RU2246483C2 - Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты как фоточувствительные агенты в фотохимиотерапии - Google Patents
Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты как фоточувствительные агенты в фотохимиотерапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2246483C2 RU2246483C2 RU2003105460/04A RU2003105460A RU2246483C2 RU 2246483 C2 RU2246483 C2 RU 2246483C2 RU 2003105460/04 A RU2003105460/04 A RU 2003105460/04A RU 2003105460 A RU2003105460 A RU 2003105460A RU 2246483 C2 RU2246483 C2 RU 2246483C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ala
- compound
- substituted
- group
- photochemotherapy
- Prior art date
Links
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical class NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 128
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 38
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 159
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- -1 methoxy-) groups Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 claims description 2
- AFFZCQDLQIEQGB-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AFFZCQDLQIEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- JHBOYCJXRPPYIB-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1COC(=O)CCC(=O)CN JHBOYCJXRPPYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQOQFACWOHNFDK-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound CC1=CC=CC(COC(=O)CCC(=O)CN)=C1 ZQOQFACWOHNFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 32
- ZLHFONARZHCSET-UHFFFAOYSA-N 5-aminolevulinic acid hydrochloride Chemical class Cl.NCC(=O)CCC(O)=O ZLHFONARZHCSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 230000002215 photochemotherapeutic effect Effects 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 11
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCCCCCC BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OMYMWDFOOFWXCW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(4-methylpentoxy)pentane Chemical compound CC(C)CCCOCCCC(C)C OMYMWDFOOFWXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OCDXZFSOHJRGIL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxycyclohexane Chemical compound C1CCCCC1OC1CCCCC1 OCDXZFSOHJRGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ISHWBOYFJXKDGB-UHFFFAOYSA-N 2-hexan-2-yloxyhexane Chemical compound CCCCC(C)OC(C)CCCC ISHWBOYFJXKDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- PWRRZALULPEHOC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpentoxy)pentane Chemical compound CCCC(C)COCC(C)CCC PWRRZALULPEHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDCZIBJTHVPXFT-UHFFFAOYSA-N 3-hexan-3-yloxyhexane Chemical compound CCCC(CC)OC(CC)CCC DDCZIBJTHVPXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003875 Ferrochelatase Human genes 0.000 description 4
- 108010057394 Ferrochelatase Proteins 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- REXQTRHCVRPOMB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COCC1=CC=C(Cl)C=C1 REXQTRHCVRPOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYMZQSQRCFSZCR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethylbutoxy)-3,3-dimethylbutane Chemical compound CC(C)(C)CCOCCC(C)(C)C AYMZQSQRCFSZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRKLFZPYIDPEHV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[(2-methylphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1COCC1=CC=CC=C1C LRKLFZPYIDPEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDDKBZYKNBNGSA-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-[(3-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(COCC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 LDDKBZYKNBNGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNMCCPMYXUKHAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-diamino-1,2,2-tris(carboxymethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound NC1(N)CCCC(CC(O)=O)(CC(O)=O)C1(CC(O)=O)CC(O)=O RNMCCPMYXUKHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentanol Chemical compound CCCC(C)CO PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXIQJYAYQYNRCS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylbutoxy)butylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 LXIQJYAYQYNRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GHMCTRQKEALPCK-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GHMCTRQKEALPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N hexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N succinyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- SQZQQXDHRAUJHC-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SQZQQXDHRAUJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1F QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWBJWGLBNOOEG-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1F RLWBJWGLBNOOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHSZJWUJHPMQR-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1COC(=O)CCC(=O)CN WCHSZJWUJHPMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- FVJIUQSKXOYFKG-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FVJIUQSKXOYFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGDCVCHZNKQGKY-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGDCVCHZNKQGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAOQYMJZOAZWDG-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC(F)=C1 SAOQYMJZOAZWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHILIMULONNGA-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(COC(=O)CCC(=O)CN)=C1 GDHILIMULONNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUTVPMSXDPNLKC-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WUTVPMSXDPNLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNIVMOQNLYNRT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 XPNIVMOQNLYNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTIRHLWZFBUZRZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=C(F)C=C1 CTIRHLWZFBUZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSWQLSDHHXXAG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(COC(=O)CCC(=O)CN)C=C1 SOSWQLSDHHXXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRTYOGWRVLXBDF-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(COC(=O)CCC(=O)CN)C=C1 ZRTYOGWRVLXBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYJDPQEWVRNPM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RIYJDPQEWVRNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKKVBTCDQQMCQB-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C(COC(=O)CCC(=O)CN)C=C1 WKKVBTCDQQMCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTVXAGJHKDXLP-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C1=CC=C(COC(=O)CCC(=O)CN)C=C1 FPTVXAGJHKDXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVOJKFRBZFRLH-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-1,2,5,8-tetrazecine Chemical compound C1CNCC=NNCCN1 FTVOJKFRBZFRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDPRSOCKHVPZRS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-decylsulfanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCSCCN1CCCC1=O VDPRSOCKHVPZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-6-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1C=CC=CC1(C)O ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCAVDSGTTYREGF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[(3-methylphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound CC1=CC=CC(COCC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 BCAVDSGTTYREGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRPHJCQZYVEES-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C=O)=NC2=C1 SIRPHJCQZYVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJYYCIOYBZTPU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F PGJYYCIOYBZTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGTXBFFVRUWJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOCCOCCOC(=O)CCC(=O)CN ACGTXBFFVRUWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 2-Hexanol Natural products CCCC[C@H](C)O QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSMVVDJSNMRAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCOCCOCCOCCO WFSMVVDJSNMRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZITTVLSZTLCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCOCCOCCOC(=O)CCC(=O)CN NDZITTVLSZTLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- IXKYKGMDWDAILY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCOC(=O)CCC(=O)CN IXKYKGMDWDAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UVJCZGZHUTXROP-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(C)COC(=O)CCC(=O)CN UVJCZGZHUTXROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OAXHFOMGKDHZBL-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OAXHFOMGKDHZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCO DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTSYAQKONEXOT-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)CN TWTSYAQKONEXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCKHVUTVOPLBV-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbenzyl alcohol Chemical compound CC1=CC=CC(CO)=C1 JJCKHVUTVOPLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QDHRSLFSDGCJFX-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1 QDHRSLFSDGCJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTDMTZBNYGUNX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzyl alcohol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1 KMTDMTZBNYGUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVXSBYSVFBCPRS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CCCOC(=O)CCC(=O)CN DVXSBYSVFBCPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUFOWXHSUJUNCM-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl 5-amino-4-oxopentanoate Chemical compound NCC(=O)CCC(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 BUFOWXHSUJUNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMAAJAMQSEPLN-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 AAMAAJAMQSEPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N Porphobilinogen Natural products NCC=1NC=C(CCC(O)=O)C=1CC(O)=O QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- HTYGKPSAQRWMRX-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HTYGKPSAQRWMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006231 alkoxy propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTILHVPOPQLJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 VZTILHVPOPQLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MGTYUHPAVHGVQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCC(=O)CN MGTYUHPAVHGVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UXGYQBCBQSKZHX-UHFFFAOYSA-N hexan-2-yl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(C)OC(=O)CCC(=O)CN UXGYQBCBQSKZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQVEUQWOSUMDJ-UHFFFAOYSA-N hexan-3-yl 5-amino-4-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(CC)OC(=O)CCC(=O)CN BGQVEUQWOSUMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- OIGWAXDAPKFNCQ-UHFFFAOYSA-N p-Isopropylbenzyl alcohol Natural products CC(C)C1=CC=C(CO)C=C1 OIGWAXDAPKFNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N p-tert-Butylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- YPHQRHBJEUDWJW-UHFFFAOYSA-N porphobilinogen Chemical compound NCC1=NC=C(CCC(O)=O)[C]1CC(O)=O YPHQRHBJEUDWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- YIROXSVIPMVVSE-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl 5-amino-4-oxopentanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CN=C1 YIROXSVIPMVVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0061—5-aminolevulinic acid-based PDT: 5-ALA-PDT involving porphyrins or precursors of protoporphyrins generated in vivo from 5-ALA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фотохимиотерапии или диагностике, причем указанные соединения представляют собой замещенные арилом алкиловые эфиры 5-аминолевулиновой кислоты, их производные или фармацевтически приемлемые соли. В частности, данное изобретение обеспечивает соединения формулы (I):
R N-CH2COCH2CH2CO-OR1
(где R1 представляет замещенную арилом C1 алкильную группу, предпочтительно C1 алкильную группу, замещенную негетероароматическим арилом, где указанная арильная группа является замещенной, особо предпочтительно замещенной одной или более алкильными (например, C1-2 алкильными), алкокси (например, метокси) группами, атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами; R2, каждый из которых могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода или алкоксикарбонилокси; и указанная алкильная группа необязательно прерывается одной или более группами -О-, -NR3-, -S- или -PR3-; и R3 представляет атом водорода или C1-6 алкильную группу) и их соли для применения в диагностике и фотохимиотерапии нарушений и расстройств внутренних или внешних поверхностей организма, а также продукты и наборы для осуществления данного изобретения. 7 н. и 11 з. п. ф-лы, 17 ил., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение касается новых производных 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) и, в частности, эфиров ALA и их применения в качестве фоточувствительных агентов в фотохимиотерапии или диагностике.
Фотохимиотерапия или фотодинамическая терапия (PDT), как она еще известна, представляет методику лечения различных расстройств, или нарушений кожи, или других эпителиальных органов, или слизистой оболочки, в особенности рака или предраковых поражений, а также некоторых незлокачественных поражений, например поражений кожи, таких как псориаз. Фотохимиотерапия включает нанесение фоточувствительных (фотохимиотерапевтических) агентов на подлежащую обработке область тела с последующим воздействием фотоактивирующего света для активации фоточувствительных агентов и превращения их в цитотоксическую форму, тем самым, убивая подверженные воздействию клетки или ослабляя их пролиферативную способность.
Известен ряд фоточувствительных агентов, включающий, главным образом, псоралены, порфирины, хлорины и фталоцианины. Такие лекарства становятся токсическими под действием света.
Фоточувствительные лекарства могут оказывать свои действия по разнообразным механизмам, прямо или косвенно. Так, например, некоторые фотосенсибилизаторы становятся непосредственно токсическими при активации светом, тогда как другие действуют, генерируя токсические частицы, например окислительные агенты, такие как атомарный кислород или другие свободнорадикальные производные кислорода, которые чрезвычайно деструктивны относительно клеточного материала и биомолекул, таких как липиды, белки и нуклеиновые кислоты. Псоралены являются примером непосредственно действующих фотосенсибилизаторов; при действии света они образуют аддукты и кросс-связи между двумя нитями молекул ДНК, ингибируя тем самым синтез ДНК. К сожалению, риск такого лечения состоит в том, что могут возникать мутагенные и канцерогенные побочные эффекты.
Этого недостатка можно избежать, выбирая фотосенсибилизаторы альтернативного непрямого способа действия. Например, порфирины, которые действуют косвенно путем генерации токсических кислородных частиц, не имеют мутагенных побочных эффектов и являются наиболее предпочтительными кандидатами для фотохимиотерапии. Порфирины представляют собой встречающиеся в природе предшественники в синтезе гема. В частности, гем получают, когда железо (Fe3+) включается в фотопорфирин IX (Pp) при действии фермента феррохелатазы. Рр является чрезвычайно активным фотосенсибилизатором, тогда как гем не имеет фотосенсибилизирующего эффекта.
Недавно один такой лекарственный препарат на основе порфирина Photofrin (одобрен в качестве фотосенсибилизатора для лечения определенных видов рака. Основным недостатком является то, что данный агент следует вводить парентерально, обычно внутривенно, и он вызывает фотосенсибилизацию кожи, которая может продолжаться в течение нескольких недель после внутривенной инъекции. Photofrin состоит из большого количества олигомеров порфирина и нелегко проникает через кожу при локальном применении. Аналогичные проблемы существуют для других фотосенсибилизаторов на основе порфирина, таких как так называемые “гематопорфириновые производные” (Hpd), для которых также указано применение при фотохимиотерапии рака (см., например, работы S. Dougherty, J. Natl. Cancer Ins., 1974, 52: 1333; Kelly and Snell, J. Urol., 1976, 115: 150). Hpd представляет смесь комплексов, полученную при обработке гематопорфирина уксусной и серной кислотами, после которой ацетилированный продукт растворяют с добавлением щелочи.
Для преодоления данных проблем исследованы предшественники Рр на их фотохимиотерапевтическую активность. В частности, исследован предшественник Рр 5-аминолевулиновая кислота (ALA) как фотохимиотерапевтический агент для некоторых типов рака кожи. ALA, которую получают из сукцинил кофермента А (сукцинил СоА) и глицина на первой стадии синтеза гема, способна в ограниченной степени проникать через кожу и вести к локализованному образованию Рр; так как действие феррохелатазы (фермент металлирования) является лимитирующей по скорости стадией в синтезе гема, избыток ALA приводит к накоплению Рр фоточувствительного агента. Таким образом, при локальном нанесении ALA на кожные опухоли и после нескольких часов воздействия светом на опухоли можно получить полезный фотохимиотерапевтический эффект (см., например, WO 91/01727). Так как кожа, покрывающая базиломы и сквамозные клеточные карциномы, легче проницаема для ALA, чем здоровая кожа, и так как концентрация феррохелатазы в кожных опухолях низка, обнаружено, что локальное применение ALA ведет к селективному увеличению производства Рр в опухолях.
