CN110878129B - 一种氨基葡萄糖肝素盐及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及功能食品及医药行业，具体是一种氨基葡萄糖肝素盐及应用。氨基葡萄糖肝素盐结构式如式(1)所示，其中，平均聚合度n取值范围是5‑500。所述氨基葡萄糖肝素盐由氨基葡萄糖盐酸盐或硫酸盐或磷酸盐与肝素钠通过离子交换、或者混合溶液透析、或者混合溶液直接沉淀得到，其中，所用肝素分子量为天然提取、或经过发酵制备、或降解得到、或通过合成方法得到的符合肝素结构的所有多糖。本发明把肝素与氨基葡萄糖有机结合在一起，区别于现有的二者的复配产品，纯度更高，制备的氨基葡萄糖肝素盐具有较强的抗凝血作用，可用于但不限于抗凝血药物治疗或辅助保健功效的用途。氨基葡萄糖肝素盐可以广泛应用于功能食品及医药领域。
Description
技术领域
本发明涉及功能食品及医药行业，具体是一种氨基葡萄糖肝素盐及其应用。
背景技术
氨基葡萄糖类化合物是一类治疗骨关节炎的特异性药物，也是人体关节软骨基质中合成氨基多糖所必需的重要成分。目前，报道的氨基葡萄糖类化合物几乎都是以氨基葡萄糖无机酸盐的形式存在，主要包括其盐酸盐、硫酸盐以及含镁钙等金属元素的复合盐等。其中，氨基葡萄糖盐酸盐主要是通过甲壳素在盐酸以及高温条件下降解得到；氨基葡萄糖硫酸盐的制备，一种方法是甲壳素通过硫酸降解而得，一种方法是通过氨基葡萄糖盐酸盐的盐置换而得到。各种氨基葡萄糖复合盐的制备也是通过氨基葡萄糖盐酸盐的盐置换而得到。大部分无机盐，比如钠、镁、钾、钙等金属离子在人体中是不能大量摄入的，否则会引起体内电解质的变化，引发一系列问题。此外，关于氨基葡萄糖有机酸盐的制备研究较少。
肝素是一种抗凝剂，是由萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸硫酸酯交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。临床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。随着药理学及临床医学的进展，肝素的应用不断扩大。目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。肝素原料药的原料是肝素粗品，其提取主要源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素原料药。低分子肝素是由普通肝素裂解而来。与普通肝素比较，其抗血栓能力较强而抗凝血能力较低，在其抗血栓能力形成时对凝血系统的影响较小。另外低分子肝素还具有分子量小、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小等特点。
目前流行的产品是氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖硫酸盐、氨基葡萄糖磷酸盐的单品。肝素是一种用途广泛的临床药物，作为抗凝剂和抗血栓药在临床上使用已有60余年，但长期使用会导致出血和血小板减少等不良现象。相应的分子改良工作具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供一种区别于氨基葡萄糖盐酸盐以及传统肝素钠的新型化合物的一种氨基葡萄糖肝素盐及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种氨基葡萄糖肝素盐，氨基葡萄糖肝素盐结构式如式(1)所示，
其中，R＝COCH3或SO3 -N+，R1＝H或SO3 -N+，N+＝
平均聚合度n取值范围是5-500。
所述氨基葡萄糖盐类与肝素盐于离子交换、透析、膜分离或沉淀方式，实现两种原料的离子交换反应以及纯化，即得式(1)所示氨基葡萄糖肝素盐；其中，氨基葡萄糖盐类与肝素盐的质量比为1:5-5:1。
所述氨基葡萄糖盐类为氨基葡萄糖的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；所述肝素盐为通过天然提取、发酵制备、降解或化学合成方法得到；例如肝素钠、肝素锂、肝素钙、肝素钾、肝素锌等。
