CN1460099A - 在光化学疗法中作为光敏剂的5－氨基乙酰丙酸的酯类 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于光化学疗法或诊断的化合物，该化合物是5－氨基乙酰丙酸的支链烷基酯或被取代烷基酯，或其衍生物或药学可接受盐。特别是，本发明提供用于身体的外或内表面的疾病或异常的诊断和光化学疗法中的式(I)的化合物：R2 2N－CH2COCH2CH2CO－OR1(其中R1代表被选择性取代的支链烷基(例如C5－30烷基)，或被取代的烷基；R2，彼此可以相同或不同，代表氢原子或被选择性取代的烷基，优选基团R1；其中所述的取代基选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟、－SR3、－NR3 2和PR3 2基团，并且各烷基选择性地被一个或多个O－、－NR3－、－S－或－PR3－基团间隔开；和R3代表氢原子或C1－6烷基)和其盐，和实施本发明的产品和试剂盒。
Description
本发明涉及新的5-氨基乙酰丙酸(ALA)的衍生物，特别是ALA的酯和它们在光化学疗法或诊断中作为光敏剂的用途。
光化学疗法，或也称作光动力疗法(PDT)，是一种用于治疗多种皮肤或其它上皮器官或粘膜的异常或疾病，尤其是癌症或癌前病变，以及某些非恶性病变例如皮肤病(如牛皮癣)的技术。光化学疗法包括将光敏(光化学治疗)剂施用于身体的感染区域，随后暴露在光活化光下以活化光敏剂并使它们转化为细胞毒性形式，由此杀死被感染的细胞或削弱其增殖潜力。
已知有多种光敏剂，包括著名的补骨脂素类、卟啉类、二氢卟酚类和酞菁类。当暴露在光下时此类药物呈毒性。
光敏药物可能通过多种机理、直接或间接发挥其作用。所以例如，某些光敏剂当被光活化时直接有毒，而其它一些光敏剂是产生有毒种类，例如氧化剂如单线态氧或其它氧源自由基，它们极大地破坏细胞物质和生物分子如脂质、蛋白质和核酸。补骨脂素类是直接作用的光敏剂的一个实例；当暴露在光下时它们在DNA分子的两条链之间形成加合物和交联物，由此抑制DNA合成。这种疗法的不利危险在于可能出现不希望的诱变和致癌副作用。
通过选择具有不同的间接作用模式的光敏剂可以避免这个缺点。例如卟啉类，它们通过产生毒性氧类物质间接起作用，没有诱变副作用并代表了光化学疗法的更优选候选者。卟啉类是血红素合成中的天然前体。特别是，当在亚铁螯合酶的作用下铁(Fe3+)掺混在原卟啉IX(Pp)中时生成血红素。Pp是非常有效的光敏剂，而血红素没有光敏作用。
一种含卟啉药物，Photofrin，最近已被批准作为某些癌症治疗中的光敏剂。其主要缺点在于由于必需不经肠给药，一般是静脉内给药，所以它会引起皮肤的光敏作用，这种作用可能在静脉内注射后持续数周。Photofrin由卟啉的大低聚物组成并且当局部涂敷时它不容易穿透皮肤。其它含卟啉的光敏剂例如所谓的″血卟啉衍生物″(Hpd)也存在相似的问题，血卟啉衍生物据称也适用于癌症的光化学疗法(参见例如S.Dougherty.J.Natl.Cancer Ins.，1974，
52；1333；Kelly & Snell，J.Urol，1976，
115：150)。Hpd是通过用乙酸和硫酸处理血卟啉、此后将乙酰化产物用碱溶解得到的复杂混合物。
为了克服这些问题，已经研究出有可能用于光化学治疗的Pp的前体。特别是Pp前体5-氨基乙酰丙酸(ALA)业已被开发成为某些皮肤癌的光化学治疗剂。ALA，其由琥珀酰CoA和甘氨酸在血红素合成的第一步中生成，它能够有限程度地穿过皮肤且导致Pp的定域合成；由于亚铁螯合酶(金属化酶)的作用是血红素合成中的限速步骤，所以过量的ALA导致光敏剂Pp的蓄积。因此，通过将ALA局部涂敷在皮肤肿瘤上，并且在数小时后使肿瘤暴露在光下，可以获得有益的光化学治疗效果(参见例如WO91/01727)。由于覆盖基底细胞癌和鳞状细胞癌的皮肤比健康皮肤更容易被ALA穿透，并且由于亚铁螯合酶的浓度在皮肤肿瘤中较低，目前已经发现局部涂敷ALA能够选择性地提高肿瘤内Pp的生成。
然而，使用ALA的光化学疗法不总是完全令人满意。ALA无法穿透所有肿瘤和其它组织而具有足以治疗多种肿瘤或其它病症的功效，而且ALA在药物制剂中也趋于不稳定。通过使用直链、未取代烷基ALA酯已经在很大程度上克服了这些问题，它们显示出对异常组织具有提高的选择性，所给药物的非全身性定位，提高了摄取量和PpIX生成，并且减轻了给药时的疼痛感(参见WO96/28412)。
数据库Xfire，登录项3060978，5347132，5499790，5620924，5633390，5991317和6517740(Beilstein)；Cosmo Sogo Kenkyusho KK，日本专利摘要，16卷；156期(C-0930)，16.4.1992；EP-A-316179(Tokuyama Soda KK)；GB-A-2058077(Hudson等)和DE-A-2411382(Boehringer Sohn Ingelheim)描述了5-氨基乙酰丙酸的烷基酯衍生物，以及其衍生物和其盐与它们的制备方法。
然而，这些化合物对在PDT中用作药物仍然存在某些限制因素，例如功效较低，并且因此需要其它光化学治疗剂，特别是比现有技术中已知的那些具有更高功效的光化学治疗剂。
本发明满足了这个需要，特别是旨在提供是更良好药物的光化学治疗剂，也就是它们具有比现有技术中所述的那些光化学治疗剂具有提高了的光化学治疗作用。
现已发现一类衍生的ALA酯，主要包含支链烷基ALA酯和被取代的苄基ALA酯适用于光化学疗法。特别是，已经发现某些此类化合物令人惊奇地提供有利的比已知化合物更高的PDT性质。
所以，从一方面来看本发明提供适用于光化学疗法或诊断的化合物，所述的化合物是5-氨基乙酰丙酸的支链烷基酯或被取代的烷基酯，或其衍生物或其药学可接受盐。
另一方面中本发明提供适用于光化学疗法或诊断的化合物其中所述的化合物是通式I的化合物：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
(其中
R1代表不是未取代直链烷基的被选择性取代的烷基(优选地，当R1未被取代时，这表示支链烷基)；和
R2独立地代表氢原子或被选择性取代的烷基)或其药学可接受盐。
优选地，本发明提供适用于光化学疗法或诊断的式I的化合物，
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
(其中
R1代表被选择性取代的支链烷基(例如C5-30烷基)，或
被取代的烷基；
R2，彼此可以相同或不同，代表氢原子或被选择性取代的烷基，优选基团R1；其中所述的取代基选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟、-SR3、-NR3 2和-PR3 2基团，并且各烷基选择性地被一个或多个-O-、-NR3-、-S-或-PR3-基团间隔开；和
R3代表氢原子或C1-6烷基)
和它们的盐。
在此使用的术语″烷基″，除非另外说明，包括任何长或短链、环状、直链或支链脂族饱和或不饱和烃基。不饱和烷基可以是一-或多不饱和的并且包括链烯基和链炔基。除非另外说明，此类基团可以含有至多40个碳原子。然而，优选含有至多10个碳原子、优选至多8个碳原子、特别优选至多6个碳原子、尤其优选至多4个碳原子的烷基。
被取代的烷基R1可以是一或多取代的。因此适宜的R1基团包括例如烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、多羟基烷基、羟基聚亚烷基氧基烷基、氧杂烷基、多氧杂烷基等。
在此所用的术语″酰基″包括羧酸和碳酸基团，所以酰氧基取代的烷基包括例如烷基羰氧基烷基。在此类基团中任何亚烷基部分优选具有在此定义烷基的碳原子含量。
优选的被取代的烷基R1包括携带一个或多个氧代基团的那些，优选被1、2或3(优选2或3)个氧代基团取代的直链C4-12烷基(例如C8-10烷基)。此类基团的实例包括3，6-二氧杂-1-辛基和3，6，9-三氧杂-1-癸基。
特另优选的可以存在于式I化合物中的被取代烷基R1包括C1-6烷基，优选C1-4烷基，特另优选被芳基取代(优选末端取代)的C1或C4烷基(例如甲基)。优选的芳基包括苯基、联苯基和单环5-7员、例如5或6员杂芳基，尤其苯基并且此类基团本身可以选择性地例如被一个或多个(例如1或2个)C1-6烷基(优选C1-4烷基，例如甲基)、烷氧基(例如甲氧基)、硝基、氟、氯或三氟甲基取代。适当的杂芳基包括含有至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的那些。优选的杂芳基是吡啶。
代表性的被取代的烷基R1包括酰基烷基、烷氧基甲基、烷氧基乙基和烷氧基丙基或酰氧基甲基、酰氧基乙基和酰氧基丙基，例如新戊酰氧基甲基。
式I中优选的支链烷基是通过被一个或多个选择性取代的C1-6烷基(例如C1-2烷基)取代支链化的C4-8，优选C5-8直链烷基，由此形成优选的C6-9烷基。在其中R1是支链烷基的情况中，这时优选未取代。例如，R1可以代表未取代的支链C5-10烷基，优选C5-8烷基，例如C5或C6烷基。
当R1代表被取代的烷基时，尤其优选取代基是芳基(例如苯基)或烷氧基，它们本身可以被取代。
所以一个特别优选的特征是R1表示：
被选择性取代的支链C5-30烷基，优选C6-9烷基，含有通过被一个或多个C1-6烷基、优选C1或C2取代支链化的直链C4-29烷基，优选C4-8，更优选C5-8(例如C1或C6)烷基，其中取代的位点优选位于C2或更高的C原子上，
或
芳基或烷氧基取代的烷基，优选C1或C2烷基，
其中优选所述芳基被取代，尤其优选被一个或多个烷基(例如C1-2烷基)、烷氧基(例如甲氧基)、氟、氯、硝基或三氟甲基取代，
和
优选所述烷氧基被一个或多个另外的烷氧基取代，后者可以进一步被取代。
另一方面，本发明提供新的化合物。所以本发明提供式I的化合物
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
(其中
R1代表
被选择性取代的支链C5-30烷基，优选C6-9烷基，含有通过被一个或多个C1-6烷基、优选C1或C2取代支链化的直链C4-29烷基，优选C4-8，更优选C5-8(例如C1或C6)烷基，其中取代的位点优选位于C2或更高的C原子上，
或非杂芳族芳基取代的烷基，优选C1或C2烷基，其中所述芳基被取代，尤其优选被一个或多个烷基(例如C1-2烷基)、烷氧基(例如甲氧基)、氟、氯、硝基或三氟甲基取代，
或
烷氧基取代的烷基，优选C1或C2烷基，其中所述烷基被甲氧基，或被烷氧基取代的烷氧基取代，后者可以进一步被取代，
R2，彼此可以相同或不同，代表氢原子或被选择性取代的烷基(例如基团R1)；和
其中所述的取代基选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟、-SR3、-NR3 2和-PR3 2基团，
和所述烷基选择性地被一个或多个-O-、-NR3-、-S-或-PR3-基团间隔开；和
R3代表氢原子或C1-6烷基)和其药学可接受盐。
优选的R2同时为氢原子，因此在一个优选特征中，本发明提供被取代的苄基ALA酯和被选择性取代的支链C6-9烷基ALA酯，它们可以在本发明的方法中使用。
因此本发明的或本发明方法中使用的优选化合物包括2-甲基戊基ALA酯、4-甲基戊基ALA酯、1-乙基丁基ALA酯、3，3-二甲基-1-丁基ALA酯、苄基ALA酯、对甲基苄基ALA酯、对硝基苄基ALA酯、对[三氟甲基]苄基ALA酯、对氟苄基ALA酯、4-氯苄基ALA酯、3-甲基苄基ALA酯和2-甲基苄基ALA酯。
本发明的或适用于本发明的化合物可以利用多官能化合物衍生化，尤其是酯化的标准方法和本领域中的公知方法来制备。如本领域中所知，这种化合物的酯化可以包括适当基团的保护和脱保护，使只有所需基团保留活性并在酯化条件下参与反应。因此例如，用来制备酯的被取代链烷醇的取代基可以在酯化过程中被保护。同样地，向式I的化合物提供这个基团的化合物上的NR2 2基团在反应期间可以被保护且随后脱保护。这种保护/脱保护过程是所属领域熟知用于制备衍生物，特别是公知氨基酸的酯的，参见例如Mcomie在″Protective Groupsin Organic Chemistry″，Plenum，1973和T.W.Greene在″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″，Wiley-Interscience，1981中所述。
另一方面，本发明提供一种制备本发明的或用于本发明的化合物的方法，包括生成5-氨基乙酰丙酸的羧基的酯。
由此可以看出本发明提供一种制备本发明的或用于本发明的化合物的方法，包括5-氨基乙酰丙酸或其酯化衍生物与链烷醇或其成酯衍生物反应。
更加具体地，本发明的这个方面提供一种制备式I的化合物的方法，该方法包括至少一个下列步骤：
(a)式II的化合物
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-X (II)
(其中X代表离去基团，例如羟基、卤素原子或烷氧基或COX代表酸酐基团和R2定义如上文)
与式III的化合物反应
R1-OH (III)
(其中R1定义如上文)；和
(b)使式I的化合物转化为其药学可接受盐。
步骤(a)的反应一般可以在溶剂或溶剂的混合物中例如水、丙酮、乙醚、甲基甲酰胺、四氢呋喃等中在不超过混合物的沸点的温度下，优选在室温下进行。
