JP2987205B2 - 抗腫瘍剤としてのニトロアニリン誘導体とその使用方法 - Google Patents
抗腫瘍剤としてのニトロアニリン誘導体とその使用方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 アルキル化剤は抗癌剤のなかで重要なものであり、細
胞内DNAとのアダクトを形成することによって、細胞毒
性および抗腫瘍効果を示す（Garciaら,Biochem.Pharmac
ol.,1988,37,3189）。
胞内DNAとのアダクトを形成することによって、細胞毒
性および抗腫瘍効果を示す（Garciaら,Biochem.Pharmac
ol.,1988,37,3189）。
本発明は、低酸素−選択性細胞毒素、細胞毒素に対す
る還元的−活性化プロドラッグ、低酸素性細胞放射線感
受性増強物質（radiosensitiser）、および制癌剤とし
ての機能を有する新種のニトロアニリン系アルキル化
剤、この新種の化合物の製造法、およびこれらの化合物
を抗腫瘍剤として利用することに関する。
る還元的−活性化プロドラッグ、低酸素性細胞放射線感
受性増強物質（radiosensitiser）、および制癌剤とし
ての機能を有する新種のニトロアニリン系アルキル化
剤、この新種の化合物の製造法、およびこれらの化合物
を抗腫瘍剤として利用することに関する。
一つの態様において、本発明は一般式（general form
ula）（Ｉ）で表されるニトロアニリン誘導体類に関す
る。
ula）（Ｉ）で表されるニトロアニリン誘導体類に関す
る。
上記一般式（Ｉ）中、ニトロ基は置換基をつけられる
ベンゼン核の位置２−６のいずれか一つにつき;Rおよび
Ａはそれぞれ、NO2、CN、COOR1、CONR1R2、CSNR1R2、あ
るいはSO2NR1R2基を表し、そしてＡはベンゼン核の置換
基がつきうる位置２−６のいずれか一つにつき;Bは置換
基をつけられるベンゼン核の位置２−６のいずれか一つ
につくＮ（CH2CH2halogen）２あるいはＮ（CH2CH2OSO2R
3）２を表し；そしてR1、R2、R3はそれぞれＨ、あるい
はヒドロキシル、エーテル、カルボキシまたは環式アミ
ノ構造を含むアミノ官能基によって任意に置換される低
級アルキル基を表す、あるいはR1およびR2はそれらが結
合する窒素と共に複素環式化合物を形成する。
ベンゼン核の位置２−６のいずれか一つにつき;Rおよび
Ａはそれぞれ、NO2、CN、COOR1、CONR1R2、CSNR1R2、あ
るいはSO2NR1R2基を表し、そしてＡはベンゼン核の置換
基がつきうる位置２−６のいずれか一つにつき;Bは置換
基をつけられるベンゼン核の位置２−６のいずれか一つ
につくＮ（CH2CH2halogen）２あるいはＮ（CH2CH2OSO2R
3）２を表し；そしてR1、R2、R3はそれぞれＨ、あるい
はヒドロキシル、エーテル、カルボキシまたは環式アミ
ノ構造を含むアミノ官能基によって任意に置換される低
級アルキル基を表す、あるいはR1およびR2はそれらが結
合する窒素と共に複素環式化合物を形成する。
R1、R2および／またはR3が、低級アルキルを表すとき
は、この基は炭素原子数１から６である。
は、この基は炭素原子数１から６である。
R1、R2および／またはR3が、第三級アミンを含む基を
表すときは、これらの第三級アミン成分のＮ−酸化物も
また含まれる。
表すときは、これらの第三級アミン成分のＮ−酸化物も
また含まれる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、細胞毒性と抗腫瘍
活性を有し、低酸素−選択性細胞毒素、細胞毒素に対す
る還元的−活性化プロドラッグ、低酸素性細胞放射線感
受性増強物質、および制癌剤として有用である。
活性を有し、低酸素−選択性細胞毒素、細胞毒素に対す
る還元的−活性化プロドラッグ、低酸素性細胞放射線感
受性増強物質、および制癌剤として有用である。
一般式（Ｉ）の化合物のいくつかは、有機および無機
の酸を用いて、医薬的に受容可能な付加塩を形成し、さ
らにこれらの付加塩も本発明の一部を成す。塩形成のた
めに適切な酸の例をあげると、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸などがある。一般
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、有機および無機の塩基
を用いて、医薬的に受容可能な付加塩を生成し、さらに
これらの付加塩も本発明の一部を成す。塩生成のために
適切な塩基の例をあげると、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニ
ア、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどであ
る。
の酸を用いて、医薬的に受容可能な付加塩を形成し、さ
らにこれらの付加塩も本発明の一部を成す。塩形成のた
めに適切な酸の例をあげると、塩酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸などがある。一般
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、有機および無機の塩基
を用いて、医薬的に受容可能な付加塩を生成し、さらに
これらの付加塩も本発明の一部を成す。塩生成のために
適切な塩基の例をあげると、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニ
ア、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどであ
る。
一般式（Ｉ）の化合物および、これらの酸あるいは塩
基の付加塩およびＮ−酸化物は、次の機構１から７で概
説されたプロセスで製造される。
基の付加塩およびＮ−酸化物は、次の機構１から７で概
説されたプロセスで製造される。
機構１から７で概説されたプロセスが、それぞれ実施
例ＡからＧとして以降に示されているが、これら実施例
の特定によって本発明は制限されるものではない。
例ＡからＧとして以降に示されているが、これら実施例
の特定によって本発明は制限されるものではない。
本発明はまた、上記の機構１から７のいずれかひとつ
で概説されたプロセスによって、あるいはそれらと化学
的に等しい明白な化学物質によって、一般式Ｉの化合物
および、それらの酸あるいは塩基の付加塩およびＮ−酸
化物の製造にも関する。また本発明の中には、このプロ
セスのいずれかの工程で中間物として取得可能な化合物
を出発原料として用いて残りの工程を行うようになって
いる製造プロセス、あるいは用いられる出発原料が誘導
体や塩である、あるいは特に、用いられる出発原料がこ
の反応条件で作られるようになっている製造プロセス
も、含まれる。
で概説されたプロセスによって、あるいはそれらと化学
的に等しい明白な化学物質によって、一般式Ｉの化合物
および、それらの酸あるいは塩基の付加塩およびＮ−酸
化物の製造にも関する。また本発明の中には、このプロ
セスのいずれかの工程で中間物として取得可能な化合物
を出発原料として用いて残りの工程を行うようになって
いる製造プロセス、あるいは用いられる出発原料が誘導
体や塩である、あるいは特に、用いられる出発原料がこ
の反応条件で作られるようになっている製造プロセス
も、含まれる。
以下の表１は一般式（Ｉ）で表され、本発明のプロセ
スによって製造できる、一般式（Ｉ）内の24種類の化合
物に対する物理化学的データを示したものである。
スによって製造できる、一般式（Ｉ）内の24種類の化合
物に対する物理化学的データを示したものである。
以下の実施例ＡからＧは、一般式（Ｉ）で表される化
合物、特に表１で挙げられた化合物の製造を示すもので
ある。
合物、特に表１で挙げられた化合物の製造を示すもので
ある。
実施例A:機構１によって概説された方法による、５−
〔N,N−ビス（２−メタンスルホンオキシエチル）アミ
ノ〕−2,4−ジニトロベンズアミド（４）（Ia:X＝OSO2M
e;R＝CONH2）およびその類似体の製造 ５−クロロ−2,4−ジニトロ安息香酸（II:Y＝OH）［G
oldstein,H;Stamm,R,Helv.Chim.Acta.,1952,35,1330−1
332］をSOCl2次いでアンモニアで処理して、融点（mp）
210℃（dec）の５−クロロ−2,4−ジニトロベンズアミ
ド（II:Y＝NH2）［Goldstein,H;Stamm,R,Helv.Chim.Act
a.,1952,35,1330−1332の報告では融点212℃］を得た。
1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.68（s,1H,H−３）,8.
02（S,1H、Ｈ−６）、7.50（br,2H,CONH2）となった。
このアミドをジオキサン中でジエタノールアミンを用い
て加熱し、融点（EtOAc）176−178℃の５−［N,N−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベ
ンズアミド（III）が得られた（収率45％）。1H NMR分
析（CO3SOCD3）で、δ8.47（s,1H,ArH3）,8.07,7.73（2
br,2H,CONH2）,7.35（s,1H,ArH6）,4.80（m,2H,OH）,3.
83−3.20（m,8H,CH2N,CH2O）となった。分析は、（C11H
14N4O7）C,H,N。
〔N,N−ビス（２−メタンスルホンオキシエチル）アミ
ノ〕−2,4−ジニトロベンズアミド（４）（Ia:X＝OSO2M
e;R＝CONH2）およびその類似体の製造 ５−クロロ−2,4−ジニトロ安息香酸（II:Y＝OH）［G
oldstein,H;Stamm,R,Helv.Chim.Acta.,1952,35,1330−1
332］をSOCl2次いでアンモニアで処理して、融点（mp）
210℃（dec）の５−クロロ−2,4−ジニトロベンズアミ
ド（II:Y＝NH2）［Goldstein,H;Stamm,R,Helv.Chim.Act
a.,1952,35,1330−1332の報告では融点212℃］を得た。
1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.68（s,1H,H−３）,8.
02（S,1H、Ｈ−６）、7.50（br,2H,CONH2）となった。
このアミドをジオキサン中でジエタノールアミンを用い
て加熱し、融点（EtOAc）176−178℃の５−［N,N−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベ
ンズアミド（III）が得られた（収率45％）。1H NMR分
析（CO3SOCD3）で、δ8.47（s,1H,ArH3）,8.07,7.73（2
br,2H,CONH2）,7.35（s,1H,ArH6）,4.80（m,2H,OH）,3.
83−3.20（m,8H,CH2N,CH2O）となった。分析は、（C11H
14N4O7）C,H,N。
メタンスルホニルクロリド（5.17ml,0.067mol）を、
上記のアミドジオール（10.00g,0.032mol）の乾燥ピリ
ジン溶液（150mL）に、０℃で、滴加した。０℃で10分
経った後、この溶液を20℃で30分間攪拌して、つづい
て、減圧下、40℃以下で、揮発分を除去した。残分を、
EtOAcと水とに分け、有機残分をシリカゲル上でクラマ
トグラフにかけた。EtOAcを用いた溶出により先駆分（f
oreruns）が得られ、続いて融点（封管:ex EtOAc/石油
エーテル）60℃の５−〔N,N−ビス（２−メタルスルホ
ンオキシエチル）アミノ〕−2,4−ジニトロベンズアミ
ド（４）（la:X＝OSO2Me;R＝CONH2）（11.05g74％）が
得られた。1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.54（s,1H,
H−３）,7.65（s,1H,H−６）,4.49（t,J＝5.3Hz,4H,CH2
OSO2CH3）,3.89（t,J＝5.3Hz,4H,CH2N）,3.09（s,6H,SO
2CH3）,2.90（br,s,NH2）となった。13C NMR分析で
は、δ167.01（CONH2）,148.56（Ｃ−５）,140.45,138.
44（Ｃ−2,4）,138.57（Ｃ−１）,124.5 92,123.06
（Ｃ−3,6）,67.65（CH2OSO2CH3）,52.02（CH2N）,37.2
3（SO2CH3）となった。分析は、（C18H13N4O11S2）C,H,
N,S。
上記のアミドジオール（10.00g,0.032mol）の乾燥ピリ
ジン溶液（150mL）に、０℃で、滴加した。０℃で10分
経った後、この溶液を20℃で30分間攪拌して、つづい
て、減圧下、40℃以下で、揮発分を除去した。残分を、
EtOAcと水とに分け、有機残分をシリカゲル上でクラマ
トグラフにかけた。EtOAcを用いた溶出により先駆分（f
oreruns）が得られ、続いて融点（封管:ex EtOAc/石油
エーテル）60℃の５−〔N,N−ビス（２−メタルスルホ
ンオキシエチル）アミノ〕−2,4−ジニトロベンズアミ
ド（４）（la:X＝OSO2Me;R＝CONH2）（11.05g74％）が
得られた。1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.54（s,1H,
H−３）,7.65（s,1H,H−６）,4.49（t,J＝5.3Hz,4H,CH2
OSO2CH3）,3.89（t,J＝5.3Hz,4H,CH2N）,3.09（s,6H,SO
2CH3）,2.90（br,s,NH2）となった。13C NMR分析で
は、δ167.01（CONH2）,148.56（Ｃ−５）,140.45,138.
44（Ｃ−2,4）,138.57（Ｃ−１）,124.5 92,123.06
（Ｃ−3,6）,67.65（CH2OSO2CH3）,52.02（CH2N）,37.2
3（SO2CH3）となった。分析は、（C18H13N4O11S2）C,H,
N,S。
上記のジメシラート（４）（15.0g,31.9mol）を、乾
燥DMF（150ml）中に溶解させた。この溶液は、固体のLi
Cl（20g）で処理して、激しく１時間攪拌して100℃にな
るまで暖められ、その後、濃縮乾燥した。残分を、EtOA
cと水とに分け、有機分を3N HClでよく洗浄し、ロウ質
固体を得るまで処理し、シリカ上でクロマトグラフにか
けた。EtOAc/石油エーテル（1:1）を用いた溶出により
先駆分（foreruns）が得られ、一方でEtOAc/石油エーテ
ル（3:2）を用いた溶出により、融点109−111℃の、EtO
Ac/石油エーテルから結晶して小さなオレンジの針状結
晶となった、５−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（１）（Ia:X＝Cl,
R＝CONH2）（7.51g67％）が得られた。1H NMR分析（CD
3COCD3）で、δ8.52（s,1H,H−３）,7.58（s,1H,H−
６）,7.10（br,2H,CONH2）、3.89−3.81（m,8H,NCH2CH2
Cl）となった。13C NMR分析で、δ167.10（CONH2）,14
8.31（Ｃ−５）,140.08（Ｃ−２）,138.84（Ｃ−１）,1
38.20（Ｃ−４）124.94,122.24（Ｃ−3,6）,54.25（CH2
N）,42.04（CH2Cl）となった。M/Zは、354,342,350
（M+,2％）,303,301（67,24％）,222（25）,185（26）,
171（29）,100（74）,65（25）,63（56）,56（57）,36
（100）。測定値Ｍ＋は、354.0124;352.0123;350.018
9。分析は、（C11H12Cl2N4O5）C,H,N,I。
燥DMF（150ml）中に溶解させた。この溶液は、固体のLi
Cl（20g）で処理して、激しく１時間攪拌して100℃にな
るまで暖められ、その後、濃縮乾燥した。残分を、EtOA
cと水とに分け、有機分を3N HClでよく洗浄し、ロウ質
固体を得るまで処理し、シリカ上でクロマトグラフにか
けた。EtOAc/石油エーテル（1:1）を用いた溶出により
先駆分（foreruns）が得られ、一方でEtOAc/石油エーテ
ル（3:2）を用いた溶出により、融点109−111℃の、EtO
Ac/石油エーテルから結晶して小さなオレンジの針状結
晶となった、５−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（１）（Ia:X＝Cl,
R＝CONH2）（7.51g67％）が得られた。1H NMR分析（CD
3COCD3）で、δ8.52（s,1H,H−３）,7.58（s,1H,H−
６）,7.10（br,2H,CONH2）、3.89−3.81（m,8H,NCH2CH2
Cl）となった。13C NMR分析で、δ167.10（CONH2）,14
8.31（Ｃ−５）,140.08（Ｃ−２）,138.84（Ｃ−１）,1
38.20（Ｃ−４）124.94,122.24（Ｃ−3,6）,54.25（CH2
N）,42.04（CH2Cl）となった。M/Zは、354,342,350
（M+,2％）,303,301（67,24％）,222（25）,185（26）,
171（29）,100（74）,65（25）,63（56）,56（57）,36
（100）。測定値Ｍ＋は、354.0124;352.0123;350.018
9。分析は、（C11H12Cl2N4O5）C,H,N,I。
乾燥DMF中の上記のジメシラート（４）（1.00g、2.12
mmol）溶液（50ml）は、固体のNaBr（10.0g）で処理し
て、激しく15分間攪拌して120℃になるまで暖められ、
その後、減圧下で、濃縮乾燥した。残分を、EtOAcと水
とに分け、有機分を3N HClでよく洗浄し、処理した。こ
の残分を、シリカ上でクロマトグラフにかけ、EtOAc/石
油エーテル（1:1）を用いた溶出により、融点（EtOAc:
石油エーテル）126−128℃の５−［N,N−ビス（２−ブ
ロモエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド
（２）（Ia:X＝Br,R＝CONH2）（0.73g78％収率）が得ら
れた。1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.53（s,1H,H−
３）,7.58（s,1H,H−６）3.89（t,J＝6.6Hz,4H,CH2N）,
3.73（t,J＝6.6Hz,4H,CH2Br）,2.93（br,1H,CONH2）と
なった。13C NMR分析で、δ167.20（CONH2）,147.89
（Ｃ−５）,140.06,138.26（Ｃ−2,4）,138.75（Ｃ−
１）,124.95,122.30（Ｃ−3,6）,54.11（CH2N）,29.89
（CH2Br）となった。分析は、（C11H12Br2N4O5）C,H,
N。
mmol）溶液（50ml）は、固体のNaBr（10.0g）で処理し
て、激しく15分間攪拌して120℃になるまで暖められ、
その後、減圧下で、濃縮乾燥した。残分を、EtOAcと水
とに分け、有機分を3N HClでよく洗浄し、処理した。こ
の残分を、シリカ上でクロマトグラフにかけ、EtOAc/石
油エーテル（1:1）を用いた溶出により、融点（EtOAc:
石油エーテル）126−128℃の５−［N,N−ビス（２−ブ
ロモエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド
（２）（Ia:X＝Br,R＝CONH2）（0.73g78％収率）が得ら
れた。1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.53（s,1H,H−
３）,7.58（s,1H,H−６）3.89（t,J＝6.6Hz,4H,CH2N）,
3.73（t,J＝6.6Hz,4H,CH2Br）,2.93（br,1H,CONH2）と
なった。13C NMR分析で、δ167.20（CONH2）,147.89
（Ｃ−５）,140.06,138.26（Ｃ−2,4）,138.75（Ｃ−
１）,124.95,122.30（Ｃ−3,6）,54.11（CH2N）,29.89
（CH2Br）となった。分析は、（C11H12Br2N4O5）C,H,
N。
NaIを用いた同様の反応により、融点（EtOAc/石油エ
ーテル）170−172℃の５−［N,N−ビス（２−ヨードエ
チル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（３）（I
a:X＝I,R＝CONH2）が、92％収率で、得られた。1H NMR
（CD3COCD3）で、δ8.52（s,1H,H−３）,7.55（s,1H,H
−６）,3.84（t,J＝7.2Hz,4H,CH2N）,3.50（t,J＝7.2H
z,4H,CH2Br）,2.88（br,2H,CONH2）となった。13C NMR
分析で、δ167.09（CONH2）,147.17（Ｃ−５）,140.08,
138.33（Ｃ−2,4）,138.74（Ｃ−１）,124.94,122.31
（Ｃ−3,6）,54.89（CH2N）,1.72（CH2 I）となった。
分析は、（C11H12I2N4O5）C,H,N,I。
ーテル）170−172℃の５−［N,N−ビス（２−ヨードエ
チル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（３）（I
a:X＝I,R＝CONH2）が、92％収率で、得られた。1H NMR
（CD3COCD3）で、δ8.52（s,1H,H−３）,7.55（s,1H,H
−６）,3.84（t,J＝7.2Hz,4H,CH2N）,3.50（t,J＝7.2H
z,4H,CH2Br）,2.88（br,2H,CONH2）となった。13C NMR
分析で、δ167.09（CONH2）,147.17（Ｃ−５）,140.08,
138.33（Ｃ−2,4）,138.74（Ｃ−１）,124.94,122.31
（Ｃ−3,6）,54.89（CH2N）,1.72（CH2 I）となった。
分析は、（C11H12I2N4O5）C,H,N,I。
実施例B:機構２によって概説された方法による、５−
［N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニ
トロ安息香酸メチル（５）（VI:X＝Cl）およびその類似
物 ５−クロロ−2,4−ジニトロ安息香酸メチル（IV）
（1.24g,4.76mmol）をジオキサン（50mL）中のジエタノ
ールアミン（1.00g,9.52mmol）で、50℃で３時間処理し
て、処理後の残分をシリカゲル上でクロマトグラフにか
けた。EtOAcを用いた溶出により、融点（EtOAc/石油エ
ーテル）104−106℃の５−［N,N−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］−2,4−ジニトロ安息香酸メチル
（Ｖ）が得られた（1.52g97％）。1H NMR分析（CDC
l3）で、δ8.48（S,1H,H−３）,7.45（s,1H,H−６）,3.