Однако фотохимиотерапия с применение ALA не всегда полностью удовлетворительна. ALA не способна проникать во все опухоли и другие ткани с эффективностью, достаточной для лечения широкого ряда опухолей или других состояний, а также ALA имеет тенденцию нестабильности в фармацевтических препаратах. Данные проблемы в значительной степени преодолевают при использовании эфиров ALA и линейных незамещенных алкилов, которые демонстрируют повышенную селективность относительно пораженной ткани, несистемную локализацию вводимых агентов, улучшенное поглощение и производство РрIX и пониженное восприятие боли при введении (см. WO 96/28412).
База данных Xfirе, записи 3060978, 5347132, 5499790, 5620924, 5633390, 5991317 и 6517740 (Beilstein); Cosmo Sogo Kenkyusho KK, Patent Abstracts of Japan, Vol.16, №156 (C-0930), 16.4.1992; EP-A-316179 (Tokuyama Soda KK); GB-A-2058077 (Hudson и др.) и DE-A-2411382 (Boehringer Sohn Ingelheim) описывают алкил-эфирные производные 5-аминолевулиновой кислоты, их производные и соли и способы их получения.
Однако данные соединения все еще имеют некоторые ограничения для применения в качестве фармацевтических препаратов при PDT, например относительно низкую эффективность, и, следовательно, существует потребность в альтернативных фотохимиотерапевтических агентах, в особенности фотохимиотерапевтических агентах, которые демонстрируют лучшую эффективность по сравнению с агентами, известными в данной области.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение данной потребности и, в частности, достигаемым результатом является обеспечение фотохимиотерапевтических агентов, которые являются лучшими фармацевтическими средствами, например оказывают более сильное фотохимиотерапевтическое действие по сравнению с описанными в прототипах.
В настоящее время обнаружено, что класс сложноэфирных производных ALA, по существу включающий разветвленные алкиловые эфиры ALA и замещенные бензиловые эфиры ALA, подходит для применения в фотохимиотерапии. В частности, обнаружено, что некоторые такие соединения обеспечивают неожиданно более благоприятные PDT-свойства по сравнению с известными соединениями.
Таким образом, с одной стороны, данное изобретение обеспечивает соединение для применения в фотохимиотерапии или диагностике, причем указанное соединение является разветвленным алкиловым эфиром или замещенным алкиловым эфиром 5-аминолевулиновой кислоты, его производным или солью.
В другом аспекте данное изобретение обеспечивает соединение для применения в фотохимиотерапии или диагностике, причем указанное соединение имеет общую формулу I:
(где R1 представляет C1 алкильную группу, замещенную одной или более арильными группами); и,
R2 независимо представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу) или
его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно данное изобретение обеспечивает соединения формулы I:
(где R1 представляет замещенную арилом C1 алкильную группу, предпочтительно C1 алкильную группу, замещенную негетероароматическим арилом, где указанная арильная группа является замещенной, особо предпочтительно замещенной одной или более алкильными (например, C1-2 алкильными), алкокси (например, метокси) группами, атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами;
R2, каждый из которых могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, предпочтительно группу R1;
где указанные заместители выбраны из гидрокси-, алкокси-, ацилокси-, алкоксикарбонилокси-, амино-, арильных, нитро-, оксогрупп, фтора и групп -SR3, -NR и PR ,
и каждая алкильная группа необязательно прерывается одной или более группами -О-, -NR3-, -S- или -PR3-; и
R3 представляет атом водорода или C1-6 алкильную группу)
и их соли для применения в фотохимиотерапии или диагностике.
Используемый здесь термин “алкил”, если не указано иначе, включает любые длинные или короткие, циклические, линейные или разветвленные, алифатические насыщенные или ненасыщенные углеводородные группы. Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы. Если не указано иного, такие группы могут содержать до 40 атомов. Однако предпочтительны алкильные группы, содержащие до 10, предпочтительно до 8, более предпочтительно до 6 и особо предпочтительно до 4 атомов углерода.
Замещенные алкильные группы R1 могут быть моно- или полизамещенными. Таким образом, подходящие группы R1 включают, например, алкоксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, полигидроксиалкил, гидроксиполиалкиленоксиалкил, оксаалкил, полиоксаалкил и подобные.
Используемый в данном описании термин “ацил” включает карбоксилатные и карбонатные группы, таким образом, ацилоксизамещенные алкильные группы включают, например, алкилкарбонилоксиалкил. В таких группах любые алкиленовые части предпочтительно имеют количество атомов углерода, определенное выше для алкильных групп.
Предпочтительные замещенные алкильные группы R1 включают группы, несущие одну или более оксогрупп, предпочтительны линейные С4-12 алкильные (например, С8-10 алкильные) группы, замещенные одной, двумя или тремя (предпочтительно двумя или тремя) оксогруппами. Примеры таких групп включают 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.
Особо предпочтительные замещенные алкильные группы R1, которые могут присутствовать в соединениях формулы I, включают С1-6 алкил, предпочтительно С1-4 алкил, особо предпочтительно С1 или С4 алкил (например, метил), замещенный (предпочтительно терминально-замещенный) арильной группой. Предпочтительные арильные группы включают фенил, дифенил и 5-7-членные, например 5-или 6-членные гетероароматические группы, в особенности фенил, и такие группы сами могут быть необязательно замещены, например, одной или более (например, одной или двумя) С1-6 алкильными группами (предпочтительно С1-4 алкильными группами, например, метилом), алкоксигруппами (например, метокси), нитрогруппами, атомами фтора, хлора или трифторметильными группами. Подходящие гетероароматические группы включают группы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота. Предпочтительной гетероароматической группой является пиридин.
Типичные примеры замещенных алкильных групп R1 включают ацилалкил, алкоксиметил, алкоксиэтил и алкоксипропил или ацилоксиметил, ацилоксиэтил и ацилоксипропил, например пивалоилоксиметил.
Предпочтительными указанными разветвленными алкильными группами в формуле I являются С4-8, предпочтительно С5-8 линейные алкильные группы, которые разветвляются при замещении одной или более необязательно замещенными С1-6 алкильными (например, С1-2 алкильными) группами, предпочтительно образуя, таким образом, С6-9 алкильные группы. В тех случаях, где R1 представляет разветвленную алкильную группу, она предпочтительно является незамещенной. Например, R1 может представлять незамещенную разветвленную С5-10 алкильную группу, предпочтительно С5-8 алкил, например С5 или С6 алкил.
Если R1 представляет замещенную алкильную группу, то особо предпочтительными являются арил (например, фенил) или алкоксигруппа, которые сами могут быть замещенными.
Таким образом, в особо предпочтительном варианте R1 представляет:
необязательно замещенную разветвленную С5-30 алкильную группу, предпочтительно С6-9 алкильную группу, включающую линейную С4-29 алкильную группу, предпочтительно С4-8, более предпочтительно С5-8 (например, С5 или С6) алкильную группу, разветвленную при замещении одной или более алкильными группами, предпочтительно С1 или С2, где указанное место замещения предпочтительно находится на C2 или более высоком атоме С, или
арил- или алкоксизамещенную алкильную группу, предпочтительно С1 или С2 алкильную группу,
где указанная арильная группа предпочтительно является замещенной, особо предпочтительно замещенной одной или более алкильными (например, С1-2 алкильными), алкокси (например, метокси) группами, атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами, и
указанная алкоксигруппа предпочтительно является замещенной одной или более алкоксигруппами, которые, в свою очередь, тоже могут быть замещенными.
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает новые соединения. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I:
(где R1 представляет необязательно замещенную разветвленную С5-30 алкильную группу, предпочтительно С6-9 алкильную группу, включающую линейную С4-9 алкильную группу, предпочтительно С4-8, более предпочтительно С5-8 (например, С5 или С6) алкильную группу, разветвленную при замещении одной или более С1-6 алкильными группами, предпочтительно С1 или С2, где указанное место замещения предпочтительно находится на С2 или более высоком атоме углерода; или
алкильную группу, замещенную негетероароматическим арилом, предпочтительно С1 или С2 алкильную группу, где указанная арильная группа предпочтительно является замещенной, особо предпочтительно замещенной одной или более алкильными (например, С1-2 алкильными), алкокси (например, метокси) группами, атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами; или
алкоксизамещенную алкильную группу, предпочтительно С1 или С2 алкильную группу, где указанная алкильная группа является замещенной метоксигруппой или алкоксигруппой, замещенной алкоксигруппой, которая также может быть замещенной,
R2, каждый из которых могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу (например, группу R1); и
где указанные заместители выбраны из гидрокси-, алкокси-, ацилокси-, алкоксикарбонилокси-, амино-, арильных, нитро-, оксогрупп, фтора и групп –SR3, -NR и PR , и
указанная алкильная группа необязательно прерывается одной или более группами –O-, -NR3-, -S- или –PR3-; и
R3 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу) и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно, чтобы оба R2 представляли атомы водорода и, таким образом, в предпочтительном варианте данное изобретение обеспечивает замещенные бензиловые эфиры ALA и необязательно замещенные разветвленные С6-9 алкиловые эфиры ALA, которые можно применять в способах данного изобретения.
Таким образом, соединения данного изобретения или соединения для применения в способах данного изобретения включают 2-метилпентиловый эфир ALA, 4-метилпентиловый эфир ALA, 1-этилбутиловый эфир ALA, 3,3-диметил-1-бутиловый эфир ALA, бензиловый эфир ALA, пара-метилбензиловый эфир ALA, пара-нитробензиловый эфир ALA, пара-[трифторметил]бензиловый эфир ALA, пара-фторбензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA, 3-метилбензиловый эфир ALA и 2-метилбензиловый эфир ALA.
Соединения данного изобретения или соединения для применения в данном изобретении можно получить, используя стандартные способы и методики, хорошо известные в данной области для получения производных многофункциональных соединений, и особенно этерификацию. Как известно, такая этерификация соединений может включать введение защиты и снятие защиты подходящих групп, поэтому только необходимые группы остаются активными и принимают участие в реакции в условиях этерификации. Таким образом, во время этерификации можно защищать, например, заместители замещенных алканолов, используемых для получения сложных эфиров. Аналогично, группу NR на соединении, вносящем данную группу в соединения формулы I, можно защищать во время реакции и затем удалять защиту. Такие методики введения/удаления защиты хорошо известны в данной области для получения производных и, в частности, сложных эфиров хорошо известных аминокислот, см., например, работы Mcomie в “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum, 1973 и T.W.Green в “Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley-Interscience, 1981.
Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединений данного изобретения или соединений для применения в данном изобретении, включающий получение сложного эфира по карбоксигруппе 5-аминолевулиновой кислоты.
Как можно видеть, данное изобретение обеспечивает способ получения соединений данного изобретения или соединений для применения в данном изобретении, включающий взаимодействие 5-аминолевулиновой кислоты или ее поддающегося этерификации производного с алканолом или его эфиробразующим производным.
Более конкретно, данный аспект изобретения обеспечивает способ получения соединений формулы I, где указанный способ включает, по меньшей мере, одну из следующих стадий:
(а) взаимодействия соединения формулы II
(где Х обозначает уходящую группу, например гидроксильную группу, атом галогена или алкоксигруппу, или СОХ обозначает группу ангидрида кислоты, и R2 такой, как определено выше) с соединением формулы III
(где R1 такой, как определено выше); и
(b) превращения соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
Стадию (а) реакции можно удобно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, ацетон, диэтиловый эфир, метилформамид, тетрагидрофуран и др., при температурах вплоть до температуры кипения смеси, предпочтительно при температуре окружающей среды.
Условия реакций этерификации зависят от используемого спирта, и данные условия можно выбрать таким образом, чтобы получить максимальный выход сложного эфира. Так как реакции этерификации являются обратимыми равновесными реакциями, условия взаимодействия можно выбрать таким образом, чтобы получить максимальный выход сложноэфирного продукта. Такие условия можно получить, выбирая растворитель, который способен удалять воду, образующуюся при типичной реакции этерификации, путем образования азеотропа с водой. Примерами таких растворителей являются ароматические углеводороды или другие, способные образовывать азеотропы с водой, например некоторые хлорированные углеводороды, такие как хлороформ. Для получения низших эфиров 5-ALA можно сдвигать равновесную реакцию в сторону образования сложного эфира, используя большой избыток спирта. Для других эфиров можно сдвигать равновесие в сторону сложноэфирного продукта, используя большой избыток кислоты.
Реакции этерификации хорошо известны в данной области, например, как описано Saul Patai в “The chemistry of the carboxylic acids and esters” (Ch.11, p.505, Interscience 1969) и Houban Weyl (Мethoden der Organische Chemie, Band E5, “Carbonsauren und carbonsauren-derivate”, p.504, Georg Thieme Verlag, 1985). Получение производных аминокислот описано в Band XI/2 той же серии (Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, Band XI/2, “Stickstoffverbindungen”, p.269, Georg Thieme Verlag, 1958).
