JP2002543059A - Ｎ−保護アミンおよびそのプロドラッグとしての使用 - Google Patents

Ｎ−保護アミンおよびそのプロドラッグとしての使用

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Abstract

(57)【要約】 式(I)または(II)で表される化合物（式中、Ｘは、Ｈ、C1-6アルキルまたはC1- 6アルコキシであり、該アルキルまたはアルコキシは１個以上の基で置換されていてもよく；ａは０、１、２、３または４であり；ＹはＨまたはC1-6アルキルであり；5員芳香環の構成原子Ｚのうちの１個、２個または３個は、互いに独立に、-O-、-S-、-N=または-NR-から選択され、ここでＲはＨまたはC1-6アルキルであり、該アルキルは１個以上の基で置換されていてもよく；そしてＥはEHがアミンであるような基である。ただし式(I)においてａが０である場合、ＹはＨではない。）、ならびにニトロ基を選択した場合に式(I)または(II)で表される化合物の分断速度を測定することにより所望の保護基を選択する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、アミンにN-保護基を付与するための方法および化合物に関する。本
発明はさらに、保護アミン自体とそのプロドラッグとしての使用に関する。
【０００２】 アミンは、ニトロ芳香族カルバメート(「芳香族」は「ヘテロ芳香族」を含む)
として保護される。ニトロ芳香族カルバメートは、還元されやすいニトロ基を含
み、還元により保護基が失われ、アミンが遊離する。該アミンは、生物学的に活
性であることが望ましく、この活性は、実質的にN-保護により抑制される。した
がって、該アミンは、アミン系細胞毒素、例えばアクチノマイシンD、アントラ
サイクリン、アニリンマスタードまたはエネジインであり得る。
【０００３】 したがって、適当な保護アミンは抗癌剤として有用であり得るし、および／ま
たはニトロレダクターゼ酵素と組合せて、抗体特異的酵素プロドラッグ療法(ant
ibody-directed enzyme prodrug therapy, ADEPT)または遺伝子特異的酵素プロ
ドラッグ療法(gene-directed enzyme prodrug therapy, GDEPT)用のプロドラッ
グとして有用であり得る。
【０００４】発明の背景 プロドラッグ(in vivoでより活性な化合物に変換され得る相対的に不活性な化
合物)の使用は、特に癌治療において臨床的にかなり有用な概念である。例えば
、プロドラッグは、腫瘍関連抗原に結合するモノクローナル抗体に結合可能な酵
素の影響下で抗腫瘍剤に変換され得る。そのようなプロドラッグとそのような酵
素モノクローナル／抗体複合体との組合せは、非常に強力な臨床用薬剤である。
癌治療へのこのアプローチは、しばしば「抗体特異的酵素／プロドラッグ療法」
(ADEPT)と呼ばれ、WO88/07378号に開示されている。
【０００５】 「ウイルス特異的酵素プロドラッグ療法」(VDEPT)と呼ばれるさらなる治療法
が、患者の腫瘍細胞をプロドラッグを使用して治療する方法として提案されてい
る。腫瘍細胞は、プロドラッグの活性化能を有する酵素をコードする遺伝子を有
するウイルスベクターにターゲティングされる。この遺伝子は、組織特異的プロ
モーターまたはエンハンサー配列によって転写が調節され得る。ウイルスベクタ
ーは腫瘍細胞に入ると酵素を発現して、プロドラッグを腫瘍細胞内で活性薬物に
変換する(Huberら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991)88, 8039)。あるいは、
非ウイルス的な遺伝子送達方法が使用されている。かかる方法は、リン酸カルシ
ウム共沈、マイクロインジェクション、リポソーム、直接的なDNA取込み、およ
び受容体媒介型DNA転移を含む。これらは、MorganおよびFrench, Annu. Rev. Bi
ochem., 1993, 62;191に概説されている。「GDEPT」(遺伝子特異的酵素プロドラ
ッグ療法)という用語は、ウイルス送達系と非ウイルス送達系の両方を含むもの
として用いられる。
【０００６】 4-ニトロベンジルカルバメート(A)は、多重電子(multi-electron)還元を受け
てアミンを生成する。この機構は、おそらく、電子供与性の4-ヒドロキシルアミ
ン種(B;Q=OH)または4-アミン種(B;Q=H)の生成、それに続く分断によるキノンイ
ミンメチド(C)およびアミン(D)の生成を含む[P.L.Carl, P.K.Charkravartyおよ
びJ.A.Katzenellenbogen, J. Med. Chem., 1981, 24, 479]。
【化４】
【０００７】 還元電位が低い(約-490mV)[P.Wardman, Environ. Health Perspect., 1985, 6
4, 309]にもかかわらず、4-ニトロベンジルカルバメート成分は大腸菌（E.coli)
NR酵素により容易に還元され、高細胞障害性のアミン「エフェクター」を不活性
化するためにプロドラッグ「トリガー」として用いられている[M.P.HayおよびW.
