KR100883560B1 - 신규한 5-아미노레불린 산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 5-아미노레불린 산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광역학 치료(PDT)용 광 민감성 물질(photo-sensitizing material)로 유용한 5-아미노레불린 산 유도체 물질과 이의 제조방법에 관한 것이다. 현재 5-아미노레불린 산(ALA : 5-aminolevulinic acid) 유도체 등이 널리 쓰이고 있는데 이 물질은 피부에서 사이클릭 테트라피롤 유도체로 변환되어 암세포에 선택적으로 축적될 뿐만 아니라 화합물의 특징상 형광이나 인광을 나타내므로 종양의 조기진단 시약으로도 활용된다. 그런데, 친수성인 ALA는 피부에 침투성이 부족하여 수차례의 반복 시술이 필요한 단점이 있다. 본 발명의 ALA 유도체는 피부 침투성이 우수하여 저농도로 도포하여도 진피층까지 쉽게 도달할 수 있는 장점을 가진다.
광역학치료, 광민감성, ALA, 5-아미노레불린산, 5-aminolevulinic acid, 콜레스테롤, cholesteryl 5-aminolevulinate

Description

신규한 5-아미노레불린 산 유도체 및 이의 제조방법{Novel 5-Aminolevulinic Acid Derivatives and Process For Preparing The Same}
본 발명은 광역학 치료(PDT)용 광민감성 물질로 유용한 5-아미노레불린 산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
광 역학 치료법(photo dynamic therapy: PDT)은 광민감성 물질(photo-sensitizer)을 이용하여 수술 없이 암 등의 난치병을 치료하거나 여드름 등 병을 치료하는 기술이다. 이러한 광역학 치료법(PDT)은 20 세기초부터 활발한 연구가 진행되어, 현재에 이르러는 암의 진단과 치료, 자가골수이식, 항생제, AIDS 치료, 피부이식 수술이나 관절염 등의 치료에 면역성을 높이기 위해 사용되고 있어 그 응용 범위는 점차 확대되고 있다. 특히 암 치료에 사용되는 PDT는 광 민감성 물질에 빛을 조사하여 그로 인해 산소분자(O2)를 활성산소(singlet oxygen)로 변화시키거나, 새로운 라디칼을 만들거나 또는 새로운 화학 종을 만들어 암세포만을 선택적으로 죽이게 된다. 현재 광 민감성 물질로는 포르피린(porphyrin) 유도체, 크로 린(chlorin), 박테리오크로린 (bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phthalocyanine), 5-아미노레불린 산(5-aminolevulinic acid) 유도체 등이 알려져 있다.
광 민감성 물질로서 사이클릭 테트라피롤 유도체는 암세포에 선택적으로 축적될 뿐만 아니라 화합물의 특징상 형광이나 인광을 나타내므로 종양의 조기진단 시약으로도 활용될 수가 있다. 사이클릭 테트라피롤 내부에 금속이 결합되어 있는 메탈로포르피린 (metalloporphyrin)의 경우 결합된 금속의 종류에 따라 여러 가지 특성을 나타내는 바, 이러한 메탈로포르피린을 MRI(magnetic resonance imaging) 조영제(contrasting agent)로 하는 진단기술을 이용하여 암세포와 같은 종양세포의 조기 진단에 응용되기도 한다.
현재 가장 많이 사용되고 있는 광 민감성 물질인 5-아미노레불린산 유도체는 사용 방법이 단순하고, 분자량이 낮아 비교적 피부 침투가 용이하며, 부작용이 작아 안전하다는 장점이 있다. 미국의 Dusa pharmaceutical 에서는 Levulan이라는 상품명으로 5-아미노레불린산의 제품이 나와있고, 노르웨이의 Photocure co.에서는 Metvix라는 상품명으로 메틸 5-아미노레불리네이트 (Methyl 5-aminolevulincate) 의 제품을 출시하고 있다. 그러나 두 제품 모두 친수성 제품으로 피부 침투가 어렵기 때문에 시일을 두고 수 차례에 걸쳐 치료해야 하므로 치료에 장기간이 소요된다는 단점이 있다.
상술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 빛에 반응하는 부분인 5-아미노레불린산이 메인으로 있는 상태에서 친유성(hydrophobic)기인 콜레스테롤(cholesterol))을 도입하여 마이셀(micelle), 베시클(vesicle) 형태의 나노 사이즈 입자를 만들어 사용함으로써 피부 침투를 쉽게 유도하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 5-아미노레불린산 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이고, 또 다른 목적은 상기 신규한 5-아미노레불린산 유도체를 함유하는 광역학적 치료 또는 광역학적 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규한 5-아미노레불린산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 콜레스테릭기가 도입된 것을 특징으로 하며, 광역학 치료용 광민감성 물질로 사용되는 신규한 5-아미노레불린산 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 5-아미노레불린산 유도체는 빛에 반응하는 부분인 5-아미노레불린산이 메인으로 존재하는 상태에서 친유성(hydrophobic)기인 콜레스테롤(cholesterol)을 도입하여 피부침투를 쉽게 유도하며, 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112007061007016-pat00001