Стадию (а) реакции удобно проводить в присутствии катализатора, например неорганической или органической кислоты, или агента, связывающего кислоту, такого как основание.
Используемые в качестве исходных веществ соединения известны из литературы и во многих случаях доступны коммерчески или могут быть получены с использованием по существу известных способов. Например, ALA доступна от Sigma или Photocure ASA, Oslo, Norway.
Как указывалось выше, соединения данного изобретения или соединения для применения в соответствии с данным изобретением могут принимать форму фармацевтически приемлемых солей. Такими солями предпочтительно являются кислотноаддитивные соли физиологически приемлемых органических или неорганических кислот. Подходящие кислоты включают, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, уксусную, молочную, лимонную, винную, янтарную, малеиновую, фумаровую и аскорбиновую кислоты. Гидрофобные соли можно также удобно получить, например, осаждением. Подходящие соли включают, например, ацетат, бромид, хлорид, цитрат, гидрохлорид, малеат, мезилат, нитрат, фосфат, сульфат, тартрат, олеат, стеарат, тозилат, соли кальция, меглумина, калия и натрия. Методики получения солей общеизвестны.
Как указывалось выше, соединения данного изобретения и соединения для применения согласно данному изобретению и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, а именно свойствами фоточувствительности, которые делают их полезными в качестве фотохимиотерапевтических агентов.
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение, которое описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, с одним фармацевтическим носителем или эксципиентом.
Еще один аспект обеспечивает фармацевтическую композицию, которая описана выше, для применения в качестве лекарственного средства, например, в фотохимиотерапии или диагностике.
Еще один аспект обеспечивает применение соединения, которое описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли с целью получения терапевтического агента для лечения нарушений или расстройств внешних или внутренних поверхностей организма, которые реагируют на фотохимиотерапию.
Расстройства и нарушения, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают любые злокачественные, предзлокачественные и незлокачественные расстройства или нарушения, которые реагируют на фотохимиотерапию, например опухоли или другие новообразования, поражения кожи, такие как псориаз или старческий кератоз и угри, ссадины на коже и другие заболевания или инфекции, например бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, такие как герпесвирусные инфекции. Данное изобретение особенно подходит для лечения заболеваний, нарушений или расстройств, когда образуются дискретные поражения, на которые можно непосредственно наносить композицию (термин “поражения” использован в данном описании в широком смысле и включает опухоли и подобное).
Внутренние и внешние поверхности организма, которые можно обрабатывать согласно данному изобретению, включают кожу и все другие эпителиальные и серозные поверхности, включая, например, слизистую оболочку, выстилки органов, например, дыхательного, желудочно-кишечного и мочеполового тракта, и железы с протоками, которые выходят на такие поверхности (например, печень, волосяные фолликулы с сальными железами, молочные железы, слюнные железы и семенные пузырьки). Кроме кожи такие поверхности включают, например, выстилку влагалища, эндометрий и уротелий. Такие поверхности могут также включать полости, образованные в организме после иссечения больной или раковой ткани, например полости в головном мозге после иссечения таких опухолей, как глиомы.
Таким образом, примеры поверхностей включают: (i) кожу и конъюнктиву; (ii) выстилку рта, глотки, пищевода, желудка, кишечника и кишечных отростков, прямой кишки и анального канала; (iii) выстилку носовых проходов, носовых пазух, носоглотки, трахеи, бронхов и бронхиол; (iv) выстилку мочеточников, мочевого пузыря, уретры; (v) выстилку влагалища, шейки матки и матки; (vi) париетальную и висцеральную плевру; (vii) выстилку перитонеальной и тазовой полостей и поверхности органов, находящихся внутри этих полостей; (viii) твердую мозговую оболочку и оболочки головного мозга; (ix) любые опухоли в твердых тканях, которые можно сделать доступными для фотоактивирующего света, например, непосредственно во время хирургической операции или через оптическое волокно, введенное посредством иглы.
Композиции данного изобретения можно составлять обычным способом с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями или эксципиентами по хорошо известным в данной области методикам. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения, когда это предписано, соединения или композиции данного изобретения стерилизуют, например, посредством γ-облучения, обработки в автоклаве или тепловой стерилизации до или после добавления носителя или эксципиента, если таковой присутствует, для обеспечения стерильности препаратов.
Композиции можно вводить локально, перорально или системно. Композиции для локального введения являются предпочтительными и включают гели, кремы, мази, спреи, лосьоны, смазки, карандаши, мыла, порошки, пессарии, аэрозоли, капли, растворы и любые другие общеизвестные фармацевтические формы.
Мази, гели и кремы можно готовить, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны можно готовить на водной или масляной основе, и обычно они содержат также один или более эмульгаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Порошки можно приготовить при помощи любой подходящей порошковой основы. Капли и растворы можно приготовить на водной или неводной основе, включающей также один или более диспергирующих агентов, агентов, способствующих растворимости, или суспендирующих агентов. Аэрозольные спреи обычно производят в виде упаковок под давлением с применением подходящего пропелланта.
Альтернативно композиции можно получить в виде, адаптированном для перорального или парентерального введения, например, посредством внутрикожной, подкожной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции. Альтернативные фармацевтические формы, таким образом, включают простые таблетки или таблетки с оболочкой, капсулы, суспензии и растворы, содержащие активный компонент необязательно вместе с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, сахарозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирными веществами, такими как твердый жир, или с их подходящими смесями.
Композиции могут дополнительно включать смазывающие и смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, подслащающие агенты, ароматизаторы, усилители адсорбции, например агенты для проникания через поверхность, которые указаны ниже, и подобное. Композиции данного изобретения можно составить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, применяя методики, хорошо известные в данной области. Можно также применять агенты, способствующие растворению, и/или стабилизаторы, например циклодекстрины (CD) α, β, γ и циклодекстрин HB-β. Композиции могут находиться в виде любой подходящей дозированной формы, например в виде эмульсии или липосом, ниосом, микросфер, наночастиц или подобного. Соединение данного изобретения может быть абсорбировано, включено или связано с данными формами.
Концентрация описанных выше соединений в композициях зависит от природы соединения, композиции, способа введения, подлежащего лечению состояния и пациента, и ее можно варьировать или регулировать в соответствии с выбором. Однако обычно подходящим является диапазон концентраций от 0,01 до 50%, например от 0,05 до 20%, например 1-10% (масс./масс.). Обнаружено, что для терапевтических применений подходящим является диапазон концентраций от 0,1 до 50%, например от 0,2 до 30% (масс./масс.). Если получают высоко липофильные производные, то можно применять меньшие дозы, например, в диапазоне концентраций от 0,01 до 10%, например от 0,02 до 1% (масс./масс.).
Локальное введение в недоступных местах можно осуществлять известными в данной области способами, например, используя катетеры или другие подходящие системы доставки лекарств.
После нанесения на поверхность обрабатываемую область облучают светом для достижения фотохимиотерапевтического эффекта. Период времени после нанесения, в течение которого происходит облучение светом, зависит от природы композиции, подлежащего лечению состояния и формы введения. Обычно он может составлять от 0,5 до 48 час, например от 1 до 10 час.
Обычно применяют облучение при дозе от 40 до 200 Дж/см2, например 100 Дж/см2.
Длину волны света, используемого для облучения, можно выбрать таким образом, чтобы достичь более эффективного фотохимиотерапевтического эффекта. Обычно, когда в фотохимиотерапии применяют порфирины, их облучают светом при максимуме поглощения порфирина. Таким образом, например, в случае использования прототипа ALA в фотохимиотерапии рака кожи применяют длину волны в диапазоне 350-640 нм, предпочтительно 610-635 нм. Однако, выбирая широкий диапазон длин волн для облучения, простирающийся сверх максимума абсорбции порфирина, можно усилить фотосенсибилизирующий эффект. Не желая связываться теорией, считают, что это обусловлено тем фактом, что когда Рр и другие порфирины подвергают воздействию света с длинами волн внутри его спектра поглощения, он разрушается на различные фотопродукты, включая, в частности, фотопротопорфирин (РРр). РРр представляет собой хлорин и производит значительный фотосенсибилизирующий эффект; его спектр поглощения простирается до более длинных волн, выше длин волн, при которых поглощает Рр, а именно почти до 700 нм (Рр почти не поглощает свет выше 650 нм). Таким образом, при обычной фотохимиотерапии используемые длины волн не возбуждают РРр и, следовательно, не получается пользы от его дополнительного фотосенсибилизирующего эффекта. Обнаружено, что облучение светом с длинами волн в диапазоне 500-700 нм является особо эффективным. Особенно важно включать длины волн 630 и 690 нм.
Еще один аспект данного изобретения, таким образом, обеспечивает способ фотохимиотерапевтического лечения нарушений или расстройств внешних или внутренних поверхностей организма, включающий введение в подлежащие воздействию поверхности композиции, которая определена выше, и воздействие на указанные поверхности светом, предпочтительно светом с длиной волны в диапазоне 300-800 нм, например 500-700 нм.
Способы облучения различных областей организма, например, лампой или лазером хорошо известны в данной области (см., например, Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986, p.430-439). Для недоступных областей облучение можно проводить, используя оптические волокна.
Соединения данного изобретения или соединения для применения в данном изобретении можно приготовить и/или применять с другими фотосенсибилизирующими агентами, например ALA или Photofrin®, или с другими активными компонентами, которые могут усиливать фотохимиотерапевтический эффект. Например, полезно включать хелатирующие агенты для усиления аккумуляции Рр; хелатирование железа хелатирующими агентами предотвращает его включение в Рр с образованием гема при действии фермента феррохелатазы, что ведет к созданию Рр. Таким образом, усиливается фотосенсибилизирующий эффект.
В данном отношении особо подходят для применения аминополикарбоксильные хелатирующие агенты, включая любые хелантирующие лиганды, описанные в литературе для детоксикации металлов или для хелатирования парамагнитных ионов металлов в контрастных агентах для получения магнитно-резонансного изображения. В частности, можно отметить этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), циклогександиаминтетрауксусную кислоту (CDTA), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA), 1,4,7,10-тетраазациклодекан-N,N’,N’’,N’’’-тетрауксусную кислоту (DOTA) и их хорошо известные производные/аналоги. Предпочтительна EDTA. Для осуществления хелатирующего эффекта железа можно также применять десферриоксамин и другие сидерофоры, например, в сочетании с аминополикарбоксильными хелатирующими агентами, такими как EDTA.
Обычно хелатирующий агент можно применять при концентрации от 0,05 до 20%, например от 0,1 до 10% (масс./масс.).
Кроме того, обнаружено, что агенты, способствующие прониканию через поверхность, в особенности диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), могут оказывать полезное действие в усилении фотохимиотерапевтического эффекта. Это подробно описано в WO 95/07077.
Агенты, способствующие прониканию через поверхность, могут быть любыми описанными в фармацевтической литературе агентами, например хелатообразующими агентами (например, EDTA), поверхностно-активными агентами (например, додецилсульфат натрия), неповерхностно-активными агентами, солями желчных кислот (например, деоксихолат натрия) и жирными кислотами (например, олеиновая кислота). Примеры подходящих агентов, способствующих прониканию через поверхность, включают НРЕ-101 (от Hisamitsu), ДМСО и другие диалкилсульфоксиды, в частности н-децилметилсульфоксид (НДМС), диметилсульфацетамид, диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, гликоли, различные производные пирролидона (Woodford и др., J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177) и Azone® (Stoughton и др., Drug Dvp. Ind. Pharm. 1983, 9: 725-744) и их смеси.
Однако наиболее предпочтительным является ДМСО благодаря своей антигистаминной и противовоспалительной активности и стимулирующему действию на активность ферментов ALA-синтазы и ALA-дегидрогеназы (ферментов, которые, соответственно, образуют и конденсируют ALA в порфобилиноген), усиливая тем самым образование активной формы Рр.
Агенты, проникающие через поверхность, обычно можно применять при концентрации в диапазоне от 0,2 до 50% (масс./масс.), например около 10% (масс./масс.).
Для повышения эффективности PDT композиции данного изобретения или применяемые согласно данному изобретению можно также приготовить и/или использовать с другими агентами. Кроме того, например, при обработке опухолей для достижения дополнительного поражения сосудистой системы опухоли вместе с композициями данного изобретения при PDT можно применять ингибиторы ангиогенеза (антиангиогенные лекарственные средства), которые, как обнаружено, полезны при лечении опухолей (O’Reilly и др., Nature Medicine, 2, p.689-692, 1996; Yamamoto и др., Anticancer Research, 14, p.1-4, 1994; и Brooks и др., J. Clin. Invest., 96, p.1815-1822, 1995). Ингибиторы ангиогенеза, которые можно применять, включают TNP-470 (AGM-1470, синтетический аналог продукта грибковой секреции, называемый как фумагиллин, Takeda Chemical Industries Ltd., Osaka, Japan), ангиостатин (Surgical Research Lab. at Children’s Hospital Medical Center of Harvard Medical School) и антагонисты интегрина αvβ3 (например, моноклональное антитело относительно интегрина αvβ3, The Scripps Research Institute, LaJolla, CA).