A.Denny, Drugs Future, 1996, 21, 917]。大腸菌酵素は、限られた数のアミン
系細胞毒素の4-ニトロベンジルカルバメート誘導体、例えばアクチノマイシンD
およびアントラサイクリン[A.B.Mauger, P.J. Burke, H.H.Somani, F.Friedlos
およびR.J.Knox, J.Med.Chem., 1994, 37, 3452]、アニリンマスタード[A.B.Mau
ger, P.J.Burke, H.H.Somani, F.FriedlosおよびR.J.Knox, J. Med. Chem., 199
4, 37, 3452; M. Lee, J.E.Simpson Jnr, S.Woo, C.Kaenzig, G.M.Anlezark, E.
Eno-Amooquaye, およびP.J.Burke, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1065]
ならびにエネジイン[M.P.Hay, W.R.Wilson, およびW.A.Denny, Bioorg. Med. Ch
em. Lett., 1995, 5, 2829]など、を活性化することが分かっている。これらの
研究はすべて、別の置換されていない4-ニトロベンジルカルバメート成分を使用
している。
【０００８】 十分有効であるためには、そのようなプロドラッグは酵素によって効率的に活
性化されなければならず、得られる還元型種は速やかに分断して細胞傷害性のア
ミンエフェクターを放出しなければならない。速度論的構造活性関係(SAR)は、
ハロゲン化ニトロベンジル[D.L.Kirkpatrick, K.E.Johnson, およびA.C.Sartore
lli, J. Med. Chem., 1986, 29, 2048]および第4級塩[M.Tercel, W.R.Wilson, R
.F.Anderson, およびW.A.Denny, J. Med. Chem., 1996, 39, 1084およびこの論
文中の引用文献]の一電子還元について広範囲にわたって研究されているが、4-
ニトロベンジルカルバメートについては研究されていない。本発明者らは、4-ニ
トロベンジル環および／またはα-炭素上の適当な置換基が4-ヒドロキシルアミ
ン中間体のより速やかな分断をもたらし、可溶化性官能基の結合部位としても機
能しうることを見出した。
【０００９】 一連の置換された4-ニトロベンジルカルバメートモデル化合物(X)について、
対応する4-ヒドロキシルアミン(Y)が分断してアミン(Z)を放出する速度は、表１
に示したように、置換基の電子供与性(σp)に相関していた。対応する置換され
た4-ニトロベンジルカルバメートの4倍化学量論の放射線分解還元後、ヒドロキ
シルアミン誘導体の最大半減期(Mt2/1)をHPLCで測定した。一次状態(first orde
r conditions)を推定するために、種Ｒの半減期(t1/2)を方程式ln([R]0/[R]t)=t
(ln2/t1/2)を用いて算出する。[R]0/[R]t比を、4倍還元後にアミン(Z)を放出し
なかったニトロベンジルカルバメートの割合として採用した。この方法により、
分断の半減期の最大値が得られる。
【化５】
【００１０】 表１：置換された4-ヒドロキシルアミノベンジルカルバメート(対応する4-ニト
ロベンジルカルバメートから放射線分解還元により誘導)の分断の半減期(Mt2/1)
および放出されたアミンの割合(t0)
【００１１】 表１から、トリガーとして通常使用される置換されていないヒドロキシルアミ
ノベンジルカルバメートの半減期が16分であることが分かる。これは比較的長く
、生物学的条件下ではアミン放出(の活性化)を伴わない副反応による材料の実質
的な損失が生じ得る。半減期は、電子供与性の置換基の使用により、および／ま
たはα-置換基(A)の使用により、有意に低下できる。
【００１２】発明の開示 第１の態様においては、本発明は、アミンに保護基を付与する方法であって、 (i) 式(I)および(II)
【化６】 （式中、 Ｘは、Ｈ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、該アルキルまたはアル
コキシは、ヒドロキシ(OH)、エーテル(ORx)、アミノ(NH2)、一置換アミノ(NRxH)
、二置換アミノ(NRx 1Rx 2)、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6アル
キルピペラジニル、モルホリノ、チオール(SH)、チオエーテル(SRx)、テトラゾ
ール、カルボキシ(COOH)、カルボキシレート(COORx)、スルホキシ(S(=O)2OH)、
スルホネート(S(=O)2ORx)、スルホニル(S(=O)2Rx)、スルフィキシ(S(=O)OH)、ス
ルフィネート(S(=O)ORx)、スルフィニル(S(=O)Rx)、ホスホノオキシ(OP(=O)(OH) 2 )およびホスフェート(OP(=O)(ORx)2)からなる群より選択される１個以上の基で
置換されていてもよく、ここでRx、Rx 1およびRx 2は、C1-6アルキル基、C3-20ヘ
テロシクリル基またはC5-20アリール基から選択され、好ましくはC1-6アルキル
基から選択され；ａは０、１、２、３または４であり；ＹはＨまたはC1-6アルキ
ルであり；5員芳香環の構成原子Ｚのうちの１個、２個または３個は、互いに独
立に、-O-、-S-、-N=または-NR-から選択され、ここでＲはＨまたはC1-6アルキ
ルであり、該アルキルは、ヒドロキシ(OH)、エーテル(ORR)、アミノ(NH2)、一置
換アミノ(NRRH)、二置換アミノ(NRR 1RR 2)、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾ
リル、アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール(SH)、チオエーテル(SRR)
、テトラゾール、カルボキシ(COOH)、カルボキシレート(COORR)、スルホキシ(S(
=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2ORR)、スルホニル(S(=O)2RR)、スルフィキシ(S(=