95（s,3H,OCH3）,3.81（t,J＝5.0Hz,4H,CH2OH）,3.60
（t,J＝5.0Hz,4H,CH2N）,2.20（br,2H,OH）となった。
13C NMR分析では、δ165.89（COOMe）,147.53（Ｃ−
５）,138.67,136.21（Ｃ−2,4）,133.30（Ｃ−１）,12
4.22,121.65（Ｃ−3,6）,59.34（CH2OH）,54.59（CH
2N）,53.74（OCH3）となった。分析は、（C12H15N3O8）
C,H,N。
［N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニ
トロ安息香酸メチル（５）（VI:X＝Cl）およびその類似
物 ５−クロロ−2,4−ジニトロ安息香酸メチル（IV）
（1.24g,4.76mmol）をジオキサン（50mL）中のジエタノ
ールアミン（1.00g,9.52mmol）で、50℃で３時間処理し
て、処理後の残分をシリカゲル上でクロマトグラフにか
けた。EtOAcを用いた溶出により、融点（EtOAc/石油エ
ーテル）104−106℃の５−［N,N−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］−2,4−ジニトロ安息香酸メチル
（Ｖ）が得られた（1.52g97％）。1H NMR分析（CDC
l3）で、δ8.48（S,1H,H−３）,7.45（s,1H,H−６）,3.
95（s,3H,OCH3）,3.81（t,J＝5.0Hz,4H,CH2OH）,3.60
（t,J＝5.0Hz,4H,CH2N）,2.20（br,2H,OH）となった。
13C NMR分析では、δ165.89（COOMe）,147.53（Ｃ−
５）,138.67,136.21（Ｃ−2,4）,133.30（Ｃ−１）,12
4.22,121.65（Ｃ−3,6）,59.34（CH2OH）,54.59（CH
2N）,53.74（OCH3）となった。分析は、（C12H15N3O8）
C,H,N。
乾燥CH2Cl2（60mL）中の、このジオール（1.50g,4.56
mmol）とEt3N（1.33mL,9.57mmol）の溶液を、MsCl（0.7
3mL,9.34mmol）を用いて、０℃で処理して、15分経った
後、飽和NaHCO3水溶液中に添加した。処理後得られた、
粗ジメシレート（VI:X＝OSO2Me）を、DMF中で、過剰のL
iClで120℃で30分間、直接処理した。この混合物を塩水
に注ぎ、EtOAcで抽出して、処理し、シリカゲル上でク
ラマトグラフにかけた。EtOAc/石油エーテルを用いた溶
出により、融点（EtOAc/石油エーテル）136.5−138℃の
５−［N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−
ジニトロ安息香酸メチル（５）（VI:X＝Cl;Y1＝OMe）
（1.34g80％）が得られた。1H NMR分析（CDCl3）で、
δ8.54（s,1H,H−３）,7.34（s,1H,H−６）,3.97（s,3
H,OCH3）,3.68（br,s,8H,NCH2CH2Cl）となった。13C N
MR分析で、δ165.30（COOCH3）,147.22（C5）,139.81,1
37.82（Ｃ−2,4）,133.39（Ｃ−１）,124.33,121.77
（Ｃ−3,6）,53.86（OCH3）,53.78（CH2N）,40.69（CH2
Cl）となった。分析は、（C12H13Cl2N3O6）C,H,N,Cl。
mmol）とEt3N（1.33mL,9.57mmol）の溶液を、MsCl（0.7
3mL,9.34mmol）を用いて、０℃で処理して、15分経った
後、飽和NaHCO3水溶液中に添加した。処理後得られた、
粗ジメシレート（VI:X＝OSO2Me）を、DMF中で、過剰のL
iClで120℃で30分間、直接処理した。この混合物を塩水
に注ぎ、EtOAcで抽出して、処理し、シリカゲル上でク
ラマトグラフにかけた。EtOAc/石油エーテルを用いた溶
出により、融点（EtOAc/石油エーテル）136.5−138℃の
５−［N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−
ジニトロ安息香酸メチル（５）（VI:X＝Cl;Y1＝OMe）
（1.34g80％）が得られた。1H NMR分析（CDCl3）で、
δ8.54（s,1H,H−３）,7.34（s,1H,H−６）,3.97（s,3
H,OCH3）,3.68（br,s,8H,NCH2CH2Cl）となった。13C N
MR分析で、δ165.30（COOCH3）,147.22（C5）,139.81,1
37.82（Ｃ−2,4）,133.39（Ｃ−１）,124.33,121.77
（Ｃ−3,6）,53.86（OCH3）,53.78（CH2N）,40.69（CH2
Cl）となった。分析は、（C12H13Cl2N3O6）C,H,N,Cl。
ｐ−ジオキサン中で4NKOHを用いた、（５）の加水分
解を、20℃で15分間行うと、融点（EtOAc/石油エーテ
ル）125−127℃の定量収率の５−［N,N−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロ安息香酸（６）
（Ib;X＝Cl,R＝COOH）が得られた。1H NMR分析（CD3CO
CD3）で、δ8.56（s,1H,H−３）,7.72（s,1H,H−６）,
3.89−3.86（br,8H,NCH2CH2Cl）,3.78（br,COOH）とな
った。13C NMR分析で、δ166.02（COOH）,148.52（Ｃ
−５）,140.25,138.09（Ｃ−2,4）,134.72（Ｃ−１）,1
24.87,122.58（Ｃ−3,6）,54.12（CH2N）,42.12（CH2C
l）となった。分析は、（C11H11Cl2N3O61/2EtOAc）C,H,
N,Cl。
解を、20℃で15分間行うと、融点（EtOAc/石油エーテ
ル）125−127℃の定量収率の５−［N,N−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロ安息香酸（６）
（Ib;X＝Cl,R＝COOH）が得られた。1H NMR分析（CD3CO
CD3）で、δ8.56（s,1H,H−３）,7.72（s,1H,H−６）,
3.89−3.86（br,8H,NCH2CH2Cl）,3.78（br,COOH）とな
った。13C NMR分析で、δ166.02（COOH）,148.52（Ｃ
−５）,140.25,138.09（Ｃ−2,4）,134.72（Ｃ−１）,1
24.87,122.58（Ｃ−3,6）,54.12（CH2N）,42.12（CH2C
l）となった。分析は、（C11H11Cl2N3O61/2EtOAc）C,H,
N,Cl。
DMF液を有する、過剰のSOCl2を用いて、還流下で、20
分間（６）を処理して、続いて濃縮により乾燥させて、
ベンゼンを用いて共沸させて、粗５−［N,N−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベンゾイル
クロライド（VI:X＝Cl;Y1＝Cl）が得られた。これをMe2
CO（20mL）に溶解し、０℃まで冷却し、過剰の40％メチ
ルアミン水溶液で処理する。生成物を、シリカゲル上で
クロマトグラフにかけて精製し、EtOAc/石油エーテル
（1:1）を用いて溶出すると、融点（EtOAc/石油エーテ
ル）180.5℃の、Ｎ−メチル［N,N−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（８）（I
b:X＝Cl,R＝CONHMe）が得られた。1H NMR分析（CD3COC
D3）で、δ8.53（s,1H,ArH3）,7.75（br,1H,CONH）,7.5
6（s,1H,H−６）,3.88−3.80（m,8H,NCH2CH2Cl）,2.90,
2.89（2s,3H,CONHMe）となった。13C NMR分析で、δ16
5.89（CONH）,148.43（Ｃ−５）,140.05,138.26（Ｃ−
2,4）,138.94（Ｃ−１）,125.05,122.45（Ｃ−3,6）,5
4.20（CH2N）,42.10（CH2Cl）,26.69（CONHCH3）となっ
た。分析は、（C12H14Cl2N4O5）C,H,N,Cl。
分間（６）を処理して、続いて濃縮により乾燥させて、
ベンゼンを用いて共沸させて、粗５−［N,N−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベンゾイル
クロライド（VI:X＝Cl;Y1＝Cl）が得られた。これをMe2
CO（20mL）に溶解し、０℃まで冷却し、過剰の40％メチ
ルアミン水溶液で処理する。生成物を、シリカゲル上で
クロマトグラフにかけて精製し、EtOAc/石油エーテル
（1:1）を用いて溶出すると、融点（EtOAc/石油エーテ
ル）180.5℃の、Ｎ−メチル［N,N−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（８）（I
b:X＝Cl,R＝CONHMe）が得られた。1H NMR分析（CD3COC
D3）で、δ8.53（s,1H,ArH3）,7.75（br,1H,CONH）,7.5
6（s,1H,H−６）,3.88−3.80（m,8H,NCH2CH2Cl）,2.90,
2.89（2s,3H,CONHMe）となった。13C NMR分析で、δ16
5.89（CONH）,148.43（Ｃ−５）,140.05,138.26（Ｃ−
2,4）,138.94（Ｃ−１）,125.05,122.45（Ｃ−3,6）,5
4.20（CH2N）,42.10（CH2Cl）,26.69（CONHCH3）となっ
た。分析は、（C12H14Cl2N4O5）C,H,N,Cl。
アンモニアあるいは適切なアミンを用いて、この酸塩
化物（VI:X＝Cl;Y1＝Cl）の同様の処理を行うと、以下
の化合物が得られた： 融点（EtOAc/石油エーテル）109−111℃の、５−［N,
N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロ
ベンズアミド（４）（Ib:X＝Cl,R＝CONH2）が得られた
（67％収率）。1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.52
（s,1H,H−３）,7.58（s,1H,H−６）,7.10（br,2H,CONH
2）,3.89−3.81（m,8H,NCH2CH2Cl）となった。13C NMR
分析で、δ167.10（CONH2）,148.31（Ｃ−５）,140.08
（Ｃ−２）,138.84（Ｃ−１）,138.20（Ｃ−４）124.9
4.122.24（Ｃ−3,6）,54.25（CH2N）,42.04（CH2Cl）と
なった。M/Zは、354,352,350（M+,2％）,303,301（67,2
4％）,222（25）,185（26）,171（29）,100（74）,65
（25）,63（56）,56（57）,36（100）。測定値Ｍ＋は、
354.0124;352.0213;350.0189。C11H12Cl2N4O5は、354.0
126;352.0155;350.0185を必要とした。分析は、（C11H
12Cl2N4O5）C,H,N,Cl。
化物（VI:X＝Cl;Y1＝Cl）の同様の処理を行うと、以下
の化合物が得られた： 融点（EtOAc/石油エーテル）109−111℃の、５−［N,
N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロ
ベンズアミド（４）（Ib:X＝Cl,R＝CONH2）が得られた
（67％収率）。1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.52
（s,1H,H−３）,7.58（s,1H,H−６）,7.10（br,2H,CONH
2）,3.89−3.81（m,8H,NCH2CH2Cl）となった。13C NMR
分析で、δ167.10（CONH2）,148.31（Ｃ−５）,140.08
（Ｃ−２）,138.84（Ｃ−１）,138.20（Ｃ−４）124.9
4.122.24（Ｃ−3,6）,54.25（CH2N）,42.04（CH2Cl）と
なった。M/Zは、354,352,350（M+,2％）,303,301（67,2
4％）,222（25）,185（26）,171（29）,100（74）,65
（25）,63（56）,56（57）,36（100）。測定値Ｍ＋は、
354.0124;352.0213;350.0189。C11H12Cl2N4O5は、354.0
126;352.0155;350.0185を必要とした。分析は、（C11H
12Cl2N4O5）C,H,N,Cl。
融点（CHCl3/石油エーテル）130.5℃の、N,N−ジメチ
ル［N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジ
ニトロベンズアミド（９）（Ib:X＝Cl,R＝CONMe）が得
られた（65％収率）。1H NMR分析（CDCl3）で、δ8.61
（s,1H,H−３）,7.07（s,1H,H−６）,3.62（s,8H,NCH2C
H2Cl）、3.07,2.78（2x3H,CON（CH3）２）となった。13
C NMR分析で、δ166.12（CON（CH3）２）,148.33（Ｃ
−５）,138.88,135.75（Ｃ−2,4）,137.82（Ｃ−１）,1
24.92,120.00（Ｃ−3,6）,53.55（CH2N）,40.98（CH2C
l）,38.06,34.85（CON（CH3）２）となった。分析は、
（C13H16Cl2N4O5）C,H,N。
ル［N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジ
ニトロベンズアミド（９）（Ib:X＝Cl,R＝CONMe）が得
られた（65％収率）。1H NMR分析（CDCl3）で、δ8.61
（s,1H,H−３）,7.07（s,1H,H−６）,3.62（s,8H,NCH2C
H2Cl）、3.07,2.78（2x3H,CON（CH3）２）となった。13
C NMR分析で、δ166.12（CON（CH3）２）,148.33（Ｃ
−５）,138.88,135.75（Ｃ−2,4）,137.82（Ｃ−１）,1
24.92,120.00（Ｃ−3,6）,53.55（CH2N）,40.98（CH2C
l）,38.06,34.85（CON（CH3）２）となった。分析は、
（C13H16Cl2N4O5）C,H,N。
融点（CHCl3/ヘキサン）140−142℃の、Ｎ−モルホリ
ノ〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジ
ニトロベンズアミド（10）（Ib:X＝Cl,R＝CON（CH2C
H2）2O）が得られた。1H NMR分析（CDCl3）で、δ8.66
（s,1H,ArH−３）,7.55（s,1H,ArH−６）,3.68（br,10
H,NCH2CH2ClおよびCH2O）,3.60＆3.34（2xm,2x2H,CH2NC
O）となった。13C NMR分析で、δ165.22（CON）,149.3
4（Ｃ−５）,139.88,137.00（Ｃ−2,4）,138.26（Ｃ−
１）,125.59,121.17（Ｃ−3,6）,66.92,66.79（CH2O）,
54.22（CH2N,47.88,42.80（CONHCH2）,42.26（CH2Cl）
となった。分析は、（C15H18Cl2N4O6）C,H,N。
ノ〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジ
ニトロベンズアミド（10）（Ib:X＝Cl,R＝CON（CH2C
H2）2O）が得られた。1H NMR分析（CDCl3）で、δ8.66
（s,1H,ArH−３）,7.55（s,1H,ArH−６）,3.68（br,10
H,NCH2CH2ClおよびCH2O）,3.60＆3.34（2xm,2x2H,CH2NC
O）となった。13C NMR分析で、δ165.22（CON）,149.3
4（Ｃ−５）,139.88,137.00（Ｃ−2,4）,138.26（Ｃ−
１）,125.59,121.17（Ｃ−3,6）,66.92,66.79（CH2O）,
54.22（CH2N,47.88,42.80（CONHCH2）,42.26（CH2Cl）
となった。分析は、（C15H18Cl2N4O6）C,H,N。
融点（MeOHからのハイドロクロライド塩/EtOAc）85−
90℃の、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］［N,N
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロ
ベンズアミド（11）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2NMe2）が
得られた。1H NMR分析（D2O）で、δ8.76（s,1H,ArH−
３）,7.59（s,1H,ArH−６）,3.86−3.80（m,10H,NCH2CH
2ClおよびCH2NH+Me2）,3.53t,J＝6.1Hz,2H,CONHCH2）3.