Альтернативно или, кроме того, для улучшения PDT согласно настоящему изобретению можно применять иммунотерапевтические агенты (например, антитела или эффекторы, такие как факторы активации макрофагов) или химиотерапевтические агенты. Введение таких дополнительных агентов следует осуществлять с учетом способа, концентрации и препарата в соответствии с известными способами введения таких агентов. Такие дополнительные агенты можно вводить до, после или одновременно с PDT в зависимости от их функции. Например, ингибиторы ангиогенеза можно добавлять через 5-10 дней после PDT для предотвращения повторного роста опухоли.
Другие противораковые агенты можно применять аналогично в комбинации с композицией данного изобретения, либо как часть препарата, либо как отдельное лечение, проводимое одновременно, отдельно или последовательно.
Обнаружено также, что глюкоза способствует PDT при локальном или системном применении. Хотя, не желая связываться теорией, ясно, что введение глюкозы дает в результате снижение рН, что повышает гидрофобные свойства протопорфиринов, например ALA, поэтому они могут легче проникать в клетки. Если предполагается локальное введение, то композиция, например крем, обычно может содержать от 0,01 до 10% глюкозы (масс./масс.).
В соответствии с состоянием, подлежащим лечению, и природой композиции соединения, используемые в данном изобретении, можно вводить совместно с другими такими необязательными агентами, например, в виде одной композиции, или последовательно, или отдельно. Действительно, во многих случаях особо полезный фотохимиотерапевтический эффект можно получить, проводя как отдельную стадию предварительную обработку агентом, способствующим прониканию через поверхность, до применения соединений, используемых в данном изобретении.
Кроме того, в некоторых ситуациях может быть полезна предварительная обработка агентом, способствующим прониканию через поверхность, с последующим введением фотохимиотерапевтического агента в сочетании с агентом, способствующим прониканию через поверхность. Если при предварительной обработке применяют агент, способствующий прониканию через поверхность, то его можно использовать при высоких концентрациях, например до 100% (масс./масс.). Когда проводят такую стадию предварительной обработки, фотохимиотерапевтический агент можно вводить через несколько часов после предварительной обработки, например через 5-60 мин после предварительной обработки.
Таким образом, еще один аспект данного изобретения обеспечивает продукт, включающий описанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль вместе, по меньшей мере, с одним агентом, способствующим прониканию через поверхность, и необязательно с одним или более хелатирующими агентами, в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении нарушений или расстройств внешних или внутренних поверхностей организма, которые чувствительны к фотохимиотерапии.
Альтернативно данный аспект настоящего изобретения обеспечивает также набор для применения при химиотерапии нарушений или расстройств внешних или внутренних поверхностей организма, включающий:
a) первый контейнер, содержащий описанное здесь выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль;
b) второй контейнер, содержащий, по меньшей мере, один агент, способствующий прониканию через поверхность, и необязательно
c) один или более хелатирующих агентов, включенных в указанный первый контейнер или в третий контейнер.
Если на отдельной стадии предварительной обработки применяют агент, способствующий прониканию через поверхность, то его можно использовать при высоких концентрациях, например до 100% (масс./масс.).
Понятно, что способ терапии с применением описанных выше соединений неизбежно включает флуоресценцию в области нарушений или расстройств, подлежащих лечению. Притом, что интенсивность данной флуоресценции можно применять для уничтожения больных клеток, локализацию флуоресценции можно использовать для визуального определения размера, протяженности и расположения данного расстройства или нарушения.
Расстройство или нарушение, идентифицированное таким образом или подтвержденное в данном месте исследования, можно затем обрабатывать альтернативными терапевтическими способами, например хирургически или химически, или терапевтическим способом данного изобретения, продолжая создавать флуоресценцию, или дополнительно нанося соединения данного изобретения на соответствующее место. Понятно, что диагностические способы могут требовать для визуализации меньших уровней флуоресценции, чем используют при терапевтической обработке. Таким образом, подходящие концентрации обычно составляют от 0,2 до 30%, например 1-5% (масс./масс). Места, способы и модели применения рассмотрены выше с точки зрения терапевтического применения, но применимы также для описанных диагностических целей.
Соединения данного изобретения или соединения для применения в данном изобретении можно также использовать для in vitro диагностических способов, например для исследования клеток, содержащихся в жидкостях организма. Более высокая флуоресценция, соответствующая нездоровой ткани, может быть удобным показателем расстройства или нарушения. Данный способ является высоко чувствительным и может использоваться для легкого детектирования расстройств или нарушений, например, карциномы мочевого пузыря или легких, посредством исследования эпителиальных клеток в образцах мочи или мокроты соответственно. Другие полезные жидкости организма, которые можно использовать для диагностики, кроме мочи и мокроты включают кровь, сперму, слезы, спинномозговую жидкость и др. Можно также оценивать образцы или препараты ткани, например ткани, взятой на биопсию, или образцы костного мозга. Таким образом, настоящее изобретение распространяется на применение соединений данного изобретения или их солей для диагностики указанными выше способами в фотохимиотерапии и на продукты и наборы для проведения указанной диагностики.
Еще один аспект данного изобретения касается способа in vitro диагностики расстройств или нарушений путем исследования образца жидкости или ткани организма пациента, причем указанный способ включает, по меньшей мере, следующие стадии:
смешивания указанной жидкости или ткани организма с описанным выше соединением;
облучения указанной смеси светом;
определения уровня флуоресценции и
сравнения уровня флуоресценции с контрольными уровнями.
Данное изобретение будет описано более подробно в следующих неограничительных примерах со ссылкой на чертежи, где:
на фигуре 1 показано образование клеточного порфирина, индуцированное ALA (закрашенные кружки), 1-метилпентиловым эфиром ALA (пустые кружки), пара-изопропилбензиловым эфиром ALA (закрашенные перевернутые треугольники) и пара-метилбензиловым эфиром ALA (пустые перевернутые треугольники);
на фигуре 2 показано образование клеточного порфирина, индуцированное ALA (закрашенные кружки), бензиловым эфиром ALA (закрашенные треугольники) и 2-фенилэтиловым эфиром ALA (пустые треугольники), отрезки указывают стандартное отклонение;
на фигуре 3 показано образование клеточного порфирина, индуцированное ALA (закрашенные кружки), гексиловым эфиром ALA (пустые кружки), циклогексиловым эфиром ALA (закрашенные перевернутые треугольники) и 4-метилпентиловым эфиром ALA (пустые перевернутые треугольники), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 4 показано образование клеточного порфирина, индуцированное ALA (закрашенные кружки), пара-[трифторметил]бензиловым эфиром ALA (пустые кружки), пара-[трет-бутил]бензиловым эфиром ALA (закрашенные перевернутые треугольники) и пара-нитробензиловым эфиром ALA (пустые перевернутые треугольники);
на фигуре 5 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (закрашенные квадраты), 1-метилпентилового эфира ALA (закрашенные треугольники), 1-этилбутилового эфира ALA (закрашенные перевернутые треугольники) и 2-метилпентилового эфира ALA (закрашенные кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 6 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (пустые квадраты), циклогексилового эфира ALA (закрашенные треугольники), 2-фенилэтилового эфира ALA (затененные квадраты) и 4-метилпентилового эфира ALA (закрашенные кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 7 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (пустые квадраты) и пара-метилбензилового эфира ALA (затененные треугольники), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 8 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (закрашенные квадраты), пара-(изопропил)бензилового эфира ALA (закрашенные треугольники) и 4-фенилбутилового эфира ALA (затененные перевернутые треугольники), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 9 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (закрашенные квадраты), парафторбензилового эфира ALA (закрашенные треугольники) и пара-нитробензилового эфира ALA (закрашенные кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 10 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (закрашенные квадраты), пара-(трет-бутил)бензилового эфира ALA (затененные треугольники) и пара-[трифторметил]бензилового эфира ALA (закрашенные кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 11 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (закрашенные квадраты) и бензилового эфира ALA (закрашенные кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 12 показана флуоресценция кожи после локального применения 1% гексилового эфира ALA (закрашенные квадраты) и 3% 3,3-диметил-1-бутилового эфира ALA (закрашенные треугольники), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 13 показана флуоресценция кожи после локального применения 1% гексилового эфира ALA (пустые квадраты), 10% 2-фторбезилового эфира ALA (затененные треугольники), 10% 2,3,4,5,6-пентафторбензилового эфира ALA (затененные ромбы) и 10% 4-хлорбензилового эфира ALA (закрашенные кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 14 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (пустые треугольники), 2-метоксиэтилового эфира ALA (закрашенные квадраты), 3-нитробензилового эфира ALA (затененные ромбы) и 3,4-[дихлор]бензилового эфира ALA (пустые кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 15 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (закрашенные квадраты), 3,6-диокса-1-октилового эфира ALA (закрашенные треугольники), 3-фторбензилового эфира ALA (пустые ромбы) и 3,6,9-триокса-1-децилового эфира ALA (затененные кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 16 показана флуоресценция кожи после локального применения гексилового эфира ALA (закрашенные квадраты), 3-пиридинилметилового эфира ALA (закрашенные треугольники), 4-дифенилметилового эфира ALA (закрашенные ромбы) и 4-метоксибензилового эфира ALA (закрашенные кружки), отрезки указывают стандартную ошибку;
на фигуре 17 показана флуоресценция кожи после локального применения 1% гексилового эфира ALA (пустые квадраты), 3% 2-метилбензилового эфира ALA (закрашенные треугольники), 3% бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)карбонил]ового эфира ALA (закрашенные ромбы) и 3% 3-метилбензилового эфира ALA (пустые кружки), отрезки указывают стандартную ошибку.
Пример 1: Получение сложных эфиров 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорида
Общая методика I
Тионилхлорид (1,0 мл) добавляют по капле к перемешиваемому спирту (6,0 мл или 5-6 г), охлажденному до 0°С (температура бани), а затем добавляют одной порцией гидрохлорид 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Смесь перемешивают при 70-90°С в течение 1-4 час до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь контролируют ТСХ [силикагель 60 на алюминиевой фольге, элюирование смесью ацетон-МеОН (3:2)]. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют при перемешивании диэтиловый эфир (50 мл). Фильтрование дает неочищенный сложный эфир; избыток спирта можно регенерировать из фильтрата.
Неочищенный сложный эфир очищают флэш-хроматографией на колонке 150-200 × 25 мм с силикагелем 60, элюируя ацетонитрилом (250 мл) и 5-10% МеОН в ацетонитриле (500-1000 мл). Фракции, содержащие продукт, выпаривают, остаток промывают эфиром и сушат при 30-40°С и 0,2 мм рт.ст.
Данным способом получают следующие сложные эфиры:
Этил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид
Из этанола (6,0 мл) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается через 2 час. Выход 1,0 г (85%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,19 (3Н, т, J=7,2 Гц), 2,54 (2Н, т, J=6,3 Гц), 2,83 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,96 (2Н, шc), 4,05 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 8,52 (3Н, шc).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 14,0, 27,1, 34,2, 46,4, 60,0, 171,9, 202,4.
1-Метилпентил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 1]
Из 2-гексанола (6,0 мл) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается примерно через 4 час. Выход 1,0 г (66%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,87 (3Н, т, J=6,5 Гц), 1,15 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,25 (4Н, м), 1,51 (2Н, м), 2,51 (2Н, т, J=6,5 Гц), 2,81 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,95 (2Н, c), 4,78 (1Н, м, J=6,5 Гц), 8,47 (3Н, шc).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 13,6, 19,4, 21,6, 26,6, 27,0, 33,8, 34,4, 44,9, 69,6, 169,5, 200,1.
3-Гексил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 12]
Из 3-гексанола (6,0 мл) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 100°С. Реакция завершается примерно через 2 дня. Выход 0,87 г (58%) желтого масла.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,83 (3Н, т, J=7,4 Гц), 0,86 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,27 (2Н, м, J=7,7 Гц), 1,48 (4Н, м, J=7,5 Гц), 2,54 (2Н, т, J=6,3 Гц), 2,83 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,95 (2Н, c), 4,73 (1Н, м, J=5,9 Гц), 8,55 (3Н, шc).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,3, 13,6, 17,8, 26,2, 26,8, 33,9, 34,8, 45,9, 73,7, 169,8, 200,1.
2-Метил-1-пентил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 13]
Из 2-метил-1-пентанола (6,0 мл) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается примерно через 3,5 час. Выход 1,43 г (95%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,85-0,90 (6Н, м), 1,1-1,4 (4Н, м), 1,74 (1Н, м), 2,56 (2Н, т, J=6,7 Гц), 2,84 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,75-3,9 (2Н, м), 3,95 (2Н, шc), 8,52 (3Н, шc).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 13,9, 16,4, 19,1, 26,7, 31,3, 33,9, 34,5, 45,9, 67,9, 170,0, 200,1.