O)OH)、スルフィネート(S(=O)ORR)、スルフィニル(S(=O)RR)、ホスホノオキシ(O
P(=O)(OH)2)およびホスフェート(OP(=O)(ORR)2)からなる群より選択される１個
以上の基で置換されていてもよく、ここでRR、RR 1およびRR 2は、C1-6アルキル基
、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基から選択され、好ましくはC1-6 アルキル基から選択され、他の環原子はＣであり；ｎは０または １であり；そしてＥはEHがアミンであるような基である。） で表される化合物から選択される複数の異なる化合物を得ること、 (ii) ニトロ基が還元された場合に化合物が分断されてEHを放出する速度を測
定し、所望の分解速度を有する化合物を選択すること、および (iii) 保護されるべきアミンに、選択された化合物中の保護基に対応する保護
基を付与すること、 を含む方法を提供する。
【００１３】 この態様においては、化合物を選択する工程は、好ましくは、置換されていな
い4-ニトロベンジルカルバメートよりも分断速度が速い保護基を付与するために
行なわれる。しかしながら、4-ニトロベンジルカルバメートよりも分断速度が遅
い保護基を有する化合物を選択することが好ましい場合がある。これは、特に、
適切な酵素による作動部位から拡散し、それによって作動部位から遠く離れた腫
瘍細胞を殺すことができる(「バイスタンダー(傍観者)」効果)プロドラッグを得
ることが望ましい状況において適用される。
【００１４】 第２の態様においては、本発明は、上記の一般式(I)または(II)（式中、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｅ、ａおよびｎは上記のとおりである。ただし、式(I)においてａが０
の場合ＹはＨではない。）で表される化合物に関する。
【００１５】 ＥＨは、好ましくは細胞傷害性アミンである。Ｅは、式(III)〜(XIII)から選
択できる。
【００１６】 式(III)〜(XIII)において、R1は、ＨまたはC1-6アルキルであり、該アルキル
は、ヒドロキシ(OH)、エーテル(ORE)、アミノ(NH2)、一置換アミノ(NREH)、二置
換アミノ(NRE 1RE 2)、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6アルキルピ
ペラジニル、モルホリノ、チオール(SH)、チオエーテル(SRE)、テトラゾール、
カルボキシ(COOH)、カルボキシレート(COORE)、スルホキシ(S(=O)2OH)、スルホ
ネート(S(=O)2ORE)、スルホニル(S(=O)2RE)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィ
ネート(S(=O)ORE)、スルフィニル(S(=O)RE)、ホスホノオキシ(OP(=O)(OH)2)およ
びホスフェート(OP(=O)(ORE)2)からなる群より選択される１個以上の基で置換さ
れていてもよく、ここでRE、RE 1およびRE 2は、C1-6アルキル基、C3-20ヘテロシ
クリル基またはC5-20アリール基から選択され、より好ましくはC1-6アルキル基
から選択され；R2は、Ｈ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロゲン、NO2
、NH2、NHMe、NMe2、SO2Me、CF3、CN、CONH2またはCONHMeであり；R3は、それぞ
れ独立に、Cl、Br、IおよびOMSからなる群より選択され；そしてR4は、-C(=O)Me
および-C(=O)CH2OHからなる群より選択され；Ｑは、置換されたインドール、置
換されたベンゾフランまたは置換されたシンナモイルであり；式(IX)および(X)
においてはｎはそれぞれ独立に２〜４から選択され、ｍはそれぞれ独立に２〜４
から選択され、ｐは０または１である。
【００１７】
【化７】
【００１８】 式Ｖで表される化合物は、EP 0 938 474号に記載されており、これは参照によ
り本明細書に組み入れられる。式VIで表される化合物は、EP 0 850 220号に記載
されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００１９】 式(I)または(II)で表される化合物は塩基性または酸性であってよく、したが
って有機および無機の酸および塩基との薬学的に許容される塩を形成していても
よい。これらも第２の態様の範囲に含まれる。
【００２０】 第１の好ましい実施形態においては、Ｘは、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキ
シであり、該アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシ、エーテル(ORx)、アミ
ノ、アルキルアミノ(NRxH)、ジアルキルアミノ(NRx 1Rx 2)、環状C1-5アルキルア
ミノ、イミダゾリル、C1-6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール、アル
キルチオエーテル(SRx)、テトラゾールおよび-CO2X'からなる群より選択される
１個以上の基で置換されていてもよく、ここでX'はＸについて挙げたものから選
択され、Rx、Rx 1およびRx 2は、C1-6アルキルから選択され；ａは０、１、２、３
または４であり；ＹはＨまたは低級アルキルであり；5員芳香環の構成原子Ｚの
うちの１個、２個または３個は、互いに独立に、-O-、-S-、-N=または-NR-から
選択され、ここでＲはＨまたは低級アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ
、エーテル(ORR)、アミノ、アルキルアミノ(NRRH)、ジアルキルアミノ(NRR 1RR 2)
、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6アルキルピペラジニル、モルホ
リノ、チオール、アルキルチオエーテル(SRR)、テトラゾールおよび-CO2R'から
なる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここでR'はＲにつ