酯化反应的条件将取决于所用的醇并且可以选择条件使获得最大产率的酯。由于酯化反应是可逆平衡反应，可以以获得最高产率的酯产物的方式选择反应条件。此类条件可以通过选择溶剂来获得，所选择的溶剂能够通过与水形成共沸物来除去典型酯化反应中生成的水。此类溶剂可以举例说明的有芳香烃或能够与水形成共沸物的其它烃类，例如某些氯化烃诸如氯仿。为了形成5-ALA的低级酯，可以通过使用大量过量的醇迫使该平衡反应向酯侧。关于其它酯，可以通过使用大量过量的酸迫使该平衡朝向酯产物。
酯化反应是所属领域熟知的，例如，Saul Patai在″The chemistryof the carboxylic acids and esters″，(Ch.11，p.505，Interscience 1969)和Houban Weyl，(Methoden der Organische Chemie，BandE5，″Carbonsauren und carbonsauren-derivate″，p.504，Georg ThiemeVerlag，1985)中所述。氨基酸的衍生物的生成在同一系列的BandXI/2(Houben Weyl，Methoden der Organische Chemie，Band XI/2，″Stickstoffverbindungen″，p.269，Georg Thieme Verlag，1958)中说明。
步骤(a)的反应一般在催化剂，例如无机或有机酸或酸结合剂如碱的存在下进行。
用作起始原料的化合物由文献获知，并且在多数情况中可以商购，或者利用本身已知的方法得到。ALA例如得自Sigma或得自PhotocureASA，Osio，Norway。
如上所述，本发明的或本发明使用的化合物可以是药学可接受盐的形式。此类盐优选是与生理可接受有机或无机酸的酸加成盐。适当的酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和抗坏血酸。疏水性盐一般也可以通过例如沉淀作用制备。适当的盐包括例如乙酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、钙、葡甲胺、钾和钠盐。成盐的方法是所属领域常规的。
如上所述，本发明的和用于本发明的化合物及其盐具有有价值的药理学性质，也就是光敏特性，这使它们可以用作光化学治疗剂。
本发明的另一方面提供一种含有本文所述的化合物或其药学可接受盐以及至少一种药学载体或赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供一种如上所述的药物组合物，用作药物，例如在光化学疗法或诊断中。
另一方面，本发明还提供如上化合物或其药学可接受盐在制备用于光化学疗法中的治疗剂中的应用，并且尤其是用于身体的外或内表面的对光化学疗法有反应的疾病或异常中的治疗。
可以按照本发明治疗的异常或疾病包括任何恶性、恶性前和非恶性的对光化学疗法具有反应的异常或病症，例如肿瘤或其它生长，皮肤疾病例如牛皮癣或光化角质物和痤疮，皮肤擦伤，和其它疾病或感染如细菌、病毒或真菌感染，例如疱疹病毒感染。本发明特别适合于治疗形成适合组合物直接涂敷的不连续损伤的疾病、障碍或异常(损伤在此使用其广义，包括肿瘤等)。
可以按照本发明治疗的身体内和外表面包括皮肤和所有其它上皮和浆膜表面，包括例如粘膜，器官如呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的内层，和具有排空到上述表面的导管的腺体(例如肝脏，具有皮脂腺的毛囊，乳腺，唾液腺和精囊)。除了皮肤以外，所述表面包括例如阴道的内层，子宫内膜和膀胱上皮。此类表面也可以包括患病或癌性组织切除后身体内形成的腔，例如肿瘤(例如神经胶质瘤)切除后形成的脑腔。
因此实例表面包括：(i)皮肤和结膜；(ii)口腔、咽、食道、胃、肠和肠附件、直肠和肛管的内层；(iii)鼻通道、鼻窦、鼻咽、气管、支气管和细支气管的内层；(iv)输尿管、膀胱和尿道的内层；(v)阴道、子宫颈和子宫的内层；(vi)胸膜壁层和胸膜脏层；(vii)腹腔和盆腔的内层，和包含在那些腔体内的器官的表面；(viii)硬脑膜和脑膜；(ix)实体组织中任何可以受光活化光影响的肿瘤，例如直接、在手术时或经穿插针的光导纤维。
本发明的组合物可以以常规方式与一种或多种生理可接受载体或赋形剂、按照所属领域的常规已知技术制备。如果适当，在本发明的一个优选方面，在加入如果存在的载体或赋形剂之前或之后，本发明的化合物或组合物通过诸如γ-照射、高压灭菌或加热灭菌来灭菌，得到无菌制剂。
组合物可以经局部、经口服或经全身给药。优选局部组合物，并且包括凝胶、霜剂、软膏、喷雾剂、洗剂、油膏、棒剂、皂、散剂、子宫托、气雾剂、滴剂、溶液和所属领域任何其它常规药物形式。
软膏、凝胶和霜剂可以例如用水或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。可以借助于任何适当的粉末基质配制散剂。滴剂和溶液可以用水或非水基质配制也含有一种或多种分散剂、增溶剂或助悬剂。气溶胶喷雾剂一般是从加压包装给药，同时使用适当的抛射剂。
或者，所述的组合物可以以适合口服或非肠道给药的形式给药，例如通过真皮内、皮下、腹膜内或静脉内注射。其它药物形式包括含有选择性与一种或多种惰性载体和/或稀释剂混合的所述活性成分的普通或包衣片剂、胶囊、混悬液和溶液，例如与玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质例如硬脂肪或它们的适当混合物混合。
所述的组合物另外可以含有润滑剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、吸收促进剂，例如下述表面渗透剂，等等。本发明的组合物可以被配制为在利用所属领域的公知方法施用给患者后提供活性成分的速释、缓释或延迟释放。还可以使用增溶剂和/或稳定剂，例如环糊精(CD)α、β、γ和HP-β环糊精。组合物可以是任何适当的剂型，例如成为乳液或存在于脂质体、niosomes、微球、毫微级颗粒等。本发明的化合物可以吸收、掺混或结合到这些形式中。
上文所述的化合物在组合物中的浓度取决于化合物的本性、组成、给药方式、被治疗的病症和患者并且可以根据选择改变或调整。然而，通常，0.01-50％，例如0.05-20％，例如1-10％(w/w)的浓度范围是适宜的。业已发现治疗用途适宜的浓度范围是0.1-50％，例如0.2-30％(w/w)。当制备的衍生物是高亲脂性的时可以采用较低剂量，例如0.01-10％的浓度范围，例如0.02-1％(w/w)。
通过所属领域的已知技术可以局部给药至难接近的部位，例如使用导管或其它适当给药系统。
给药至表面之后，被治疗的区域暴露在光下以获得光化学治疗效果。给药后的时程，也就是与光接触的时间，应取决于组合物的本性、被治疗的病症和给药的形式。一般可以是0.5-48小时左右，例如1-10小时。
辐射一般以40-200焦耳/cm2的剂量水平施用，例如100焦耳/cm2。
为了获得更有效的光化学治疗效果可以选择辐射用的光的波长。通常，当光化学疗法中使用卟啉时，用光在大约卟啉的吸收最大值下照射它们。所以，例如在现有技术的情况中，在皮肤癌的光化学疗法中使用ALA，波长的范围是350-640nm，优选610-635nm。然而，通过选择宽范围的照射波长，超出卟啉的吸收最大值，可以提高光敏作用。不希望受到理论的约束，这被认为归因于事实上当Pp和其它卟啉类暴露在具有其吸收波谱内的波长的光线下时，它们降解为多种光产物，具体包括光原卟啉(PPp)。PPp是二氢卟酚且具有显著的光敏作用；其吸收光谱扩展到超过Pp吸收的波长的较长波长处，即，几乎高达700nm(Pp几乎不吸收大于650nm的光)。所以在常规光化学疗法中，所用波长不激发PPp且因此无法获得其附加光敏作用的益处。已经发现用波长在500-700nm范围内的光照射特别有效。重要的是包括波长630和690nm。
因此本发明另一方面提供一种治疗身体的外或内表面的疾病或异常的光化学治疗的方法，包括将上文中定义的组合物给药至被感染的表面，并且使该表面暴露在光下，优选光处于300-800nm波长范围内，例如500-700nm。
对身体的不同区域的辐射方法，例如用灯或激光是所属领域公知的(参见例如Van den Bergh，Chemistry in Britain，May 1986p.430-439)。对于难以接近的区域，一般可以利用光导纤维到达。
本发明的或适用于本发明的化合物可以与其它光敏剂，例如ALA或Photofrin，或与其它可以提高光化学治疗效果的活性成分一起配制和/或给药。例如，可以适宜地含有螯合剂以便提高Pp蓄积；在亚铁螯合酶的作用下铁与螯合剂的螯合防止其掺混到Pp内形成血红素，由此致使Pp的生成。因而增强光敏作用。
氨基多羧酸螯合剂特别适合于这种目的，包括文献中描述的用于金属解毒的螯合剂或用于螯合磁共振成像造影剂中的顺磁金属离子的螯合剂。特别可以提及的有EDTA、CDTA(环己二胺四乙酸)、DTPA和DOTA和其公知的衍生物/类似物。优选EDTA。为了获得铁螯合效果，也可以使用去铁敏和其它铁载体类，例如连同氨基多羧酸螯合剂如EDTA一起。
螯合剂一般可以以0.05-20％如0.1-10％(w/w)的浓度使用。
此外，已经发现表面渗透促进剂，尤其是二烷基亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)可以在增强光化学治疗作用中产生有益效果。这详细描述在WO95/07077中。
表面渗透促进剂可以是药学文献中描述的任何皮肤渗透促进剂例如螯合剂(例如EDTA)、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、非表面活性剂、胆汁盐(例如脱氧胆酸钠)和脂肪酸(例如油酸)。适当表面渗透促进剂的实例包括HPE-101(购自Hisamitsu)、DMSO和其它二烷基亚砜，特别是正癸基甲基亚砜(NDMS)、二甲基磺乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMFA)、二甲基乙酰胺、二醇类、多种吡咯烷酮衍生物(Woodford等，J.Toxicol.Cut.& Ocular Toxicology，1986，5：167-177)，和Azone(Stoughton等，Drug Dpv.Ind.Pharm.1983，9：725-744)或其混合物。
然而，优选DMSO，因其抗组胺和抗炎活性及其对ALA-合酶和ALA-脱氢酶(分别是形成和缩合ALA成为胆色素原的酶)活性的刺激作用，由此提高活性形式Pp的形成。
表面渗透剂一般可以以0.2-50％(w/w)，例如约10％(w/w)的浓度范围提供。
本发明的或适用于本发明的组合物可以另外与其它活性剂一起配制和/或给药，以便提供PDT的功效。此外，当治疗肿瘤时，例如，业已发现可以有效治疗肿瘤的血管生成抑制剂(抗血管生成药物)(O′Reilly等，Nature Medicine，2，p689-692，1996；Yamamoto等，Anticancer Research，14，pl-4，1994；和Brooks等，J.Clin.Invest.，96，p1815-1822，1995)可以与本发明的组合物在PDT中一起使用从而进一步破坏肿瘤的血管系统。可以使用的血管生成抑制剂包括TNP-470(AGM-1470，真菌分泌产物烟曲霉素的一种合成类似物；Takeda Chemical Industries Ltd.，Osaka，Japan)、制管张素(SurgicalResearch Lab.at Children′s Hospital Medical Center of HarvardMedicai School)和整联蛋白αvβ3拮抗剂(例如整联蛋白αvβ3的单克隆抗体，The Scripps Research Institute，LaJolla，CA)。
另外，或此外，免疫治疗剂(例如抗体或效应子例如巨噬细胞激活因子)或化疗药可以用来提高本发明的PDT。这些补充药物的给药应该根据途径、浓度和制剂、按照使用这些药物的已知方法来进行。这些附加药物可以在PDT之前、之后或期间给药，这取决于其功能。例如血管生成抑制剂可以在PDT之后5-10天加入以预防肿瘤的再生长。
其它抗癌药同样地可以与本发明的组合物合用，或者作为制剂的组成部分或者作为同时、分开或顺序给药的独立治疗剂。
还发现葡萄糖在局部或全身性施用时有助于PDT。虽然不希望受到理论的约束，但是看来葡萄糖的给予能够降低pH，由此提高原卟啉类，例如ALA的疏水性，使它们可以更容易地穿透细胞。当考虑局部给药时，制剂如霜剂一般可以含有0.01％-10％葡萄糖(w/w)。
根据被治疗的病症和组合物的本性，本发明所用的化合物可以与所述的其它选择性药物共同给药，例如以单一的组合物，或着它们可以顺序或独立给药。事实上，在许多情况中通过在施用本发明所用的化合物之前的一个独立步骤中用表面渗透促进剂预处理可以获得特别有益的光化学治疗效果。
此外，在某些情形中用表面渗透促进剂预处理，随后光化学治疗剂与表面渗透促进剂联合给药可能是有益的。当在预处理中使用表面渗透促进剂时可以采用高浓度，例如高达100％(w/w)。如果采取这样的预处理步骤，随后可以在预处理后多达数小时的时间施用所述的光化学治疗剂，例如，在预处理后以5-60分钟的间隔。
从另一方面考虑，本发明提供一种含有上述化合物或其药学可接受盐，以及至少一种表面渗透促进剂，并且选择性地含有一种或多种螯合剂的产品作为联合制剂同时、分开或顺序用来治疗对光化学疗法具有反应的身体的外或内表面的疾病或异常。
另外，本发明的这个方面还提供一种在身体的外或内表面的疾病或异常的光化学疗法中使用的试剂盒，包含：
a)含有上述化合物或其药学可接受盐的第一容器，
b)含有至少一种表面渗透促进剂的第二容器；和选择性地
c)含在所述第一容器或含在第三容器中的一种或多种螯合剂。
当在一个独立预处理步骤中施用所述表面渗透剂时，可以采用较高浓度，例如高达100％(w/w)。