06（s,6H,NMe2）となった。13C NMR分析で、δ170.77
（CONH）,166.12,1451.39（Ｃ−５）,140.53,137.51
（Ｃ−2,4）,138.18（Ｃ−１）,128.25,129.39（Ｃ−3,
6）,58.46（CH2N+HMe2）,55.49（CH2N）,45.67（N+HM
E2）,43.97（CH2Cl））,38.54（CONHCH2）となった。分
析は、（C15H21Cl2N5O5HCl）C,H,N。
90℃の、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］［N,N
−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロ
ベンズアミド（11）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2NMe2）が
得られた。1H NMR分析（D2O）で、δ8.76（s,1H,ArH−
３）,7.59（s,1H,ArH−６）,3.86−3.80（m,10H,NCH2CH
2ClおよびCH2NH+Me2）,3.53t,J＝6.1Hz,2H,CONHCH2）3.
06（s,6H,NMe2）となった。13C NMR分析で、δ170.77
（CONH）,166.12,1451.39（Ｃ−５）,140.53,137.51
（Ｃ−2,4）,138.18（Ｃ−１）,128.25,129.39（Ｃ−3,
6）,58.46（CH2N+HMe2）,55.49（CH2N）,45.67（N+HM
E2）,43.97（CH2Cl））,38.54（CONHCH2）となった。分
析は、（C15H21Cl2N5O5HCl）C,H,N。
CH2Cl2（15mL）中の（11）（0.50g,1.18mmol）の遊離
塩基（free base）の溶液を、２−ベンゼンスルフォニ
ル−３−−フェニルオキサジリジンを用いて処理した
［Davis,F.;Stringer,C.D.J.Org.Chem.,1982,47,1775−
1777］CH2Cl2（3mL）の（0.32g,1.24mmol）を、滴加し
た。10分後、石油エーテル（10mL）を添加し、この溶液
を−30℃まで一晩冷却し、生成した固体を高真空下で乾
燥させると、Ｎ−（N1,N1ジメチルアミノエチル［N,N−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベ
ンズアミドN1−オキサイド（14）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH
2CH2N（Ｏ）Me2）が吸湿フォーム状で得られた。MeOH/H
Clを用いて処理すると、融点（MeOH/iPr2O）165−169℃
の、塩酸塩（0.36g,64％）が得られた。1H NMR分析（D
2O/（CD3）2SO）で、δ8.82（s,1H,H−３）,7.46（s,1
H,H−６）,3.98,3.93（2xt,J＝5.1Hz,2x2H,CH2CH2）,3.
82（t,J＝4.7Hz,4H,CH2Cl）,3.77（t,J＝4.7Hz,4H,CH
2N）,3.57（s,6H,N（CH3）２）となった。13C NMR分析
（D2O/（CD3）2SO）分析で、δ170.71（CONH）,151.63
（Ｃ−５）,140.68,137.31（Ｃ−3,6）,69.20（CH2NOMe
2）,59.03（NOMe2）,55.40（CH2N）,44.06（CH2Cl）,3
6.45（CONHCH2）となった。分析は、（C15H21Cl2N5O6HC
l）C,H,N,Cl。
塩基（free base）の溶液を、２−ベンゼンスルフォニ
ル−３−−フェニルオキサジリジンを用いて処理した
［Davis,F.;Stringer,C.D.J.Org.Chem.,1982,47,1775−
1777］CH2Cl2（3mL）の（0.32g,1.24mmol）を、滴加し
た。10分後、石油エーテル（10mL）を添加し、この溶液
を−30℃まで一晩冷却し、生成した固体を高真空下で乾
燥させると、Ｎ−（N1,N1ジメチルアミノエチル［N,N−
ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベ
ンズアミドN1−オキサイド（14）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH
2CH2N（Ｏ）Me2）が吸湿フォーム状で得られた。MeOH/H
Clを用いて処理すると、融点（MeOH/iPr2O）165−169℃
の、塩酸塩（0.36g,64％）が得られた。1H NMR分析（D
2O/（CD3）2SO）で、δ8.82（s,1H,H−３）,7.46（s,1
H,H−６）,3.98,3.93（2xt,J＝5.1Hz,2x2H,CH2CH2）,3.
82（t,J＝4.7Hz,4H,CH2Cl）,3.77（t,J＝4.7Hz,4H,CH
2N）,3.57（s,6H,N（CH3）２）となった。13C NMR分析
（D2O/（CD3）2SO）分析で、δ170.71（CONH）,151.63
（Ｃ−５）,140.68,137.31（Ｃ−3,6）,69.20（CH2NOMe
2）,59.03（NOMe2）,55.40（CH2N）,44.06（CH2Cl）,3
6.45（CONHCH2）となった。分析は、（C15H21Cl2N5O6HC
l）C,H,N,Cl。
Ｎ−［２−（モルホリノ）エチル］〔N,N−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミ
ド（12）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2N（CH2CH2）2O）を
ゴム状で得られた。融点119−120℃の、塩酸塩がMeOH/i
Pr2Oから結晶化した。1H NMR分析（D2O）で、δ8.81
（s,1H,H−３）,7.59（sT,1H,H−６）,4.07（br,NHおよ
びHCl）,3.91（t,J＝6.0Hz,4H,N+CH2CH2O）,3.86−3.81
（m,10H,NCH2CH2ClおよびCH2CH2N+）,3.56（t,J＝6.0H
z,6H,N+CH2CH2OおよびCONHCH2）となった。13C NMR分
析で、δ171.17（CONH）,151.69（Ｃ−５）,140.61,13
7.28（Ｃ−2,4）,138.12（Ｃ−１）,128.53,123.48（Ｃ
−3,6）,66.30（N+CH3CH2O）,58.07（CH2N+）,55.48（C
H2N）,54.65（N+CH2CH2O）,44.09（CH2Cl）,36.84（CON
HCH2）となった。分析は、（C17H23Cl2N5O6HCl.1/2H
2O）C,H,N,Cl。
−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミ
ド（12）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2N（CH2CH2）2O）を
ゴム状で得られた。融点119−120℃の、塩酸塩がMeOH/i
Pr2Oから結晶化した。1H NMR分析（D2O）で、δ8.81
（s,1H,H−３）,7.59（sT,1H,H−６）,4.07（br,NHおよ
びHCl）,3.91（t,J＝6.0Hz,4H,N+CH2CH2O）,3.86−3.81
（m,10H,NCH2CH2ClおよびCH2CH2N+）,3.56（t,J＝6.0H
z,6H,N+CH2CH2OおよびCONHCH2）となった。13C NMR分
析で、δ171.17（CONH）,151.69（Ｃ−５）,140.61,13
7.28（Ｃ−2,4）,138.12（Ｃ−１）,128.53,123.48（Ｃ
−3,6）,66.30（N+CH3CH2O）,58.07（CH2N+）,55.48（C
H2N）,54.65（N+CH2CH2O）,44.09（CH2Cl）,36.84（CON
HCH2）となった。分析は、（C17H23Cl2N5O6HCl.1/2H
2O）C,H,N,Cl。
融点（EtOAc/石油エーテル）157−158℃の、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）５−〔N,N−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（16）（I
b:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2OH）（1.24g,85％）。1H NMR分
析（（CD3）2SO）で、δ8.73（t,J＝5.7Hz,1H,CONH）,
8.53（s,1H,H−３）,7.45（s,1H,H−６）,4.76（t,J＝
5.5Hz,1H,OH）3.82（t,J＝6.0Hz,4H,CH2Cl）,3.68（t,J
＝6.0Hz,4H,CH2N）,3.54（dt,J＝6.1,5.5Hz,2H,CH2OH）
3.31（br,J＝6.1,5.5Hz,2H,CONHCH2）となった。13C N
MR分析（（CD3）2SO）で、δ164.44（CONH）,147.11
（Ｃ−５）,137.87,136.27（Ｃ−2,4）,137.32（Ｃ−
１）,124.24,121.01（Ｃ−3,6）,59.32（CH2OH）,52.44
（CH2N）,41.93（CONHCH2）,41.65（CH2Cl）となった。
分析は、（C13H16Cl2N2O6）C,H,N,Cl。
−ヒドロキシエチル）５−〔N,N−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（16）（I
b:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2OH）（1.24g,85％）。1H NMR分
析（（CD3）2SO）で、δ8.73（t,J＝5.7Hz,1H,CONH）,
8.53（s,1H,H−３）,7.45（s,1H,H−６）,4.76（t,J＝
5.5Hz,1H,OH）3.82（t,J＝6.0Hz,4H,CH2Cl）,3.68（t,J
＝6.0Hz,4H,CH2N）,3.54（dt,J＝6.1,5.5Hz,2H,CH2OH）
3.31（br,J＝6.1,5.5Hz,2H,CONHCH2）となった。13C N
MR分析（（CD3）2SO）で、δ164.44（CONH）,147.11
（Ｃ−５）,137.87,136.27（Ｃ−2,4）,137.32（Ｃ−
１）,124.24,121.01（Ｃ−3,6）,59.32（CH2OH）,52.44
（CH2N）,41.93（CONHCH2）,41.65（CH2Cl）となった。
分析は、（C13H16Cl2N2O6）C,H,N,Cl。
Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）５−〔N,N−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］−２、４−ジニトロベン
ズアミド（17）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH（OH）CH2OH）
（0.96g,59％）が吸湿黄色フォーム状で得られた。1H
NMR分析（（CD3）2SO）で、δ8.70（t,J＝5.7Hz,1H,CON
H）,8.53（s,1H,H−３）,7.44（a,1H,H−６）,4.83（d,
J＝4.9Hz,1H,CHOH）4.56（t,J＝5.7Hz,1H,CH2OH）,3.83
（t,J＝5.9Hz,4H,CH2Cl）,3.68（t,J＝5.9Hz,4H,CH2N）
3.50−3.06（m,5H,CONH CH2CHOHCH2OH）となった。13C
NMR分析（CD3）2SO）で、δ164.61（CONH）,147.12
（Ｃ−５）,37.94,136.40（Ｃ−2,4）,137.40（Ｃ−
１）,124.29,121.18（Ｃ−3,6）,70.08（CHOH）,63.77
（CH2OH）,52.55（CH2N）,42.79（CONHCH2）,41.72（CH
2Cl）となった。分析は、（C14H18Cl2N4O7）C,H,N,Cl。
（２−クロロエチル）アミノ］−２、４−ジニトロベン
ズアミド（17）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH（OH）CH2OH）
（0.96g,59％）が吸湿黄色フォーム状で得られた。1H
NMR分析（（CD3）2SO）で、δ8.70（t,J＝5.7Hz,1H,CON
H）,8.53（s,1H,H−３）,7.44（a,1H,H−６）,4.83（d,
J＝4.9Hz,1H,CHOH）4.56（t,J＝5.7Hz,1H,CH2OH）,3.83
（t,J＝5.9Hz,4H,CH2Cl）,3.68（t,J＝5.9Hz,4H,CH2N）
3.50−3.06（m,5H,CONH CH2CHOHCH2OH）となった。13C
NMR分析（CD3）2SO）で、δ164.61（CONH）,147.12
（Ｃ−５）,37.94,136.40（Ｃ−2,4）,137.40（Ｃ−
１）,124.29,121.18（Ｃ−3,6）,70.08（CHOH）,63.77
（CH2OH）,52.55（CH2N）,42.79（CONHCH2）,41.72（CH
2Cl）となった。分析は、（C14H18Cl2N4O7）C,H,N,Cl。
〔β−アラニンメチルエステルハイドロクロライドを
用いた処理から〕粗Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）５−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−
2,4−ジニトロベンズアミド（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2C
OOMe）が黄色油状で得られた。これをすぐにTHF（25m
L）に溶解し、KOH水溶液（2Nで10mL）で、20℃で３時
間、処理した。つづいて、この溶液を高濃度のHClで酸
性化して、EtOAcを用いて溶出し、常法により処理し
た。シリカ上でクロマトグラフにかけて、EtOAcを用い
た溶出により、融点（EtOAc/石油エーテル）150−153℃
の、Ｎ−（２−カルボキシエチル）５−〔N,N−ビス
（２−クロロエチル）アミノ〕−2,4−ジニトロベンズ
アミド（15）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2COOH）（0.72g,
68％）が得られた。1H NMR分析（（CD3）2SO）で、δ1
2.27（br,1H,COOH）,8.79（t,J＝5.6Hz,1H,CONH）,8.54
（s,1H,H−３）,7.42（s,1H,H−６）,3.83（t,J＝6.0H
z,2H,CH2Cl）,3.68（t,J＝6.0Hz,4H,CH2N）,3.44（dxt,
J＝6.9,2H,5.6Hz,CONHCH2）,2.53（t,J＝6.9Hz,2H,CH2C
OOH）となった。13C NMR分析（（CD3）2SO）で、δ17
2.74（COOH）,164.53（CONH）,147.21（Ｃ−５）,137.9
4,136.13（Ｃ−2,4）,137.29（Ｃ−１）,124.37,120,93
（Ｃ−3,6）,52.58（CH2N）,41.72（CH2Cl）,35.24,33.
19（CONHCH2CH2）となった。分析は、（C14H16Cl2N
4O7）C,H,N,Cl。
用いた処理から〕粗Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）５−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−
2,4−ジニトロベンズアミド（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2C
OOMe）が黄色油状で得られた。これをすぐにTHF（25m
L）に溶解し、KOH水溶液（2Nで10mL）で、20℃で３時
間、処理した。つづいて、この溶液を高濃度のHClで酸
性化して、EtOAcを用いて溶出し、常法により処理し
た。シリカ上でクロマトグラフにかけて、EtOAcを用い
た溶出により、融点（EtOAc/石油エーテル）150−153℃
の、Ｎ−（２−カルボキシエチル）５−〔N,N−ビス
（２−クロロエチル）アミノ〕−2,4−ジニトロベンズ
アミド（15）（Ib:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2COOH）（0.72g,
68％）が得られた。1H NMR分析（（CD3）2SO）で、δ1
2.27（br,1H,COOH）,8.79（t,J＝5.6Hz,1H,CONH）,8.54
（s,1H,H−３）,7.42（s,1H,H−６）,3.83（t,J＝6.0H
z,2H,CH2Cl）,3.68（t,J＝6.0Hz,4H,CH2N）,3.44（dxt,
J＝6.9,2H,5.6Hz,CONHCH2）,2.53（t,J＝6.9Hz,2H,CH2C
OOH）となった。13C NMR分析（（CD3）2SO）で、δ17
2.74（COOH）,164.53（CONH）,147.21（Ｃ−５）,137.9
4,136.13（Ｃ−2,4）,137.29（Ｃ−１）,124.37,120,93
（Ｃ−3,6）,52.58（CH2N）,41.72（CH2Cl）,35.24,33.
19（CONHCH2CH2）となった。分析は、（C14H16Cl2N
4O7）C,H,N,Cl。
実施例C:機構３によって概説された方法による、５−
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−2,4−ジニ
トロベンゾニトリル（７）（Ic:X＝Cl,R＝CN）および５
−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジ
ニトロベンズアミド（13）（Ic:X＝Cl,R＝CSNH2）の製
造 SOCl2（5mL）中の５−〔N,N−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（１）（VI
I）（0.20g,0.57mmol）の水溶液を、N2中で、84時間、
還流下で加熱した。過剰のSOCl2を減圧下で除いた後、
残分をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。EtOAc/
石油エーテル（3:7）を用いた溶出により、融点（CHC
l3）127℃の、５−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ〕−2,4−ジニトロベンゾニトリル（７）（Ic:X＝C
l,R＝CN）（0.16g,87％）が得られた。1H NMR分析（CD
3COCD3）で、δ8.79（s,1H,H−３）,8.19（s,1H,H−
６）,3.93（s,8H,NCH2CH2Cl）となった。13C NMR分析
で、δ148.55（Ｃ−５）,140.98,139.07（Ｃ−2,4）,12
9.50,126.10（Ｃ−3,6）,115.05（Ｃ−１）,112.84（C
N）54.18（CH2N）,42.20（CH2Cl）となった。分析は、
（C11H10Cl2N4O4）C,H,N。
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−2,4−ジニ
トロベンゾニトリル（７）（Ic:X＝Cl,R＝CN）および５
−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジ
ニトロベンズアミド（13）（Ic:X＝Cl,R＝CSNH2）の製
造 SOCl2（5mL）中の５−〔N,N−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−2,4−ジニトロベンズアミド（１）（VI
I）（0.20g,0.57mmol）の水溶液を、N2中で、84時間、
還流下で加熱した。過剰のSOCl2を減圧下で除いた後、
残分をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。EtOAc/
石油エーテル（3:7）を用いた溶出により、融点（CHC
l3）127℃の、５−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ〕−2,4−ジニトロベンゾニトリル（７）（Ic:X＝C
l,R＝CN）（0.16g,87％）が得られた。1H NMR分析（CD
3COCD3）で、δ8.79（s,1H,H−３）,8.19（s,1H,H−
６）,3.93（s,8H,NCH2CH2Cl）となった。13C NMR分析
で、δ148.55（Ｃ−５）,140.98,139.07（Ｃ−2,4）,12
9.50,126.10（Ｃ−3,6）,115.05（Ｃ−１）,112.84（C
N）54.18（CH2N）,42.20（CH2Cl）となった。分析は、
（C11H10Cl2N4O4）C,H,N。
ｐ−ジオキサン（20mL）中の（１）（VII）（0.50g,
1.42mmol）の水溶液をP2S5（0.63g,2.84mmol）およびNa
HCO3（0.24g,2.84mmol）を用いて、処理し、３時間攪拌
して還流下で加熱した。処理後、残分をシリカゲルでク
ロマトグラフにかけた。EtOAc/石油エーテル（1:4）を
用いた溶出により、融点（EtOAc/石油エーテル）166−1
67℃の、５−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕−2,4−ジニトロベンズアミド（13）（Ic:X＝Cl,R
＝CSNH2）（0.48g,92％）が得られた。1HNMR分析（CD3S
OCD3）で、δ9.50、9.34（2xbr,2H,CSNH2）,8.50（s,1
H,H−３）,7.45（s,1H,H−６）,3.87,3.82（2xm,8H,NCH
2CH2Cl）となった。13C NMR分析で、δ199.46（CS）,1
48.08（Ｃ−５）,143.87（Ｃ−１）,139.51,136.99（Ｃ
−2,4）,125.23,121.36（Ｃ−3.6）,54.23（CH2N）,42.
