CN111635464B - 一种5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,涉及光敏剂药物合成技术领域,包括如下步骤:5‑氨基酮戊酸与二氯亚砜反应成5‑氨基酮戊酰氯,在无水有机溶剂中与葡聚糖缩合成酯,所得反应液蒸去溶剂,加水溶解过滤,加醇析晶得到粗品,溶于纯水后,再经过两次膜分离,脱色,冻干,得到5‑氨基酮戊酸葡聚糖酯,本发明所得产品收率和纯度高,分子量分布均匀,适合药理学研究,同时具有极高的工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及光敏剂药物合成技术领域,更具体地说,它涉及一种5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法。
背景技术
光动力疗法是一种联合应用光敏剂及相应光源,通过光动力学破坏病变组织的临床治疗手段。5-氨基酮戊酸是临床最常用的光敏剂之一,属于第二代光敏剂,是生物体的内源性物质。在一定波长的光照射下,5-氨基酮戊酸发生化学反应,产生新生态氧,引起细胞膜、线粒体和核酸的损伤,使肿瘤细胞或其他增生活跃的细胞坏死、凋亡,从而起到治疗疾病的作用。5-氨基酮戊酸作为光敏剂的作用特点包括:1、副作用小,避光时间短。由于其是人体的内源性物质,其代谢途径为合成血红素,所以中间的代谢产物无毒副作用。外源性5-氨基酮戊酸进入人体内后,除参与这一正常代谢途径外,可以原型从尿中排出,未发现明显毒副作用,用药后只需避强光24小时;2、可外涂,使用方便,疗效确切;3、5-氨基酮戊酸的适应范围广泛,可用于多种疾病的治疗。
由于5-氨基酮戊酸是一种极性化合物,皮肤渗透性低,使其一般很难达到皮肤组织的靶位部,而较高浓度的5-氨基酮戊酸会产生光毒性的副作用。因此开发一种性能良好的前体药物对于进一步改善和扩充5-氨基酮戊酸的应用非常有意义。其中,针对改善5-氨基酮戊酸的皮肤渗透性,提高理化性质稳定、增强靶组织选择性、加强光动力效应,5-氨基酮戊酸的酯化衍生物的研究是一种获得良好的前体药物的理想选择。
葡聚糖是一种天然高分子化合物,以葡萄糖为单糖,以糖苷键连接组成的同型多糖。葡聚糖作为一种细菌性多糖,因结构简单、水溶性好、生物相容性高以及一定的抗菌性,同时对有机体无毒无害等特性,在药物领域具有广阔的应用前景。在葡聚糖的长链上分布着大量的醇羟基,可与疏水羧酸经酯化生成双亲聚合物,并可自组装获得胶束作为新型药物载体。胶束的亲水葡聚糖外壳可躲避网状内皮系统的识别和吞噬,从而延长药物体内循环时间。因此,对葡聚糖作为药物载体的应用研究具有广阔的前景。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足,本发明目的在于提出一种5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,采用5-氨基酮戊酸盐酸盐酰氯化后成酯的路径来做合成葡聚糖酯,具体方案如下:
一种5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,包括如下步骤:
步骤一:将5-氨基酮戊酸盐酸盐加入二氯亚砜中并加热回流,减压蒸馏去除过量的二氯亚砜,得到5-氨基酮戊酰氯,往5-氨基酮戊酰氯加入四氢呋喃;
步骤二:将葡聚糖悬浮溶解在四氢呋喃中,加入催化剂,滴加所述步骤一中的5-氨基酮戊酰氯的四氢呋喃溶液,滴加完毕后,减压蒸馏去除过量的四氢呋喃,加入水溶解后加入活性炭脱色进行过滤;
步骤三:往所述步骤二所得的滤液中加入乙醇,冷却析晶,过滤得到粗品;
步骤四:将所述步骤三的粗品溶解在水中后,通过第一级超滤膜,去除小分子和盐类杂质,得到滤出液以及截流液;截流液通过第二级超滤膜,去除分子量不符合分子量范围要求的产品,得到分子量合格的产品的水溶液;
步骤五:将所述步骤四中的水溶液冻干后得到产品。
进一步的,步骤一:将5-氨基酮戊酸盐酸盐45~55g加入190~210ml的二氯亚砜中并加热回流,减压蒸馏去除过量的二氯亚砜,得到5-氨基酮戊酰氯,往5-氨基酮戊酰氯加入90~110ml的四氢呋喃;
步骤二:将190~210g的右旋糖酐40悬浮溶解在2900~3100ml的四氢呋喃中,加入9~11ml的二甲基甲酰胺,滴加所述步骤一中的5-氨基酮戊酰氯的四氢呋喃溶液,滴加完毕后,减压蒸馏去除过量的四氢呋喃,加入490~510ml的水溶解后加入活性炭脱色进行过滤;