应理解，使用上述化合物的治疗方法必然包括被治疗疾病或异常的荧光。尽管这种荧光的强度可以用来消除异常细胞，但荧光的定位可以用来目测异常或疾病的尺寸、程度和状况。
由此在研究位点处鉴定或证实的异常或疾病随后可以用其它治疗技术例如手术或化疗法治疗，或利用本发明的治疗方法通过荧光的连续产生或经过将本发明的化合物进一步涂敷在适当部位来治疗。应理解诊断技术可能需要比治疗中所用的更低水平的荧光来观测。所以，通常，0.2-30％如1-5％(w/w)的浓度范围较为适当。治疗性使用之前业已考虑好给药的部位、方法和方式并且也适用于在此所述的诊断用途。
本发明的或适用于本发明的化合物也可以用在体外诊断技术中，例如用于检查体液中所含的细胞。与非正常组织有关的较高荧光一般可以是异常或疾病的指标。这种方法非常灵敏且可以用于异常或疾病的早期检测，例如分别通过检查尿或唾液样本中的上皮细胞来检测膀胱或肺癌。除尿和唾液以外可以用来诊断的其它有用的体液包括血液、精液、眼泪、脊髓液等。也可以评估组织样本或标本，例如活组织或骨髓样本。因此本发明扩展到本发明的化合物或其盐在按照上述光化学疗法诊断的用途，和用于进行该诊断的产品和试剂盒。
本发明的另一方面涉及通过分析患者的体液或组织的样本进行异常或疾病的体外诊断的方法，该方法包括至少一个下列步骤：
i)将所述的体液或组织谷上述化合物混和，
ii)使该混合物暴露在光下，
iii)确定荧光的水平，和
iv)比较荧光的水平与对照水平。
本发明现在下列非限定实施例中、参考附图进行详细说明，其中：
图1表示由ALA(实心圆)、1-甲基戊基ALA酯(空心圆)、对异丙基苄基ALA酯(实心倒三角)和对甲基苄基ALA酯(空心倒三角)诱导的细胞卟啉形成；
图2表示ALA(实心圆)、苄基ALA酯(实心三角)和2-苯基乙基ALA酯(空心三角)诱导的细胞卟啉形成，棒表示标准偏差；
图3表示ALA(实心圆)、己基ALA酯(空心圆)、环己基ALA酯(实心倒三角)和4-甲基戊基ALA酯(空心倒三角)诱导的细胞卟啉形成，棒表示标准误差；
图4表示由ALA(实心圆)、对[三氟甲基]苄基ALA酯(空心圆)、对[叔丁基]苄基ALA酯(实心倒三角)和对硝基苄基ALA酯(空心倒三角)诱导的细胞卟啉形成；
图5表示局部涂敷己基ALA酯(实心正方形)、1-甲基戊基ALA酯(实心三角)、1-乙基丁基ALA酯(实心倒三角)和2-甲基戊基ALA酯(实心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图6表示局部涂敷己基ALA酯(空心正方形)、环己基ALA酯(实心三角)、2-苯基乙基ALA酯(带阴影正方形)和4-甲基戊基ALA酯(实心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图7表示局部涂敷己基ALA酯(空心正方形)和对甲基苄基ALA酯(带阴影三角)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图8表示局部涂敷己基ALA酯(实心正方形)、对(异丙基)苄基ALA酯(实心三角)和4-苯基丁基ALA酯(带阴影倒三角)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图9表示局部涂敷己基ALA酯(实心正方形)、对氟苄基ALA酯(实心三角)和对硝基苄基ALA酯(实心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图10表示局部涂敷己基ALA酯(实心正方形)、对(叔丁基)苄基ALA酯(带阴影三角)和对[三氟甲基]苄基ALA酯(实心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图11表示局部涂敷己基ALA酯(实心正方形)和苄基ALA酯(实心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图12表示局部涂敷1％己基ALA酯(实心正方形)和3％3，3-二甲基-1-丁基ALA酯(实心三角)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图13表示局部涂敷1％己基ALA酯(空心正方形)、10％2-氟苄基ALA酯(带阴影三角)、10％2，3，4，5，6-全氟苄基ALA酯(带阴影菱形)和10％4-氯苄基ALA酯(实心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图14表示局部涂敷己基ALA酯(空心三角)、2-甲氧基乙基ALA酯(实心正方形)、3-硝基苄基ALA酯(带阴影菱形)和3，4-[二氯]苄基ALA酯(空心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图15表示局部涂敷己基ALA酯(实心正方形)、3，6二氧杂-1-辛基ALA酯(实心三角)、3-氟苄基(空心菱形)和3，6，9-三氧杂-1-癸基ALA酯(带阴影圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；
图16表示局部涂敷己基ALA酯(实心正方形)、3-吡啶基-甲基ALA酯(实心三角)、4-联苯基-甲基ALA酯(实心菱形)和4-甲氧基-苄基ALA酯(实心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差；和
图17表示局部涂敷1％己基ALA酯(空心正方形)、3％2甲基苄基ALA酯(实心三角)、3％苄基-5-[(1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]ALA酯(实心菱形)和3％3-甲基苄基ALA酯(空心圆)后的皮肤荧光，棒表示标准误差。
实施例1：5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物酯类的制备
通用方法I
亚硫酰氯(1.0ml)滴加到冷却至0℃(浴温)的搅拌醇(6.0ml或5-6g)中，随后一次性加入5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)。将该混合物在70-90℃下搅拌1-4小时，直至得到澄清溶液。该反应混合物通过TLC监测[硅胶60在铝箔上用丙酮-MeOH(3∶2)洗脱]。将该混合物冷却至室温且加入乙醚(50ml)同时搅拌。过滤得到粗酯；从滤液中回收过量醇。
粗酯通过快速色谱在150-200×25mm硅胶60柱上用乙腈(250ml)和含5-10％MeOH的乙腈(500-1000ml)洗脱来纯化。蒸发含产物的级分并用乙醚洗涤残余物且在30-40℃和0.2mm Hg下干燥。
通过这种方法制备下列酯类化合物：
5-氨基-4-氧代戊酸乙酯盐酸化物
由乙醇(6.0ml)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应是在2小时后完成的，产率为1.0g(85％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，2.54(2H，t，J＝6.3Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.96(2H，br s)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，8.52(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ14.0，27.1，34.2，46.4，60.0，171.9，202.4。
5-氨基-4-氧代戊酸1-甲基-戊酯盐酸化物[化合物1]
由2-己醇(6.0ml)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应在约4小时后完成。产率为1.0g(66％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ0.87(3H，t，J＝6.5Hz)，1.15(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25(4H，m)，1.51(2H，m)，2.51(2H，t，J＝6.5Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)，3.95(2H，s)，4.78(1H，m，J＝6.5Hz)，8.47(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ13.6，19.4，21.6，26.6，27.0，33.8，34.4，44.9，69.6，169.5，200.1。
5-氨基-4-氧代戊酸3-己酯盐酸化物[化合物12]
由3-己醇(6.0ml)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在100℃下开始。该反应在2天后完成。产率为0.87g(58％)的琥珀色油。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.27(2H，m，J＝7.7Hz)，1.48(4H，m，J＝7.5Hz)，2.54(2H，t，J＝6.3Hz)，2.83(2H，t，J＝6.0Hz)，3.95(2H，s)，4.73(1H，m，J＝5.9Hz)，8.55(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ9.3，13.6，17.8，26.2，26.8，33.9，34.8，45.9，73.7，169.8，200.1。
5-氨基-4-氧代戊酸2-甲基-1-戊酯盐酸化物[化合物13]
由2-甲基-1-戊醇(6.0ml)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应经3.5小时后完成。产率为1.43g(95％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ0.85-0.90(6H，m)，1.1-1.4(4H，m)，1.74(1H，m)，2.56(2H，t，J＝6.7Hz)，2.84(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75-3.9(2H，m)，3.95(2H，br s)，8.52(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ13.9，16.4，19.1，26.7，31.3，33.9，34.5，45.9，67.9，170.0，200.1。
5-氨基-4-氧代戊酸4-甲基-1-戊酯盐酸化物[化合物8]
由4-甲基-1-戊醇(6.0ml)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应经2小时后完成。产率为1.32g(87％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.15-1.25(2H，m)，1.45-1.65(3H，m)，2.55(2H，t，J＝6.5Hz)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，3.96(2H，br s)，3.99(2H，t，J＝6.8Hz)，8.53(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ22.0，22.2，25.6，26.7，26.8，34.0，45.9，63.5，169.9，200.1。
5-氨基-4-氧代戊酸3，3-二甲基-1-丁酯盐酸化物[化合物16]
由3，3-二甲基-1-丁醇(5.0g；49mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应经4小时后完成。产率为0.91g(60％)，mp146-148℃。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ0.91(9H，s)，1.51(2H，t，J＝7.6Hz)，2.53(2H，t，J＝6.2Hz)，2.83(2H，t，J＝6.2Hz)，3.96(2H，br s)，4.07(2H，t，J＝7.0Hz)，8.54(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.0，29.3，29.34，34.3，46.4，61.5，171.9，202.4。
5-氨基-4-氧代戊酸环己基酯盐酸化物[化合物7]
由环己醇(6.0ml)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在80℃下开始。室温下加入亚硫酰氯。该反应经3小时后完成。产率为1.48g(99％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.1-1.5(6H，m)，1.5-1.9(4H，m)，2.52(2H，t，J＝6.3Hz)，2.82(2H，t，J＝6.3Hz)，3.95(2H，br s)，4.64(1H，m)，8.52(3H，br s).
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ22.8，24.5，27.1，30.6，33.9，45.9，71.2，169.3，200.1.
5-氨基-4-氧代戊酸2-苯基乙酯盐酸化物[化合物5]