所述肝素盐与氨基葡萄糖盐类，混合或分别溶于水中，于透析袋中进行离子交换，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与肝素的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过透析分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥得式(1)所示氨基葡萄糖肝素盐(成品)。
所述肝素盐与氨基葡萄糖盐类，混合或分别溶于水中，于膜内进行离子交换，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与肝素的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过膜分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥得式(1)所示氨基葡萄糖肝素盐(成品)。
所述肝素盐与氨基葡萄糖盐类，混合或分别溶于水中，于离子交换柱内，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与肝素的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过交换柱分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥得式(1)所示氨基葡萄糖肝素盐(成品)。
所述肝素盐与氨基葡萄糖盐类，混合或分别溶于水中，进行离子交换反应氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与肝素的负离子(阴离子)结合，向体系内加入醇，大分子通过加入的醇形成沉淀，小分子盐类溶于水中，而后过滤分离，喷雾干燥得式(1)所示氨基葡萄糖肝素盐(成品)。
一种氨基葡萄糖肝素盐的应用，所述式(1)所示氨基葡萄糖肝素盐在制备抗凝血类药物或功能食品中的应用。
所述药物或食品制成胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或注射的剂型。
本发明所具有的优点：
本发明氨基葡萄糖肝素盐通过肝素分子上的羧基阴离子与硫酸根阴离子，与氨基葡萄糖阳离子有机结合，得到纯度更高的，无盐或少盐的、阴阳离子都是有机物的氨基葡萄糖肝素盐(或称为肝素氨基葡萄糖盐)；具体为：
(1)氨基葡萄糖肝素盐把氨基葡萄糖与肝素通过离子键结合在一起，无盐或少盐，纯度可达90％以上，应用前景更广阔；
(2)氨基葡萄糖肝素盐可以满足人群更广，避免了钠离子、钙离子、氯离子、硫酸根离子、磷酸根等基团的副作用。
(3)氨基葡萄糖肝素盐增强了肝素的抗凝血作用。
附图说明
图1为氨基葡萄糖盐酸盐的核磁氢谱，其中，5.44和4.94ppm处为氨基葡萄糖分子糖环上1位平伏键和直立键的氢峰，3.91-3.30ppm化学位移范围内的峰为糖环上3,4,5,6位上的氢，3.00ppm处为2位氢峰。
图2为肝素钠的核磁氢谱，其中，5.41-4.82ppm处为葡萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸分子糖环上1位异头碳上氢的峰，4.40-3.36ppm化学位移范围内为葡萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸环上2,3,4,5位以及N-乙酰葡萄糖胺六员环上6位的氢峰，2.05ppm处为N-乙酰葡萄糖胺分子的乙酰基上甲基氢的峰。
图3为本发明实施例提的氨基葡萄糖肝素盐的合成路线图。
图4为本发明实施例提的氨基葡萄糖肝素盐的核磁氢谱，其中，5.44和4.94ppm处以及3.93-3.00ppm处尖锐峰为氨基葡萄糖糖环上1位和2-6位的氢峰。5.43-4.90ppm处为萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸分子中1位氢峰，4.39-3.99ppm处较宽的峰为葡萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸环上2,3,4,5位以及N-乙酰葡萄糖胺六员环上6位的氢峰，2.03ppm处为N-乙酰葡萄糖胺分子的乙酰基上甲基氢的峰。氨基葡萄糖肝素盐的氢谱中，氨基葡萄糖以及肝素的氢谱峰都存在，因此可以证明氨基葡萄糖肝素盐制备成功。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明不局限于本实施方式中的制备方法和用途。
实施例1