02（CH2Cl）となった。分析は、（C11H12Cl2N4O4S）C,
H,N,S。
1.42mmol）の水溶液をP2S5（0.63g,2.84mmol）およびNa
HCO3（0.24g,2.84mmol）を用いて、処理し、３時間攪拌
して還流下で加熱した。処理後、残分をシリカゲルでク
ロマトグラフにかけた。EtOAc/石油エーテル（1:4）を
用いた溶出により、融点（EtOAc/石油エーテル）166−1
67℃の、５−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕−2,4−ジニトロベンズアミド（13）（Ic:X＝Cl,R
＝CSNH2）（0.48g,92％）が得られた。1HNMR分析（CD3S
OCD3）で、δ9.50、9.34（2xbr,2H,CSNH2）,8.50（s,1
H,H−３）,7.45（s,1H,H−６）,3.87,3.82（2xm,8H,NCH
2CH2Cl）となった。13C NMR分析で、δ199.46（CS）,1
48.08（Ｃ−５）,143.87（Ｃ−１）,139.51,136.99（Ｃ
−2,4）,125.23,121.36（Ｃ−3.6）,54.23（CH2N）,42.
02（CH2Cl）となった。分析は、（C11H12Cl2N4O4S）C,
H,N,S。
実施例D:機構４によって概説された方法による、５−
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニ
トロベンゼンスルフォンアミド（18）（Ib:X＝Cl,R＝SO
2NH2）の製造 ジオキサン（100mL）中の、５−クロロ−2,4−ジニト
ロベンゼンスルフォンアミド（VIII）［Herbert,R.B.お
よびHollman,R.G.Tetruhedron,1965,21,663−675］（1.
55g,5.5mmol）と、ジエタノールアミン（1.16g,11mmo
l）の水溶液を、60℃で1.5時間、維持し、シリカゲルに
直接吸収させた。過剰の溶剤を減圧下で蒸発させた後、
残分をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。EtOAc/
MeOH（19:1）を用いた溶出により、融点（EtOAc/石油エ
ーテル）138−139℃の、５−［N,N−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベンゼンスルフ
ォンアミド（IX）（1.91g,99％）が得られた。1H NMR
分析析（（CD3）2SO）で、δ8.53（s,1H,H−３）,7.97
（s,1H,H−６）,7.93（br s,2H,SO2NH2）,4.88（t,J＝
5.1Hz,2H,OH）、3.65（bt,J＝5.2,5.1Hz,4H,CH2OH）,3.
49（t,J＝5.1Hz,4H,NCH2）となった。13C NMR分析で、
δ146.84（Ｃ−５）,140.53（Ｃ−１）,136.84,134.39
（Ｃ−2,4）,125.70（Ｃ−３）,54.27（NCH2）となっ
た。分析は（C10H14N4O8S）C,H,N。
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−2,4−ジニ
トロベンゼンスルフォンアミド（18）（Ib:X＝Cl,R＝SO
2NH2）の製造 ジオキサン（100mL）中の、５−クロロ−2,4−ジニト
ロベンゼンスルフォンアミド（VIII）［Herbert,R.B.お
よびHollman,R.G.Tetruhedron,1965,21,663−675］（1.
55g,5.5mmol）と、ジエタノールアミン（1.16g,11mmo
l）の水溶液を、60℃で1.5時間、維持し、シリカゲルに
直接吸収させた。過剰の溶剤を減圧下で蒸発させた後、
残分をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。EtOAc/
MeOH（19:1）を用いた溶出により、融点（EtOAc/石油エ
ーテル）138−139℃の、５−［N,N−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−2,4−ジニトロベンゼンスルフ
ォンアミド（IX）（1.91g,99％）が得られた。1H NMR
分析析（（CD3）2SO）で、δ8.53（s,1H,H−３）,7.97
（s,1H,H−６）,7.93（br s,2H,SO2NH2）,4.88（t,J＝
5.1Hz,2H,OH）、3.65（bt,J＝5.2,5.1Hz,4H,CH2OH）,3.
49（t,J＝5.1Hz,4H,NCH2）となった。13C NMR分析で、
δ146.84（Ｃ−５）,140.53（Ｃ−１）,136.84,134.39
（Ｃ−2,4）,125.70（Ｃ−３）,54.27（NCH2）となっ
た。分析は（C10H14N4O8S）C,H,N。
乾燥THF（60mL）中の、上記のジオール（IX）（1.90
g,5.43mmol）およびEt3N（1.90mL,14mmol）の攪拌され
た水溶液を、メタンスルフォニルクロライド（0.89mL,1
1mmol）を用いて、０℃で、滴下処理する。その後15分
経って、この溶液をEtOAcで薄めて、水でよく洗浄し、
加工して、粗ジメシラート（Ib:X＝OSO2Me,R＝SO2NH2）
が得られた。これをすぐにLiCl（20g）を含有するDMF
（50mL）に溶解し、この混合物を、130℃で15分間攪拌
した後、溶剤を減圧下で除去した。残分を、EtOAcと水
とに分け、有機層を加工し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけた。EtOAcを用いた溶出により、融点（EtOAc
/石油エーテル）153−154℃の、５−〔N,N−ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕−2,4−ジニトロベンゼンスル
フォンアミド（18）（Ib:X＝Cl,R＝SO2NH2）（1.47g,64
％）が得られた。1H NMR分析（（CD3）2CO）で、δ8.5
4（s,1H,H−３）,7.99（br,2H,SO2NH2）,7.91（s,1H,H
−６）,3.84（t,J＝5.6Hz,4H,CH2Cl）,3.67（t,J＝5.6H
z,4H,CH2N）となった。13C NMR分析（（CD3）2CO）
で、δ146.13（Ｃ−５）,140.64（Ｃ−１）,138.86,13
6.93（Ｃ−2,4）,124.95,121.77（Ｃ−3,6）,52.47（CH
2N）,41.62（CH2Cl）となった。分析は、（C10H12Cl2N4
O6S）C,H,N,S。
g,5.43mmol）およびEt3N（1.90mL,14mmol）の攪拌され
た水溶液を、メタンスルフォニルクロライド（0.89mL,1
1mmol）を用いて、０℃で、滴下処理する。その後15分
経って、この溶液をEtOAcで薄めて、水でよく洗浄し、
加工して、粗ジメシラート（Ib:X＝OSO2Me,R＝SO2NH2）
が得られた。これをすぐにLiCl（20g）を含有するDMF
（50mL）に溶解し、この混合物を、130℃で15分間攪拌
した後、溶剤を減圧下で除去した。残分を、EtOAcと水
とに分け、有機層を加工し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけた。EtOAcを用いた溶出により、融点（EtOAc
/石油エーテル）153−154℃の、５−〔N,N−ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕−2,4−ジニトロベンゼンスル
フォンアミド（18）（Ib:X＝Cl,R＝SO2NH2）（1.47g,64
％）が得られた。1H NMR分析（（CD3）2CO）で、δ8.5
4（s,1H,H−３）,7.99（br,2H,SO2NH2）,7.91（s,1H,H
−６）,3.84（t,J＝5.6Hz,4H,CH2Cl）,3.67（t,J＝5.6H
z,4H,CH2N）となった。13C NMR分析（（CD3）2CO）
で、δ146.13（Ｃ−５）,140.64（Ｃ−１）,138.86,13
6.93（Ｃ−2,4）,124.95,121.77（Ｃ−3,6）,52.47（CH
2N）,41.62（CH2Cl）となった。分析は、（C10H12Cl2N4
O6S）C,H,N,S。
実施例E:機構５によって概説された方法による、２−
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニ
トロベンズアミド（19）（Ie:R＝CONH2）およびＮ−
（N,N−ジメチルアミノエチル） ２−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−3,5
−ジニトロベンズアミド（20）（Ie:R＝CONHCH2CH2NM
e）の製造 市販されている２−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸
（Ｘ）を、SOCl2と反応させると、２−クロロ−3,5−ジ
ニトロベンゾイルクロライド（XI:Z＝Cl）が得られ、こ
れをアンモニアで急冷すると、２−クロロ−3,5−ジニ
トロベンズアミド（XI:Z＝NH2）が得られた。ｐ−ジオ
キサン（30mL）中の、このアミド（1.00g,4.07mmol）お
よびEt3N（1.42g,10mmol）の水溶液を、N,N−ビス（２
−クロロエチル）アミンハイドロクロライド（1.45g,8.
14mmol）を用いて、50℃で、18時間処理した。つづい
て、この混合物を水に注ぎ、EtOAcを用いて抽出したと
ころ、油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけた。EtOAc/石油エーテル（1:1）を用いた溶出
により、融点（CHCl3/石油エーテル）123−124℃の、２
−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ」−3,5−ジ
ニトロベンズアミド（19）（I:R＝CONH2）（1.15g,80
％）が得られた。1H NMR分析（CD3SOCD3）で、δ8.70
（d,J＝2.7Hz,1H,H−４）,8.49（d,J＝2.7Hz,1H,H−
６）,7.68,7.35（2xbr,2H,CONH2）,3.80,3.61（2xt,J＝
6.9Hz,8H,NCH2CH2Cl）となった。13C NMR分析で、δ16
7.94（CONH2）,147.27（Ｃ−２）,147.20,142.84（Ｃ−
3,5）,137.70（Ｃ−１）,128.40,123.24（Ｃ−4,6）,5
5.84（CH2N）,42.28（CH2Cl）となった。分析は、（C11
H12Cl2N4O5）C,H,N,Cl。
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニ
トロベンズアミド（19）（Ie:R＝CONH2）およびＮ−
（N,N−ジメチルアミノエチル） ２−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−3,5
−ジニトロベンズアミド（20）（Ie:R＝CONHCH2CH2NM
e）の製造 市販されている２−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸
（Ｘ）を、SOCl2と反応させると、２−クロロ−3,5−ジ
ニトロベンゾイルクロライド（XI:Z＝Cl）が得られ、こ
れをアンモニアで急冷すると、２−クロロ−3,5−ジニ
トロベンズアミド（XI:Z＝NH2）が得られた。ｐ−ジオ
キサン（30mL）中の、このアミド（1.00g,4.07mmol）お
よびEt3N（1.42g,10mmol）の水溶液を、N,N−ビス（２
−クロロエチル）アミンハイドロクロライド（1.45g,8.
14mmol）を用いて、50℃で、18時間処理した。つづい
て、この混合物を水に注ぎ、EtOAcを用いて抽出したと
ころ、油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけた。EtOAc/石油エーテル（1:1）を用いた溶出
により、融点（CHCl3/石油エーテル）123−124℃の、２
−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ」−3,5−ジ
ニトロベンズアミド（19）（I:R＝CONH2）（1.15g,80
％）が得られた。1H NMR分析（CD3SOCD3）で、δ8.70
（d,J＝2.7Hz,1H,H−４）,8.49（d,J＝2.7Hz,1H,H−
６）,7.68,7.35（2xbr,2H,CONH2）,3.80,3.61（2xt,J＝
6.9Hz,8H,NCH2CH2Cl）となった。13C NMR分析で、δ16
7.94（CONH2）,147.27（Ｃ−２）,147.20,142.84（Ｃ−
3,5）,137.70（Ｃ−１）,128.40,123.24（Ｃ−4,6）,5
5.84（CH2N）,42.28（CH2Cl）となった。分析は、（C11
H12Cl2N4O5）C,H,N,Cl。
この酸塩化物（XI:Z＝Cl）を、N,N−ジメチルエチレ
ンジアミンを用いて、水中において、０℃で、同様の処
理を行うと、Ｎ−（N,N−ジメチルアミノエチル２−ク
ロロ−3,5−ジニトロベンズアミド（XI:Z＝NHCH2CH2NMe
2）が高粘性油（5.6g,59％）状で得られた。この塩酸塩
が、融点220−222℃で、MeOH/イソプロピルエーテルか
ら、結晶化した。13C NMR分析（D2O）で、δ8.99（d,J
＝2.3Hz,1H,ArH4）,8.74（d,J＝2.3Hz,1H,ArH6）,3.89
（t,J＝6.3Hz,2H,CH2N+Me2）,3.51（t,J＝6.3Hz,2H,CON
HCH2）,3.04（s,6H,NMe2）となった。13C NMR分析で、
δ169.32（CONH）,150.88（Ｃ−２）,148.70,141.02
（Ｃ−3,5）,133.23（Ｃ−１）,129.45,125.27（Ｃ−4,
6）,58.64（CH2N+Me2）,45.88（N+Me2）,37.94（CONHCH
2）となった。分析は、（C11H13CIN4O5HCl）C,H,N,Cl。
ンジアミンを用いて、水中において、０℃で、同様の処
理を行うと、Ｎ−（N,N−ジメチルアミノエチル２−ク
ロロ−3,5−ジニトロベンズアミド（XI:Z＝NHCH2CH2NMe
2）が高粘性油（5.6g,59％）状で得られた。この塩酸塩
が、融点220−222℃で、MeOH/イソプロピルエーテルか
ら、結晶化した。13C NMR分析（D2O）で、δ8.99（d,J
＝2.3Hz,1H,ArH4）,8.74（d,J＝2.3Hz,1H,ArH6）,3.89
（t,J＝6.3Hz,2H,CH2N+Me2）,3.51（t,J＝6.3Hz,2H,CON
HCH2）,3.04（s,6H,NMe2）となった。13C NMR分析で、
δ169.32（CONH）,150.88（Ｃ−２）,148.70,141.02
（Ｃ−3,5）,133.23（Ｃ−１）,129.45,125.27（Ｃ−4,
6）,58.64（CH2N+Me2）,45.88（N+Me2）,37.94（CONHCH
2）となった。分析は、（C11H13CIN4O5HCl）C,H,N,Cl。
このアミド（XI:Z＝NHCH2CH2NMe2）を、ビス（２−ク
ロロエチル）アミンハイドロクロライドおよびEt3Nと上
記のように反応させ、つづいて、シリカゲル上でクロマ
トグラフにかけ、EtOAc/MeOH（9:1）を用いた溶出によ
り、融点（EtOAc/石油エーテル）115−118℃の、Ｎ−
（N,N−ジメチルアミノエチル）２−〔N,N−ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニトロベンズアミド
（20）（Ie:R＝CONHCH2CH2NMe2）が得られた。1H NMR
分析（CDCl3）で、δ8.63（s,2H,ArH4）,7.41（br,1H,C
ONH）,3.74（t,J＝6.3Hz,4H,CH2Cl）,3.59（t,J＝5.8H
z,2H,CONHCH2）,3.55（t,J＝6.3Hz,4H,NCH2CH2Cl）,2.5
6（t,J＝5.8Hz,2H,CH2NMe2）,2.27（s,6H,NMe2）となっ
た。13C NMR分析で、δ164.70（CO）,145.94（Ｃ−
２）,144.86,141.94（Ｃ−3,5）,135.68（Ｃ−１）,12
9.63（Ｃ−４）,123.16（Ｃ−６）,57.51（CONHCH2）,5
4.82（NCH2CH2Cl）,45.12（NMe2）,41.39（NCH2CH2C
l）,37.67（CONHCH2）となった。分析は、（C15H21Cl2N
5O5）C,H,N,Cl。（このハイドロクロライド塩は、吸湿
性が高すぎて扱いにくい）。
ロロエチル）アミンハイドロクロライドおよびEt3Nと上
記のように反応させ、つづいて、シリカゲル上でクロマ
トグラフにかけ、EtOAc/MeOH（9:1）を用いた溶出によ
り、融点（EtOAc/石油エーテル）115−118℃の、Ｎ−
（N,N−ジメチルアミノエチル）２−〔N,N−ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニトロベンズアミド
（20）（Ie:R＝CONHCH2CH2NMe2）が得られた。1H NMR
分析（CDCl3）で、δ8.63（s,2H,ArH4）,7.41（br,1H,C
ONH）,3.74（t,J＝6.3Hz,4H,CH2Cl）,3.59（t,J＝5.8H
z,2H,CONHCH2）,3.55（t,J＝6.3Hz,4H,NCH2CH2Cl）,2.5
6（t,J＝5.8Hz,2H,CH2NMe2）,2.27（s,6H,NMe2）となっ
た。13C NMR分析で、δ164.70（CO）,145.94（Ｃ−
２）,144.86,141.94（Ｃ−3,5）,135.68（Ｃ−１）,12
9.63（Ｃ−４）,123.16（Ｃ−６）,57.51（CONHCH2）,5
4.82（NCH2CH2Cl）,45.12（NMe2）,41.39（NCH2CH2C
l）,37.67（CONHCH2）となった。分析は、（C15H21Cl2N
5O5）C,H,N,Cl。（このハイドロクロライド塩は、吸湿
性が高すぎて扱いにくい）。
実施例F:機構６によって概説された方法による、３−
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−2,6−ニト
ロベンズアミド（21）（If:R＝CONH2）およびＮ−（N,N
−ジメチルアミノエチル） ３−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−2,6
−ジニトロベンズアミド（22）（If:R＝CONHCH2CH2NM
e2）の製造 高濃度H2SO4（600ml）中の３−クロロ安息香酸（60g,
0.38mol）の水溶液を、発煙硝酸（d1.42）（150ml）
で、部分的（portionwise）に処理し、この溶液を少し
つづ攪拌しながら、140℃まで、オープンフラスコ内で
加熱し、この温度を６時間維持した。一晩冷却した後、
氷水を注意深く加え、３時間、５℃まで冷却してから、
沈殿生成物を濾過除去し、水でよく洗浄した。EtOH水溶
液からの結晶により、融点180−183℃［Goldstein,H;St
amm,R,Helv.Chim.Acta.,1952,35,1330−1332の報告では
融点182−183℃］の５−クロロ−2,4−ジニトロ安息香
酸（II:Y＝OH）（62g,66％）が得られた。もとの濾液お
よび洗浄液は合わせて、数時間放置され、融点（H2O）1
62−163.5℃の純３−クロロ−2,6−ジニトロ安息香酸
（XII）（8.4g,9％）の結晶を析出した。1H NMR分析
（CDSOCD3）で、δ10.50（br,1H,COOH）,8.82（d,J＝8.