いて挙げたものから選択され、RR、RR 1およびRR 2は、C1-6アルキルから選択され
；そしてＥはR1でありR1はＨまたはC1-6アルキルであり、該アルキルは、ヒドロ
キシ、エーテル(ORE)、アミノ、アルキルアミノ(NREH)、ジアルキルアミノ(NRE 1 RE 2)、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6アルキルピペラジニル、モ
ルホリノ、チオール、アルキルチオエーテル(SRE)、テトラゾールおよび-CO2X'
からなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここでX'はＸ
について挙げたものから選択され、RE、RE 1およびRE 2は、C1-6アルキルから選択
される。
【００２１】 第２の好ましい実施形態においては、化合物は式(I)においてａが１である化
合物である。この実施形態において、さらに好ましくはＸが置換されていてもよ
いC1-6アルコキシであって、より好ましくはＸが2位にある。アルコキシ基は、
好ましくは、メチル、エチルおよびn-プロピルから選択され、置換基は、ヒドロ
キシ、メトキシ、ホスホノキシ、NMe2、Nモルフ(Nmorph)、OCO2-tBuおよびOCO2H
から選択される。より好ましい実施形態においては、エチルまたはn-プロピル基
は一置換されており、最も好ましくはヒドロキシで一置換されており、一方、Me
は非置換である。
【００２２】 この実施形態においては、Ｙは好ましくはＨまたはMeから選択される。Ｅは好
ましくは式III〜XIIIから選択され、最も好ましくはＶまたはXIIIから選択され
る。ＥがXIIIから選択される場合、ｎは好ましくは１である。
【００２３】 第３の好ましい実施形態においては、化合物は、式(II)においてＺのうちの１
つが-N=であり、別のＺが-NR-であり、Ｒは好ましくはMeまたはEtであり、複素
環の残りの構成原子がＣである化合物である。ＲがEtである場合、ヒドロキシで
置換されているのが好ましい。Ａは好ましくは０である。より好ましくは、複素
環において-N=と-NR-とは隣接していない。最も好ましいは配置は、3位にNO2を
有する2(-NMe-)および5(-N=)である。この実施形態において、Ｙは好ましくはＨ
またはMeから選択される。Ｅは好ましくはＶまたはXIIIから選択される。ＥがXI
IIから選択される場合、ｎは好ましくは１である。
【００２４】 第４の好ましい実施形態においては、化合物は、式(II)においてａが０であり
、ＺがOまたはSである化合物である。さらに好ましくは、OまたはSは環の2位に
あり、3位にNO2が結合している。この実施形態においては、Ｙは好ましくはＨま
たはMeから選択される。
【００２５】 第５の好ましい実施形態においては、化合物は、式(II)においてＺがNR、好ま
しくはNMeである化合物である。環上にさらに1個の置換基（ａ＝１）が存在して
もよく、さらなる置換基が存在しなくてもよい（ａ＝０）。さらなる置換基は好
ましくはCO2Etである。この実施形態においては、Ｙは好ましくはＨまたはMeか
ら選択される。
【００２６】 第３の態様においては、本発明は、医薬用途のための第２の態様による化合物
を提供する。
【００２７】 第４の態様においては、本発明は、高増殖性疾患、特に新生物疾患の治療用の
組成物を製造するための、第２の態様による化合物の使用を提供する。この組成
物は、ADEPTまたはVDEPT療法を実施するための、同時投与もしくは別々の投与の
ための活性化手段、典型的には酵素を含む活性化手段または酵素を提供するため
の手段も含み得る。活性化手段は、典型的にはアミンEHの遊離をもたらす。
【００２８】 第５の態様においては、本発明は、式(XVI)または(XVII)（ここで、Ｘ、ｎ、
ＺおよびＹは第２の態様において定義されたとおりであり、Ｔは、アミンEHとの
反応して第２の態様による化合物の生成に適したOHまたは活性化されたアルコー
ル官能基(例えば-O.CO.Lなど。ここでＬはClなどの脱離基である。)で表される
化合物を提供する。
【００２９】 第６の態様においては、アミンの保護における、式(XVI)または(XVII)で表さ
れる化合物の使用を提供する。これは、任意にHOBT(1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール)と組合せた、ホスゲン、ジホスゲンもしくはトリホスゲンまたはクロロ
ギ酸エステル、例えば、クロロギ酸4-ニトロフェニルもしくはクロロギ酸ペンタ
フルオロフェニルなどの試薬によるアルコール(ＴがOHであるXVIまたはXVII)の
活性化を含み得る。
【化８】
【００３０】 さらなる態様においては、本発明は一般式(I)の化合物の製造方法に関する。
この方法の例をスキーム１〜24で概説する。 つまり（スキーム１）、アミン７［D-F. Shi, T.D. Bradshaw, S. Wrigley, C
.J. McCall, P. Lelieveld, I. Fitchner, M.F.G. Stevens. J. Med. Chem., 19
96, 39, 3375］をクロロギ酸4-ニトロベンジルと反応させて、カルバメート８を
得た。
【００３１】
【化９】
【００３２】 ピリジン中で1,4-ジフルオロ-5,8-ジヒドロキシアントラセン-9,10-ジオン22
をアミン15と反応させることにより、モノカルバメート23およびビスカルバメー
ト24を得た（スキーム７）。さらに23を2-(2-アミノエチルアミノ)エタノールと
反応させることによりカルバメート26を得た。
【００３３】 別の例（スキーム２）では、4-ニトロサリチル酸（27）をジアゾメタンのエー
テル溶液を用いてメチル化し、このメチルエステル28をDIBALHのTHF溶液で還元
してニトロベンジルアルコール29を得た。このアルコール29をピリジンの存在下
でトリホスゲン（あるいはまたホスゲンもしくはジホスゲン）で活性化し、N’,
N’-ビス(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ベンゼンジアミン（57）と反応させること
によりカルバメート31を得て、これを標準的方法を用いてマスタード32にした。