상기 콜레스테롤은 인체에 꼭 필요한 주요 구성성분으로 물을 배척하는 성질이 매우 강하고, 이로 인하여 세포를 외계와 차단하는 세포막의 주요 구성성분으로 작용할 뿐만 아니라 신경계의 자극전도 기능에 매우 중요하여 뇌와 신경에 콜레스테롤이 다량으로 존재한다. 또한 콜레스테롤은 성호르몬이나 부신 피질호르몬 등의 호르몬과 비타민 D, 담즙산 등의 원료가 되는 필수 성분이다. 또한 콜레스테롤은 인체의 여러 조직에서 생성되나 주로 간에서 생성되는 천연물질로 생명체에 매우 안정된 화합물이기 때문에 인체 피부를 통해 흡수되고, 수화(hydrolysis)로 에스테르 결합이 끊어져 분리되어도 절대 안전한 물질이다.
본 발명에 따른 콜레스테롤 기가 도입된 5-아미노레불린산 유도체는 하기 화학식 2의 아미노레불린산을 하기 화학식 3의 콜레스테롤과 에스테르교환반응시켜 제조된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
Figure 112007061007016-pat00003
[화학식 3]
Figure 112007061007016-pat00004
[상기 화학식 2에서, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다.]
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 5-아미노레불린산 유도체는 광역학적 치료 또는 광역학적 진단용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 광역학 치료용 광민감성 물질인 5-아미노레불린산 유도체는 친유성기인 콜레스테릭기가 도입되어 세포막 구성성분과의 유사성으로 인하여 피부세포로의 침투가 우수하고 저농도로 도포하여도 진피층까지 5-아미노레불린산 유도체가 쉽게 도달할 수 있는 장점이 있다.
[ 실시예 1] 콜레스테릴 5-아미노레불리네이트( cholesteryl 5-aminolevulinate)의 합성
25ml 2구 flask에 질소 분위기 하에서 메틸 아미노레불리네이트 (1.81g ; 10mmol)을 정제된 디메틸포름아미드(DMF) 10ml에 녹인 다음, 콜레스테롤 (4.66g ; 12mmol)을 넣고 교반시켰다. 온도를 70℃로 맞추고, 교반을 계속하면 메탄올이 발생하며 증류되어 콜레스테릴 아미노레불리네이트가 합성되는 것을 알 수 있었다. 8시간 후, 냉각 후, 50ml의 교반하는 디에틸 에테르 (diethyl ether)에 반응물을 부어 미반응된 콜레스테롤을 녹여내고, 침전을 필터한 다음, 진공 건조하여 흰색 고체의 표제화합물인 콜레스테릴 아미노레불리네이트(3.5g ; 61% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (ppm) : 5.36 (m,1H), 3.99 (m, 1H), 3.80(s, 2H), 2.81(t, 2H), 2.50(t, 2H), 1.0~2.2(broad, 46H)
IR (cm-1) : 2950(s,broad), 1710(s)
[ 실시예 2] 광민감성 물질의 조합
실시예 1에서 제조된 광 민감성 물질인 콜레스테릴 5-아미노레불리네이트를 하기 표 1의 구성성분 및 조성비로 제조된 액과 1 : 9 의 무게비로 혼합하여 광민감성 조성물을 제조하였다.
[표 1]
Figure 112007061007016-pat00005
상기 계면활성제로 사용되는 Glyceryl monostearate (KANTO)의 사용량은 콜레스테릴 5-아미노레불리네이트가 계면활성제(유화제)의 역할을 일부 하기 때문에 적절히 감할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 5-아미노레불린산 유도체.
    [화학식 1]
    Figure 112007061007016-pat00006
  2. 하기 화학식 2의 아미노레불린산을 하기 화학식 3의 콜레스테롤과 에스테르교환반응시켜 하기 화학식 1의 5-아미노레불린산 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 5-아미노레불린산 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112007061007016-pat00007
    [화학식 2]
    Figure 112007061007016-pat00008
    [화학식 3]
    Figure 112007061007016-pat00009
    [상기 화학식 2에서, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다.]
  3. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20030028554A (ko) * 2000-07-27 2003-04-08 포토큐레 에이에스에이 광화학요법에서 감광제로서의 5-아미노레불린산의 에스테르
KR20040076092A (ko) * 2003-02-24 2004-08-31 김정철 Ａｌａ 및 양이온성 리포좀을 포함하는 여드름 치료용외용 제제
WO2006016143A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Cancer Research Technology Limited Alpha-ketoglutarates and their use as therapeutic agents

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