4-Метил-1-пентил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 8]
Из 4-метил-1-пентанола (6,0 мл) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается через 2 час. Выход 1,32 г (87%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,87 (6Н, д, J=6,6 Гц), 1,15-1,25 (2Н, м), 1,45-1,65 (3Н, м), 2,55 (2Н, т, J=6,5 Гц), 2,83 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,96 (2Н, шc), 3,99 (2Н, т, J=6,8 Гц), 8,53 (3Н, шc).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 22,0, 22,2, 25,6, 26,7, 26,8, 34,0, 45,9, 63,5, 169,9, 200,1.
3,3-Диметил-1-бутил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 16]
Из 3,3-диметил-1-бутанола (5,0 г, 49 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается через 4 час. Выход 0,91 г (60%), т.пл. 146-148°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 0,91 (9Н, с), 1,51 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,53 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,83 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,96 (2Н, шс), 4,07 (2Н, т, J=7,0 Гц), 8,54 (3Н, шc).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,0, 29,3, 29,34, 34,3, 46,4, 61,5, 171,9, 202,4.
Циклогексил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 7]
Из циклогексанола (6,0 мл) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 80°С. Тионилхлорид добавляют при комнатной температуре. Реакция завершается через 3 час. Выход 1,48 г (99%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,1-1,5 (6Н, м), 1,5-1,9 (4Н, м), 2,52 (2Н, т, J=6,3 Гц), 2,82 (2Н, т, J=6,3 Гц), 3,95 (2Н, шс), 4,64 (1Н, м), 8,52 (3Н, шc).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 22,8, 24,5, 27,1, 30,6, 33,9, 45,9, 71,2, 169,3, 200,1.
2-Фенилэтил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 5]
Из 2-фенилэтанола (5,0 г, 41 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается через 3 час. Выход 1,43 г (88%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,50 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,82 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,89 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,95 (2Н, шc), 4,23 (2Н, т, J=7,0 Гц), 7,1-7,4 (5Н, м).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 24,6, 28,0, 35,2, 47,4, 65,5, 127,2, 129,2, 129,7, 172,8, 203,3.
4-Фенил-1-бутил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 14]
Из 4-фенил-1-бутанола (5,0 г, 33 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается через 29 час. Выход 1,22 г (68%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,60 (4Н, шс), 2,5-2,6 (4Н, м), 2,84 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,97 (2Н, шс), 4,0 (2Н, м), 7,15-7,35 (5Н, м), 8,56 (3Н, шc).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,0, 27,2, 27,6, 34,3, 34,6, 46,4, 63,8, 125,6, 128,2, 141,8, 171,9, 202,4.
2-Метоксиэтил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 20]
Из 2-метоксиэтанола (5,0 г, 66 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается через 1 час. Выход 1,25 г (93%) желтоватого масла.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,57 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,83 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,27 (3Н, с), 3,54 (5Н, шc), 3,95 (2Н, шс), 4,12 (2Н, шс), 8,52 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,5, 58,0, 63,2, 69,6, 172,0, 202,5.
3,6-Диокса-1-октил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 23]
Из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (5,0 г, 37 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается через 4 час. Выход 0,90 г (53%) светлого рыжевато-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,10 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,58 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,35-3,65 (8Н, м), 3,96 (2Н, шc), 4,13 (2Н, т, J=4,2 Гц), 8,52 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 15,0, 27,1, 34,3, 46,5, 63,4, 65,5, 68,1, 69,1, 69,8, 172,0, 202,5.
3,6,9-Триокса-1-децил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 25]
Из моноэтилового эфира триэтиленгликоля (5,0 г, 30 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) при 70°С. Реакция завершается через 20 час. Выход 1,19 г (63%) коричневатого масла.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,58 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,84 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,25 (3Н, с), 3,4-3,65 (10Н, м), 3,96 (2Н, шс), 4,13 (2Н, м), 8,49 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,5, 58,0, 63,4, 68,1, 69,5, 69,6, 69,7, 71,2, 171,9, 202,5.
Общая методика II
Смесь спирта (5,0 г) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль) нагревают до 90-100°С (вплоть до 135°С, если необходимо для плавления спирта) и добавляют 12М хлористоводородную кислоту (0,1 мл). Нагревание продолжают до получения прозрачного раствора (до 5-6-дней). Обрабатывают как в предыдущей методике.
Данным способом получают следующие сложные эфиры:
Бензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 4]
Из бензилового спирта (50 мл) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (10,0 г, 60 ммоль). Через 23 час при 90°С отгоняют избыток бензилового спирта при 90°С (температура бани) и 0,33 мм рт.ст. Выход 8,1 г (53%) рыжевато-коричневого порошка.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,63 (2Н, т, J=6,5 Гц), 2,87 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,98 (2Н, шс), 5,11 (2Н, c), 7,3-7,4 (5Н, шс), 8,52 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 26,7, 33,8, 45,9, 64,8, 126,3, 126,4, 126,8, 134,4, 169,8, 200,1.
4-Нитробензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 11]
Из 4-нитробензилового спирта (5,0 г, 33 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 15 мин при 135°С. Выход 0,95 г (52%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,72 (2Н, т, J=5,8 Гц), 2,91 (2Н, т, J=6,2 Гц), 4,02 (2Н, шс), 5,28 (2Н, c), 7,67 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,25 (2Н, д, J=9,1 Гц), 8,58 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,5, 64,4, 123,5, 128,3, 143,9, 146,9, 171,8, 202,5.
4-Фторбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 15]
Из 4-фторбензилового спирта (5,0 г, 40 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 3 час при 90°С. Выход 1,02 г (62%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,63 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,88 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,99 (2Н, шс), 5,10 (2Н, c), 7,22 (2Н, т, J=8,8 Гц), 7,45 (2Н, д, J=8,0 Гц), 8,57 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,5, 64,9, 115,0, 115,4, 130,1, 130,2, 132,2, 132,3, 159,3, 164,2, 171,8, 202,4.
4-Метилбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 3]
Из 4-метилбензилового спирта (5,0 г, 41 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 2 дня. Выход 0,84 г (52%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,30 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,86 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,96 (2Н, шс), 5,05 (2Н, с), 7,1-7,3 (4Н, м) 8,55 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 21,7, 28,1, 35,2, 47,4, 66,4, 128,9, 129,8, 133,9, 138,2, 172,8, 203,4.
4-Изопропилбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 2]
Из 4-изопропилбензилового спирта (5,0 мл) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 2 дня. Выход 1,0 г (56%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,19 (6Н, д, J=6,6 Гц), 2,61 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,84 (1Н, м), 2,88 (2Н, т, J=6,8Гц), 3,98 (2Н, шс), 5,06 (2Н, с), 7,2-7,4 (4Н, м), 8,56 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 23,7, 27,1, 33,1, 34,3, 46,4, 65,5, 126,2, 128,0, 133,3, 148,2, 171,8, 202,6.
4-трет-Бутилбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 10]
Из 4-трет-бутилбензилового спирта (5,0 г, 30 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 2 дня. Выход 0,84 г (52%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,27 (9Н, с), 2,61 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,87 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,98 (2Н, шс), 5,06 (2Н, с), 7,29 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,39 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,55 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 31,0, 34,16, 34,26, 46,4, 65,4, 125,0, 127,7, 133,0, 150,4, 171,8, 202,4.
4-(Трифторметил)бензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 9]
Из 4-(трифторметил)бензилового спирта (4,9 г, 28 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 2 час. Выход 1,24 г (64%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,69 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,92 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,00 (2Н, шс), 5,23 (2Н, c), 7,62 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,75 (2Н, д, J=8,2 Гц), 8,58 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,4, 46,5, 64,7, 121,4, 125,2, 125,3, 125,4, 126,9, 128,2, 140,9, 171,8, 202,5.
2-Фторбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 17]
Из 2-фторбензилового спирта (5,7 г, 45 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 27 час при 100°С. Выход 0,64 г (44%). Т.пл. 91-94°С (разложение).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,63 (2Н, т, J=6,0 Гц), 2,88 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,98 (2Н, шс), 5,16 (2Н, c), 7,2-7,6 (4Н, м), 8,56 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,0, 34,3, 46,4, 59,7, 59,8, 115,1, 115,5, 122,7, 123,0, 124,5, 130,4, 130,6, 130,7, 130,8, 157,8, 162,7, 171,8, 202,4.
3-Фторбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 24]
Из 3-фторбензилового спирта (5,1 г, 40 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 20 час при 100°С. Выход 1,04 г (72%). Т.пл. 115-119°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,67 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,90 (2Н, т, J=6,2 Гц), 4,00 (2Н, д, J=5,0 Гц), 5,14 (2Н, с), 7,1-7,3 (3Н, м), 7,4-7,5 (1Н, м), 8,54 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,5, 64,7, 114,1, 114,5, 114,9, 123,1, 123,6, 130,4, 130,5, 138,8, 139,0, 159,6, 164,5, 171,8, 202,5.
2,3,4,5,6-Пентафторбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 18]
Из 2,3,4,5,6-пентафторбензилового спирта (5,1 г, 26 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 6 дней при 100°С. Выход 0,25 г (13%). Т.пл. 146-148°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,59 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,85 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,95 (2Н, шс), 5,22 (2Н, c), 8,51 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 26,8, 34,2, 46,5, 53,2, 109,9, 123,2, 134,5, 139,5, 142,7, 147,7, 171,6, 202,4.
4-Хлорбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 19]
Из 4-хлорбензилового спирта (5,0 г, 35 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 24 час при 100°С. Выход 0,56 г (32%). Т.пл. 127-129°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,65 (2Н, т, J=5,8 Гц), 2,89 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,99 (2Н, шс), 5,11 (2Н, c), 7,44 (4Н, с), 8,56 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,5, 64,7, 128,4, 129,7, 132,6, 135,1, 171,8, 202,5.
3,4-Дихлорбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 22]
Из 3,4-дихлорбензилового спирта (5,0 г, 28 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 45 час при 100°С. Выход 1,12 г (57%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,67 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,90 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,00 (2Н, шс), 5,12 (2Н, c), 7,2-7,5 (1Н, м), 7,5-7,6 (2Н, м), 8,50 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,7, 64,1, 129,8, 130,7, 137,3, 173,7, 202,8.
3-Нитробензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 21]
Из 3-нитробензилового спирта (5,0 г, 33 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 20 час при 100°С. Выход 1,00 г (55%).
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,68 (2Н, шс), 2,90 (2Н, шс), 3,98 (2Н, шс), 5,26 (2Н, c), 7,6-7,9 (2Н, м), 8,1-8,3 (2Н, м), 8,47 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,5, 64,4, 122,3, 122,8, 130,1, 134,3, 138,4, 147,7, 171,8, 202,5.
2-метилбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 29]
Из 2-метилбензилового спирта (5,0 г, 41 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 4 дня при 100°С. Выход 0,72 г (44%). Т.пл. 107-109°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,29 (3Н, c), 2,62 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,86 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,96 (2Н, шс), 5,10 (2Н, c), 7,2-7,4 (4Н, м), 8,54 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 18,4, 27,0, 34,3, 46,4, 64,1, 123,1, 125,8, 128,2, 128,8, 130,0, 133,8, 136,5, 171,8, 202,5.
3-Метилбензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 31]
Из 3-метилбензилового спирта (5,0 г, 40 ммоль) и гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,0 г, 6,0 ммоль). Реакция завершается через 2 дня при 80°С. Выход 1,11 г (68%). Т.пл. 96-98°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,31 (3Н, c), 2,62 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,87 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,97 (2Н, шс), 5,06 (2Н, c), 7,1-7,4 (4Н, м), 8,55 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 20,9, 27,1, 34,3, 46,4, 65,6, 124,9, 128,3, 128,4, 128,5, 135,9, 137,5, 171,9, 202,5.
Общая методика III
Бензиловый спирт (5,0 ммоль) добавляют по капле к смеси N,N’-диизопропилкарбодиимида (0,63 г, 5,0 ммоль) и хлорида меди (I) (1 мг), охлажденной до 0°С (температура бани). Через 1 час при 0°С смесь перемешивают примерно 24 час при комнатной температуре. Темно-зеленую смесь разбавляют пентаном (3 мл) и фильтруют через слой Celite. Остаток промывают небольшим количеством пентана и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток растворяют в сухом тетрагидрофуране и добавляют N-трет-Вос-5-амино-4-оксопентановую кислоту (0,43 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл). Через 5 дней при комнатной температуре смесь фильтруют и остаток промывают небольшим количеством диэтилового эфира. Остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и обрабатывают раствором хлористого водорода в этилацетате (2 мл). Осадок гидрохлорида появляется спустя 4 часа вплоть до 3 дней и его промывают как указано ниже.