由2-苯基乙醇(5.0g；41mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应经3小时后完成。产率为1.43g(88％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.50(2H，t，J＝6.4Hz)，2.82(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(2H，t，J＝7.0Hz)，3.95(2H，br s)，4.23(2H，t，J＝7.0Hz)，7.1-7.4(5H，m)，8.54(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ24.6，28.0，35.2，47.4，65.5，127.2，129.2，129.7，172.8，203.3。
5-氨基-4-氧代戊酸4-苯基-1-丁酯盐酸化物[化合物14]
由4-苯基-1-丁醇(5.0g；33mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应经29小时后完成。产率为1.22g(68％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.60(4H，br s)，2.5-2.6(4H，m)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，3.97(2H，br s)，4.0(2H，m)，7.15-7.35(5H，m)，8.56(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.0，27.2，27.6，34.3，34.6，46.4，63.8，125.6，128.2，141.8，171.9，202.4。
5-氨基-4-氧代戊酸2-甲氧基乙酯盐酸化物[化合物20]
由2-甲氧基乙醇(5.0g；66mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应在1小时后完成。产率为1.25g(93％)的淡黄色油。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.57(2H，t，J＝6.2Hz)，2.83(2H，t，J＝6.2Hz)，3.27(3H，s)，3.54(5H，br s)，3.95(2H，br s)，4.12(2H，br s)，8.52(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.5，58.0，63.2，69.6，172.0，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸3，6-二氧杂-1-辛酯盐酸化物[化合物23]
由一缩二乙二醇一乙醚(5.0g；37mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应经4小时后完成。产率为0.90 g(53％)的浅褐色固体。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，2.58(2H，t，J＝6.0Hz)，3.35-3.65(8H，m)，3.96(2，br s)，4.13(2H，t，J＝4.2Hz)，8.52(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ15.0，27.1，34.3，46.5，63.4，65.5，68.1，69.1，69.8，172.0，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸3，6，9-三氧杂-1-癸酯盐酸化物[化合物25]
由二缩三乙二醇一甲醚(5.0g；30mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)在70℃下开始。该反应经20小时后完成。产率为1.19g(63％)的淡褐色油。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.58(2H，t，J＝6.2Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，3.25(3H，s)，3.4-3.65(lOH，m)，3.96(2H，br s)，4.13(2H，m)，8.49(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.5，58.0，63.4，68.1，69.5，69.6，69.7，71.2，171.9，202.5。
通用方法II
将醇(5.0g)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)的混合物加热至90-100℃(如果必要高达135℃以熔化醇)且加入12M盐酸(0.1ml)。连续加热直至得到澄清溶液(多达5-6天)。按照上述方法处理。
通过这种方法制备下列酯类化合物：
5-氨基-4-氧代戊酸苄酯盐酸化物[化合物4]
由苄醇(50ml)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(10.0g；60mmol)开始。在90℃下23小时后，过量的苄醇在90℃(浴温)和0.33mm Hg下蒸除。产率为8.1g(53％)的褐色粉末。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.63(2H，t，J＝6.5Hz)，2.87(2H，t，J＝6.5Hz)，3.98(2H，br s)，5.11(2H，s)，7.3-7.4(5H，br s)，8.52(3H，brs)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ26.7，33.8，45.9，64.8，126.3，126.4，126.8，134.4，169.8，200.1。
5-氨基-4-氧代戊酸4-硝基苄酯盐酸化物[化合物11]
由4-硝基苄醇(5.0g；33mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在135℃下经15分钟后完成。产率为0.95g(52％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.72(2H，t，J＝5.8Hz)，2.91(2H，t，J＝6.2Hz)，4.02(2H，br s)，5.28(2H，s)，7.67(2H，d，J＝8.0Hz)，8.25(2H，d，J＝9.1Hz)，8.58(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.5，64.4，123.5，128.3，143.9，146.9，171.8，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸4-氟苄酯盐酸化物[化合物15]
由4-氟苄醇(5.0g；40mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在90℃下经3小时完成。产率为1.02g(62％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.63(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，br s)，5.10(2H，s)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，8.57(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.5，64.9，115.0，115.4，130.1，130.2，132.2，132.3，159.3，164.2，171.8，202.4。
5-氨基-4-氧代戊酸4-甲基苄酯盐酸化物[化合物3]
由4-甲基苄醇(5.0g；41mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应经2天后完成。产率为0.84g(52％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.30(3H，s)，2.60(2H，t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，t，J＝6.2Hz)，3.96(2H，br s)，5.05(2H，s)，7.1-7.3(4H，m)，8.55(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ21.7，28.1，35.2，47.4，66.4，128.9，129.8，133.9，138.2，172.8，203.4。
5-氨基-4-氧代戊酸4-异丙基苄酯盐酸化物[化合物2]
由4-异丙基苄醇(5.0ml)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应经2天后完成。产率为1.0g(56％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.19(6H，d，J＝6.6Hz)，2.61(2H，t，J＝6.4Hz)，2.84(1H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.98(2H，br s)，5.06(2H，s)，7.2-7.4(4H，m)，8.56(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ23.7，27.1，33.1，34.3，46.4，65.5，126.2，128.0，133.3，148.2，171.8，202.6。
5-氨基-4-氧代戊酸4-叔丁基苄酯盐酸化物[化合物10]
由4-叔丁基苄醇(5.0g；30mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应经2天后完成。产率为0.84g(52％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.27(9H，s)，2.61(2H，t，J＝6.4Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.98(2H，br s)，5.06(2H，s)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，8.55(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，31.0，34.16，34.26，46.4，65.4，125.0，127.7，133.0，150.4，171.8，202.4。
5-氨基-4-氧代戊酸4-(三氟甲基)苄酯盐酸化物[化合物9]
由4-(三氟甲基)苄醇(4.9g；28mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应经2小时后完成。产率为1.24g(64％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.69(2H，t，J＝6.2Hz)，2.92(2H，t，J＝6.4Hz)，4.00(2H，br s)，5.23(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8.2Hz)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，8.58(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.4，46.5，64.7，121.4，125.2，125.3，125.4，126.9，128.2，140.9，171.8，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸2-氟苄酯盐酸化物[化合物17]
由2-氟苄醇(5.7g；45mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在100℃下经27小时后完成。产率为0.64g(44％)。Mp91-94℃(分解)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.63(2H，t，J＝6.0Hz)，2.88(2H，t，J＝6.0Hz)，3.98(2H，br s)，5.16(2H，s)，7.2-7.6(4H，m)，8.56(3H，brs)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.0，34.3，46.4，59.7，59.8，115.1，115.5，122.7，123.0，124.5，130.4，130.6，130.7，130.8，157.8，162.7，171.8，202.4。
5-氨基-4-氧代戊酸3-氟苄酯盐酸化物[化合物24]
