CN106957319B - 二氢卟啉衍生物和制备方法及应用 - Google Patents

二氢卟啉衍生物和制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种meso‑N取代的二氢卟啉衍生物的制备方法及应用，所述二氢卟啉是2,3位氢化的卟啉，本发明所述的meso‑N取代的二氢卟啉类化合物衍生化的制备方法，简单易行，催化剂廉价易得，是一种环境友好的制备方法。本发明所述二氢卟啉类衍生物通过在分子结构中引入氮原子，使得目标化合物的共轭体系进一步增大，具有较长的吸收波长和较高的荧光量子产率。申请人通过光毒性实验证实，所述二氢卟啉类衍生物具有光敏活性，为开发成新的光敏剂奠定了坚实的基础。

Description

二氢卟啉衍生物和制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种二氢卟啉衍生物和制备方法及应用，尤其是通过氧化控制二氢卟啉meso位选择性胺化制备二氢卟啉衍生物的方法。
背景技术
肿瘤光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)是一种新兴的肿瘤微创或无创治疗方法。它通过先给予对肿瘤组织具有选择性聚集作用的光敏剂，再用特定波长的光源照射病灶从而在病灶触发光动力氧化损伤而杀死肿瘤细胞的方法。因其具有靶向性、可重复性和协同性而受到人们的关注。在近二十几年来，PDT已陆续被各国政府正式批准进入临床，成为多种肿瘤的一种常规治疗手段，其中为浅表部位肿瘤的疗效尤为突出。
PDT治疗的基础是光动力作用，它包含三个基本要素：光敏剂、光与分子氧。光敏剂的光动力活性决定了PDT的疗效，是PDT的核心物质。现临床上使用的第一代光敏剂——血卟啉衍生物(Photofrin)为组成不固定的混合物，成分复杂，难以实现稳定规范的质量控制；其在波长大于600nm的红光区吸收较弱，导致光动力反应的强度不能满足浸润较深的肿瘤的治疗要求，治疗时需要较高的药剂量或光剂量，毒副作用大；特别是其在体内清除缓慢，使用后皮肤的光毒反应将持续1个月以上，病人需要避光4-6周之久。间-四羟基苯基卟吩(mTHPC)作为第二代光敏剂的典型代表，与Photofrin相比，不仅结构明确、单一，且在600～800nm的“治疗窗”内吸收系数高出一个数量级，是目前光动力效应最强的光敏剂之一。2001年首先在欧洲被批准用于头颈部肿瘤的治疗。但mTHPC的肿瘤靶向性仍亟待提高；而且，其明显的暗毒性也制约着其临床应用；同时其疏水特性使得其在生理环境中聚集，明显降低了其光动力活性。
二氢卟啉具有18π电子体系，即卟啉的A环上有一个饱和键。二氢卟啉通常是自然界中的“天然产物”。其中，在自然界中普遍存在的是叶绿素(Chlorophy11)，它是高等植物，蓝藻，蓝细菌以及其他微生物光合作用的主要光受体。与卟啉相比较，二氢卟啉在长波区的吸收较强，在600～700nm有较强吸收峰，这也是叶绿素能够较好吸收红绿光的原因(叶绿素是一类典型的二氢卟啉)。也正是二氢卟啉在长波区的强吸收使得二氢卟啉在物理化学、材料化学、生物化学、药物化学中有广泛的应用，特别是在光动力治疗上，有着很好应用前景。
天然的二氢卟啉在吡咯环上一般都有取代基并且有着非对称的结构，这些取代基的位置和性质对化合物的一些特性有着很大的影响，甚至会影响二氢卟啉的生物活性。人工合成的二氢卟啉也同样引起化学界和生物界极大的兴趣，部分因为其“可调”的光物理学性质，被用于材料科学和医疗成像领域的研究。合成具有不同取代基，不同类型的二氢卟啉的衍生物，对于开发二氢卟啉在药物化学上应用具有重要意义。但由于二氢卟啉稳定性和结构复杂等问题，合成具有特殊功能的二氢卟啉是一个很大的挑战。
二氢卟啉的合成通常通过以下三种途径：(1)由卟啉转化；(2)全合成；(3)天然二氢卟啉或四氢卟啉衍生化。虽然从天然提取能够获得大量的原料制备二氢卟啉，但却严重限制了二氢卟啉的结构和衍生化，而另外两种途径就是大家寻找新型二氢卟啉衍生物的突破口。
卟啉能够通过各种方法氧化偶联得到meso位直接胺化的卟啉衍生物，二氢卟啉分子的共轭情况同卟啉较为相似，因而具有许多与卟啉相似的性质，理论上有可能通过氧化偶联而得到meso位直接胺化的二氢卟啉。但是，二氢卟啉因其结构上的特性，通常其A环较容易被氧化而形成共轭性更好的卟啉。如果能找到合适的氧化剂，只氧化二氢卟啉的meso位，而不发生A环的芳香化，就能得到二氢卟啉的meso位胺化的产物。