8Hz,1H,H−５）,8.62（d,J＝8.8Hz,1H,H−４）となっ
た。13C NMR分析で、δ162.03（COOH）,146.34（Ｃ−
２）,145.57（Ｃ−６）,133.69（Ｃ−５）,130.01（Ｃ
−１）,128.26（Ｃ−４）,125.19（Ｃ−３）となった。
分析は、（C7H3CIN2O6）C,H,NCl。
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−2,6−ニト
ロベンズアミド（21）（If:R＝CONH2）およびＮ−（N,N
−ジメチルアミノエチル） ３−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−2,6
−ジニトロベンズアミド（22）（If:R＝CONHCH2CH2NM
e2）の製造 高濃度H2SO4（600ml）中の３−クロロ安息香酸（60g,
0.38mol）の水溶液を、発煙硝酸（d1.42）（150ml）
で、部分的（portionwise）に処理し、この溶液を少し
つづ攪拌しながら、140℃まで、オープンフラスコ内で
加熱し、この温度を６時間維持した。一晩冷却した後、
氷水を注意深く加え、３時間、５℃まで冷却してから、
沈殿生成物を濾過除去し、水でよく洗浄した。EtOH水溶
液からの結晶により、融点180−183℃［Goldstein,H;St
amm,R,Helv.Chim.Acta.,1952,35,1330−1332の報告では
融点182−183℃］の５−クロロ−2,4−ジニトロ安息香
酸（II:Y＝OH）（62g,66％）が得られた。もとの濾液お
よび洗浄液は合わせて、数時間放置され、融点（H2O）1
62−163.5℃の純３−クロロ−2,6−ジニトロ安息香酸
（XII）（8.4g,9％）の結晶を析出した。1H NMR分析
（CDSOCD3）で、δ10.50（br,1H,COOH）,8.82（d,J＝8.
8Hz,1H,H−５）,8.62（d,J＝8.8Hz,1H,H−４）となっ
た。13C NMR分析で、δ162.03（COOH）,146.34（Ｃ−
２）,145.57（Ｃ−６）,133.69（Ｃ−５）,130.01（Ｃ
−１）,128.26（Ｃ−４）,125.19（Ｃ−３）となった。
分析は、（C7H3CIN2O6）C,H,NCl。
この３−クロロ−2,6−ジニトロ安息香酸（XII）はエ
チルエステルに転化し、これは上記のように、ジエタノ
ールアミンと反応をおこし、粗３−〔N,N−ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］−2,6−ジニトロ安息香酸
エチル（XIII:X＝OH,Z＝OEt）が得られた。MsCl/LiClを
用いて、これを反応させると、融点（EtOAc/石油エーテ
ル）84−87℃の、３−〔N,N−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−2,6−ジニトロ安息香酸エチル（XIII:X
＝Cl,Z＝OEt）が得られた。1H NMR分析（CD3COCD3）
で、δ8.32（d,J＝9.4Hz,1H,H−５）,7.79（d,J＝9.4H
z,1H,H−４）,4.39（q,J＝7.1Hz,2H,OCH2CH3）,3.85−
3.77（m,8H,NCH2CH2Cl）,1.34（t,J＝7.1Hz,3H,OCH2C
H3）となった。13C NMR分析でδ163.24（COOEt）,148.
30（Ｃ−３）,141.04,138.80（Ｃ−2,6）,128.84,124.6
5（Ｃ−4,5）,127.39（Ｃ−１）,63.94（OCH2CH3）,54.
39（NCH2）,42.00（CH2Cl）13.89（OCH2CH3）となっ
た。分析は、（C13H15Cl2N3O6）C,H,N,Cl。
チルエステルに転化し、これは上記のように、ジエタノ
ールアミンと反応をおこし、粗３−〔N,N−ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］−2,6−ジニトロ安息香酸
エチル（XIII:X＝OH,Z＝OEt）が得られた。MsCl/LiClを
用いて、これを反応させると、融点（EtOAc/石油エーテ
ル）84−87℃の、３−〔N,N−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−2,6−ジニトロ安息香酸エチル（XIII:X
＝Cl,Z＝OEt）が得られた。1H NMR分析（CD3COCD3）
で、δ8.32（d,J＝9.4Hz,1H,H−５）,7.79（d,J＝9.4H
z,1H,H−４）,4.39（q,J＝7.1Hz,2H,OCH2CH3）,3.85−
3.77（m,8H,NCH2CH2Cl）,1.34（t,J＝7.1Hz,3H,OCH2C
H3）となった。13C NMR分析でδ163.24（COOEt）,148.
30（Ｃ−３）,141.04,138.80（Ｃ−2,6）,128.84,124.6
5（Ｃ−4,5）,127.39（Ｃ−１）,63.94（OCH2CH3）,54.
39（NCH2）,42.00（CH2Cl）13.89（OCH2CH3）となっ
た。分析は、（C13H15Cl2N3O6）C,H,N,Cl。
Ｘ線結晶学的決定をこの化合物に対して行って、構造
を確認した。
を確認した。
KOH/p−ジオキサン水溶液（30ml）中で、このエステ
ル（XIII:X＝Cl,Z＝OEt）の加水分解を、20℃で、18時
間行うと、３−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕−2,6−ジニトロ安息香酸（XIII:X＝Cl,Z＝OH）が
得られ、これは、対応する酸塩化物（XIII:X＝Cl,Z＝C
l）に転化した。Me2CO中の、この水溶液は、０℃で、過
剰のアンモニア水溶液で処理され、その生成物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけた。EtOAc/石油エーテル
（1:1）により、融点（EtOAc/石油エーテル）140−141.
5℃の、３−〔N,NN−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕−2,6−ジニトロベンズアミド（21）（If:R＝CON
H2）（0.93g）を溶出した。1H NMR分析（CD3COCD3）
で、δ8.26（d,J＝9.3Hz,1H,H−５）,7.71（d,J＝9.3H
z,1H,H−４）,7.63,7.23（2xbr,2H,CONH2）,3.75（s,8
H,NCH2CH2Cl）となった。13C NMR分析で、δ163.99（C
ONH2）,147.38（Ｃ−３）,142.92,139.76（Ｃ−2,6）,1
30.48（Ｃ−１）,128.22,124.23（Ｃ−4,5）,54.74（NC
H2）,42.00（CH2Cl）となった。分析は、（C11H12Cl2N4
O5）C,H,N,Cl。
ル（XIII:X＝Cl,Z＝OEt）の加水分解を、20℃で、18時
間行うと、３−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕−2,6−ジニトロ安息香酸（XIII:X＝Cl,Z＝OH）が
得られ、これは、対応する酸塩化物（XIII:X＝Cl,Z＝C
l）に転化した。Me2CO中の、この水溶液は、０℃で、過
剰のアンモニア水溶液で処理され、その生成物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけた。EtOAc/石油エーテル
（1:1）により、融点（EtOAc/石油エーテル）140−141.
5℃の、３−〔N,NN−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ〕−2,6−ジニトロベンズアミド（21）（If:R＝CON
H2）（0.93g）を溶出した。1H NMR分析（CD3COCD3）
で、δ8.26（d,J＝9.3Hz,1H,H−５）,7.71（d,J＝9.3H
z,1H,H−４）,7.63,7.23（2xbr,2H,CONH2）,3.75（s,8
H,NCH2CH2Cl）となった。13C NMR分析で、δ163.99（C
ONH2）,147.38（Ｃ−３）,142.92,139.76（Ｃ−2,6）,1
30.48（Ｃ−１）,128.22,124.23（Ｃ−4,5）,54.74（NC
H2）,42.00（CH2Cl）となった。分析は、（C11H12Cl2N4
O5）C,H,N,Cl。
この酸塩化物（XIII:X＝Cl,Z＝Cl）を、N,N−ジメチ
ルエチレンジアミンで、同様の処理をすると、Ｎ−（N,
N−ジメチルアミノエチル）３−〔N,N−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ〕−2,6−ジニトロベンズアミド（2
2）（If:R＝CONHCH2CH2NMe2）が得られた。MeOH/イソプ
ロピルエーテルから、融点180−182℃で、この塩酸塩
が、結晶した。1H NMR分析（D2O）で、δ8.37（d,J＝
9.6Hz,2H,ArH5）,7.63（d,J＝9.6Hz,1H,ArH4）,3.80−
3.71（m,10H,NCH2CH2ClおよびCH2NMe2）,3.44（t,J＝6.
4Hz,2H,CONHCH2）,3.00（s,6H,NMe2）となった。13C N
MR分析で、δ168,75（CONH2）,150.91（Ｃ−３）,141.5
5、139.72（Ｃ−2,6）,131.61（Ｃ−４）,130.45（Ｃ−
１）,125.85（Ｃ−５）,58−31（CH2N+Me2）,55.74（NC
H2CH2Cl）,45.97（N+Me2）,44.16（NCH2CH2Cl）,37.91
（CONHCH2）となった。分析は、（C16H21Cl2N5O5HCl）
C,H,N,Cl。
ルエチレンジアミンで、同様の処理をすると、Ｎ−（N,
N−ジメチルアミノエチル）３−〔N,N−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ〕−2,6−ジニトロベンズアミド（2
2）（If:R＝CONHCH2CH2NMe2）が得られた。MeOH/イソプ
ロピルエーテルから、融点180−182℃で、この塩酸塩
が、結晶した。1H NMR分析（D2O）で、δ8.37（d,J＝
9.6Hz,2H,ArH5）,7.63（d,J＝9.6Hz,1H,ArH4）,3.80−
3.71（m,10H,NCH2CH2ClおよびCH2NMe2）,3.44（t,J＝6.
4Hz,2H,CONHCH2）,3.00（s,6H,NMe2）となった。13C N
MR分析で、δ168,75（CONH2）,150.91（Ｃ−３）,141.5
5、139.72（Ｃ−2,6）,131.61（Ｃ−４）,130.45（Ｃ−
１）,125.85（Ｃ−５）,58−31（CH2N+Me2）,55.74（NC
H2CH2Cl）,45.97（N+Me2）,44.16（NCH2CH2Cl）,37.91
（CONHCH2）となった。分析は、（C16H21Cl2N5O5HCl）
C,H,N,Cl。
実施例G:機構７によって概説された方法による、４−
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニ
トロベンズアミド（23）（Ig:X＝Cl,R＝CONH2）および
Ｎ−（N,N−ジメチルアミノエチル）４−〔N,N−ビス
（２−クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニトロベンズ
アミド（24）（Ig:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2NMe2）の製造 ｐ−ジオキサン（60ml）中の、４−クロロ−3,5−ジ
ニトロ安息香酸メチル（XIV）（10.0g,0.036mol）およ
びジエタノールアミン（7.66g,0.073mol）の水溶液を、
50℃で、５時間、攪拌した。揮発分を減圧下で除き、残
分を直接、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフにか
けた。EtOAc/石油エーテル（1:10）の溶出により、前駆
分（foreruns）が得られた。続いて、EtOAc/石油エーテ
ル（3:2）の溶出により、融点（CHCl3/石油エーテル）1
01−103℃の、４−〔N,N−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕−3,5−ジニトロ安息香酸メチル（XV:X＝O
H,Z＝OMe）（9.61g,80％）が、得られた。1H NMR分析
（CDCl3）で、δ8.52（s,2H,ArH−2,6）,3.97（s,3H,CO
OCH3）,3.76（dxt,J＝6.5,4.7Hz,4H,CH2OH）,3.26（t,J
＝4.7Hz,4H,NCH2）,2.76（t,J＝6.5Hz,2H,OH）となっ
た。13C NMR分析で、δ、163.14（COOCH3）,145.50
（Ｃ−４）,142.54（Ｃ−3,5）,131.19（Ｃ−2,6）,12
3.59（Ｃ−１）,59.16（CH2OH）1,54.58（CH2N）,53.14
（OCH3）となった。分析は、（C12H15N3O8）C,H,N。
〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニ
トロベンズアミド（23）（Ig:X＝Cl,R＝CONH2）および
Ｎ−（N,N−ジメチルアミノエチル）４−〔N,N−ビス
（２−クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニトロベンズ
アミド（24）（Ig:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2NMe2）の製造 ｐ−ジオキサン（60ml）中の、４−クロロ−3,5−ジ
ニトロ安息香酸メチル（XIV）（10.0g,0.036mol）およ
びジエタノールアミン（7.66g,0.073mol）の水溶液を、
50℃で、５時間、攪拌した。揮発分を減圧下で除き、残
分を直接、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフにか
けた。EtOAc/石油エーテル（1:10）の溶出により、前駆
分（foreruns）が得られた。続いて、EtOAc/石油エーテ
ル（3:2）の溶出により、融点（CHCl3/石油エーテル）1
01−103℃の、４−〔N,N−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕−3,5−ジニトロ安息香酸メチル（XV:X＝O
H,Z＝OMe）（9.61g,80％）が、得られた。1H NMR分析
（CDCl3）で、δ8.52（s,2H,ArH−2,6）,3.97（s,3H,CO
OCH3）,3.76（dxt,J＝6.5,4.7Hz,4H,CH2OH）,3.26（t,J
＝4.7Hz,4H,NCH2）,2.76（t,J＝6.5Hz,2H,OH）となっ
た。13C NMR分析で、δ、163.14（COOCH3）,145.50
（Ｃ−４）,142.54（Ｃ−3,5）,131.19（Ｃ−2,6）,12
3.59（Ｃ−１）,59.16（CH2OH）1,54.58（CH2N）,53.14
（OCH3）となった。分析は、（C12H15N3O8）C,H,N。
CH2Cl2（100mL）中の、上記ジオール（XV:X＝OH,Z＝O
Me）（7.30g,0.022mol）およびEt3N（7.72mL,0.055mo
l）水溶液に、０℃で、MsCl（3.93mL,0.049mol）を、滴
加した。15分後、この溶液を、水で数回洗浄し、処理
し、粗ジメシラートが得られた。これを、DMF中におい
て、120℃で、５分間、LiClで処理した。処理および、
シリカゲル上でクロマトグラフにかけたことによって、
（EtOAc/石油エーテル（1:4）の溶出により）、融点（C
HCl3/石油エーテル）93−95℃の、４−〔N,N−ビス（２
−クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニトロ安息香酸メ
チル（XV:X＝Cl,Z＝OMe）（6.21g,77％）が、得られ
た。1H NMR（CDCl3）で、δ8.54（s,2H,H−2,6）,3.99
（s,3H,COOCH3）,3.63（t,J＝6.9Hz,4H,CH2Cl）,3.43
（t,J＝6.9Hz,4H,CH2N）となった。13C NMR分析で、δ
162.90（COOCH3）,147.83（Ｃ−４）,140.53（Ｃ−3,
5）,129.85（Ｃ−2,6）,126.70（Ｃ−１）,55.47（CH
2N）53.23（OCH3）,41.18（CH2Cl）となった。分析は、
（C12H13Cl2N3O6）C,H,N,Cl。
Me）（7.30g,0.022mol）およびEt3N（7.72mL,0.055mo
l）水溶液に、０℃で、MsCl（3.93mL,0.049mol）を、滴
加した。15分後、この溶液を、水で数回洗浄し、処理
し、粗ジメシラートが得られた。これを、DMF中におい
て、120℃で、５分間、LiClで処理した。処理および、
シリカゲル上でクロマトグラフにかけたことによって、
（EtOAc/石油エーテル（1:4）の溶出により）、融点（C
HCl3/石油エーテル）93−95℃の、４−〔N,N−ビス（２
−クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニトロ安息香酸メ
チル（XV:X＝Cl,Z＝OMe）（6.21g,77％）が、得られ
た。1H NMR（CDCl3）で、δ8.54（s,2H,H−2,6）,3.99
（s,3H,COOCH3）,3.63（t,J＝6.9Hz,4H,CH2Cl）,3.43
（t,J＝6.9Hz,4H,CH2N）となった。13C NMR分析で、δ
162.90（COOCH3）,147.83（Ｃ−４）,140.53（Ｃ−3,
5）,129.85（Ｃ−2,6）,126.70（Ｃ−１）,55.47（CH
2N）53.23（OCH3）,41.18（CH2Cl）となった。分析は、
（C12H13Cl2N3O6）C,H,N,Cl。
KOH/p−ジオキサン水溶液を用いて、このエステル（X
V:X＝Cl,Z＝OMe）の加水分解を、20℃で、３時間行う
と、定量的に、融点EtOAc/石油エーテル）164−166℃
の、４−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−
3,5−ジニトロ安息香酸（XV:X＝Cl,Z＝OH）が得られ
た。1H NMR分析（（CD3）2SO）で、δ8.61（s,2H,H−
2,6）,3.78（t,J＝6.9Hz,4H,CH2Cl）,3.52（t,J＝6.9H
z,4H,CH2N）（COOHは、不可視）であった。13C NMR分
析で、δ164.12（COOH）,149.12（Ｃ−４）,141.40（Ｃ
−3,5）,130.70（Ｃ−2,6）,128.19（Ｃ−１）,56.14
（CH2N）,42.46（CH2Cl）となった。分析は、（C11H11C
l2N3O6）C,H,N,Cl。
V:X＝Cl,Z＝OMe）の加水分解を、20℃で、３時間行う