N-трет-Вос-5-амино-4-оксопентановая кислота
Триэтиламин (13,9 мл, 10,1 г, 0,10 ммоль) добавляют по капле к перемешиваемой смеси гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (10,0 г, 59,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (21,8 г, 0,10 моль) в сухом N,N-диметилформамиде (25 мл). Реакционную смесь перемешивают 6 час при 50°С и в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при 35-40°С (температура бани) и 7-1 мм рт.ст. Остаток подкисляют охлажденной на льду 10% лимонной кислотой (50 мл) и сразу экстрагируют этилацетатом (6×15 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2×5 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×5 мл). После сушки (Na2SO4) в течение ночи в холодильнике смесь фильтруют и выпаривают. Красное масло очищают флэш-хроматографией на колонке 50×60 мм с силикагелем, элюируя смесью этилацетат-гексан (2:1), собирают 50 мл фракции, получая 12,2 г (88%) вязкого желтого масла, которое частично отвердевает при хранении в холодильнике.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,39 (9Н, c), 2,42 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,63 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,78 (2Н, д, J=5,8 Гц), 7,04 (1Н, т, J=5,6 Гц), 12,1 (1Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,4, 28,1, 38,6, 49,5, 78,1, 155,7, 173,6, 206,1.
4-Метоксибензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорид [соединение 28]
Получают из 4-метоксибензилового спирта (1,0 г, 7,2 ммоль), N,N’-диизопропилкарбодиимида (0,91 г, 7,2 ммоль), CuCl (9 мг) и N-трет-Вос-5-амино-4-оксопентановой кислоты (1,7 г, 7,2 ммоль). Флэш-хроматография на колонке 175×25 мм с силикагелем 60 при элюировании ацетонитрилом (200 мл), 5% метанолом в ацетонитриле (500 мл) и 10% метанолом в ацетонитриле (750 мл) и сбор 50 мл фракций дает 0,24 мг (11%) продукта. Т. пл. 110-112°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,58 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,83 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,75 (3Н, c), 3,94 (2Н, шc), 5,02 (2Н, c), 6,93 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,48 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,2, 46,4, 55,0, 65,4, 113,7, 127,9, 129,8, 159,1, 171,8, 202,5.
3-Пиридинилметил 5-амино-4-оксопентаноатдигидрохлорид [соединение 26]
Из 3-пиридинилметанола (0,55 г, 5,0 ммоль) и 0,43М раствора N-трет-Вос-5-амино-4-оксопентановой кислоты в дихлорметане (10 мл, 4,3 ммоль). Выпаривание растворителя из фильтрата дает 1,0 г остатка, который растворяют в этилацетате. Раствор хлористого водорода в этилацетате (2 мл) добавляют к желтому раствору. Через 4 час при комнатной температуре остаток отфильтровывают и сушат над силикагелем при 30°С и 0,01 мм рт.ст., получая 0,63 г (68%) гигроскопичного твердого вещества.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,69 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,91 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,9-4,0 (2Н, м), 5,35 (2Н, c), 8,0-8,2 (1Н, м), 8,54 (3Н, шс), 8,5-8,7 (1Н, м), 8,9-9,0 (2Н, м).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,0, 34,3, 46,4, 61,9, 126,9, 140,8, 141,3, 144,4, 171,7, 202,5.
4-Дифенилметил 5-амино-4-оксопентаноатдигидрохлорид [соединение 27]
Из 4-дифенилметанола (5,0 г, 40 ммоль) и раствора N-трет-Вос-5-амино-4-оксопентановой кислоты (10 мл, 4,3 ммоль). Неочищенный гидрохлорид очищают флэш-хроматографией на колонке 190×25 мм с силикагелем 60 при элюировании ацетонитрилом (300 мл), 10% метанолом в ацетонитриле (1000 мл) и 20% метанолом в ацетонитриле (250 мл), собирая 50 мл фракции. Выход 0,39 г (16%). Т.пл. 163-166°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 2,65 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,88 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,98 (2Н, шc), 5,16 (2Н, c), 7,2-7,5 (5Н, м), 7,6-7,8 (4Н, м), 8,52 (3Н, шс).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 27,1, 34,3, 46,4, 65,3, 126,6, 126,7, 127,5, 128,5, 128,9, 135,2, 139,6, 139,8, 171,9, 202,5.
Бензил 5-[[1-(ацетилокси)этокси]карбонил]амино-4-оксопентаноат [соединение 30]
Пиридин (0,32 мл, 0,32 г, 4,0 ммоль) добавляют по капле к перемешиваемой смеси бензил 5-амино-4-оксопентаноатгидрохлорида (0,52 г, 2,0 ммоль) и 1-хлорэтилхлорформиата (0,29 г, 2,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре смесь промывают водой (1 х 2 мл) и насыщенным раствором NaCl (1×2 мл) и сушат (MgSO4). Фильтрование и выпаривание дают 0,65 г янтарного масла. Данное масло растворяют в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и добавляют ацетат ртути (II) (0,64 г, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре избыток уксусной кислоты выпаривают примерно при 30°С (температура бани) и 8-10 мм рт.ст. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром (10 мл) и фильтруют. После промывания остатка эфиром (15 мл) объединенные фильтраты нейтрализуют NaHCO3 и промывают насыщенным раствором NaCl (1×10 мл). После сушки (MgSO4), фильтрования и выпаривания неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке 190×25 мм с силикагелем 60, элюируя смесью этилацетат-гексан (2:1) (500 мл), собирают 25 мл фракции. Выход 0,43 г (61%) светло-желтого масла.
1Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,41 (3Н, д, J=5,6 Гц), 2,00 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=6,0 Гц), 2,73 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,90 (2Н, д, J=6,0 Гц), 5,08 (2Н, с), 6,68 (1Н, кв, J=5,4 Гц), 7,36 (5Н, с), 7,71 (1Н, т, J=5,8 Гц).
13С ЯМР (50 МГц, ДМСО-d6) δ: 19,6, 20,6, 27,3, 33,7, 49,5, 65,5, 88,8, 127,8, 127,9, 128,4, 136,1, 154,2, 168,6, 172,0, 205,1.
Пример 2 – Определение образования порфирина в клеточной культуре in vitro
Способы
Следующие соединения исследованы при сравнении с ALA:
1. 1-метилпентиловый эфир ALA
2. пара-изопропилбензиловый эфир ALA
3. пара-метилбензиловый эфир ALA
4. бензиловый эфир ALA
5. 2-фенилэтиловый эфир ALA
6. гексиловый эфир ALA
7. циклогексиловый эфир ALA
8. 4-метилпентиловый эфир ALA
9. пара-[трифторметил]бензиловый эфир ALA
10. пара-[трет-бутил]бензиловый эфир ALA
11. пара-нитробензиловый эфир ALA
Исследуемые соединения растворяют в ДМСО до концентрации 100 мМ (основной раствор). Нужные концентрации получают путем разведения основных растворов физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) или питательной средой.
Культивирование клеток
Клетки WiDr, полученные из первичной аденокарциномы ректосигмовидного отдела толстой кишки, субкультивируют в среде RPMI 1640 (Gibco), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 1% глутамина. Клетки расщепляют 1:100 дважды в неделю и выдерживают при 37°С и 5% СО2 во влажной среде.
Условия обработки
5×105 клеток WiDr в 2 мл среды RPMI, описанной в предыдущем параграфе, добавляют в каждую лунку 6-луночного пластикового планшета для культивации тканей (Nunc) и оставляют на 48 час при 37°С и 5% СО2 во влажной среде для надлежащего присоединения к субстрату. Далее клетки промывают дважды средой RPMI 1640, не содержащей сыворотки, а затем добавляют в лунки с надлежащими разведениями исследуемых соединений в 2 мл свежей питательной среды до конечных концентраций 0,001, 0,01, 0,1 и 1 мМ в двойном экземпляре. Клетки инкубируют при 37°С в течение четырех часов.
Определение содержания порфиринов в клетках
После обработки, описанной в параграфе “условия обработки”, клетки дважды промывают PBS и переносят в 1 М раствор HClО4 в 50% МеОН, соскабливая клетки с субстрата при помощи клеточного скребка Costarer. Клеточный дебрис удаляют центрифугированием. Концентрацию порфирина в каждом образце определяют флуориметрически, используя спектрофлуориметр Perkin Elmer LS50B (возбуждение при 407 нм, эмиссию измеряют при 606 нм, используя фильтр, отсекающий прохождение длинных волн (530 нм) со стороны эмиссии). Рассчитывают флуоресценцию каждого образца относительно содержания белка в контрольных клетках, измеренного по способу Бредфорда.
Результаты
Результаты для исследованных соединений 1-3, 4 и 5, 6-8 и 9-11 показаны на чертежах 1-4 соответственно.
На фигуре 1 можно видеть, что крутые кривые доза-отклик обнаружены для пара-метилбензилового и пара-изопропилбензилового эфиров. Данные эфиры одинаково эффективны в индуцировании синтеза клеточного порфирина и примерно в 200 раз более эффективны, чем ALA. Кривая для 1-метилпентилового эфира повышается медленно при увеличении концентрации эфира. 1-Метилпентиловый эфир при низких концентрациях только немного лучше ALA в индуцировании образования порфирина.
Из фигуры 2 можно видеть, что бензиловый и 2-фенилэтиловый эфиры существенно более эффективны, чем ALA в индуцировании синтеза клеточного порфирина. Действительно, образование порфирина, индуцированного 0,001 мМ бензиловым эфиром, равно образованию порфирина, полученному при 0,6 мМ ALA. Аналогично можно видеть, что флуоресценция после добавления 0,001 мМ 2-фенилэтилового эфира соответствует флуоресценции, вызванной 0,4 мМ ALA.
На фигуре 3 показано, что гексиловый и 4-метилпентиловый эфиры одинаково эффективны. Из фигуры можно также видеть, что способности данных эфиров индуцировать образование клеточного порфирина примерно в 100 раз выше, чем у ALA. Циклогексиловый эфир при низких концентрациях только немного более эффективен, чем ALA в индуцировании образования порфирина. При высоких концентрациях циклогексиловый эфир менее эффективен, чем ALA.
Из фигуры 4 можно видеть, что пара-[трифторметил]бензиловый, пара-[трет-бутил]бензиловый и пара-нитробензиловый эфиры примерно в 200 раз лучше ALA в индуцировании образования порфирина.
Результаты можно суммировать следующим образом:
Таблица 1 | |
Соединение (т.е. сложноэфирная боковая цепь) [№соединения] | Эффективность* |
ALA | 1 |
1-метилпентил [1] | 3 |
4-метилпентил [8] | 100 |
2-фенилэтил [5] | 500 |
бензил [4] | 100-600 |
гексил [6] | 100 |
пара-изопропилбензил [2] | 200 |
пара-метилбензил [3] | 200 |
циклогексил [7] | 1 |
пара-нитробензил [11] | 200 |
пара-[трифторметил]бензил [9] | 200 |
пара-[трет-бутил]бензил [10] | 200 |
* Относительная способность индуцировать образование порфирина |
Пример 3 – Образование порфирина после локального применения на коже крыс
Способы. Следующие соединения исследовали при сравнении с ALA (включая соединения 1-11, исследованные в примере 2)
1. 1-метилпентиловый эфир ALA
2. пара-изопропилбензиловый эфир ALA
3. пара-метилбензиловый эфир ALA
4. бензиловый эфир ALA
5. 2-фенилэтиловый эфир ALA
6. гексиловый эфир ALA
7. циклогексиловый эфир ALA
8. 4-метилпентиловый эфир ALA
9. пара-[трифторметил]бензиловый эфир ALA
10. пара-[трет-бутил]бензиловый эфир ALA
11. пара-нитробензиловый эфир ALA
12. 1-этилбутиловый эфир ALA
13. 2-метилпентиловый эфир ALA
14. 4-фенилбутиловый эфир ALA
15. пара-фторбензиловый эфир ALA
16. 3,3’-диметил-1-бутиловый эфир ALA
17. 2-фторбензиловый эфир ALA
18. 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый эфир ALA
19. 4-хлорбензиловый эфир ALA
20. 2-метоксиэтиловый эфир ALA
21. 3-нитробензиловый эфир ALA
22. 3,4-[дихлор]бензиловый эфир ALA
23. 3,6-диокса-1-октиловый эфир ALA
24. 3-фторбензиловый эфир ALA
25. 3,6,9-триокса-1-дециловый эфир ALA
26. 3-пиридинилметиловый эфир ALA
27. 4-дифенилметиловый эфир ALA
28. 4-метоксибензиловый эфир ALA
29. 2-метилбензиловый эфир ALA
30. бензил 5-[(1-ацетилоксиэтокси)карбонил]аминолевулинат
31. 3-метилбензиловый эфир ALA
Способы
Исследуемые соединения готовят в Unguentum Merck (на основе крема от Merck, состоящего из диоксида кремния, парафинового масла, вазелина, альбумина (album), цетостеарола, полисорбата 40, глицерилмоностеарата, Miglyol®812 (смесь растительных жирных кислот), полипропиленгликоля и очищенной воды) с необходимой концентрацией. Концентрации выражают в % (масс./масс.) в расчете на гидрохлорид. Препараты получают за день до начала эксперимента и хранят в холодильнике до дня использования. В исследовании используют самок бестимусных голых мышей Balb/с весом 22 г, полученных от Department of Laboratory Animals, The Norwegian Radium Hospital (Montebello, Oslo, Norway).