发明内容
本发明的目的是提供两种非对称性胺化的二氢卟啉衍生物及合成方法。在反应溶剂中，以二氢卟啉类化合物和芳基氨类化合物为原料，在二水合四氯金酸钠或二(三氟乙酰氧基)苯碘亚酰催化下反应得到非对称性的meso位胺化的二氢卟啉类化合物。本发明所述二氢卟啉的衍生物，具有较长的吸收波长，给至肿瘤细胞中在光照下发挥光动力灭瘤作用。
本发明的技术方案是：
一种二氢卟啉衍生物，具有通式Ⅰ的结构，其结构如下：
其中，R6为H、C1-C16的烷基、苄基、不同取代的苄基、C1-C16的烃氧基；R1、R2、R3、R4、R5各自独立的为H、F、Cl、Br、酯基、氰基、砜基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种；R9，R14，R17各自独立地为H、不同取代的苯基、C1-C16的烷基的任意一种；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立地为H、F、Cl、Br、酯基、氰基、砜基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种。
另一种二氢卟啉衍生物，具有通式Ⅱ结构，其结构如下：
其中，R6为H、C1-C16的烷基、苄基、不同取代的苄基、C1-C16的烃氧基；R1、R2、R3、R4、R5各自独立的为H、F、Cl、Br、酯基、氰基、砜基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种；R9，R14各自独立地为H、不同取代的苯基、C1-C16的烷基的任意一种；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地为H、F、Cl、Br、酯基、氰基、砜基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种。
又一种二氢卟啉衍生物的通式Ш结构如下：
其中，R6为H、C1-C16的烷基、苄基、不同取代的苄基、C1-C16的烃氧基；R1、R2、R3、R4、R5各自独立的为H、F、Cl、Br、酯基、氰基、砜基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种；R9，R14各自独立地为H、不同取代的苯基、C1-C16的烷基的任意一种；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地为H、F、Cl、Br、酯基、氰基、砜基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种。
采用NaAuCl4·2H2O作氧化剂制备二氢卟啉衍生物的方法，有以下步骤：
1)将0.05mmol二氢卟啉类化合物和0.27mmol芳香胺类化合物溶于30mL新蒸二氯甲烷溶剂中，室温搅拌下加入0.08mmol NaAuCl4·2H2O，搅拌1min至二氢卟啉类原料反应完全；
2)加入0.26mmol NaBH4的甲醇溶液，搅拌半小时；反应混合物用水和二氯甲烷做萃取，收集有机相，用无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸，去除溶剂，得粗品；
3)柱层析分离纯化，得到二氢卟啉20位偶联，10位胺化产物3或20位胺化产物4或10位，20位同时胺化产物5，其反应式为：
采用PIFA作氧化剂的作氧化剂制备二氢卟啉衍生物的方法，有以下步骤：
1)取0.05mmol二氢卟啉类化合物和0.27mmol芳香胺类化合物溶于30mL二氯甲烷溶剂中，所得溶液于-80℃搅拌下加入0.08mmol二(三氟乙酰氧基)苯碘亚酰的二氯甲烷溶液28-32mL(30毫升左右)，得到溶液1；
2)溶液1移至室温中，回温过程中观察反应，直至二氢卟啉类原料全部反应完全；
3)加入0.26mmol NaBH4和甲醇溶液，搅拌半小时；反应混合物用水和二氯甲烷做萃取，收集有机相，用无水硫酸钠除水，过滤，旋蒸去除溶剂得粗品；
4)柱层析分离纯化，得二氢卟啉20位偶联，10位胺化产物3或20位胺化产物4或10位，20位同时胺化产物5。