と、定量的に、融点EtOAc/石油エーテル）164−166℃
の、４−〔N,N−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−
3,5−ジニトロ安息香酸（XV:X＝Cl,Z＝OH）が得られ
た。1H NMR分析（（CD3）2SO）で、δ8.61（s,2H,H−
2,6）,3.78（t,J＝6.9Hz,4H,CH2Cl）,3.52（t,J＝6.9H
z,4H,CH2N）（COOHは、不可視）であった。13C NMR分
析で、δ164.12（COOH）,149.12（Ｃ−４）,141.40（Ｃ
−3,5）,130.70（Ｃ−2,6）,128.19（Ｃ−１）,56.14
（CH2N）,42.46（CH2Cl）となった。分析は、（C11H11C
l2N3O6）C,H,N,Cl。
上記の酸（XV:X＝Cl,Z＝OH）は粗酸塩化物（XV:X＝C
l,Z＝Cl）に転化し、乾燥Et2O（100mL）に溶解し、５℃
まで冷却し、NH3水溶液（3N溶液を20mL,60mmol）を用い
て滴下処理した。10分後、溶液を処理し、残分をシリカ
上でクロマトグラフにかけた。EtOAc/石油エーテル（3:
7）の溶出により、先駆分（foreruns）が得られ、一
方、EtOAc/石油エーテル（7:3）からは、融点（EtOAc/
石油エーテル）113−116℃の、４−〔N,N−ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニトロベンズアミド
（23）（Ig:X＝Cl,R＝CONH2）（総合収率80％）が得ら
れた。1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.61（s,2H,H−
2.6）,7.98,7.24（2xbr,2H,CONH2）,3.75（t,J＝7.0Hz,
4H,CH2Cl）,3.50（t,4H,CH2N）であった。13C NMR分析
で、δ164.91（CONH2）,149.32（Ｃ−４）,140.07（Ｃ
−3,5）,132.18（Ｃ−１）,128.91（Ｃ−2.6）,56.37
（CH2N）,42.55（CH2Cl）となった。分析は、（C11H12C
l2N4O5）C,H,N,Cl。
l,Z＝Cl）に転化し、乾燥Et2O（100mL）に溶解し、５℃
まで冷却し、NH3水溶液（3N溶液を20mL,60mmol）を用い
て滴下処理した。10分後、溶液を処理し、残分をシリカ
上でクロマトグラフにかけた。EtOAc/石油エーテル（3:
7）の溶出により、先駆分（foreruns）が得られ、一
方、EtOAc/石油エーテル（7:3）からは、融点（EtOAc/
石油エーテル）113−116℃の、４−〔N,N−ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕−3,5−ジニトロベンズアミド
（23）（Ig:X＝Cl,R＝CONH2）（総合収率80％）が得ら
れた。1H NMR分析（CD3COCD3）で、δ8.61（s,2H,H−
2.6）,7.98,7.24（2xbr,2H,CONH2）,3.75（t,J＝7.0Hz,
4H,CH2Cl）,3.50（t,4H,CH2N）であった。13C NMR分析
で、δ164.91（CONH2）,149.32（Ｃ−４）,140.07（Ｃ
−3,5）,132.18（Ｃ−１）,128.91（Ｃ−2.6）,56.37
（CH2N）,42.55（CH2Cl）となった。分析は、（C11H12C
l2N4O5）C,H,N,Cl。
粗酸塩化物（XV:X＝Cl,Z＝Cl）を、N,N−ジメチルエ
チレンジアミンで、同様の処理をすると、Ｎ−（N,N−
ジメチルアミノエチル）４−〔N,N−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ〕−3,5−ジニトロベンズアミド（24）
（Ig:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2NMe2）が得られた。MeOH/イ
ソプロピルエーテルから、融点145−148℃の、この塩酸
塩が、結晶化した。1H NMR分析（CD3SOCD3）で、δ10.
65（br,1H,HCl）,9.49（t,J＝5.4Hz,1H,CONH）,8.75
（s,2H,ArH2,6）,3.71（t,J＝6.9Hz,4H,NCH2CH2Cl）,3.
44−3.28（m,8H,NCH2CH2ClおよびCH2CH2N+Me2）,2.83
（s,6H,N+Me2）となった。13C NMR分析で、δ162.63
（CO）,147.43（Ｃ−3,5）,138.75（Ｃ−４）,130.22
（Ｃ−１）,128.31（Ｃ−2,6）,55.44（CH2N+Me2）,54.
75（NCH2CH2Cl）,42.22（N+Me2）,42.18（NCH2CH2Cl）,
34.75（CONHCH2）となった。分析は、（C15H21Cl2N5O5H
Cl）C,H,N,Cl。
チレンジアミンで、同様の処理をすると、Ｎ−（N,N−
ジメチルアミノエチル）４−〔N,N−ビス（２−クロロ
エチル）アミノ〕−3,5−ジニトロベンズアミド（24）
（Ig:X＝Cl,R＝CONHCH2CH2NMe2）が得られた。MeOH/イ
ソプロピルエーテルから、融点145−148℃の、この塩酸
塩が、結晶化した。1H NMR分析（CD3SOCD3）で、δ10.
65（br,1H,HCl）,9.49（t,J＝5.4Hz,1H,CONH）,8.75
（s,2H,ArH2,6）,3.71（t,J＝6.9Hz,4H,NCH2CH2Cl）,3.
44−3.28（m,8H,NCH2CH2ClおよびCH2CH2N+Me2）,2.83
（s,6H,N+Me2）となった。13C NMR分析で、δ162.63
（CO）,147.43（Ｃ−3,5）,138.75（Ｃ−４）,130.22
（Ｃ−１）,128.31（Ｃ−2,6）,55.44（CH2N+Me2）,54.
75（NCH2CH2Cl）,42.22（N+Me2）,42.18（NCH2CH2Cl）,
34.75（CONHCH2）となった。分析は、（C15H21Cl2N5O5H
Cl）C,H,N,Cl。
下の表２は、表１に挙げられた化合物のなかから選択
された例についての生物学的データを示すものである。
表２に利用された略語を、以下に説明する。
された例についての生物学的データを示すものである。
表２に利用された略語を、以下に説明する。
No. 表１の化合物に対応して与えられた番号 IC50 他の文献（W.R.Wilson,R.F.AndersonおよびW.A.D
enny,J.Med.Chem..,1989,32,23;G.J.Finlay,B.C.Baugre
yおよびW.R.Wilson Anal.Biochem..,1984,139,172）に
詳しく述べられているように、増殖抑制の研究は、ウエ
ル（well）組織培養皿96個内で、ウエルあたり、生育可
能（viable）AA8細胞200個、あるいは生育可能UV4細胞3
00個に、致死照射したAA8支持（feeder）細胞5000個を
加えたものを利用して、行われた。AA8細胞およびUV4細
胞は、25cm3の組織培養フラスコにおいて、周に二度の
副次培養を行い、トリプシン化されることによって、対
数期増殖に維持された。増殖媒体は、抗生物質のはいっ
ていないα−MEMと10％v/v熱不活性形（56℃,40分）胎
児性子牛の血漿であった。倍加時間は、AA8細胞に対し
ては約14時間、UV4細胞に対しては約15時間だった。培
養は、マイコプラズマ汚染に対して、シトケミカルステ
イニング（cytochemical staining）方法（I.R.Chen,Ex
p.Cell Res.,1977,104,255）を用いて、何度も試され
た。96個のウエル皿の最初の培養後24時間で、薬剤を添
加すると、細胞は好気条件下あるいは低酸素性条件下
で、18時間培養され、新しい媒体で洗浄された。IC
50は、細胞量（72から78時間後にメチレンブルーで染め
付けて、マイクロプレートフォトメーターで吸収量を測
定することによって、測定する蛋白質含有量）を、同じ
96個のウエル（well）皿上で、８回の制御培養に対し
て、平均値の50％まで減少させるのに必要な薬剤濃度
で、決定された。
enny,J.Med.Chem..,1989,32,23;G.J.Finlay,B.C.Baugre
yおよびW.R.Wilson Anal.Biochem..,1984,139,172）に
詳しく述べられているように、増殖抑制の研究は、ウエ
ル（well）組織培養皿96個内で、ウエルあたり、生育可
能（viable）AA8細胞200個、あるいは生育可能UV4細胞3
00個に、致死照射したAA8支持（feeder）細胞5000個を
加えたものを利用して、行われた。AA8細胞およびUV4細
胞は、25cm3の組織培養フラスコにおいて、周に二度の
副次培養を行い、トリプシン化されることによって、対
数期増殖に維持された。増殖媒体は、抗生物質のはいっ
ていないα−MEMと10％v/v熱不活性形（56℃,40分）胎
児性子牛の血漿であった。倍加時間は、AA8細胞に対し
ては約14時間、UV4細胞に対しては約15時間だった。培
養は、マイコプラズマ汚染に対して、シトケミカルステ
イニング（cytochemical staining）方法（I.R.Chen,Ex
p.Cell Res.,1977,104,255）を用いて、何度も試され
た。96個のウエル皿の最初の培養後24時間で、薬剤を添
加すると、細胞は好気条件下あるいは低酸素性条件下
で、18時間培養され、新しい媒体で洗浄された。IC
50は、細胞量（72から78時間後にメチレンブルーで染め
付けて、マイクロプレートフォトメーターで吸収量を測
定することによって、測定する蛋白質含有量）を、同じ
96個のウエル（well）皿上で、８回の制御培養に対し
て、平均値の50％まで減少させるのに必要な薬剤濃度
で、決定された。
HFair 上述したようにAA8細胞ラインおよびUV4細胞ラ
インに曝した後の、化合物のIC50値の割合（HF＝IC
50（AA8）/IC50（UV4）） CT10 薬剤濃度と、クローンジェニック測定法で、対照
値の10％まで、残存細胞が減少するための曝した時間と
の積（μＭ−hrにおいて） air/N2 好気条件（air）、低酸素性条件（N2）のもと
で、上述したようにUV4細胞に曝した後の、CT10値の割
合（＝好気CT10/低酸素CT10） HFNR-2 大腸菌のニトロレダクターゼ酸素VR−２の存在
下、あるいは非存在下で、上述したようにUV4細胞ライ
ンに曝した後の、化合物に対するIC50値の割合 以下の実施例１から３は、化合物１（ここでは、SN23
862と呼ぶ）が、細菌性のニトロレダクターゼ（nitrore
ductases）酵素によって、還元的に活性化されること
を、示したものである。
インに曝した後の、化合物のIC50値の割合（HF＝IC
50（AA8）/IC50（UV4）） CT10 薬剤濃度と、クローンジェニック測定法で、対照
値の10％まで、残存細胞が減少するための曝した時間と
の積（μＭ−hrにおいて） air/N2 好気条件（air）、低酸素性条件（N2）のもと
で、上述したようにUV4細胞に曝した後の、CT10値の割
合（＝好気CT10/低酸素CT10） HFNR-2 大腸菌のニトロレダクターゼ酸素VR−２の存在
下、あるいは非存在下で、上述したようにUV4細胞ライ
ンに曝した後の、化合物に対するIC50値の割合 以下の実施例１から３は、化合物１（ここでは、SN23
862と呼ぶ）が、細菌性のニトロレダクターゼ（nitrore
ductases）酵素によって、還元的に活性化されること
を、示したものである。
５−（アジリジン−１−イル）−2,4−ジニトロベン
ズアミド（以後、CB1954と表す）は、独自の選択性を有
する、興味深い、実験化合物として、ほぼ20年間にわた
り、よく知られているアルキル化剤である。CB1954は、
活性範囲の比較的広い、他の多くの、公知のアルキル化
剤と、構造的に極めて近く、また、生物体内における、
あるいは、試験管内における、ウオーカー（Walker）腫
瘍に対して、かなり活性度が高いにもかかわらず、他の
腫瘍に対しては実際には、不活性であると信じられてき
た。
ズアミド（以後、CB1954と表す）は、独自の選択性を有
する、興味深い、実験化合物として、ほぼ20年間にわた
り、よく知られているアルキル化剤である。CB1954は、
活性範囲の比較的広い、他の多くの、公知のアルキル化
剤と、構造的に極めて近く、また、生物体内における、
あるいは、試験管内における、ウオーカー（Walker）腫
瘍に対して、かなり活性度が高いにもかかわらず、他の
腫瘍に対しては実際には、不活性であると信じられてき
た。
CB1954は、そのままでは抗腫瘍剤にはならないが、ウ
オーカー細胞内で見いだされたニトロレダクターゼ酵素
によって、抗腫瘍剤のプロドラッグがCB1954から生成で
き、そのことから、CB1954の選択性が生ずることが、最
近、発見された。Robertsonら,J.Biol.Chem.261,15794
−15799（1986）という、他の情報源から、ウオーカー
細胞からのニトロレダクターゼは、EC.1.6.99.2として
分類された、NAD（Ｐ）Ｈ脱水素酵素（キノン）であっ
たということも、示されている。
オーカー細胞内で見いだされたニトロレダクターゼ酵素
によって、抗腫瘍剤のプロドラッグがCB1954から生成で
き、そのことから、CB1954の選択性が生ずることが、最
近、発見された。Robertsonら,J.Biol.Chem.261,15794
−15799（1986）という、他の情報源から、ウオーカー
細胞からのニトロレダクターゼは、EC.1.6.99.2として
分類された、NAD（Ｐ）Ｈ脱水素酵素（キノン）であっ
たということも、示されている。
予め行われたCB1954を用いた研究を通じて、ウオーカ
ー細胞酵素EC.1.6.99.2は、CB1954に対して、対応する
ヒドロキシルアミンになるまで、４−ニトロ基を還元で
きるということ、および、その結果、５−（アジリジン
−１−イル）−２−ニトロ−４−ヒドロキシルアミノ−
ベンズアミドが生成し、活性抗腫瘍剤となることが、見
いだされた。
ー細胞酵素EC.1.6.99.2は、CB1954に対して、対応する
ヒドロキシルアミンになるまで、４−ニトロ基を還元で
きるということ、および、その結果、５−（アジリジン
−１−イル）−２−ニトロ−４−ヒドロキシルアミノ−
ベンズアミドが生成し、活性抗腫瘍剤となることが、見
いだされた。
Cancer Research Champaign Technology Limitedによ
る、PCT出願PCT/GB92/01947（PCT公報WO93/08288）で
は、細菌性の原料から、例えば大腸菌や、バシラス・ア
ミロリクファシエンスなどから、取得可能な、新種のニ
トロレダクターゼについて述べ、そして、このニトロレ
ダクターゼが、CB1954を活性抗腫瘍剤に転化させること
ばかりでなく、EC.1.6.99.2とは異なり、これもまたプ
ロドラッグであるCB1954の類似物を活性抗腫瘍剤に転化
させることも可能であるという点で、有利であると述べ
ている。
る、PCT出願PCT/GB92/01947（PCT公報WO93/08288）で
は、細菌性の原料から、例えば大腸菌や、バシラス・ア
ミロリクファシエンスなどから、取得可能な、新種のニ
トロレダクターゼについて述べ、そして、このニトロレ
ダクターゼが、CB1954を活性抗腫瘍剤に転化させること
ばかりでなく、EC.1.6.99.2とは異なり、これもまたプ
ロドラッグであるCB1954の類似物を活性抗腫瘍剤に転化
させることも可能であるという点で、有利であると述べ
ている。
PCT出願PCT/GB92/01947（PCT公報WO93/08288）にさら
に詳しく述べられているように、プロドラッグの使用
は、癌治療において、診療的に大変価値のある概念であ
る。特に、腫瘍関連の抗原に結合する単クローン抗体と
連係可能な酵素の影響下で、プロドラッグが抗腫瘍剤に
転化しうる場合に、このようなプロドラッグとこのよう
な酵素単クローン／抗体接合の組み合わせは、大変強力
な診療薬剤となるからである。
に詳しく述べられているように、プロドラッグの使用
は、癌治療において、診療的に大変価値のある概念であ
る。特に、腫瘍関連の抗原に結合する単クローン抗体と
連係可能な酵素の影響下で、プロドラッグが抗腫瘍剤に
転化しうる場合に、このようなプロドラッグとこのよう
な酵素単クローン／抗体接合の組み合わせは、大変強力
な診療薬剤となるからである。
実施例１ 大腸菌ニトロレダクターゼの存在下の、V79細胞の残
存に対する、SN23862の有効性。すべての処理は、37℃
において、２時間行われ、それから、細胞が結果的にコ
ロニー形成ができるように、細胞を皿から出した。ニト
ロレダクターゼ濃度は２μg/mlであった。また、NADHを
コファクター（co−factor）として使用した。最初の細
胞濃度は2x105/mL。
存に対する、SN23862の有効性。すべての処理は、37℃
において、２時間行われ、それから、細胞が結果的にコ
ロニー形成ができるように、細胞を皿から出した。ニト
ロレダクターゼ濃度は２μg/mlであった。また、NADHを
コファクター（co−factor）として使用した。最初の細
胞濃度は2x105/mL。
処 理 残存％ 薬剤減少％ 対 照 100 − ＋500μM NADH 100 − ＋50μM SN23862 100 ＜1.0 ＋NADH＋SN23862 100 ＜1.0 ＋ニトロレダクターゼ 94 − ＋NR＋50μM SN23862 99 ＜1.0 ＋NR＋SN23862＋500μM NADH 0.007 95 実施例２ B.アミノリクファシエンスニトロレダクターゼの存在
下の、V79細胞の残存に対する、SN23862の有効性。すべ
ての処理は、37℃において、２時間行われ、それから、
細胞が結果的にコロニー形成ができるように、細胞を皿
から出した。ニトロレダクターゼ濃度は7.45μg/mlであ
った。また、NADHをコファクターとして使用した。最初
の細胞濃度は2x105/mL。
下の、V79細胞の残存に対する、SN23862の有効性。すべ
ての処理は、37℃において、２時間行われ、それから、
細胞が結果的にコロニー形成ができるように、細胞を皿
から出した。ニトロレダクターゼ濃度は7.45μg/mlであ
った。また、NADHをコファクターとして使用した。最初
の細胞濃度は2x105/mL。
処 理 残存％ 薬剤減少％ 対 照 100 − ＋500μM NADH 120 − ＋50μM SN23862 110 ＜1.0 ＋NADH＋SN23862 115 ＜1.0 ＋ニトロレダクターゼ（BA） 96.8 − ＋BA＋50μM SN23862 110 ＜1.0 ＋BA＋SN23862＋500μM NADH 6.0 ＞95 実施例３ 大腸菌ニトロレダクターゼ:A5B7F（ab）２接合体の存
在下における、V79あるいはウーマイ（Mawi）細胞の残
存に対する、SN23862の有効性。すべての処理は、37℃
において、２時間行われ、それから、細胞が結果的にコ
ロニー形成ができるように、細胞を皿から出した。接合