Используют по три мыши на группу. Каждая мышь принимает 0,05-0,1 г препарата, нанесенного локально на левый бок тела, равномерно распределенного и покрытого повязкой (Opsite Flexigrid; Smith and Nephew Medical Ltd., Hull, England). Волоконное устройство для измерения в точке состоит из пучка оптических волокон, присоединенных к спектрофлуориметру, который дает возбуждающий свет при 407 нм. Возбуждающий свет, который способен проникать на 0,1-0,5 мм в ткань, проводят через половину волокон к коже мыши. Полученный эмиссионный спектр флуоресценции (550-750 нм) собирают и проводят по оставшимся волокнам на фотоумножитель для количественного определения.
После нанесения препарата в виде крема измеряют спектр флуоресценции от порфиринов в коже оптико-волоконным способом через разные интервалы времени после нанесения.
Интенсивность флуоресценции меняется от эксперимента к эксперименту. Поэтому в каждый эксперимент включают 1% (масс./масс.) гексил 5-аминолевулината-HCl в качестве внешнего контроля.
Результаты
На фигурах 5-7 показаны результаты для следующих исследуемых соединений: фигура 5 – соединения 1, 6, 12 и 13; фигура 6 – соединения 5-8; фигура 7 – соединения 3 и 6; фигура 8 – соединения 2, 6 и 14; фигура 9 – соединения 6, 11 и 15; фигура 10 – соединения 6, 9 и 10; фигура 11 – соединения 4 и 6; фигура 12 – соединения 6 и 16; фигура 13 – соединения 6 и 17-19; фигура 14 – соединения 6 и 20-22; фигура 15 – соединения 6 и 23-25; фигура 16 – соединения 6 и 26-28; фигура 17 – соединения 6 и 29-31. Все соединения используют при 1% (масс./масс.) за исключением фигур 12 и 17, где 3,3’-диметил-1-бутиловый эфир ALA, 2-метилбензиловый эфир ALA, бензил-5-[(ацетилоксиэтокси)карбонил]овый эфир ALA и 3-метилбензиловый эфир ALA применяют при концентрации 3% (масс./масс.), и фигуры 13, где 2-фторбензиловый эфир ALA, 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый эфир ALA и 4-хлорбензиловый эфир ALA применяют при 10% (масс./масс.).
Из фигуры 5 можно видеть, что гексиловый, 1-метилпентиловый, 1-этилбутиловый и 2-метилпентиловый эфиры все дают образование порфиринов. Кроме того, гексиловый эфир дает наибольшую флуоресценцию, затем идут 2-метилпентиловый и 1-этилбутиловый эфиры. 1-Метилпентиловый эфир дает промежуточный уровень флуоресценции в данном исследовании.
На фигуре 6 показано, что гексиловый эфир и 4-метилпентиловый эфир дают высокие уровни флуоресценции, тогда как циклогексиловый и 2-фенилэтиловый эфиры дают низкие уровни флуоресценции.
На фигуре 7 показано, что как гексиловый, так и пара-метилбензиловый эфиры ALA дают одинаково высокую флуоресценцию.
Из фигуры 8 очевидно, что пара-изопропилбензил 5-аминолевулинат дает промежуточные уровни флуоресценции, тогда как 4-фенилбутил 5-аминолевулинат дает лишь низкие уровни флуоресценции. В данном отношении интересно, что аналог последнего вещества (2-фенилбутил 5-аминолевулинат) также дает относительно умеренные уровни флуоресценции (фигура 6). Это показывает, что если бензил 5-аминолевулинат (фигура 11) “удлиняют” одним или более метиленовыми (-СН2-) группами между бензилом и ALA, то в результате получают сниженную способность индуцировать образование порфирина.
На фигуре 9 показано, что пара-нитробензиловый и гексиловый эфиры оба дают высокие уровни флуоресценции. Немного меньшие уровни получают для пара-фторбензилового эфира.
На фигуре 10 показано, что высокое образование порфиринов (на которое указывают высокие уровни флуоресценции) получают для гексилового и пара-[трифторметил]бензилового эфиров. Для пара-[трет-бутил]бензилового эфира получают промежуточный уровень флуоресценции. Возможно, это обусловлено достаточно объемной сложноэфирной группой.
Из фигуры 11 очевидно, что для гексилового и бензилового эфиров получают высокие уровни флуоресценции.
Из фигуры 12 видно, что для 1% гексилового эфира и 3% препарата 3,3’-диметил-1-трет-бутилового эфира получают одинаковые уровни флуоресценции. Таким образом, два данных эфира примерно одинаково эффективны в индуцировании образования порфирина на коже.
Из фигуры 13 можно видеть, что 4-хлорбензиловый эфир дает высокие уровни флуоресценции, тогда как 2,3,4,5,6-пентафторбензиловый и 2-фторбензиловый эфиры дают промежуточные/высокие уровни флуоресценции.
Из фигур 14 и 15 можно видеть, что все исследованные эфиры ALA, отличные от гексилового эфира, дают промежуточную флуоресценцию кожи после локального применения.
Из фигуры 16 очевидно, что гексиловый эфир дает высокие уровни флуоресценции, а 3-пиридинилметиловый и 4-метоксибензиловый эфиры дают промежуточную флуоресценцию. 4-Дифенилметиловый эфир дает относительно низкую флуоресценцию.
Из фигуры 17 можно видеть, что N-замещенный бензиловый эфир ALA дает промежуточную/высокую флуоресценцию, тогда как другие исследованные три эфира дают высокие уровни флуоресценции.
Результаты можно суммировать следующим образом:
Таблица 2 | |||
Соединение (т.е. сложноэфирная боковая цепь) [№соединения] | Уровень флуоресценции | ||
Низкий | Промежут. | Высокий | |
1-метилпентил [1] | Х | ||
2-метилпентиловый [13] | Х | ||
4-метилпентил [8] | Х | ||
1-этилбутил [12] | Х | ||
гексил [6] | Х | ||
3,3-диметил-1-бутил [16] | X | ||
2-фенилэтил [5] | X | ||
4-фенилбутил [14] | X | ||
бензил [4] | X | ||
пара-изопропилбензил [2] | X | ||
Пара-метилбензил [3] | X | ||
пара-нитробензил [11] | X | ||
пара-[трифторметил]бензил [9] | X | ||
пара-[трет-бутил]бензил [10] | X | ||
пара-фторбензил [15] | X | ||
Циклогексил [7] | X | ||
2-фторбензил [17] | X | ||
3-фторбензил [24] | X | ||
2,3,4,5,6-пентафторбензил [18] | X | ||
4-хлорбензил [19] | X | ||
3,4-[дихлор]бензил [22] | X | ||
3-нитробензил [21] | X | ||
4-метоксибензил [28] | X | ||
3-пиридинилметил [26] | X | ||
4-дифенилметил [27] | X | ||
3-метилбензил [31] | X | ||
2-метилбензил [29] | X | ||
2-метоксиэтил [20] | X | ||
3,6-диокса-1-октил [23] | X | ||
3,6,9-триокса-1-децил [25] | X |
Бензил 5-[(1-ацетилоксиэтокси)карбонил]аминолевулинат [30] | X |
Claims (18)
1. Соединение для применения в фотохимиотерапии или диагностике, причем указанное соединение имеет формулу I:
R N-CH2COCH2-CH2CO-OR1, (I)
где R1 представляет C1алкильную группу, замещенную одной или более арильными группами;
R2 независимо представляет атом водорода или алкоксикарбонилокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где указанная арильная группа замещена одним или более алкилами (например, C1-2алкилами), алкокси (например, метокси), атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами.
3. Соединение по п.1 или 2, где указанная арильная группа представляет фенил, дифенил или моноциклическую 5-7-членную гетероароматическую группу, предпочтительно фенил.
4. Соединение по п.3, где указанная гетероароматическая группа является пиридинилом.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где каждый R2 представляет атом водорода.
6. Соединение формулы I:
R N-CH2COCH2-CH2CO-OR1, (I)
где R1 представляет замещенную арилом C1алкильную группу, предпочтительно C1алкильную группу, замещенную негетероароматическим арилом, где указанная арильная группа является замещенной, особо предпочтительно замещенной одной или более алкильными (например, C1-2алкильными), алкокси (например, метокси) группами, атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами;
R2, каждый из которых могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода или алкоксикарбонилокси;
указанная алкильная группа необязательно прерывается одной или более группами -О-, -NR3-, -S- или -PR3-;
R3 представляет атом водорода или C1-6 алкильную группу,
и его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, где указанная арильная группа представляет фенил, дифенил или моноциклическую 5-7-членную гетероароматическую группу, предпочтительно фенил.
8. Соединение по п.6 или 7, где в формуле I каждый R2 представляет атом водорода.
9. Соединение по п.8, где в группе R1 указанная арильная группа является фенилом.
10. Соединение по п.6, которое выбрано из параметилбензилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты, паранитробензилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты, пара[трифторметил]бензилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты, парафторбензилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты, 4-хлорбензилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты, 3-метилбензилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты и 2-метилбензилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты.
11. Соединение по п.10 или бензиловый эфир 5-аминолевулиновой кислоты для применения в фотохимиотерапии или диагностике.
12. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.6-10, причем указанный способ включает, по меньшей мере, одну из следующих стадий:
(a) взаимодействия соединения формулы II
R N-CH2COCH2-CН2CO-X, (II)
где Х обозначает уходящую группу, например, гидроксильную группу, атом галогена или алкоксигруппу, или СО-Х обозначает группу ангидрида кислоты, и R2 такой, как определено в п.6
с соединением формулы III
R1-OH, (III)
где R1 такой, как определено в п.6;
(b) превращения соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.
13. Фармацевтическая композиция для применения в фотохимиотерапии или диагностике, включающая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
14. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли, пригодное для получения терапевтического агента, применяемого в фотохимиотерапии, или диагностического агента, применяемого в диагностике.
15. Соединение по п.14, где фотохимиотерапию или диагностику проводят при нарушениях или расстройствах внешней или внутренней поверхностей организма, которые чувствительны к фотохимиотерапии.
16. Продукт, включающий соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль вместе, по меньшей мере, с одним агентом, способствующим прониканию через поверхность, и необязательно с одним или более хелатирующими агентами, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении нарушений или расстройств внешней или внутренней поверхностей организма, которые чувствительны к фотохимиотерапии.
17. Набор для применения в фотохимиотерапии нарушений или расстройств внешних или внутренних поверхностей организма, включающий
a) первый контейнер, содержащий соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль;
b) второй контейнер, содержащий, по меньшей мере, один агент, способствующий прониканию через поверхность, и необязательно
c) один или более хелатирующих агентов, включенных либо в указанный первый контейнер, либо в третий контейнер.