其反应式为：
步骤1)所述二氢卟啉类化合物1中的R6为H、C1-C16的烷基、苄基、不同取代的苄基、C1-C16的烃氧基；R1、R2、R3、R4、R5各自独立的为H、F、Cl、Br、酯基、氰基、砜基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种；R9，R14各自独立地为H、不同取代的苯基、C1-C16的烷基的任意一种；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地为H、F、Cl、Br、酯基、氰基、砜基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种。
步骤1)所述的二(三氟乙酰氧基)苯碘亚酰溶液采用新蒸二氯甲烷做溶剂。
上述二氢卟啉衍生物在制备治疗肿瘤细胞光敏剂中的用途。
本发明所述的二氢卟啉类衍生物是二氢卟啉的5,15位对甲苯基取代以及2,3位氢化。所述制备方法实现了二氢卟啉10位，20位的选择性胺化，合成了一系列具有不对称结构的二氢卟啉类衍生物。本发明所述的二氢卟啉类化合物衍生化的制备方法，简单易行，催化剂廉价易得，是一种环境友好的制备方法。本发明所述二氢卟啉类衍生物通过在分子结构中引入氮原子及芳环，使得目标化合物的共轭体系进一步增大，具有较长的吸收波长和较高的荧光量子效率。申请人通过光毒性实验验证，所述二氢卟啉类衍生物具有一定的光敏活性，为开发成新的光敏剂提供了依据。
附图说明
图1为暗室条件下，细胞生存率随化合物1，3b，4a，5a的浓度变化趋势；
图2为光照条件下，细胞生存率随化合物1，3b，4a，5a的浓度变化趋势。
具体实施方式
本发明所述试剂：
合成原料试剂：
吡咯(pyrrole，郑州希派克科技有限公司)；甲醛溶液(重庆川东化工(基团)有限公司)；三氟醋酸(trifluoroacetic acid，TFA)；对甲基苯甲醛(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；二水合四氯金酸钠(AlfaAesar)。
分离纯化试剂：
二氯甲烷(分析纯，重庆市钛新化工有限公司)，石油醚(分析纯，重庆市钛新化工有限公司)。
细胞培养试剂：
DMEM培养基(美国Hyclone公司)；新生牛血清(NCS)。
活性评价试剂：
CCK-8购自sigma公司。
4T1细胞购自ATCC。
实施例1
取50mL的圆底烧瓶，将称量好的5,15-二对甲基苯基-2,3-二氢锌卟啉(1a)0.05mmol、对甲苯胺(1a)0.27mmol溶解在新蒸30mL二氯甲烷溶剂中，圆底烧瓶置于室温下敞口搅拌，向反应容器中加入NaAuCl4·2H2O(0.08mmol)，反应1min左右，直至1a反应完全，用硼氢化钠(0.26mmol)的甲醇(2mL)溶液猝灭掉反应，室温下搅拌半小时，然后用水和二氯甲烷做萃取，直至水层变为无色，合并有机相，用无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸，去除溶剂，得到含有10，10’双边胺化，20，20’直接偶联的化合物3a的混合物，然后用柱层析分离纯化得到产物3a，收率68％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝4.8Hz,2H),8.60(d,J＝4.2Hz,2H),8.27(d,J＝4.8Hz,2H),8.13(d,J＝4.2Hz,2H),8.13(d,J＝4.2Hz,2H),7.90(m,4H),7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.63(m,4H),7.37(m,8H),7.10(s,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,4H),6.78(d,J＝8.4Hz,4H),3.93(m,4H),3.67(m,4H),2.54(s,6H),2.52(s,6H),2.25(s,6H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值C82H64N10Zn2[M]+1316.3898,实际值1316.3898.