体濃度は81μg/ml（5.2μg/mlニトロレダクターゼに相
当）であった。また、NADHをコファクターとして使用し
た。最初の細胞濃度は2x105/mL。未結合の接合体を除く
ために、特に何もしなかった。
在下における、V79あるいはウーマイ（Mawi）細胞の残
存に対する、SN23862の有効性。すべての処理は、37℃
において、２時間行われ、それから、細胞が結果的にコ
ロニー形成ができるように、細胞を皿から出した。接合
体濃度は81μg/ml（5.2μg/mlニトロレダクターゼに相
当）であった。また、NADHをコファクターとして使用し
た。最初の細胞濃度は2x105/mL。未結合の接合体を除く
ために、特に何もしなかった。
添付の第１図は、化合物１の放射線感受性増強（radi
osensitising）特性を示したものである。
osensitising）特性を示したものである。
化合物１の放射線感受性増強効率は、低酸素性条件下
で、AA8細胞の攪拌サスペンジョンにおいて、37℃で、
2.2Gy/minの放射線量速度の、ガンマ照射（コバルト6
0）を用いて、評価された。照射前に、薬剤も細胞も、
低酸素性条件下で、30分間、混合した。低酸素性細胞の
放射線感受性増強効果（radiosensitisation）が、観察
された（第１図）。増強（enhancement）率（薬剤を用
いたときと用いなかったときの、10％残存に対する、照
射放射線量の割合）1.6（Ｃ1.6）に対する濃度は、約10
0μＭであった。また、この程度の感受性増強効果（sen
sitisation）は、薬剤毒性なしでも、観察された（第１
図）。したがって、化合物１は、低酸素性細胞放射線感
受性増強物質であると同時に、低酸素選択性の細胞毒素
ということにもなる。
で、AA8細胞の攪拌サスペンジョンにおいて、37℃で、
2.2Gy/minの放射線量速度の、ガンマ照射（コバルト6
0）を用いて、評価された。照射前に、薬剤も細胞も、
低酸素性条件下で、30分間、混合した。低酸素性細胞の
放射線感受性増強効果（radiosensitisation）が、観察
された（第１図）。増強（enhancement）率（薬剤を用
いたときと用いなかったときの、10％残存に対する、照
射放射線量の割合）1.6（Ｃ1.6）に対する濃度は、約10
0μＭであった。また、この程度の感受性増強効果（sen
sitisation）は、薬剤毒性なしでも、観察された（第１
図）。したがって、化合物１は、低酸素性細胞放射線感
受性増強物質であると同時に、低酸素選択性の細胞毒素
ということにもなる。
表２のデータ、実施例１から３、および第１図から明
らかなように、表２に挙げられた、一般式（Ｉ）のニト
ロアニリン誘導体の実例中の化合物は、細胞毒性薬剤と
して、活性が高く、しかも、ほ乳類の腫瘍細胞および細
菌性のニトロレダクターゼ酵素の両方によって、還元的
に活性化されるという可能性も有するので、プロドラッ
グとして適切である。これらの化合物は、低酸素性腫瘍
細胞に対して選択的に毒性を有するため、抗癌剤として
有効である。この化合物はまた、試験管内で、低酸素性
細胞を放射線電離に感作するので、低酸素性細胞放射線
感受性増強物質としても適切である。
らかなように、表２に挙げられた、一般式（Ｉ）のニト
ロアニリン誘導体の実例中の化合物は、細胞毒性薬剤と
して、活性が高く、しかも、ほ乳類の腫瘍細胞および細
菌性のニトロレダクターゼ酵素の両方によって、還元的
に活性化されるという可能性も有するので、プロドラッ
グとして適切である。これらの化合物は、低酸素性腫瘍
細胞に対して選択的に毒性を有するため、抗癌剤として
有効である。この化合物はまた、試験管内で、低酸素性
細胞を放射線電離に感作するので、低酸素性細胞放射線
感受性増強物質としても適切である。
したがって本発明はまた、抗腫瘍性および放射線感受
性増強活性を有し、一般式（Ｉ）で表された少なくとも
一つの化合物、一つまたはそれ以上の、医薬的に受容可
能な担体あるいは希釈液を含む、医薬組成物を提供す
る。
性増強活性を有し、一般式（Ｉ）で表された少なくとも
一つの化合物、一つまたはそれ以上の、医薬的に受容可
能な担体あるいは希釈液を含む、医薬組成物を提供す
る。
本発明はさらにまた、腫瘍治療用の、特に癌治療用
の、医薬的組成物を製造するための、一般式（Ｉ）で表
された少なくとも一つの化合物の使用法を、提供する。
の、医薬的組成物を製造するための、一般式（Ｉ）で表
された少なくとも一つの化合物の使用法を、提供する。
式（Ｉ）の化合物を、細胞毒素に対する還元的に活性
化されたプロドラッグとして使用するとき、ニトロレダ
クターゼ酵素（PCT出願PCT/GB92/01947（PCT公報WO93/0
8288）で述べられたニトロレダクターゼも含む）と連係
しながら、これらの化合物を使用することができる。し
たがって、患者の細胞毒性剤処理を受ける程度をできる
かぎり、プロドラッグとニトロレダクターゼとの間の相
互反応域に限定した状態で、癌化学治療システムが提供
される。
化されたプロドラッグとして使用するとき、ニトロレダ
クターゼ酵素（PCT出願PCT/GB92/01947（PCT公報WO93/0
8288）で述べられたニトロレダクターゼも含む）と連係
しながら、これらの化合物を使用することができる。し
たがって、患者の細胞毒性剤処理を受ける程度をできる
かぎり、プロドラッグとニトロレダクターゼとの間の相
互反応域に限定した状態で、癌化学治療システムが提供
される。
このような癌化学治療システムを活用する、最も便利
な方法は、あるいは最も便利な方法のひとつは、腫瘍と
連係する抗原に結合することになっている。単クローン
抗体のような標的薬剤（targetting agent）に、ニトロ
レダクターゼを接合させることである。
な方法は、あるいは最も便利な方法のひとつは、腫瘍と
連係する抗原に結合することになっている。単クローン
抗体のような標的薬剤（targetting agent）に、ニトロ
レダクターゼを接合させることである。
「単クローン抗体」は、伝統的なハイブリドーマによ
って作られた抗体を考えていると、当業者であっても理
解しにくい用語であるが、組み換え手段によって作られ
た抗体、およびその変異体まで、含むものである。これ
らは、例えば、人間抗体から非人間抗体可変領域に移植
された、一定の領域を有するヒト化（humanised）抗体
（EP−Ａ−０ 120 694を、例として、参照せよ）、非
ヒト相補性決定領域（CDRs）を有して、ヒト抗体可変領
域のわく組みに移植された抗体のような、キメラ抗体
（EP−Ａ−０ 239 400を、例として、参照せよ）、お
よび、単鎖抗体などを含む。標的結合活性を保持する単
クローン抗体の断片であっても、一般用語としての「単
クローン抗体」に含まれる。これは、Fab′やＦ（a
b′）２断片を含むものである。
って作られた抗体を考えていると、当業者であっても理
解しにくい用語であるが、組み換え手段によって作られ
た抗体、およびその変異体まで、含むものである。これ
らは、例えば、人間抗体から非人間抗体可変領域に移植
された、一定の領域を有するヒト化（humanised）抗体
（EP−Ａ−０ 120 694を、例として、参照せよ）、非
ヒト相補性決定領域（CDRs）を有して、ヒト抗体可変領
域のわく組みに移植された抗体のような、キメラ抗体
（EP−Ａ−０ 239 400を、例として、参照せよ）、お
よび、単鎖抗体などを含む。標的結合活性を保持する単
クローン抗体の断片であっても、一般用語としての「単
クローン抗体」に含まれる。これは、Fab′やＦ（a
b′）２断片を含むものである。
単クローン抗体を標的の特性に応じて選択することは
明白であるが、説明のために、参照するのは抗−CEA抗
体A5B7とする。
明白であるが、説明のために、参照するのは抗−CEA抗
体A5B7とする。
このシステムによって、癌の化学療法中に、細胞毒性
化合物のためのプロドラッグであるニトロアニリン化合
物と、酵素／標的薬剤接合体を、治療を必要とする患者
にに投与することができる。プロドラッグと接合体は、
同時に投与することもできるが、診療の実際にあたって
は、プロドラッグの前に、酵素／薬剤接合体を投与する
ほうが、しばしば好ましいことが、わかった。例えば、
酵素／薬剤接合体に対して、腫瘍標的域を限局化できる
ように、72時間前に接合体を投与する。このようにして
から、プロドラッグを投与すると、プロドラッグの細胞
毒性剤への転化が、酵素／薬剤接合体が限局化された領
域に、つまり、標的腫瘍領域に、制限しやすくなる。そ
して、細胞毒性剤の早期の放出によって、健康な細胞に
対するダメージが極小化できる。
化合物のためのプロドラッグであるニトロアニリン化合
物と、酵素／標的薬剤接合体を、治療を必要とする患者
にに投与することができる。プロドラッグと接合体は、
同時に投与することもできるが、診療の実際にあたって
は、プロドラッグの前に、酵素／薬剤接合体を投与する
ほうが、しばしば好ましいことが、わかった。例えば、
酵素／薬剤接合体に対して、腫瘍標的域を限局化できる
ように、72時間前に接合体を投与する。このようにして
から、プロドラッグを投与すると、プロドラッグの細胞
毒性剤への転化が、酵素／薬剤接合体が限局化された領
域に、つまり、標的腫瘍領域に、制限しやすくなる。そ
して、細胞毒性剤の早期の放出によって、健康な細胞に
対するダメージが極小化できる。
WO89/10140に述べられた、浄化システムおよび／また
は不活性化システムを用いることによって、酵素／薬剤
接合体の限局程度（自由循環する活性接合体に対する限
局化された接合体の率）は、さらに、高めることができ
る。このために、通常、接合体を投与した後で、プロド
ラッグを投与する前に、ある組成物（第二組成物）を投
与する。この組成物は、接合体におけるこのような部分
に、結合可能になって、酵素の不活性化、および／また
は、接合体の血液からの浄化の加速ができる。このよう
な組成物は、酵素を不活性化できる、ニトロダクターゼ
に対する抗体を含んでいてもよい。
は不活性化システムを用いることによって、酵素／薬剤
接合体の限局程度（自由循環する活性接合体に対する限
局化された接合体の率）は、さらに、高めることができ
る。このために、通常、接合体を投与した後で、プロド
ラッグを投与する前に、ある組成物（第二組成物）を投
与する。この組成物は、接合体におけるこのような部分
に、結合可能になって、酵素の不活性化、および／また
は、接合体の血液からの浄化の加速ができる。このよう
な組成物は、酵素を不活性化できる、ニトロダクターゼ
に対する抗体を含んでいてもよい。
第二組成物は、デキストラン、リポソーム、アルブミ
ン、マクログロブリン、あるいは、Ｏ型血液の赤血球な
どのような、高分子と連係しているため、血管部分から
離れないようになっている。これに加えてさらに、ある
いは、これとは別に、第二組成物は、共有結合されたガ
ラクトース残分を、あるいはラクトースやマンノースな
どのような他の糖分残分を、多量に含んでもよい。その
ため、血漿内で接合体と結合し、しかし、肝臓内のガラ
クトースや他の糖分の受容体によって、接合体と共に、
血漿から取り除くことができる。第二組成物は、プロド
ラッグを投与する前、およびその最中に、限局された接
合体を不活性化されるおそれがあるので、主要内の血管
外スペースに、どんなに微量であっても、入ることのな
いように投与され利用されなければならない。
ン、マクログロブリン、あるいは、Ｏ型血液の赤血球な
どのような、高分子と連係しているため、血管部分から
離れないようになっている。これに加えてさらに、ある
いは、これとは別に、第二組成物は、共有結合されたガ
ラクトース残分を、あるいはラクトースやマンノースな
どのような他の糖分残分を、多量に含んでもよい。その
ため、血漿内で接合体と結合し、しかし、肝臓内のガラ
クトースや他の糖分の受容体によって、接合体と共に、
血漿から取り除くことができる。第二組成物は、プロド
ラッグを投与する前、およびその最中に、限局された接
合体を不活性化されるおそれがあるので、主要内の血管
外スペースに、どんなに微量であっても、入ることのな
いように投与され利用されなければならない。
正確な投与法は、無論、個々の患者に応じて、個々の
臨床家が、決定するものであるが、また、プロドラッグ
の正確な特性と、何らかの一般的な指針が与えられない
限りプロドラッグから分離されることになっている細胞
毒性剤の特性によって、制御されるものということもで
きる。普通、このような種類の化学療法では、プロドラ
ッグおよび酵素／薬剤接合体どちらも非経口投与でよい
が、静脈経路による投与がしばしば最も実用的であるこ
とが分かった。
臨床家が、決定するものであるが、また、プロドラッグ
の正確な特性と、何らかの一般的な指針が与えられない
限りプロドラッグから分離されることになっている細胞
毒性剤の特性によって、制御されるものということもで
きる。普通、このような種類の化学療法では、プロドラ
ッグおよび酵素／薬剤接合体どちらも非経口投与でよい
が、静脈経路による投与がしばしば最も実用的であるこ
とが分かった。
活性化合物は、例えば、不活性希釈剤や同化可能な食
用担体と共に、経口投与もできる。もしくは、外皮の硬
い、あるいは柔らかい、ゼラチンカプセルで、包みこん
でもよい。さらに、圧縮して錠剤にしてもよいし、治療
食の中に直接混ぜてもよい。経口治療投与に際しては、
この活性化合物を賦形剤に含ませて、経口摂取錠剤、バ
ッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、サス
ペンジョン、シロップ、ウエファーなどとして、利用す
ればよい。このような組成物および製剤内に、少なくと
も0.1％の活性化合物が含有されていなければならな
い。組成物および製剤のパーセンテージは、無論、変化
してよく、一単位あたり、２から60％の間を、都合に合
わせて、取りうる。このような治療的に有用な組成物内
の活性化合物の分量は、投与量が適切な値となるよう
に、決められる。本発明に従った、好適な組成物あるい
は製剤では、一回の経口投与単位に、約５から約200mg
の活性化合物が含有できるように、製造されている。
用担体と共に、経口投与もできる。もしくは、外皮の硬
い、あるいは柔らかい、ゼラチンカプセルで、包みこん
でもよい。さらに、圧縮して錠剤にしてもよいし、治療
食の中に直接混ぜてもよい。経口治療投与に際しては、
この活性化合物を賦形剤に含ませて、経口摂取錠剤、バ
ッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、サス
ペンジョン、シロップ、ウエファーなどとして、利用す
ればよい。このような組成物および製剤内に、少なくと
も0.1％の活性化合物が含有されていなければならな
い。組成物および製剤のパーセンテージは、無論、変化
してよく、一単位あたり、２から60％の間を、都合に合
わせて、取りうる。このような治療的に有用な組成物内
の活性化合物の分量は、投与量が適切な値となるよう
に、決められる。本発明に従った、好適な組成物あるい
は製剤では、一回の経口投与単位に、約５から約200mg
の活性化合物が含有できるように、製造されている。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、次に述べる
ものも、含有する；トラガントゴム、アラビアゴム、コ
ーンスターチあるいはゼラチンなどのような、結合剤；
燐酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポ
テトスターチ、アルギン酸のような砕解剤；ステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤；および、しょ糖、乳
糖、あるいはサッカリンのようなスイートニング剤など
である。また、ペパーミント、冬緑油あるいはチェリー
フレーバーなどの、フレーバリング剤を加えてもよい。
投与単位形式において、錠剤の場合には、上記のような
材料にさらに加えて、液状担体を含有してもよい。他に
も、コーティング用に、あるいは、投与単位形式を変更
できるような材料が多様に存在する。例えば、錠剤、ピ
ルあるいはカプセルは、シェラック、砂糖、あるいはそ
の両方で、コーティングされていてもよい。シロップや
エリキシル剤には、活性化合物、スイートニング剤とし
ての乳糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベ
ン類、チェリーやオレンジフレーバーのような着色剤お
よびフレーバーを含有する。もちろん、投与単位形式を
製造するのに使用される材料は、医薬的にも、純粋で、
使用量の範囲内では実質的に無害でなければならない。
さらに、活性化合物は、効果が持続するように、調製お
よび調合されるべきである。
ものも、含有する；トラガントゴム、アラビアゴム、コ
ーンスターチあるいはゼラチンなどのような、結合剤；
燐酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポ
テトスターチ、アルギン酸のような砕解剤；ステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤；および、しょ糖、乳
糖、あるいはサッカリンのようなスイートニング剤など
である。また、ペパーミント、冬緑油あるいはチェリー
フレーバーなどの、フレーバリング剤を加えてもよい。
投与単位形式において、錠剤の場合には、上記のような
材料にさらに加えて、液状担体を含有してもよい。他に
も、コーティング用に、あるいは、投与単位形式を変更
できるような材料が多様に存在する。例えば、錠剤、ピ
ルあるいはカプセルは、シェラック、砂糖、あるいはそ
の両方で、コーティングされていてもよい。シロップや
エリキシル剤には、活性化合物、スイートニング剤とし
ての乳糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベ
ン類、チェリーやオレンジフレーバーのような着色剤お
よびフレーバーを含有する。もちろん、投与単位形式を
製造するのに使用される材料は、医薬的にも、純粋で、
使用量の範囲内では実質的に無害でなければならない。
さらに、活性化合物は、効果が持続するように、調製お
よび調合されるべきである。
活性化合物は、非経口的に、腹腔内的に、投与するこ
とも可能である。活性化合物の溶液を、遊離塩基とし
て、あるいは医薬的に受容可能な塩として、水中で、ヒ
ドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適切
に混合して、調製することができる。分散液も、グリセ
ロール、液状ポリエチレングリコール、およびこれらの
混合物中で、また、オイル中で、調製される。通常の貯
蔵、使用条件下では、これらの調製は、微生物の増殖を
防止するように、保存剤を含有している。
とも可能である。活性化合物の溶液を、遊離塩基とし
て、あるいは医薬的に受容可能な塩として、水中で、ヒ
ドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適切
に混合して、調製することができる。分散液も、グリセ
ロール、液状ポリエチレングリコール、およびこれらの
混合物中で、また、オイル中で、調製される。通常の貯