【００３４】
【化１０】
【００３５】 同様に（スキーム３）、アルコール29をピリジンの存在下でトリホスゲンで活
性化し、アミン33［M. TercelおよびW.A. Denny. J. Chem. Soc. Perkin Trans.
l, 1998, 509］またはアミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bio
org. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］と反応させることにより、それぞれカ
ルバメート34および35を得た。
【００３６】
【化１１】
【００３７】 同様に（スキーム４）、アルコール29をピリジンの存在下でトリホスゲンで活
性化し、アミン７［D-F. Shi. T.D. Bradshaw, S. Wrigley, C.J. McCall, P. L
elieveld, I. Fitchner, M.F.G. Stevens. J. Med. Chem., 1996, 39, 3375］と
反応させることによりカルバメート36を得た。
【００３８】
【化１２】
【００３９】 別の例（スキーム５）では、アルコール29をクロロギ酸4-ニトロフェニルで活
性化してカーボネート37を得て、これをドキソルビシン（13）およびトリエチル
アミンのDMF溶液と反応させてドキソルビシンカルバメート38を得た。
【００４０】
【化１３】
【００４１】 別の例（スキーム６）では、カーボネート37を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（HOBT）、４Åモレキュラーシーブおよびトリエチルアミンを用いてアミン
９とカップリングさせて、保護されたカルバメート39を得た。TBDMS保護基を酸
水溶液を用いて除去してアルコール40を得て、これをクロロギ酸4-ニトロフェニ
ルで活性化してカーボネート41を得た。41をドキソルビシン(13)およびトリエチ
ルアミンのDMF溶液と反応させることによりカルバメート42を得た。
【００４２】
【化１４】
【００４３】 別の例（スキーム７）では、アルコール29をトリホスゲンおよびトリエチルア
ミンと反応させ、2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(メチルアミノ)エチル]アセトアミ
ドトリフルオロアセテートとカップリングさせて、トリフルオロアセトアミド43
を得て、これを塩基性条件下で脱保護してアミン44を得た。5-メチル-9-オキソ-
9,10-ジヒドロ-4-アクリジンカルボン酸(16)を塩化チオニルで活性化し、中間体
9-クロロアクリジニル酸クロライドをアミン44とカップリングさせてアミド45を
得て、これをアンモニアのフェノール溶液を用いてカルバメート46に変換した。
【００４４】
【化１５】
【００４５】 別の例（スキーム８）では、ビストリフルオロアセトアミド47をアルコール29
とカップリングさせてビスアミド48を得て、これを塩基性条件下で脱保護してア
ミン49を得た。アミン49を4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-5-メチルア
クリジン(50)［S.A. Gamage, J.A. Spicer, G.J. Atwell, G.J. Finlay, B.C. B
aguley, W.A. Denny, J. Med. Chem., 1999, 42, 2383-2393］とカップリングさ
せてカルバメート51を得た。
【００４６】
【化１６】
【００４７】 1,4-ジフルオロ-5,8-ジヒドロキシアントラセン-9,10-ジオン22をアミン44と
反応させて、モノカルバメート52およびビスカルバメート53を得た（スキーム９
）。さらに52を2-(2-アミノエチルアミノ)エタノールと反応させてカルバメート
55を得た。
【００４８】
【化１７】
【００４９】 別の例（スキーム10）では、4-ニトロフェニルエタン-1-オール(56)をトリホ
スゲンおよびピリジンと反応させ、続いてN’,N’-ビス(2-ヒドロキシエチル)-1
,4-ベンゼンジアミン(57)を添加してカルバメート58を得て、これを二塩化物59
にした。
【００５０】
【化１８】
【００５１】 別の例（スキーム11）では、アルコール56をトリホスゲンおよびピリジンのTH
F溶液を用いてアミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med
. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］とカップリングさせてカルバメート60を得た。
【００５２】
【化１９】
【００５３】 アルコール29を塩化クロム酸ピリジニウム（PCC）のDCM溶液で酸化して、アル
デヒド61を得た（スキーム12）。アルデヒド61をメチルマグネシウムブロミドの
THF溶液と反応させてアルコール62を得て、これをアミン57とカップリングさせ
て、カルバメートジオール63を得た。このジオール63を標準的方法を用いて二塩
化物64を合成した。
【００５４】
【化２０】
【００５５】 別の例（スキーム13）では、2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル66を塩基
性条件下で臭化物65でアルキル化してエステル67を得て、これをDIBALHのTHF溶
液を用いて還元してアルコール68にした。アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson
, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンお
よびトリエチルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二
酢酸ジブチルスズを用いてアルコール68とカップリングさせてカルバメート69を
得た。69を酸性条件下で脱保護して70を得た。
【００５６】
【化２１】
【００５７】 同様に（スキーム14）、フェノール66を2-ブロモエチルメチルエーテルと反応
させてエステル71を得て、これを還元してアルコール72にした。アミン１［G.J.
Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 148
3］をトリホスゲンおよびトリエチルアミンで活性化して、中間体イソシアネー
トを得て、これを触媒二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール72とカップリング
させてカルバメート73を得た。
【００５８】
【化２２】
【００５９】 別の例（スキーム15）では、フェノール66を塩基性条件下で3-ヨードプロピル
テトラヒドロピラニルエーテルでアルキル化してエステル74を得て、これをDIBA
LHのTHF溶液を用いて還元してアルコール75にした。アルコール75をトリホスゲ
ンおよびトリエチルアミン（またはピリジンもしくは他の有機塩基）のTHF溶液
で活性化し、続いてアミン57と反応させて、カルバメートジオール76を得た。こ
のジオール76を標準的方法を用いて二塩化物77に変換し、このテトラヒドロピラ
ニルエーテルを酸性条件下で脱保護してカルバメート78を得た。
【００６０】
【化２３】
【００６１】 別の例（スキーム16）では、アルコール75をトリホスゲンおよびトリエチルア
ミン（またはピリジンもしくは他の有機塩基）を用いて活性化し、アミン33［M.
TercelおよびW.A. Denny. J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 1998, 509］とカ
ップリングさせてカルバメート79を得て、これを酸性条件下で脱保護して80を得
た。
【００６２】
【化２４】
【００６３】 別の例（スキーム17）では、フェノール66を塩基性条件下で3-ブロモプロピル
tert-ブチル(ジメチル)シリルエーテルでアルキル化してエステル81を得て、こ
れをDIBALHのTHF溶液を用いて還元してアルコール82にした。アミン１［G.J. At
well, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］
をトリホスゲンおよびトリエチルアミンで活性化して、中間体イソシアネートを
得て、これを触媒二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール82とカップリングさせ
てカルバメート83を得た。83を酸性条件下で脱保護してカルバメート84を得た。
【００６４】
【化２５】
【００６５】 別の例（スキーム18）では、アルコール75をクロロギ酸4-ニトロフェニルで活
性化してカーボネート37を得て、これを酸性条件下で脱保護してカーボネート86
を得た。86をドキソルビシン(13)およびトリエチルアミンのDMF溶液と反応させ
てドキソルビシンカルバメート87を得た。
【００６６】
【化２６】
【００６７】 別の例（スキーム19）では、アルコール75をトリホスゲンで活性化し、アミン
47にカップリングさせてトリフルオロアセトアミド88を得て、これを塩基性条件
下で脱保護してビス-アミン89を得た。ビス-アミン89をイミダゾリド50［S.A. G
amage, J.A. Spicer, G.J. Atwell, G.J. Finlay, B.C. Baguley, W.A. Denny,
J. Med. Chem., 1999, 42, 2383-2393］とカップリングさせてカルバメート90を
得て、これを酸性条件下で脱保護してカルバメート91を得た。
【００６８】
【化２７】
【００６９】 別の例（スキーム20）では、アルコール84をジ-tert-ブチルジエチルホスホル
アミダイドおよびテトラゾールのTHF溶液と反応させ、中間体をMCPBAで酸化して
エステル92を得た。92をトリフルオロ酢酸（TFAA）で脱保護してホスフェート93
を得た。
【００７０】
【化２８】
【００７１】 別の例（スキーム21）では、フェノール66を塩基性条件下でエピクロロヒドリ
ンでアルキル化してエポキシド94を得た。94を過塩素酸で加水分解してジオール
95を得て、これをアセトニド96として保護した。96をDIBALHのTHF溶液で還元し
てアルコール97を得た。アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bi
oorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエチルア
ミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチルスズ
を用いてアルコール97とカップリングさせてカルバメート98を得た。98を酸性条
件下で脱保護して、カルバメート99を得た。
【００７２】
【化２９】
【００７３】 別の例（スキーム22）では、フェノール66を塩基性条件下でN-(3-クロロプロ
ピル)-N,N-ジメチルアミンでアルキル化してアミン100を得た。100をDIBALHのTH
F溶液で還元してアルコール101を得た。アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson,
W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよ
びトリエチルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢
酸ジブチルスズを用いてアルコール101とカップリングさせてカルバメート102を
得た。
【００７４】 同様に（スキーム22）、フェノール66を塩基性条件下で4-(3-クロロプロピル)
モルホリンでアルキル化してアミン103を得た。103をDIBALHのTHF溶液で還元し
てアルコール104を得た。アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, B
ioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエチルア
ミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチルスズ
を用いてアルコール104とカップリングさせてカルバメート105を得た。
【００７５】
【化３０】