实施例2
1a和2b做反应物，其余同实施例1，得到产物10,20位双边胺化5a，产率60％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝4.2Hz,1H),8.58(d,J＝4.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,1H),8.36(d,J＝4.2Hz,1H),8.31(d,J＝4.2Hz,1H),8.02(d,J＝4.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,2H),7.67(d,J＝5.4Hz,2H),7.44(d,J＝7.2Hz,4H),6.94(s,4H),6.62(s,4H),4.26(m,1H),4.12(m,3H),4.05(s,3H),3.82(s,3H),2.62(s,3H),2.60(s,3H),2.23(s,3H),2.21(s,3H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值C50H44N6Zn[M]+792.2919,实际值792.2918.
实施例3
1a和2c做反应物，其余同实施例1，得到产物5b，产率45％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.2Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),8.34(d,J＝4.2Hz,1H),8.29(d,J＝4.2Hz,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(m,2H),7.66(m,2H),7.43(m,4H),6.59(m,6H),6.49(m,2H),4.21(m,1H),4.09(m,3H),4.03(s,3H),3.78(s,3H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),2.62(s,3H),2.58(s,3H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C50H44N6O2Zn 824.2817,理论值824.2818.
实施例4
1a和2d做反应物，其余同实施例1，得到产物5c，产率42％和产物4e，产率20％。
5c 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.55(d,J＝4.2Hz,1H),8.51(d,J＝4.2Hz,1H),8.33(m,2H),8.04(d,J＝4.2Hz,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,2H),7.67(d,J＝6.0Hz,2H),7.44(m,4H),6.84(m,4H),6.60(m,4H),4.24(m,1H),4.09(m,3H),4.05(s,3H),3.81(s,3H),2.64(s,3H),2.60(s,3H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C48H38F2N6Zn800.2417,实际值800.2422.
4e 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.89(d,J＝4.2Hz,1H),8.79(d,J＝4.2Hz,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(d,J＝3.6Hz,1H),8.39(d,J＝4.2Hz,1H),8.18(d,J＝4.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(m,4H),6.84(s,3H),6.62(m,1H),4.29(m,1H),4.15(m,3H),3.82(s,3H),2.66(s,3H),2.62(s,3H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C41H32FN5Zn 677.1933,实际值677.1938。
实施例5
1a和2e做反应物，其余同实施例1，得到产物5d，产率26％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.26(d,J＝4.2Hz,1H),7.94(m,2H),7.83(m,1H),7.67(m,1H),7.57(m,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.45(m,1H),7.40(m,5H),7.20(m,6H),6.97(m,2H),6.89(m,2H),6.72(m,2H),6.65(m,2H),4.10(m,2H),3.93(m,2H),2.63(s,3H),2.57(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C62H52N6Zn 944.3545,实际值944.3545。
实施例6
取50mL的圆底烧瓶，将称量好的5,15-二对甲基苯基-2,3-二氢锌卟啉1a(0.05mmol)、对甲苯胺(0.27mmol)溶解在新蒸30mL二氯甲烷，所述溶液降温至-80摄氏度低温反应器中，搅拌10min，向圆底烧瓶中加入0.08mmol PIFA溶液(35mg溶在30mL新蒸二氯甲烷中)，将反应体系转移至室温中，回温过程中检测反应直至1a反应完全，加入0.26mmolNaBH4的甲醇溶液，搅拌半小时。反应混合物用水和二氯甲烷做萃取，收集有机相，用无水碳酸钾干燥，过滤，旋蒸去除溶剂得粗品，柱层析分离纯化，得到产物4a，收率65％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.86(d,J＝4.2Hz,1H),8.81(d,J＝4.2Hz,1H),8.51(d,J＝4.2Hz,1H),8.32(d,J＝4.2Hz,1H),8.14(m,2H),7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.22(d,J＝7.2Hz,2H),5.27(s,1H),3.67(m,2H),3.57(m,2H),2.68(s,3H),2.62(s,3H),2.17(s,3H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C41H33N5Zn 659.2027,实际值659.2032。