蔵、使用条件下では、これらの調製は、微生物の増殖を
防止するように、保存剤を含有している。
注射使用に適切な薬剤形式は、無菌水溶液あるいは無
菌分散液、および無菌粉末を含んで、無菌注射溶液ある
いは無菌注射分散液を、そのときどきで、調製できるよ
うになっている。すべての場合において、この形式は無
菌で、注射できるようにある程度流動性を有していなけ
ればならない。また、調製および貯蔵条件下で、安定
し、バクテリアや黴のような微生物によって汚染されな
いようになっていなければならない。担体は、溶剤や分
散媒体でよく、例えば、水、エタノール、ポリオール
（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およ
び液状ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な
混合物および植物油を、含有している。例えば、レシチ
ンのようなコーティングによって、分散液の場合には必
要な粒径を維持することによって、また界面活性剤を使
用することによって、適切な流動性が保たれる。種々の
抗バクテリア剤や抗黴剤、例えば、パラベン、クロロブ
タノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど
によって、微生物の汚染を防止できる。多くの場合、等
浸透圧剤、例えば、砂糖や塩化ナトリウムを、含有して
いると好ましい。注射組成物内に、吸収を遅延させる薬
剤、例えば、アルミニウムノステアラートおよびゼラチ
ンなどを使用すると、注射組成物の長期間吸収がもたら
される。
菌分散液、および無菌粉末を含んで、無菌注射溶液ある
いは無菌注射分散液を、そのときどきで、調製できるよ
うになっている。すべての場合において、この形式は無
菌で、注射できるようにある程度流動性を有していなけ
ればならない。また、調製および貯蔵条件下で、安定
し、バクテリアや黴のような微生物によって汚染されな
いようになっていなければならない。担体は、溶剤や分
散媒体でよく、例えば、水、エタノール、ポリオール
（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およ
び液状ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な
混合物および植物油を、含有している。例えば、レシチ
ンのようなコーティングによって、分散液の場合には必
要な粒径を維持することによって、また界面活性剤を使
用することによって、適切な流動性が保たれる。種々の
抗バクテリア剤や抗黴剤、例えば、パラベン、クロロブ
タノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど
によって、微生物の汚染を防止できる。多くの場合、等
浸透圧剤、例えば、砂糖や塩化ナトリウムを、含有して
いると好ましい。注射組成物内に、吸収を遅延させる薬
剤、例えば、アルミニウムノステアラートおよびゼラチ
ンなどを使用すると、注射組成物の長期間吸収がもたら
される。
無菌注射溶液は、適当な溶剤中に、必要量の活性化合
物を、これ以外の上記した種々の含有物と共に、混合さ
せて調製する。必要に応じて濾過操作で無菌にしてから
混合させてもよい。一般的に分散液は、基本的な分散媒
体と上記した他の含有物の中から必要なものを含んだ無
菌展色剤に、種々の無菌活性含有物を混合させることに
よって調製される。無菌注射溶液調製用の、無菌粉末の
場合には、好適な調製方法としては、真空乾燥と冷凍乾
燥技術があり、これらから得られる粉末は、活性含有物
に、予め無菌濾過した溶液から必要な含有物を加えてで
きたものである。
物を、これ以外の上記した種々の含有物と共に、混合さ
せて調製する。必要に応じて濾過操作で無菌にしてから
混合させてもよい。一般的に分散液は、基本的な分散媒
体と上記した他の含有物の中から必要なものを含んだ無
菌展色剤に、種々の無菌活性含有物を混合させることに
よって調製される。無菌注射溶液調製用の、無菌粉末の
場合には、好適な調製方法としては、真空乾燥と冷凍乾
燥技術があり、これらから得られる粉末は、活性含有物
に、予め無菌濾過した溶液から必要な含有物を加えてで
きたものである。
ここで用いられている「医薬的に受容可能な担体」と
は、すべての溶剤、分散媒体、コーティング剤、抗バク
テリア剤や抗黴剤、等浸透圧剤および吸収遅延剤などを
含むう。このような媒体や薬剤を、医学的に活性のある
物質に使用するということは、この技術分野では、公知
である。従来の媒体や薬剤が、この活性含有物に対して
不適合でない限り、この医薬組成物に積極的に用いられ
る。さらにまた、補足的な活性含有物が、この組成物に
含まれていてもよい。
は、すべての溶剤、分散媒体、コーティング剤、抗バク
テリア剤や抗黴剤、等浸透圧剤および吸収遅延剤などを
含むう。このような媒体や薬剤を、医学的に活性のある
物質に使用するということは、この技術分野では、公知
である。従来の媒体や薬剤が、この活性含有物に対して
不適合でない限り、この医薬組成物に積極的に用いられ
る。さらにまた、補足的な活性含有物が、この組成物に
含まれていてもよい。
投与形式においては、非経口組成物を配合すると、投
与しすいことやその形式が均一であることなどから、特
に有利である。ここで、用いられている投与単位形式と
は、ほ乳類の治療課題に対して、単位投与として適切
な、物理的に離散した単位のことであり；各単位は、必
要な医薬担体との関連で、所定の治療有効性を持ってい
る。本発明の新種の投与形式の規格は、（ａ）活性材料
の独自の特徴と、達成される特別の治療効果、および
（ｂ）身体の健康を損なうような疾病状態にある生命体
に対する疾病治療のために、このような活性材料を調合
する技術に伴う限定性によって、指図され直接影響を受
けている。
与しすいことやその形式が均一であることなどから、特
に有利である。ここで、用いられている投与単位形式と
は、ほ乳類の治療課題に対して、単位投与として適切
な、物理的に離散した単位のことであり；各単位は、必
要な医薬担体との関連で、所定の治療有効性を持ってい
る。本発明の新種の投与形式の規格は、（ａ）活性材料
の独自の特徴と、達成される特別の治療効果、および
（ｂ）身体の健康を損なうような疾病状態にある生命体
に対する疾病治療のために、このような活性材料を調合
する技術に伴う限定性によって、指図され直接影響を受
けている。
主となる活性含有物は、前述の投与単位形式におい
て、医薬的に受容可能で適切な担体を用いて、有効量の
投与を、便宜よく、効果的に行えるように、化合された
ものである。単位投与が含んでいる主となる活性含有物
の量は、例えば、約0.1から約400mg、好ましくは約１か
ら約30mgの範囲である。割合で言えば、活性化合物の存
在量は通常、約0.1から400mg/担体1mlである。組成物が
補足的な活性含有物を含んでいる場合の投与は、通常の
投与と補足含有物の投与方法を参照して決定される。
て、医薬的に受容可能で適切な担体を用いて、有効量の
投与を、便宜よく、効果的に行えるように、化合された
ものである。単位投与が含んでいる主となる活性含有物
の量は、例えば、約0.1から約400mg、好ましくは約１か
ら約30mgの範囲である。割合で言えば、活性化合物の存
在量は通常、約0.1から400mg/担体1mlである。組成物が
補足的な活性含有物を含んでいる場合の投与は、通常の
投与と補足含有物の投与方法を参照して決定される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/135 Ａ６１Ｋ 31/135 31/165 31/165 31/18 31/18 31/19 31/19 31/235 31/235 31/245 31/245 31/26 31/26 31/275 31/275 Ｃ０７Ｃ 237/30 Ｃ０７Ｃ 237/30 255/58 255/58 255/60 255/60 309/14 309/14 309/69 309/69 311/39 311/39 327/40 327/40 (72)発明者 パーマー，ブライアン デズモンド ニュージーランド国 1003 オークラン ド，グレンディーン，バッターワース ドライブ １／27 (72)発明者 ウィルソン，ウィリアム ロバート ニュージーランド国 1208 オークラン ド，ウェイタキアー，マックエンティー ロード 16
Claims (11)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表される化合物 （式中、ニトロ基は置換基をつけられるベンゼン核の位
置２−６のいずれか一つにつき;RおよびＡはそれぞれ、
NO2、CN、COOR1、CONR1R2、CSNR1R2、あるいはSO2NR1R2
基を表し、およびＡはベンゼン核の置換基がつきうる位
置２−６のいずれか一つにつき;Bは置換基をつけられる
ベンゼン核の位置２−６のいずれか一つにつくＮ（CH2C
H2halogen）２あるいはＮ（CH2CH2OSO2R3）２を表し；
そしてR1、R2およびR3はそれぞれＨ、あるいはヒドロキ
シル、エーテル、カルボキシまたは環式アミノ構造を含
むアミノ官能基によって任意に置換される低級アルキル
基を表す、あるいはR1およびR2はそれらが結合する窒素
と共に複素環式化合物を形成し;R1、R2および／またはR
3が低級アルキル基を表すときは、この基は炭素原子数
が１〜６であり、R1、R2および／またはR3が第三級アミ
ンを含む基を表すときは、これらの第三級アミン成分の
Ｎ−酸化物をも含む。） - 【請求項２】NO2がベンゼン核の２−位にあり、ＲがCON
H2を表し、Ａが４−NO2を表し、およびＢが５−Ｎ（CH2
CH2Cl）２を表す請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表さ
れる化合物。 - 【請求項３】NO2がベンゼン２−位にあり、ＲがCONH2を
表し、Ａが４−NO2を表し、およびＢが５−Ｎ（CH2CH2B
r）２を表す請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表される
化合物。 - 【請求項４】NO2がベンゼン核の２−位にあり、ＲがCON
H2を表し、Ａが４−NO2を表し、およびＢが５−Ｎ（CH2
CH2l）２を表す請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表され
る化合物。 - 【請求項５】NO2がベンゼン核の２−位にあり、ＲがCON
HCH2CH2NMe2を表し、Ａが４−NO2を表し、およびＢが５
−Ｎ（CH2CH2Cl）２を表す請求の範囲１項記載の式 （Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項６】NO2がベンゼン核の２−位にあり、ＲがCON
HCH2CH2N（０）Me2を表し、Ａが４−NO2を表し、および
Ｂが５−Ｎ（CH2CH2Cl）２を表す請求の範囲１項記載の
式 （Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項７】NO2がベンゼン核の２−位にあり、ＲがCON
H2を表し、Ａが６−NO2を表し、およびＢが５−Ｎ（CH2
CH2Cl）２を表す請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表さ
れる化合物。 - 【請求項８】NO2がベンゼン核の２−位にあり、ＲがCON
HCH2CH2NMe2を表し、Ａが６−NO2を表し、およびＢが５
−Ｎ（CH2CH2Cl）２を表す請求の範囲１項記載の式 （Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項９】NO2がベンゼン核の３−位にあり、ＲがCON
H2を表し、Ａが５−NO2を表し、およびＢが２−Ｎ（CH2
CH2Cl）２を表す請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表さ
れる化合物。 - 【請求項１０】NO2がベンゼン核の３−位にあり、ＲがC
ONHCH2CH2NMe2を表し、Ａが５−NO2を表し、およびＢが
２−Ｎ（CH2CH2Cl）２を表す請求の範囲１項記載の式 （Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項１１】請求の範囲１項記載の一般式（Ｉ）で表
される少なくとも一つの化合物、および、医薬的に受容
可能な一つあるいはそれ以上の担体あるいは希釈剤を含
む抗腫瘍性および放射線感受性増強活性を有する医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ240785A NZ240785A (en) | 1991-11-28 | 1991-11-28 | Substituted nitro aniline derivatives and medicaments |
| NZ240785 | 1991-11-28 | ||
| PCT/GB1992/002199 WO1993011099A1 (en) | 1991-11-28 | 1992-11-27 | Nitroaniline derivatives and their use as antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07503946A JPH07503946A (ja) | 1995-04-27 |
| JP2987205B2 true JP2987205B2 (ja) | 1999-12-06 |
Family
ID=19923816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5509940A Expired - Fee Related JP2987205B2 (ja) | 1991-11-28 | 1992-11-27 | 抗腫瘍剤としてのニトロアニリン誘導体とその使用方法 |
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| DK (1) | DK0616609T3 (ja) |
| ES (1) | ES2104952T3 (ja) |
| GR (1) | GR3024610T3 (ja) |
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| GB9516943D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-18 | Cancer Soc Auckland Div Nz Inc | Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs |
| GB9517001D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-18 | Denny William | Enediyne compounds |
| US6130237A (en) * | 1996-09-12 | 2000-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed N-aclyindoles as antitumor agents |
| GB9805868D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Anti-tumour agents |
| GB9805866D0 (en) * | 1998-03-20 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Anti-tumour agents |
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| US6433199B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-08-13 | Shionogi Bioresearch Corporation | Quinone derivatives |
| NZ521851A (en) | 2002-10-08 | 2005-02-25 | Auckland Uniservices Ltd | Nitroaniline-based unsymmetrical mustard alkylating agents for gene dependent enzyme prodrug therapy |
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| JP4760712B2 (ja) * | 2003-10-31 | 2011-08-31 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | 新規ニトロフェニルマスタードおよびニトロフェニルアジリジンアルコールおよびそれらの対応するリン酸エステルおよびターゲットが決められた細胞毒性剤としてのそれらの使用 |
| NZ529249A (en) * | 2003-10-31 | 2006-04-28 | Auckland Uniservices Ltd | Novel nitrophenyl mustard and nitrophenylaziridine alcohols and their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic |
| NZ549659A (en) * | 2006-09-04 | 2008-12-24 | Auckland Uniservices Ltd | Processes of preparing asymmetric dinitrobenzamide mustard compounds, intermediate compounds useful therein and products obtained therefrom |
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| WO2010044686A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Auckland Uniservices Limited | Akr1c3 as a biomarker, methods of selecting and treating patients based upon an akr1c3 profile and compounds for use therein |
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| GB8804068D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Roberts J R | Improvements relating to control of neoplastic tissue growth |
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