【００７６】 別の例（スキーム23）では、アルコール91をメタンスルホニルクロライドと反
応させてメシレート106を得て、これをモルホリンと反応させてカルバメート107
を得た。
【００７７】
【化３１】
【００７８】 別の例（スキーム24）では、フェノール66を塩基性条件下で4-ブロモブタン酸
tert-ブチルでアルキル化してエステル108を得た。108を塩基性条件下で加水分
解して酸109を得て、これをボラン-硫化ジメチルのTHF溶液で還元してアルコー
ル110を得た。アルコール110をトリホスゲンおよびジイソプロピルエチルアミン
で活性化し、続いてN,N-ビス[3-(5-メチルアクリジン-4-カルボキサミド)プロピ
ル]アミン（111）［S.A. Gamage, J.A. Spicer, G.J. Atwell, G.J. Finlay, B.
C. Baguley, W.A. Denny, J. Med. Chem., 1999, 42, 2383-2393］とカップリン
グさせることによりカルバメート112を得た。カルバメート112を酸性条件下で脱
保護して酸113を得た。
【００７９】
【化３２】
【００８０】 さらなる態様において、本発明は、一般式(II)の化合物の調製方法に関するも
のであり、この方法の例をスキーム25以下に概説する。
【００８１】 つまり（スキーム25）、(2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール（115
）は、既知の2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル（113）［B. C
avalleri, R. Ballotta, G.C. Lancini. J. Heterocyclic Chem., 1972, 9, 979
］から塩基性加水分解により酸114とし、中間体イミダゾールを水素化ホウ素ナ
トリウムで還元することにより得る。この手順は、上記の公表されている方法か
らの主な改善点である。115をクロロギ酸4-ニトロフェニルで還元することによ
り活性型のカーボネート116を得て、これをN,N-ビス-(2-クロロエチル)アミンと
反応させてカルバメート117を得る。
【００８２】
【化３３】
【００８３】 同様に（スキーム26）、116を保護されたフェニルジアミンジオール120（ニト
ロフェニルアミノジオール118から誘導したもの）と反応させてカルバメート121
を得る。ビス-シリルアルコール121をTBAFで脱保護してジオール122を得るが、
これは、標準的な条件下で二塩化物123へと変換してもよい。
【００８４】
【化３４】
【００８５】 別の例（スキーム27）では、アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Den
ny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエ
チルアミン（またはピリジンもしくは別の有機塩基）で活性化して中間体イソシ
アネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール115とカッ
プリングさせてカルバメート124を得た。
【００８６】
【化３５】
【００８７】 別の例（スキーム28）では、カーボネート116をドキソルビシン（13）および
チリエチルアミンのDMF溶液と反応させてカルバメート125を得た。
【００８８】
【化３６】
【００８９】 同様に（スキーム29）、カーボネート116をHOBT、モレキュラーシーブおよび
トリエチルアミンを用いてアミン９と反応させてシリルエーテル126を得た。シ
リルエーテル126を酸性条件を用いて脱保護してアルコール127を得て、これをク
ロロギ酸4-ニトロフェニルと反応させて、カーボネート128を得た。カーボネー
ト128をドキソルビシン（13）およびトリエチルアミンのDMF溶液と反応させて、
カルバメート129を得た。
【００９０】
【化３７】
【００９１】 別の例（スキーム30）では、スチレン130［D.C. Baker, S.R. Putt, H.D.H. S
howalter, J. Heterocyclic Chem., 1983, 30, 629-634］をオゾン分解してアル
コール131を得た。アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエチルアミンで
活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチルスズを用い
てアルコール131とカップリングさせてカルバメート132を得た。
【００９２】
【化３８】
【００９３】 別の例（スキーム31）では、(N-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メ
タノール（133）［C.Rufer, H.J.Kessler, E.Schroder. J. Med. Chem., 1971,
14, 94.］をクロロギ酸4-ニトロフェニルで処理してカーボネート134を得て、こ
れをN,N-ビス(2-クロロエチル)アミンで置換してカルバメート135を得た。
【００９４】
【化３９】
【００９５】 同様に（スキーム32）、133をジホスゲンで活性化し、続いて塩酸N’,N’-ビ
ス(2-クロロエチル)-1,4-ベンゼンジアミン（136）と反応させてカルバメート13
7を得た。
【００９６】
【化４０】
【００９７】 別の例（スキーム33）では、アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Den
ny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエ
チルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチ
ルスズを用いてアルコール133とカップリングさせてカルバメート138を得た。
【００９８】
【化４１】
【００９９】 別の例（スキーム34）では、カーボネート134をHOBT、モレキュラーシーブお
よびトリエチルアミンを用いてアミン９と反応させてシリルエーテル139を得た
。シリルエーテル139を酸性条件下で脱保護してアルコール140を得て、これをク