由3-氟苄醇(5.1g；40mmol)和5氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在100℃下经20小时后完成。产率为1.04g(72％)。Mp115-119℃。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.67(2H，t，J＝6.2Hz)，2.90(2H，t，J＝6.2Hz)，4.00(2H，d，J＝5.0Hz)，，5.14(2H，s)，7.1-7.3(3H，m)，7.4-7.5(1H，m)，8.54(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.5，64.7，114.1，114.5，114.9，123.1，123.6，130.4，130.5，138.8，139.0，159.6，164.5，171.8，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸2，3，4，5，6-五氟苄酯盐酸化物[化合物18]
由2，3，4，5，6-五氟苄醇(5.1g；26mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在100℃下经6天后完成。产率为0.25g(13％)。Mp146-148℃。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.59(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，3.95(2H，br s)，5.22(2H，s)，8.51(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ26.8，34.2，46.5，53.2，109.9，123.2，134.5，139.5，142.7，147.7，171.6，202.4。
5-氨基-4-氧代戊酸4-氯苄酯盐酸化物[化合物19]
由4-氯苄醇(5.0g；35mmol)和5氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在100℃下经24小时完成。产率为0.56g(32％)。Mp127-129℃。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.65(2H，t，J＝5.8Hz)，2.89(2H，t，J＝6.0Hz)，3.99(2H，br s)，5.11(2H，s)，7.44(4H，s)，8.56(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.5，64.7，128.4，129.7，132.6，135.1，171.8，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸3，4-二氯苄酯盐酸化物[化合物22]
由3，4-二氯苄醇(5.0g；28mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在100℃下经45小时完成。产率为1.12g(57％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.67(2H，t，J＝6.4Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，4.00(2H，br s)，5.12(2H，s)，7.2-7.5(1H，m)，7.5-7.6 2H，m)，8.50(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.7，64.1，129.8，130.7，137.3，173.7，202.8。
5-氨基-4-氧代戊酸3-硝基苄酯盐酸化物[化合物21]
由3-硝基苄醇(5.0g；33mmol)和5-氨基4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在100℃下经20小时后完成。产率为1.00g(55％)。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.68(2H，br s)，2.90(2H，br s)，3.98(2H，br s)，5.26(2H，s)，7.6-7.9(2H，m)，8.1-8.3(2H，m)，8.47(3H，brs)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.5，64.4，122.3，122.8，130.1，134.3，138.4，147.7，171.8，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸2-甲基苄酯盐酸化物[化合物29]
由2-甲基苄醇(5.0g；41mmol)和5氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在100℃下经4天后完成。产率为0.72g(44％)。Mp107-109℃。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.29(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.96(2H，br s)，5.10(2H，s)，7.2-7.4(4H，m)，8.54(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ18.4，27.0，34.3，46.4，64.1，123.1，125.8，128.2，128.8，130.0，133.8，136.5，171.8，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸3-甲基苄酯盐酸化物[化合物31]
由3-甲基苄醇(5.0g；40mmol)和5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(1.0g；6.0mmol)开始。该反应在80℃下经2天完成。产率为1.11g(68％)。Mp96-98℃。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.31(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.2Hz)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，3.97(2H，br s)，5.06(2H，s)，7.1-7.4(4H，m)，8.55(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ20.9，27.1，34.3，46.4，65.6，124.9，128.3，128.4，128.5，135.9，137.5，171.9，202.5。
通用方法III
将苄醇(5.0mmol)滴加至冷却至0℃(浴温)的N，N′-二异丙基碳化二亚胺(0.63g；5.0mmol)和氯化亚铜(I)(1mg)的混合物中。0℃下1小时后，该混合物在室温下搅拌约24小时。深绿色混合物用戊烷(3ml)稀释且经硅藻土垫过滤。该残余物用少许戊烷洗涤并蒸发合并的滤液。将残余物溶解在干四氢呋喃中并加入存在于干二氯甲烷(10ml)中的N-t-BOC-5-氨基-4-氧代戊酸(0.43mmol)。室温下放置5天后，过滤该混合物且残余物用少量乙醚洗涤。将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中且用氯化氢的乙酸乙酯(2ml)溶液处理。4小时至3天后出现盐酸化物的沉淀并按照下述方法纯化。
N-t-BOC-5-氨基-4-氧代戊酸
三乙胺(13.9ml；10.1g；0.10mol)滴加至5-氨基-4-氧代戊酸盐酸化物(10.0g；59.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.8g；0.10mol)在干N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的搅拌混合物中。5℃下将该反应混合物搅拌6小时且在室温下过夜。溶剂在35-40℃(浴温)和7-1mm Hg下蒸除。残余物用冰冷的10％柠檬酸(50ml)酸化且立刻用乙酸乙酯(6×15ml)提取。合并的提取液用水(2×5ml)和饱和NaCl溶液(1×5ml)洗涤。干燥(Na2SO4)后在冰箱中过夜，过滤并蒸发该混合物。红色油通过在50×60mm硅胶柱上用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱的快速色谱进行纯化，收集50-mL级分，得到12.2g(88％)粘性黄色油，当它储藏在冰箱中时部分固化。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.39(9H，s)，2.42(2H，t，J＝6.4Hz)，2.63(2H，t，J＝6.4Hz)，3.78(2H，d，J＝5.8Hz)，7.04(1H，t，J＝5.6Hz)，12.1(1H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.4，28.1，38.6，49.5，78.1，155.7，173.6，206.1。
5-氨基-4-氧代戊酸4-甲氧基苄酯盐酸化物[化合物28]
由4-甲氧基苄醇(1.0g；7.2mmol)、N，N-二异丙基碳化二亚胺(0.91g；7.2mmol)、CuCl(9mg)和N-t-BOC-5-氨基-4-氧代戊酸(1.7g；7.2mmol)制成。在175×25mm硅胶60柱上用乙腈(200ml)、含5％甲醇的乙腈(500ml)和含10％甲醇的乙腈(750ml)洗脱进行快速色谱并收集50-mL级分得到0.24g(11％)产物。Mp110-112℃。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.58(2H，t，J＝6.4Hz)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，3.75(3H，s)，3.94(2H，br s)，5.02(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，8.48(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.2，46.4，55.0，65.4，113.7，127.9，129.8，159.1，171.8，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸3-吡啶基甲酯二盐酸化物[化合物26]
由3-吡啶基甲醇(0.55g；5.0mmol)和0.43M N-t-BOC-5-氨基-4-氧代戊酸在二氯甲烷(10ml；4.3mmol)中。蒸发掉滤液中的溶剂得到1.0g残余物，将其溶解在乙酸乙酯中。向该琥珀色溶液中加入氯化氢的乙酸乙酯(2ml)溶液。室温下放置4小时后，过滤残余物且用硅胶在30℃和0.01mm Hg下干燥得到0.63g(68％)的吸湿性固体。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.69(2H，t，J＝6.4H，z)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，3.9-4.0(2H，m)，5.35(2H，s)，8.0-8.2(1H，m)，8.54(3H，brs)，8.5-8.7(1H，m)，.8.99.0(2H，m)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.0，34.3，46.4，61.9，126.9，140.8，141.3，144.4，171.7，202.5。
5-氨基-4-氧代戊酸4-联苯基甲酯盐酸化物[化合物27]
由4-联苯基甲醇(5.0g；40mmol)和N-t-BOC-5氨基-4-氧代戊酸溶液(10ml；4.3mmol)。粗盐酸化物通过在190×25mm硅胶60柱上用乙腈(300mD、含10％甲醇的乙腈(1000ml)和含20％甲醇的乙腈(250ml)洗脱的快速色谱进行纯化，收集50-mL级分。产率为0.39g(16％)。Mp163-166℃。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ2.65(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)，3.98(2H，br s)，5.16(2H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.6-7.8(4H，m)，8.52(3H，br s)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ27.1，34.3，46.4，65.3，126.6，126.7，127.5，128.5，128.9，135.2，139.6，139.8，171.9，202.5。
5-[[1-(乙酰氧基)乙氧基]羰基]氨基-4-氧代戊酸苄酯[化合物30]