步骤三:往所述步骤二所得的滤液中加入1500ml的乙醇,冷却析晶,过滤得到粗品;
步骤四:将所述步骤三的粗品溶解在900~1100ml的去离子水中后,通过第一级超滤膜,去除小分子和盐类杂质,得到滤出液以及截流液;截流液通过第二级超滤膜,去除分子量不符合分子量范围要求的产品,得到分子量合格的产品的水溶液;
步骤五:将所述步骤四中的水溶液冻干后得到产品。
进一步的,所述步骤一在1000ml带加热回流的反应器中进行,且加热回流时间为1.8~2.2h。
进一步的,所述步骤二在5000ml带加热回流的反应器中进行,且加热回流时间为25~35min。
进一步的,在所述步骤三中,所述乙醇等量分成三份逐次加入,且每次加完乙醇后搅拌25~35min。
进一步的,在所述步骤四中,所述滤出液通过酸化、浓缩、加丙酮结晶回收5-氨基酮戊酸盐酸盐。
进一步的,在所述步骤五中,所述步骤四中的水溶液在冻干前先加入活性炭脱色,得到脱色滤液,脱色滤液冻干后得到产品。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
本发明提供一种5-氨基酮戊酸与葡聚糖缩合成酯的制备方法,5-氨基酮戊酸与二氯亚砜反应成5-氨基酮戊酰氯,在无水有机溶剂中与葡聚糖缩合成酯,所得反应液蒸去溶剂,加水溶解过滤,加醇析晶得到粗品,溶于纯水后,再经过两次膜分离,脱色,冻干,得到产品,反应条件可控温和,该化合物可作为光敏剂5-氨基酮戊酸的前体药物,且由于采用先进的膜过滤技术,本发明所得产品收率和纯度高,具有工业化应用潜力,且该化合物分子量分布均匀,适合药理学研究,为该前体药物的进一步研究奠定了基础。
附图说明
图1为右旋糖酐40的红外图谱;
图2为5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的红外图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明,但本发明的实施方式不仅限于此。
一种5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,包括如下五个步骤,五个步骤对应简称为酰氯反应、缩合酯化、醇析粗品、膜过滤以及冷冻处理。
步骤一:将5-氨基酮戊酸盐酸盐加入二氯亚砜中并加热回流,减压蒸馏去除过量的二氯亚砜,得到5-氨基酮戊酰氯,往5-氨基酮戊酰氯加入四氢呋喃;
步骤二:将葡聚糖悬浮溶解在四氢呋喃中,加入催化剂,滴加步骤一中的5-氨基酮戊酰氯的四氢呋喃溶液,滴加完毕后,减压蒸馏去除过量的四氢呋喃,加入水溶解后加入活性炭脱色进行过滤;
步骤三:往步骤二所得的滤液中加入乙醇,冷却析晶,过滤得到粗品;
步骤四:将步骤三的粗品溶解在水中后,通过第一级超滤膜,去除分子量小于4万的小分子和盐类杂质,得到滤出液以及截流液;截流液通过第二级超滤膜,去除分子量不在4万到5万区间,不符合分子量范围要求的产品,得到分子量合格的产品的水溶液;
步骤五:将步骤四中的水溶液冻干后得到产品。
为稳定进行加热回流,步骤一在1000ml带加热回流的反应器中进行,且加热回流时间为1.8~2.2h。步骤二在5000ml带加热回流的反应器中进行,且加热回流时间为25~35min。
为使得滤液与乙醇均匀混合,在步骤三中,乙醇等量分成三份逐次加入,且每次加完乙醇后搅拌25~35min。
为提高材料的利用率,在步骤四中,滤出液通过酸化、浓缩、加丙酮结晶回收5-氨基酮戊酸盐酸盐。
在步骤五中,步骤四中的水溶液在冻干前先加入活性炭脱色,得到脱色滤液,脱色滤液冻干后得到产品。
氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备路线如下:
为制得5-氨基酮戊酸葡聚糖酯,一个具体的实施例为如下:
步骤一:在1000ml带加热回流的反应器中,将5-氨基酮戊酸盐酸盐50g加入200ml的二氯亚砜中并加热回流,加热回流2h,减压蒸馏去除过量的二氯亚砜,得到5-氨基酮戊酰氯,往5-氨基酮戊酰氯加入100ml的四氢呋喃,进行溶解稀释待用;
步骤二:在5000ml带加热回流的反应器中,将200g的右旋糖酐40悬浮溶解在3000ml的四氢呋喃中,加入10ml的二甲基甲酰胺(DMF),室温下滴加步骤一中的5-氨基酮戊酰氯的四氢呋喃溶液,滴加完毕后,加热回流30min,减压蒸馏去除过量的四氢呋喃,加入500ml的水溶解后加入活性炭脱色进行过滤;