实施例7
1a和2b做反应物，其余同实施例6，得到20位偶联10位胺化的产物3b，产率61％。
3b 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝4.8Hz,2H),8.66(d,J＝4.2Hz,2H),8.38(d,J＝4.8Hz,2H),8.35(d,J＝4.2Hz,1H),8.09(d,J＝4.8Hz,2H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(m,6H),7.41(m,8H),6.97(d,J＝5.4Hz,4H),6.67(s,4H),4.12(s,6H),4.01(m,4H),3.73(s,4H),2.58(s,6H),2.54(s,6H),2.24(s,6H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C84H68N10Zn21344.4211,实际值1344.4236。
实施例8
1a和2c做反应物，其余同实施例6，得到20位胺化的20-对甲氧基苯胺基-5,15-二对甲基苯基-2,3-二氢锌卟啉(4b)，产率71％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),8.87(d,J＝4.2Hz,1H),8.81(d,J＝3.6Hz,1H),8.51(d,J＝4.2Hz,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝4.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),6.53(d,J＝9.0Hz,2H),6.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.37(s,1H),3.77(m,2H),3.70(m,2H),3.53(s,1H),2.67(s,1H),2.62(s,1H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C41H33N5OZn 675.1977,实际值675.1979。
实施例9
1a和2d做反应物，其余同实施例6，得到20位胺化的20-对氟苯胺基-5,15-二对甲基苯基-2,3-二氢锌卟啉(4c)，产率40％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.50(s,3H),8.87(s,1H),8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.43(d,J＝6.6Hz,2H),6.75(m,2H),6.28(s,2H),5.56(s,1H),3.79(d,J＝9.0Hz,2H),3.73(d,J＝9.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.62(s,3H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C40H30FN5Zn 663.1777,实际值663.1779。
实施例10
1a和2f做反应物，其余同实施例6，得到20位胺化的20-邻甲基苯胺基-5,15-二对甲基苯基-2,3-二氢锌卟啉(4d)，产率49％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.52(s,3H),8.89(d,J＝4.2Hz,1H),8.80(d,J＝4.2Hz,1H),8.60(d,J＝4.2Hz,1H),8.55(d,J＝4.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,1H),8.18(d,J＝4.2Hz,1H),7.94(s,2H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.47(m,4H),6.77(m,1H),6.68(m,1H),6.40(s,1H),5.99(d,J＝7.8Hz,1H),4.36(S,2H),4.10(d,J＝6.6Hz,1H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),2.62(s,3H)ppm；HR-MS(MALDI)计算值[M]+C41H33N5Zn 659.2027,实际值659.2028。
实施例11
1b和2g做反应物，其余同实施例6，得到20位胺化的20-对甲基苯胺基-2,3,7,8,12,13,17,18-八甲基取代-2,3-二氢锌卟啉(4d)，产率32％。
HR-MS(MALDI)计算值[M]+C49H49N5Zn 771.3279,实际值771.3279。
实施例12
1c和2h做反应物，其余同实施例6，得到20位胺化的4d，产率20％。
HR-MS(MALDI)计算值[M]+C41H41N5O6Zn 763.2348,实际值763.2348。实施例13二氢卟啉衍生物对肿瘤细胞的光毒性作用
将处于对数生长期浓度为5*104/mL的小鼠乳腺癌细胞接种到96孔板上(3000个/孔)，37摄氏度孵育24h。然后将上述实施例中所述的1a、3b、4a、5a四种二氢卟啉衍生物和二氢卟啉原料1a，用含有10％FBS的DMEM培养基配成12.5、25、50uM三种浓度，每种浓度4个孔，每孔100uL；给药后孵育24h，再用630nm，18J/cm2的光照射18min，光照后12h，用cck-8测试细胞活力。图1为在暗室条件下化合物的生存率随化合物浓度的变化趋势，图2为在光照条件下化合物的生存率随化合物浓度的变化趋势。如图1、图2所示，1a原料本身具有较好的光毒性，但是其暗毒性依然较强。在所试验的浓度范围内，3b、4a、5a均有其光毒性随浓度的增加而增加，尤其4a、5a的光毒性效应较明显。

Claims (4)

1.一种二氢卟啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构如下：
2.一种二氢卟啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构如下：
3.一种二氢卟啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构如下：
4.权利要求1或2或3所述的二氢卟啉衍生物在制备治疗肿瘤细胞光敏剂中的用途。
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