将吡啶(0.32ml；0.32g；4.0mmol)滴加至5-氨基-4-氧代戊酸苄酯盐酸化物(0.52g；2.0mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.29g；2.0mmol)在干四氢呋喃(10ml)中的搅拌混合物内。室温下搅拌2小时后，该混合物用水(1×2ml)和饱和NaCl溶液(1×2ml)洗涤且干燥(MgSO4)。过滤且蒸发得到0.65g琥珀色油。将该油溶解在冰醋酸(10ml)中且加入醋酸汞(II)(0.64g；2.0mmol)。室温下搅拌3天后，在约30℃(浴温)和810mmHg下蒸发掉过量的乙酸。将残余物与乙醚(10ml)搅拌且过滤。残余物用更多乙醚(15ml)洗涤之后，合并的滤液用NaHCO3中和且用饱和NaCl溶液(1×10ml)洗涤。干燥(MgSO4)后，过滤，并且蒸发，粗产物通过在190×25mm硅胶60柱用乙酸乙酯-已烷(2∶1)(500ml)洗脱的快速色谱进行纯化，收集25ml级分。产率为0.43g(61％)浅黄色油。
1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.41(3H，d，J＝5.6Hz)，2.00(3H，s)，2.57(2H，t，J＝6.0Hz)，2.73(2H，t，J＝6.0Hz)，3.90(2H，d，J＝6.0Hz)，5.08(2H，s)，6.68(1H，q，J＝5.4Hz)，7.36(5H，s)，7.71(1H，t，J＝5.8Hz)。
13C NMR(50MHz；DMSO-d6)：δ19.6，20.6，27.3，33.7，49.5，65.5，88.8，127.8，127.9，128.4，136.1，154.2，168.6，172.0，205.1。
实施例2-细胞培养物中卟啉形成的体外测定
方法
下列化合物相对于ALA进行了试验：
1.1-甲基戊基ALA酯
2.对异丙基苄基ALA酯
3.对甲基苄基ALA酯
4.苄基ALA酯
5.2-苯基乙基ALA酯
6.己基ALA酯
7.环己基ALA酯
8.4-甲基戊基ALA酯
9.对[三氟甲基]苄基ALA酯
10.对[叔丁基]苄基ALA酯
11.对硝基苄基ALA酯
将试验化合物溶解在DMSO中达到100mM的浓度(储备液)。通过用磷酸盐缓冲盐水(PBS)或培养基稀释储备液得到适当浓度。
细胞培养
WiDr细胞，得自直肠乙状结肠的原发性腺癌，在RPMI 1640培养基(Gibco)中进行传代培养，该培养基含有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100Ug/ml链霉素和1％谷氨酰胺。细胞一周内按1∶100分裂两次，并且保持在37℃和5％CO2的湿润环境中。
处理条件
将上段描述的含在2ml的RPMI培养基中的5×105WiDr细胞加入到6孔塑料组织培养平板(Nunc)的各孔中且在37℃和5％CO2的湿润环境中放置48小时以便适当附着于基层上。随后细胞用无血清的RPMI 1640-培养基洗涤2次，随后向孔内加入试验化合物在2ml新鲜培养基中的适当稀释液使终浓度达到0.00l、0.01、0.1和1mM的浓度，一式两份。细胞在37℃下培养4小时。
细胞卟啉含量的测定
如“处理条件”段落中所述进行处理后，细胞用PBS洗涤2次并用Costar细胞刮器从基层刮下细胞置于1M HClO4在50％MeOH中的溶液内。通过离心除去细胞碎片。各样本的卟啉含量利用PerkinElmer LS50B分光荧光计(在407nm下激发，在606nm下用长程截止滤波器(530nm)在发射侧测量发射)通过荧光分析法测定。相对于通过Bradford法测量的对照细胞中的蛋白质含量计算各样本中的荧光。
结果
化合物1-3，4和5，6-8和9-11的结果分别显示在图1-4中。
从图1可以看出对于对甲基苄基酯和对异丙基苄酯均观察到陡的剂量-反应曲线。这些酯在诱导细胞卟啉合成中效果等同并比ALA的有效性高约200倍。1-甲基戊基酯的曲线随着酯浓度的增高缓慢升高。在诱导卟啉形成中1-甲基戊基酯在低浓度下只是略好于ALA。
由图2可以看出，苄基酯和2-苯基乙基酯两者在诱导细胞卟啉合成中明显比ALA更加有效。事实上，由0.001mM苄基酯诱导的卟啉形成等同于用0.6mM ALA获得的卟啉形成。同样地，可以看出，加入0.001mM 2-苯基乙基酯之后的荧光相当于由0.4mM ALA诱导的荧光。
图3显示己基酯和4-甲基戊基酯等效。从该图还可以看出这些酯类化合物诱导细胞卟啉形成的能力比ALA大约高100倍。环己基酯在低浓度下在诱导卟啉形成中只是略比ALA有效。在较高的浓度下，环己基酯比ALA低效。
从图4可以看出，对[三氟甲基]苄基酯、对[叔丁基]苄基酯和对硝基苄基酯在诱导卟啉形成中好于ALA约200倍。
结果可以概括如下：
| 化合物(即，酯侧链)[化合物号] | 效能* |
| ALA | 1 |
| 1-甲基戊基[1] | 3 |
| 4-甲基戊基[8] | 100 |
| 2-苯基乙基[5] | 500 |
| 苄基[4] | 100-600 |
| 己基[6] | 100 |
| 对异丙基苄基[2] | 200 |
| 对甲基苄基[3] | 200 |
| 环己基[7] | 1 |
| 对硝基苄基[11] | 200 |
| 对[三氟甲基]苄基[9] | 200 |
| 对[叔丁基]苄基[10] | 200 |
*诱导卟啉形成的相对能力
实施例3-在小鼠皮肤上局部涂敷后卟啉的形成
方法
下列化合物相对于ALA进行了试验(包括实施例2中测试的化合物1-11)：
1.1-甲基戊基ALA酯
2.对异丙基苄基ALA酯
3.对甲基苄基ALA酯
4.苄基ALA酯
5.2-苯基乙基ALA酯
6.己基ALA酯
7.环己基ALA酯
8.4-甲基戊基ALA酯
9.对[三氟甲基]苄基ALA酯
10.对[叔丁基]苄基ALA酯
11.对硝基苄基ALA酯
12.1-乙基丁基ALA酯
13.2-甲基戊基ALA酯
14.4-苯基丁基ALA酯
15.对氟苄基ALA酯
16.3，3′-二甲基-1-丁基ALA酯
17.2-氟苄基ALA酯
18.2，3，4，5，6-五氟苄基ALA酯
19.4-氯苄基ALA酯
20.2-甲氧基乙基ALA酯
21.3-硝基苄基ALA酯
22.3，4-[二氯]苄基ALA酯
23.3，6-二氧杂-1-辛基ALA酯
24.3-氟苄基ALA酯
25.3，6，9-三氧杂-1-癸基ALA酯
26.3-吡啶基-甲基ALA酯
27.4-联苯基-甲基ALA酯
28.4-甲氧基-苄基ALA酯
29.2-甲基苄基ALA酯
30.苄基-5-[(1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]氨基乙酰丙酸酯
31.3-甲基苄基ALA酯
方法
将试验化合物在Unguentum Merck(购自Merck的膏霜基质，由二氧化硅、液体石蜡、凡士林、白色物、鲸蜡硬脂醇、聚山梨醇酯40、一硬脂酸甘油酯、Miglyol812(植物脂肪酸的混合物)、聚丙二醇和纯水组成)中配制至所需浓度。浓度以盐酸化物计表示为％(w/w)。制剂在实验开始前一天制备且保藏在冰箱内直至使用。研究中使用体重约22g的雌性Balb/c无胸腺裸鼠，得自Department of LaboratoryAnimals，The Norwegian Radium Hospital(Montebello，Oslo，Norway)。
每组使用3只小鼠。各小鼠在身体的右侧腹接受局部施用的0.05-0.1g的制剂，均匀涂布且用敷料(Opsite Flexigrid；Smith和Nephew Medical Ltd.，Hull，England)覆盖。纤维点测量装置由一束与分光荧光计连接的光导纤维组成，该分光荧光计产生407nm的激发光。该激发光能够穿透0.1-0.5mm进入组织内，由此通过半数纤维到达小鼠皮肤。收集得到的发射荧光光谱(550-750)nm且通过剩余纤维进入光电倍增器进行定量分析。
在涂敷该霜剂后，皮肤中卟啉的荧光光谱通过纤维光学法、在给药后的不同时间间隔进行测定。
荧光强度因实验的不同而改变。所以在各试验中包括1％(w/w)5-氨基乙酰丙酸己酯-HCl作为内部对照。
结果
下列试验化合物的结果如图5-17所示：图5-化合物1、6、12和13；图6-化合物5-8；图7-化合物3和6；图8-化合物2、6和14；图9-化合物6、11和15；图10-化合物6，9和10；图11-化合物4和6；图12-化合物6和16；图13-化合物6和17-19；图14-化合物6和20-22；图15-化合物6和23-25；图16-化合物6和26-28；图17-化合物6和29-31。除图12和17以及图13之外全部化合物都是在1％(w/w)下使用，在图12和17中，3，3-二甲基-1-丁基ALA酯、2-甲基苄基ALA酯、苄基-5-[(乙酰氧基乙氧基)-羰基]ALA酯和3-甲基苄基ALA酯在3％(w/w)下使用，而在图13中，2-氟苄基ALA酯、2，3，4，5，6-五氟苄基ALA酯和4-氯苄基ALA酯在10％(w/w)下使用。
可以从图5看出，己酯、1-甲基戊基酯、1-乙基丁基酯和2-甲基戊基酯均获得卟啉形成。此外，所述的己酯产生最高的荧光，随后依次是2-甲基戊基酯和1-乙基丁基酯。1-甲基戊基酯在该研究中产生中等荧光水平。
图6显示，己酯和4-甲基戊基酯导致高荧光水平，而环己酯和2-苯基乙酯产生低水平的荧光。
图7显示己基和对甲基苄基ALA酯产生高且相似水平的荧光。
从图8看出，5-氨基乙酰丙酸对异丙基-苄酯产生中等水平的荧光，而5-氨基乙酰丙酸4-苯基-丁酯只产生低荧光水平。令人感兴趣的是，后者的类似物(5-氨基乙酰丙酸2-苯基-乙酯)也产生相对适度的荧光水平值(图6)。这显示，当5-氨基乙酰丙酸苄酯(图11)在苄基和ALA之间″延长″一个或多个亚甲基(-CH2-)时，致使诱导卟啉形成的能力减弱。
图9显示对硝基苄基酯和己基酯两者均产生高水平的荧光。对氟苄酯产生略微较低水平的荧光。
图10显示己基酯和对[三氟甲基]苄酯产生高度的卟啉形成(如高荧光水平所示)。对(叔丁基)苄酯产生中等荧光水平。这可能归因于相当庞大的酯基。
从图11看出，己基酯和苄酯两者均产生高水平的荧光。
从图12看出，由1％己酯和由3，3′-二甲基-1-叔丁基酯的3％制剂获得相似的荧光值。因此，这两种酯在诱导皮肤内卟啉形成中大致等效。
从图13可以看出，4-氯苄酯产生高荧光水平，而2，3，4，5，6-五氟苄基和2-氟苄酯产生中等/高度活性。
可以从图14和15看出，所有被测的ALA酯，除己酯之外，在局部涂敷后都产生中等皮肤荧光。
从图16可以看出，己酯产生高水平的荧光且3-吡啶基-甲基酯和4-甲氧基-苄酯产生中等荧光。4-联苯基-甲基酯产生相对低的荧光。
从图17可以看出，N-取代的ALA苄酯产生中等/高度荧光，而其它三种被测的酯产生高荧光水平。
结果可以概括如下：
| 化合物(即，酯侧链)[化合物号] | 荧光水平 | ||
| 低 | 中等 | 高 | |
| 1-甲基戊基[1] | X | ||
| 2-甲基戊基[13] | X | ||
| 4-甲基戊基[8] | X | ||
| 1-乙基丁基[12] | X | ||
| 己基[6] | X | ||
| 3，3-二甲基-1-丁基[16] | X | ||
| 2-苯基乙基[5] | X | ||
| 4-苯基丁基[14] | X | ||
| 苄基[4] | X | ||
| 对异丙基苄基[2] | X | ||
| 对甲基苄基[3] | X | ||
| 对硝基苄基[11] | X | ||
| 对[三氟甲基]苄基[9] | X | ||
| 对[叔丁基]苄基[10] | X | ||
| 对氟苄基[15] | X | ||
| 环己基[7] | X | ||
| 2-氟苄基[17] | X | ||
| 3-氟苄基[24] | X | ||
| 2，3，4，5，6-五氟苄基[18] | X | ||
| 4-氯苄基[19] | X | ||
| 3，4-二氯苄基[22] | X | ||
| 3-硝基苄基[21] | X | ||
| 4-甲氧基苄基[28] | X | ||
| 3-吡啶基甲基[26] | X | ||
| 4-联苯基甲基[27] | X | ||
| 3-甲基苄基[31] | X | ||
| 2-甲基苄基[29] | X | ||
| 2-甲氧基乙基[20] | X | ||
| 3，6-二氧杂-1-辛基[23] | X | ||
| 3，6，9-三氧杂-1-癸基[25] | X | ||
| 苄基-5[(1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]氨基乙酰丙酸酯[30] | X |
Claims (25)
1.用于光化学疗法或诊断中的化合物，所述的化合物是5-氨基乙酰丙酸的支链烷基酯或被取代烷基酯，或其衍生物或其药学可接受盐。
2.用于光化学疗法或诊断中的化合物，所述的化合物是式I的化合物：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
(其中R1表示除未取代直链烷基之外的被选择性取代的烷基；和
R2独立地代表氢原子或被选择性取代的烷基)或其药学可接受盐。
3.权利要求2所述的化合物，其中在式I中：
R1代表被选择性取代的支链烷基，优选C5-30烷基，或R1表示被取代的烷基；
R2，彼此可以相同或不同，代表氢原子或被选择性取代的烷基，例如基团R1；
其中任何被取代的烷基被一个或多个选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟、-SH、-NR3 2和-PR3 2的基团取代，和任何烷基选择性地被一个或多个-O-、-NR3-、-S-或-PR3-基团间隔开，其中R3代表氢原子或C1-6烷基。
4.权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中在式I中，R1代表未取代的支链C5-30烷基(例如C6-9烷基)。
5.权利要求2-4任一项所述的化合物，其中在式I中，R1是C4-29，优选C4-8支链烷基，其通过被一个或多个C1-6烷基(例如C1或C2烷基)取代支链化。