步骤三:将步骤二所得的滤液加热到50℃,并向滤液中分三次加入乙醇,每次500ml,加完后搅拌30分钟后,冷却析晶,过滤得到粗品;
步骤四:将步骤三的粗品溶解在1000ml的去离子水中后,用第一级超滤膜对其进行分离,同时进行分离透析,得到滤出液和截留液,小分子物质存在于滤出液中,通过酸化、浓缩、加丙酮结晶回收原料5-氨基酮戊酸盐酸盐;5-氨基酮戊酸葡聚糖酯存在于截留液中,所得截留液经过第二级超滤膜分离,使反应中分解的相对较小分子的葡聚糖酯透过,截留的则是分子量分布范围合格的所需要的5-氨基酮戊酸葡聚糖酯。
步骤五:用针用活性炭对截留液脱色,过滤后得到脱色滤液,冻干浓缩得到产品190g。
所得的产品即5-氨基酮戊酸葡聚糖酯经检测,分子量均匀保持在4万左右,滴定含量大于99%,纯度合格。
所得的产品溶解性和澄清度测定:精确取1g样品用甲醇溶解,并稀释到50ml,以甲醇作为空白,于420nm测定供试液得透光率大于90%,溶解性合格。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤一:将5-氨基酮戊酸盐酸盐加入二氯亚砜中并加热回流,减压蒸馏去除过量的二氯亚砜,得到5-氨基酮戊酰氯,往5-氨基酮戊酰氯加入四氢呋喃;
步骤二:将葡聚糖悬浮溶解在四氢呋喃中,加入催化剂,滴加所述步骤一中的5-氨基酮戊酰氯的四氢呋喃溶液,滴加完毕后,减压蒸馏去除过量的四氢呋喃,加入水溶解后加入活性炭脱色进行过滤;
步骤三:往所述步骤二所得的滤液中加入乙醇,冷却析晶,过滤得到粗品;
步骤四:将所述步骤三的粗品溶解在水中后,通过第一级超滤膜,去除小分子和盐类杂质,得到滤出液以及截流液;截流液通过第二级超滤膜,去除分子量不符合分子量范围要求的产品,得到分子量合格的产品的水溶液;
步骤五:将所述步骤四中的水溶液冻干后得到产品。
2.根据权利要求1所述的5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,其特征在于,步骤一:将5-氨基酮戊酸盐酸盐45~55g加入190~210ml的二氯亚砜中并加热回流,减压蒸馏去除过量的二氯亚砜,得到5-氨基酮戊酰氯,往5-氨基酮戊酰氯加入90~110ml的四氢呋喃;
步骤二:将190~210g的右旋糖酐40悬浮溶解在2900~3100ml的四氢呋喃中,加入9~11ml的二甲基甲酰胺,滴加所述步骤一中的5-氨基酮戊酰氯的四氢呋喃溶液,滴加完毕后,减压蒸馏去除过量的四氢呋喃,加入490~510ml的水溶解后加入活性炭脱色进行过滤;
步骤三:往所述步骤二所得的滤液中加入1500ml的乙醇,冷却析晶,过滤得到粗品;
步骤四:将所述步骤三的粗品溶解在900~1100ml的去离子水中后,通过第一级超滤膜,去除小分子和盐类杂质,得到滤出液以及截流液;截流液通过第二级超滤膜,去除分子量不符合分子量范围要求的产品,得到分子量合格的产品的水溶液;
步骤五:将所述步骤四中的水溶液冻干后得到产品。
3.根据权利要求2所述的5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,其特征在于,所述步骤一在1000ml带加热回流的反应器中进行,且加热回流时间为1.8~2.2h。
4.根据权利要求2所述的5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,其特征在于,所述步骤二在5000ml带加热回流的反应器中进行,且加热回流时间为25~35min。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,其特征在于,在所述步骤三中,所述乙醇等量分成三份逐次加入,且每次加完乙醇后搅拌25~35min。
6.根据权利要求2所述的5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,其特征在于,在所述步骤四中,所述滤出液通过酸化、浓缩、加丙酮结晶回收5-氨基酮戊酸盐酸盐。
7.根据权利要求2所述的5-氨基酮戊酸葡聚糖酯的制备方法,其特征在于,在所述步骤五中,所述步骤四中的水溶液在冻干前先加入活性炭脱色,得到脱色滤液,脱色滤液冻干后得到产品。
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