称取5g分子量为80000的肝素(参见图2)与1g氨基葡萄糖盐酸盐(参见图1)，溶解于水中，在截留分子量为500Da的透析袋中透析2天，旋蒸浓缩，冷冻干燥，得到氨基葡萄糖肝素盐(参见图3)。
实施例2
与实施例1不同之处在于：
称取2g分子量为10000的肝素与3g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，在截留分子量为200Da的透析袋中透析3天，旋蒸浓缩，乙醇沉淀，抽滤，60摄氏度下烘干8小时，得到氨基葡萄糖肝素盐(参见图3)。
实施例3
与实施例1不同之处在于：
称取3g分子量为2000的肝素与2g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，使用离子交换的方法，经阳离子交换器除去金属离子，再进入阴离子交换器除去阴离子，得到氨基葡萄糖肝素盐溶液，喷雾干燥，得到氨基葡萄糖肝素盐(参见图3)。
实施例4
与实施例1不同之处在于：
称取1g分子量为500的肝素与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，使用电渗析的方法，采用电渗析脱盐设备，在电场作用下，经阴阳离子交换膜除去小分子盐，得到氨基葡萄糖肝素盐溶液，喷雾干燥，得到氨基葡萄糖肝素盐(参见图3)。
应用例1
活化部分凝血活酶时间(APTT)测定
待测血浆0.05mL，置于37℃下预温，分别加入37℃预温的肝素钠或上述实施例获得的氨基葡萄糖肝素盐样品水溶液0.05mL预温60s，接着加入APTT试剂盒悬液0.05mL，混匀，37℃孵育3min，加入37℃预温的0.025M的CaCl2溶液0.05mL，记录凝固时间。每个样品平行测定不少于3次，以生理盐水作阴性对照。
表1，样品的活化部分凝血活酶时间(s,n＝3,
)
应用例2
凝血酶原时间(PT)测定
待测血浆0.05mL与肝素钠或上述实施例获得的氨基葡萄糖肝素盐样品水溶液0.05mL混匀，37℃预温3min，加入37℃预温的凝血酶原试剂(预温至少10min，但不多于30min；市购)0.1mL，混匀，记录凝固时间。每个样品平行测定不少于3次，以生理盐水作阴性对照。
表2，样品的凝血酶原时间(s,n＝3,
)
应用例3
凝血酶时间(TT)测定
待测血浆0.1mL与肝素钠或上述实施例获得的氨基葡萄糖肝素盐样品溶液0.05mL混匀，37℃孵育3min，加入37℃预温的凝血酶试剂0.1mL，混匀，记录凝固时间。每个样品平行测定不少于3次，以生理盐水作阴性对照。
表3，样品的凝血酶时间(s,n＝3,
)
结果显示，肝素钠和氨基葡萄糖肝素盐的活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间以及凝血酶时间与水相比，显著增加。同时，在同浓度下，与肝素钠相比，氨基葡萄糖盐酸盐与肝素钠离子交换后得到的氨基葡萄糖肝素盐的活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间以及凝血酶时间变长，即氨基葡萄糖肝素盐的抗凝血活性比肝素钠的活性更强。而且，氨基葡萄糖盐酸盐与肝素钠离子交换后，使得肝素分子中的钠离子含量很低，副作用更小，进而可见氨基葡萄糖肝素盐在抗凝血活性方面具有巨大的应用潜力和价值。
Claims (3)
1.一种氨基葡萄糖肝素盐，其特征在于：氨基葡萄糖肝素盐结构式如式（1）所示，
其中，R=COCH3或SO3 -N+，R1=H或SO3 -N+，N+= 
；
所述氨基葡萄糖肝素盐的制备方法为肝素盐与氨基葡萄糖盐类，混合或分别溶于水中，于透析袋中或膜内或离子交换柱内进行离子交换反应，氨基葡萄糖通过正离子与肝素的负离子结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过透析分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀，而后通过喷雾干燥得式（1）所示氨基葡萄糖肝素盐。
2.一种权利要求1所述的氨基葡萄糖肝素盐的应用，其特征在于：所述式（1）所示氨基葡萄糖肝素盐在制备抗凝血类药物或功能食品中的应用。
3.按权利要求2所述的氨基葡萄糖肝素盐的应用，其特征在于：所述药物或食品制成胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或注射的剂型。
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