6.权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中在式I中，R1代表烷基，优选C1或C2烷基，被一个或多个烷氧基、芳基或氧代基团取代。
7.权利要求6所述的化合物，其中所述的芳基被一个或多个烷基(例如C1-2烷基)、氟、氯、硝基或三氟甲基取代。
8.权利要求7所述的化合物，其中所述的芳基是苯基、联苯基或单环5-7员杂芳基，优选苯基。
9.权利要求8所述的化合物，其中所述的杂芳基是吡啶基。
10.权利要求2-9任一项所述的化合物，其中各R2代表氢原子。
11.式I的化合物：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
(其中
R1代表
被选择性取代的支链C5-30烷基，优选C6-9烷基，包括通过被一个或多个C1-6烷基、优选C1或C2取代支链化的直链C4-29烷基，优选C4-8，更优选C5-8(例如C1或C6)烷基，其中取代的位点优选位于C2或更高的C原子上，
或
非杂芳族芳基取代的烷基，优选C1或C2烷基，其中优选所述芳基被取代，尤其优选被一个或多个烷基(例如C1-2烷基)、氟、氯、硝基或三氟甲基取代，
或
烷氧基取代的烷基，优选C1或C2烷基，其中所述烷基被甲氧基取代；
R2，彼此可以相同或不同，代表氢原子或被选择性取代的烷基，例如基团R1；其中所述的取代基选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟、-SR3、-NR3 2和-PR3 2基团，并且所述的烷基选择性地被一个或多个-O-、-NR3-、-S-或-PR3-基团间隔开；和
R3代表氢原子或C1-6烷基)或其药学可接受盐。
12.权利要求11所述的化合物，其中在式I中，R1代表未取代的、支链C5-30烷基(例如C6-9烷基)。
13.权利要求11或12所述的化合物，其中在式I中，R1是C4-29，优选C4-8直链烷基，其通过一个或多个C1-6烷基(例如C1或C2烷基)取代支链化。
14.权利要求11所述的化合物，其中在式I中，R1代表烷基，优选C1或C2烷基，被一个或多个烷氧基、芳基或氧代基团取代。
15.权利要求14所述的化合物，其中所述的芳基被一个或多个烷基(例如C1-2烷基)、氟、氯、硝基或三氟甲基取代。
16.权利要求15所述的化合物，其中所述的芳基是苯基、联苯基或单环5-7员杂芳基，优选苯基。
17.权利要求11-16任一项所述的化合物，其中在式I中，各R2代表氢原子。
18.权利要求11所述的化合物，其选自2-甲基戊基ALA酯、4-甲基戊基ALA酯、1-乙基丁基ALA酯、3，3-二甲基-1-丁基ALA酯、苄基ALA酯、对甲基苄基ALA酯、对硝基苄基ALA酯、对[三氟甲基]苄基ALA酯、对氟苄基ALA酯、4-氯苄基ALA酯、3-甲基苄基ALA酯和2-甲基苄基ALA酯。
19.一种制备权利要求11-18任一项所述的式I的化合物的方法，该方法包括下列步骤的至少一步：
(a)式II的化合物
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-X (II)
(其中X代表离去基团，例如羟基、卤素原子或烷氧基或COX代表酸酐基团和R2如权利要求11所定义)与式III的化合物反应
R1-OH (III)
(其中R1如权利要求11所定义)；和
(b)使式I的化合物转化为其药学可接受盐。
20.一种含有权利要求1-18任一项所定义的化合物或其药学可接受盐以及至少一种药学可接受载体或赋形剂的药物组合物。
21.权利要求1-18任一项所定义的化合物或其药学可接受盐在制备光化学疗法中使用的治疗剂，或诊断中使用的诊断剂中的用途。
22.权利要求21所述的用途，其中光化学疗法或诊断是针对对光化学疗法具有反应性的身体的外或内表面的疾病或异常进行的。
23.一种作为联合制剂用于同时、分开或顺序应用来治疗对光化学疗法产生反应的身体的外或内表面的疾病或异常的产品，其含有权利要求1-18任一项所定义的化合物或其药学可接受盐，以及至少一种表面渗透促进剂，并且选择性地含有一种或多种螯合剂。
24.一种在身体的外或内表面的疾病或异常的光化学疗法中使用的试剂盒：
a)含有权利要求1-18任一项所定义的化合物或其药学可接受盐的第一容器，
b)含有至少一种表面渗透促进剂的第二容器；和选择性地
c)含在所述第一容器中或含在第三容器中的一种或多种螯合剂。
25.一种通过分析患者的体液或组织的样本进行异常或疾病的体外诊断的方法，该方法至少包括下列步骤：
i)将所述体液或组织与权利要求1-18任一项所定义的化合物混合，
ii)使所述混合物暴露在光下，
iii)确定荧光的水平，和
iv)将荧光的水平与对照水平进行比较。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101056626B (zh) * | 2004-11-10 | 2011-12-14 | 弗托库尔公司 | 利用5-氨基乙酰丙酸衍生物治疗痤疮 |
| CN102458388A (zh) * | 2009-06-11 | 2012-05-16 | 光治疗Asa公司 | 半固体组合物及药物制品 |
| CN1938264B (zh) * | 2004-03-26 | 2012-05-23 | 弗托库尔公司 | 5-氨基乙酰丙酸或其衍生物的酸加成盐 |
| CN108601836A (zh) * | 2015-12-17 | 2018-09-28 | 光治疗Asa公司 | 用于膀胱癌的新辅助疗法 |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6492420B2 (en) * | 1995-03-10 | 2002-12-10 | Photocure As | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
| ID29852A (id) * | 1998-11-02 | 2001-10-18 | Elan Corp Plc Cs | Komposisi pelepasan modifikasi multi partikulasi |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| AU2002310409C1 (en) * | 2001-06-11 | 2008-04-17 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| GB0118251D0 (en) * | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Photocure Asa | Method |
| JP2006501936A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-01-19 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射 |
| DE10312659A1 (de) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Universität Regensburg | 5-Aminolävulinsäurederivate und ihre Verwendung |
| US7842232B2 (en) * | 2003-05-22 | 2010-11-30 | Elan Pharma International, Ltd. | Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation |
| CA2437638A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-02-20 | John Robert North | Photodynamic therapy |
| CA2457214A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-06 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of acne |
| JP2005350418A (ja) * | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Shibuya Kogyo Co Ltd | 標的細胞の死滅方法と標的細胞を死滅させるための薬剤及び該薬剤の製造装置 |
| KR100966318B1 (ko) | 2004-09-02 | 2010-06-28 | 코스모세키유 가부시키가이샤 | 건강 기능 향상제 |
| EP1811986B1 (en) | 2004-11-04 | 2014-03-26 | XenoPort, Inc. | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
| CA2598288A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
| JP4934293B2 (ja) * | 2005-07-05 | 2012-05-16 | コスモ石油株式会社 | 植物活力剤組成物 |
| JP4934292B2 (ja) * | 2005-07-05 | 2012-05-16 | コスモ石油株式会社 | ５−アミノレブリン酸エステルリン酸類塩、その製造方法及びその用途 |
| GB0609809D0 (en) * | 2006-05-17 | 2006-06-28 | Photocure Asa | Product |
| EP2043623A4 (en) * | 2006-07-12 | 2013-03-20 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL |
| JP5404995B2 (ja) | 2006-08-10 | 2014-02-05 | コスモ石油株式会社 | 植物のポリフェノール増量剤 |
| GB0700580D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Photocure Asa | Use |
| US20090036952A1 (en) | 2007-07-30 | 2009-02-05 | National Yang-Ming University | Induction driven light module and use thereof |
| GB0718957D0 (en) * | 2007-09-28 | 2007-11-07 | Ge Healthcare Ltd | Optical imaging agents |
| KR100883560B1 (ko) * | 2007-08-23 | 2009-02-17 | (주) 위디어 | 신규한 5-아미노레불린 산 유도체 및 이의 제조방법 |
| GB0724279D0 (en) * | 2007-12-12 | 2008-01-23 | Photocure Asa | Use |
| AU2008337067A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Photoderma Sa | Novel compounds useful in therapeutic and cosmetic methods |
| GB0804190D0 (en) * | 2008-03-06 | 2008-04-16 | Ge Healthcare Ltd | Ester imaging agents |
| EP2305237B1 (en) | 2008-05-14 | 2014-04-30 | SBI Pharmaceuticals Co., Ltd. | Therapeutic agent for male sterility |
| AU2009286182B2 (en) * | 2008-09-01 | 2013-11-07 | Swedish Pharma Ab | New 5-aminolevulinic acid prodrugs for use in photodynamic therapy and photodynamic diagnosis |
| GB0823472D0 (en) | 2008-12-23 | 2009-01-28 | Photocure Asa | Product |
| GB0900461D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Photocure Asa | Photodynamic therapy device |
| EP2440188A1 (en) * | 2009-06-11 | 2012-04-18 | Photocure ASA | Solid compositions comprising 5-aminolevulinic acid |
| WO2011107478A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Photocure Asa | Cosmetic compositions |