18. Способ in vitro диагностики расстройств или нарушений путем исследования образца жидкости или ткани организма пациента, причем указанный способ включает, по меньшей мере, следующие стадии:
i) смешивания указанной жидкости или ткани организма с соединением по любому из пп.1-11;
ii) облучения указанной смеси светом;
iii) определения уровня флуоресценции и
iv) сравнение уровня флуоресценции с контрольными уровнями.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0018528.0A GB0018528D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-07-27 | Compounds |
GB0018528.0 | 2000-07-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003105460A RU2003105460A (ru) | 2004-08-20 |
RU2246483C2 true RU2246483C2 (ru) | 2005-02-20 |
Family
ID=9896500
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003105460/04A RU2246483C2 (ru) | 2000-07-27 | 2001-07-25 | Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты как фоточувствительные агенты в фотохимиотерапии |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7217736B2 (ru) |
EP (1) | EP1313695B1 (ru) |
JP (1) | JP5010088B2 (ru) |
KR (1) | KR20030028554A (ru) |
CN (1) | CN1318388C (ru) |
AT (1) | ATE349417T1 (ru) |
AU (2) | AU2749502A (ru) |
CA (1) | CA2416307C (ru) |
CZ (1) | CZ2003260A3 (ru) |
DE (1) | DE60125555T2 (ru) |
DK (1) | DK1313695T3 (ru) |
ES (1) | ES2276844T3 (ru) |
GB (1) | GB0018528D0 (ru) |
HU (1) | HUP0301427A2 (ru) |
NO (1) | NO20030398L (ru) |
NZ (1) | NZ523927A (ru) |
PT (1) | PT1313695E (ru) |
RU (1) | RU2246483C2 (ru) |
WO (1) | WO2002010120A1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2484111C9 (ru) * | 2007-07-31 | 2013-09-20 | Джи-И Хелткер Лимитед | Агенты для оптической визуализации |
RU2521228C2 (ru) * | 2007-12-12 | 2014-06-27 | ФотоКьюэр АСА | Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики |
US10017459B2 (en) | 2015-08-03 | 2018-07-10 | Quadriga Biosciences, Inc. | β-substituted β-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof |
US10034847B2 (en) | 2014-02-03 | 2018-07-31 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6492420B2 (en) * | 1995-03-10 | 2002-12-10 | Photocure As | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
WO2000025752A1 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Church, Marla, J. | Multiparticulate modified release composition |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1404324B2 (en) * | 2001-06-11 | 2011-04-06 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
GB0118251D0 (en) * | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Photocure Asa | Method |
EP1556091A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-07-27 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
DE10312659A1 (de) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Universität Regensburg | 5-Aminolävulinsäurederivate und ihre Verwendung |
JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
CA2437638A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-02-20 | John Robert North | Photodynamic therapy |
CA2457214A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-06 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of acne |
GB0406917D0 (en) * | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Photocure Asa | Compounds |
JP2005350418A (ja) * | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Shibuya Kogyo Co Ltd | 標的細胞の死滅方法と標的細胞を死滅させるための薬剤及び該薬剤の製造装置 |
ES2459366T3 (es) | 2004-09-02 | 2014-05-09 | Cosmo Oil Co., Ltd. | Agentes mejoradores de la función constitutiva |
CN101068538A (zh) | 2004-11-04 | 2007-11-07 | 什诺波特有限公司 | 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型 |
GB0424833D0 (en) * | 2004-11-10 | 2004-12-15 | Photocure Asa | Method |
JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
JP4934292B2 (ja) * | 2005-07-05 | 2012-05-16 | コスモ石油株式会社 | 5−アミノレブリン酸エステルリン酸類塩、その製造方法及びその用途 |
JP4934293B2 (ja) * | 2005-07-05 | 2012-05-16 | コスモ石油株式会社 | 植物活力剤組成物 |
GB0609809D0 (en) * | 2006-05-17 | 2006-06-28 | Photocure Asa | Product |
JP2009543803A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-10 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | モダフィニルのナノ粒子製剤 |
JP5404995B2 (ja) | 2006-08-10 | 2014-02-05 | コスモ石油株式会社 | 植物のポリフェノール増量剤 |
GB0700580D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Photocure Asa | Use |
US20090036952A1 (en) | 2007-07-30 | 2009-02-05 | National Yang-Ming University | Induction driven light module and use thereof |
KR100883560B1 (ko) * | 2007-08-23 | 2009-02-17 | (주) 위디어 | 신규한 5-아미노레불린 산 유도체 및 이의 제조방법 |
CA2709274A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Photoderma Sa | Novel compounds useful in therapeutic and cosmetic methods |
GB0804190D0 (en) * | 2008-03-06 | 2008-04-16 | Ge Healthcare Ltd | Ester imaging agents |
JP5496881B2 (ja) | 2008-05-14 | 2014-05-21 | Sbiファーマ株式会社 | 男性不妊治療剤 |
WO2010024775A1 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Swedish Pharma Ab | New 5-aminolevulinic acid prodrugs for use in photodynamic therapy and photodynamic diagnosis |
GB0823472D0 (en) | 2008-12-23 | 2009-01-28 | Photocure Asa | Product |
GB0900461D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Photocure Asa | Photodynamic therapy device |
CA2763923C (en) * | 2009-06-11 | 2016-09-13 | Photocure Asa | Semi-solid compositions comprising 5-ala esters |
EP2440188A1 (en) * | 2009-06-11 | 2012-04-18 | Photocure ASA | Solid compositions comprising 5-aminolevulinic acid |
WO2011107478A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Photocure Asa | Cosmetic compositions |
EP2394642A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-14 | Universite De Geneve | 5-ALA ester formulations and use thereof |
EP2585111A1 (en) | 2010-06-23 | 2013-05-01 | Photocure ASA | Hyperosmotic preparations comprising 5 -amino levulinic acid or derivative as photosensitizing agent |
ES2620780T3 (es) | 2010-07-09 | 2017-06-29 | Photocure Asa | Dispositivos que contienen composiciones secas para su uso en terapia fotodinámica |
EP2657346B1 (en) | 2010-12-24 | 2017-08-23 | ARKRAY, Inc. | Method for detecting cancer cell |
MX2013008175A (es) | 2011-01-13 | 2013-12-16 | Quadra Logic Tech Inc | Composiciones farmacéuticas para suministro tópico de fotosensibilizadores y usos de los mismos. |
WO2013053904A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Photocure Asa | Stent |
EP2766049A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-20 | Photocure ASA | Photodynamic diagnosis of abnormalities of the epithelial lining of the oesophagus with the means of a 5-ala ester |
RU2615870C2 (ru) | 2011-12-19 | 2017-04-11 | ФотоКьюэр АСА | Устройство облучения |
WO2013092936A2 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Galderma Research & Development | Use of 5-aminolevulinic acid and esters, in combination with a vitamin d derivative or analog in photochemotherapy, and their uses in treating acne |
JP2015522079A (ja) | 2012-07-11 | 2015-08-03 | ダーミラ, インク.Dermira, Inc. | 光線感作物質の局所送達のための医薬組成物及びその使用 |
MX364940B (es) | 2012-08-03 | 2019-05-15 | Photocure Asa | Compuestos. |
GB201215675D0 (en) * | 2012-09-03 | 2012-10-17 | Univ Exeter | Compound |
GB201221123D0 (en) | 2012-11-23 | 2013-01-09 | Photocure As | Device for photodynamic treatment |
GB201306369D0 (en) | 2013-04-09 | 2013-05-22 | Photocure As | Irradiation device |
US10716855B2 (en) | 2013-12-20 | 2020-07-21 | Galderma Research & Development | Pulse photodynamic treatment of photodamaged skin |
EP3095464A1 (en) | 2015-05-19 | 2016-11-23 | Universite De Geneve | 5-ala derivatives and use thereof |
GB201522309D0 (en) * | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Photocure Asa | Use |
GB201522398D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Photocure As | Device for photodynamic therapy |
CN112010772A (zh) | 2016-01-26 | 2020-12-01 | 赵鸣 | 5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用 |
ES2859777T3 (es) | 2017-02-06 | 2021-10-04 | 3Skin As | Composición de filtro solar |
DK3641882T3 (da) * | 2017-06-21 | 2023-12-18 | Photocure Asa | Fremgangsmåde til fremstilling af en flydende farmaceutisk sammensætning og indretning til anvendelse i en sådan fremgangsmåde |
EP3868372A1 (en) | 2020-02-19 | 2021-08-25 | JLP Health GmbH | A pharmaceutical combination of an artemisinin compound and a heme synthesis modulator for treating cancer |
CN111635464B (zh) * | 2020-05-12 | 2022-03-25 | 上海易全化学有限公司 | 一种5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2411382C3 (de) | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
US4087532A (en) | 1974-03-09 | 1978-05-02 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof |
GB2058077B (en) | 1979-06-08 | 1983-03-09 | Szelke M | Enkephalin analogues |
CA1236029A (en) | 1984-05-14 | 1988-05-03 | Edmund Sandborn | Pharmaceutical solutions comprising dimethyl sulfoxide |
SE460947B (sv) | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
JPS6452778A (en) * | 1987-05-30 | 1989-02-28 | Tokuyama Soda Kk | Fulgide compound and production thereof |
JPH0745502B2 (ja) * | 1987-11-10 | 1995-05-17 | 株式会社トクヤマ | 新規化合物及びそれを含む組成物 |
US5422093A (en) | 1989-07-28 | 1995-06-06 | Queen's University | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and precursors thereof |
US5079262A (en) | 1989-07-28 | 1992-01-07 | Queen's University At Kingston | Method of detection and treatment of malignant and non-malignant lesions utilizing 5-aminolevulinic acid |
US5234940A (en) | 1989-07-28 | 1993-08-10 | Queen's University | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and precursors thereof |
US5955490A (en) | 1989-07-28 | 1999-09-21 | Queen's University At Kingston | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
JP2767318B2 (ja) | 1990-04-11 | 1998-06-18 | 株式会社コスモ総合研究所 | 5―アミノレブリン酸アルキルエステル又はその塩及びその製造方法並びにこれを有効成分とする除草剤 |
EP0553116A1 (en) | 1990-10-05 | 1993-08-04 | Queen's University At Kingston | Porphyrin derivatives |
US5219878A (en) | 1990-10-05 | 1993-06-15 | Queen's University | Tetrapyrrole hydroxyalkylamide photochemotherapeutic agents |
JP2747644B2 (ja) | 1993-08-19 | 1998-05-06 | 株式会社コスモ総合研究所 | 植物成長調節剤 |
GB9318841D0 (en) | 1993-09-10 | 1993-10-27 | Res Foundation Of The Norwegia | Composition |
JP2896963B2 (ja) * | 1994-11-28 | 1999-05-31 | 株式会社コスモ総合研究所 | 植物の耐塩性向上剤 |
ES2157424T3 (es) | 1995-03-10 | 2001-08-16 | Photocure Asa | Esteres de acido 5-aminolevulinico como agentes fotosensibilizantes en fotoquimioterapia. |
US6492420B2 (en) | 1995-03-10 | 2002-12-10 | Photocure As | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
US6992107B1 (en) * | 1995-03-10 | 2006-01-31 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy |
US7530461B2 (en) | 1995-03-10 | 2009-05-12 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
GB9700396D0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-02-26 | Photocure As | Photochemotherapeutic compositions |
FR2777782B1 (fr) | 1998-04-22 | 2001-05-18 | Alexandre Marti | Solution pour la preparation d'une substance pharmaceutique pour le diagnostic et/ou le traitement de lesions tissulaires |
GB0018527D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Photocure Asa | Composition |
GB0118251D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Photocure Asa | Method |
GB0128052D0 (en) | 2001-11-22 | 2002-01-16 | Drug Discovery Lab As | Compounds |
-
2000
- 2000-07-27 GB GBGB0018528.0A patent/GB0018528D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-25 WO PCT/GB2001/003336 patent/WO2002010120A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-25 US US10/343,209 patent/US7217736B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 HU HU0301427A patent/HUP0301427A2/hu unknown
- 2001-07-25 AU AU2749502A patent/AU2749502A/xx active Pending
- 2001-07-25 ES ES01984415T patent/ES2276844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 CZ CZ2003260A patent/CZ2003260A3/cs unknown
- 2001-07-25 DE DE60125555T patent/DE60125555T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 AT AT01984415T patent/ATE349417T1/de active
- 2001-07-25 CA CA2416307A patent/CA2416307C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 EP EP01984415A patent/EP1313695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 KR KR10-2003-7001213A patent/KR20030028554A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-25 AU AU2002227495A patent/AU2002227495B2/en not_active Ceased
- 2001-07-25 PT PT01984415T patent/PT1313695E/pt unknown
- 2001-07-25 DK DK01984415T patent/DK1313695T3/da active
- 2001-07-25 NZ NZ523927A patent/NZ523927A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 CN CNB018146953A patent/CN1318388C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 RU RU2003105460/04A patent/RU2246483C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-25 JP JP2002516252A patent/JP5010088B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-24 NO NO20030398A patent/NO20030398L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-13 US US11/786,878 patent/US7563819B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2484111C9 (ru) * | 2007-07-31 | 2013-09-20 | Джи-И Хелткер Лимитед | Агенты для оптической визуализации |
RU2521228C2 (ru) * | 2007-12-12 | 2014-06-27 | ФотоКьюэр АСА | Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики |
US10034847B2 (en) | 2014-02-03 | 2018-07-31 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
US10245246B2 (en) | 2014-02-03 | 2019-04-02 | Quadriga Biosciences, Inc. | β-substituted β-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
US10017459B2 (en) | 2015-08-03 | 2018-07-10 | Quadriga Biosciences, Inc. | β-substituted β-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof |
US10246406B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-04-02 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040106679A1 (en) | 2004-06-03 |
PT1313695E (pt) | 2007-01-31 |
EP1313695A1 (en) | 2003-05-28 |
NO20030398D0 (no) | 2003-01-24 |
DE60125555T2 (de) | 2007-10-11 |
NZ523927A (en) | 2004-07-30 |
JP5010088B2 (ja) | 2012-08-29 |
GB0018528D0 (en) | 2000-09-13 |
ES2276844T3 (es) | 2007-07-01 |
US7217736B2 (en) | 2007-05-15 |
KR20030028554A (ko) | 2003-04-08 |
CN1460099A (zh) | 2003-12-03 |
JP2004505105A (ja) | 2004-02-19 |
WO2002010120A1 (en) | 2002-02-07 |
AU2002227495B2 (en) | 2006-01-05 |
NO20030398L (no) | 2003-03-12 |
ATE349417T1 (de) | 2007-01-15 |
CZ2003260A3 (cs) | 2003-06-18 |
AU2749502A (en) | 2002-02-13 |
DK1313695T3 (da) | 2007-04-30 |
HUP0301427A2 (hu) | 2003-09-29 |
CN1318388C (zh) | 2007-05-30 |
CA2416307C (en) | 2013-01-22 |
EP1313695B1 (en) | 2006-12-27 |
CA2416307A1 (en) | 2002-02-07 |
DE60125555D1 (de) | 2007-02-08 |
US7563819B1 (en) | 2009-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2246483C2 (ru) | Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты как фоточувствительные агенты в фотохимиотерапии | |
JP5164565B2 (ja) | 5−アミノレブリン酸又はその誘導体の酸付加塩 | |
AU2002227495A1 (en) | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy | |
JP3955093B2 (ja) | 光化学治療における光増感剤としての5−アミノレブリン酸のエステル | |
US7335684B2 (en) | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy | |
US7287646B2 (en) | Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy | |
EP2337775A1 (en) | New 5-aminolevulinic acid prodrugs for use in photodynamic therapy and photodynamic diagnosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130726 |