| EP2394642A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-14 | Universite De Geneve | 5-ALA ester formulations and use thereof |
| WO2011161220A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Photocure Asa | Hyperosmotic preparations comprising 5 -amino levulinic acid or derivative as photosensitizing agent |
| CA2804337A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Photocure Asa | Dry compositions and devices containing such dry compositions for use in photodynamic therapy or photodynamic diagnosis |
| CN103270168A (zh) | 2010-12-24 | 2013-08-28 | 爱科来株式会社 | 癌细胞的检测方法 |
| EP2663285A2 (en) | 2011-01-13 | 2013-11-20 | Qlt Inc. | Pharmaceutical compositions for topical delivery of photosensitizers and uses thereof |
| US20140276107A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-09-18 | Photocure Asa | Photodynamic diagnosis |
| WO2013053904A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Photocure Asa | Stent |
| RU2615870C2 (ru) | 2011-12-19 | 2017-04-11 | ФотоКьюэр АСА | Устройство облучения |
| WO2013092936A2 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Galderma Research & Development | Use of 5-aminolevulinic acid and esters, in combination with a vitamin d derivative or analog in photochemotherapy, and their uses in treating acne |
| CN104703624A (zh) | 2012-07-11 | 2015-06-10 | 德米拉股份有限公司 | 局部递送光敏剂的药物组合物及其应用 |
| AU2013298525B2 (en) | 2012-08-03 | 2017-12-14 | Photocure Asa | Compounds |
| GB201215675D0 (en) | 2012-09-03 | 2012-10-17 | Univ Exeter | Compound |
| GB201221123D0 (en) | 2012-11-23 | 2013-01-09 | Photocure As | Device for photodynamic treatment |
| GB201306369D0 (en) | 2013-04-09 | 2013-05-22 | Photocure As | Irradiation device |
| JP6595484B2 (ja) | 2013-12-20 | 2019-10-23 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 光損傷皮膚のパルス光力学的処置 |
| WO2015117147A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
| EP3095464A1 (en) | 2015-05-19 | 2016-11-23 | Universite De Geneve | 5-ala derivatives and use thereof |
| KR20180035894A (ko) | 2015-08-03 | 2018-04-06 | 콰드리가 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체 및 이들의 용도 |
| GB201522398D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Photocure As | Device for photodynamic therapy |
| CN112010772A (zh) | 2016-01-26 | 2020-12-01 | 赵鸣 | 5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用 |
| CA3051727A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | 3Skin As | Transdermal sunscreen compositions and methods of use thereof |
| US20210145969A1 (en) * | 2017-06-21 | 2021-05-20 | Photocure Asa | Method for preparing a liquid pharmaceutical composition and device for use in such method |
| EP3868372A1 (en) | 2020-02-19 | 2021-08-25 | JLP Health GmbH | A pharmaceutical combination of an artemisinin compound and a heme synthesis modulator for treating cancer |
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Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE2411382C3 (de) | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
| GB2058077B (en) | 1979-06-08 | 1983-03-09 | Szelke M | Enkephalin analogues |
| CA1236029A (en) | 1984-05-14 | 1988-05-03 | Edmund Sandborn | Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide |
| SE460947B (sv) | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| JPS6452778A (en) * | 1987-05-30 | 1989-02-28 | Tokuyama Soda Kk | Fulgide compound and production thereof |
| JPH0745502B2 (ja) | 1987-11-10 | 1995-05-17 | 株式会社トクヤマ | 新規化合物及びそれを含む組成物 |
| US5422093A (en) | 1989-07-28 | 1995-06-06 | Queen's University | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and precursors thereof |
| US5955490A (en) | 1989-07-28 | 1999-09-21 | Queen's University At Kingston | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
| US5079262A (en) | 1989-07-28 | 1992-01-07 | Queen's University At Kingston | Method of detection and treatment of malignant and non-malignant lesions utilizing 5-aminolevulinic acid |
| US5234940A (en) | 1989-07-28 | 1993-08-10 | Queen's University | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and precursors thereof |
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| JP2747644B2 (ja) * | 1993-08-19 | 1998-05-06 | 株式会社コスモ総合研究所 | 植物成長調節剤 |
| GB9318841D0 (en) | 1993-09-10 | 1993-10-27 | Res Foundation Of The Norwegia | Composition |
| JP2896963B2 (ja) * | 1994-11-28 | 1999-05-31 | 株式会社コスモ総合研究所 | 植物の耐塩性向上剤 |
| US7530461B2 (en) | 1995-03-10 | 2009-05-12 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| HU225148B1 (en) | 1995-03-10 | 2006-07-28 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy or diagnosis, products and kits comprising thereof and method of in vitro diagnosis by their using |
| US6492420B2 (en) | 1995-03-10 | 2002-12-10 | Photocure As | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
| US6992107B1 (en) * | 1995-03-10 | 2006-01-31 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy |
| GB9700396D0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-02-26 | Photocure As | Photochemotherapeutic compositions |
| FR2777782B1 (fr) | 1998-04-22 | 2001-05-18 | Alexandre Marti | Solution pour la preparation d'une substance pharmaceutique pour le diagnostic et/ou le traitement de lesions tissulaires |
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-
2007
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1938264B (zh) * | 2004-03-26 | 2012-05-23 | 弗托库尔公司 | 5-氨基乙酰丙酸或其衍生物的酸加成盐 |
| CN101056626B (zh) * | 2004-11-10 | 2011-12-14 | 弗托库尔公司 | 利用5-氨基乙酰丙酸衍生物治疗痤疮 |
| CN102458388A (zh) * | 2009-06-11 | 2012-05-16 | 光治疗Asa公司 | 半固体组合物及药物制品 |
| US9326964B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-05-03 | Photocure Asa | Semi-solid compositions and pharmaceutical products |
| CN102458388B (zh) * | 2009-06-11 | 2016-09-28 | 光治疗Asa公司 | 半固体组合物及药物制品 |
| CN108601836A (zh) * | 2015-12-17 | 2018-09-28 | 光治疗Asa公司 | 用于膀胱癌的新辅助疗法 |
Also Published As
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