ロロギ酸4-ニトロフェニルと反応させて、カーボネート141を得た。カーボネー
ト141をドキソルビシン（13）およびトリエチルアミンのDMF溶液と反応させてカ
ルバメート142を得た。
【０１００】
【化４２】
【０１０１】 別の例（スキーム35）ではメトロニダゾール(metronidazole)（143）とベンズ
アルデヒドとの縮合を行ってスチレン144を得て、これをTBDMSトリフラートで保
護して145を得た。スチレン145をオゾン分解することによりアルコール146を得
た。アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. L
ett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエチルアミンで活性化して中
間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール
146とカップリングさせてカルバメート147を得た。酸性条件下で脱保護すること
によりカルバメート148を得た。
【０１０２】
【化４３】
【０１０３】 同様に（スキーム36）、アミン１［G.J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエチル
アミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチルス
ズを用いてアルコール149［D.C. Baker, S.R. Putt, H.D.H. Showalter, J. Het
erocyclic Chem., 1983, 30, 629-634］とカップリングさせてカルバメート150
を得た。
【０１０４】
【化４４】
【０１０５】 別の例（スキーム37）では、5-ニトロフラン-1-メタノール（151）［J.M.Berr
y, C.Y.Watson, W.J.D.WhishおよびM.D.Threadgill, J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns. I. 1997, 1147］をクロロギ酸4-ニトロフェニルと反応させてカーボネート1
52を得て、これをN’,N’-ビス(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ベンゼンジアミン（5
7）で置換してカルバメートジオール153を得た。このジオール153を標準的方法
を用いて二塩化物154に変換した。
【０１０６】 同様に（スキーム37）、(5-ニトロチエン-2-イル)メタノール（156）［P.J.Na
rcombe, R.K.Norris. Aust. J. Chem., 1979, 32, 2647］をクロロギ酸4-ニトロ
フェニルと反応させることによりカーボネート157を得て、これをN’,N’-ビス(
2-ヒドロキシエチル)-1,4-ベンゼンジアミン（57）で置換して、カルバメートジ
オール158を得た。このジオール158を標準的方法を用いて二塩化物159に変換し
た。同様の技法を5-ニトロフラン-1-メタノール（151）［J.M.Berry, C.Y.Watso
n, W.J.WhishおよびM.D.Threadgill, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1997, 1
147］について用いた。
【０１０７】
【化４５】
【０１０８】 別の例（スキーム38）では、アミン１［G.J.Atwell, W.R.Wilson, W.A.Denny,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエチル
アミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチルス
ズを用いてアルコール151［J.M.Berry, C.Y.Watson, W.J.D.WhishおよびM.D.Thr
eadgill, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1997, 1147］とカップリングさせて
カルバメート155を得た。
【０１０９】 同様に（スキーム38）、アミン１［G.J.Atwell, W.R.Wilson, W.A.Denny, Bio
org. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンおよびトリエチルアミ
ンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二酢酸ジブチルスズを
用いてアルコール156［P.J.Narcombe, R.K.Norris. Aust. J. Chem., 1979, 32,
2647］とカップリングさせてカルバメート160を得た。
【０１１０】
【化４６】
【０１１１】 別の例（スキーム39）では、1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
（161）［C.C.Cheng, J. Heterocyclic Chem., 1968, 5, 195-197］をボラン-硫
化ジメチルで還元してアルコール162を得た。アミン１［G.J.Atwell, W.R.Wilso
n, W.A.Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲンお
よびトリエチルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒二
酢酸ジブチルスズを用いてアルコール162とカップリングさせて、カルバメート1
63を得た。
【０１１２】
【化４７】
【０１１３】 別の例（スキーム40）では、4-ホルミル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸
エチル（164）［P.Fornari, M.Farnier, C.Fournier, Bull. Soc. Chim. Fr. 19
72, 283-291］を硫酸ジメチルでアルキル化してピロール165を得た。165を水素
化ホウ素ナトリウムで還元してアルコール166を得た。アミン１［G.J.Atwell, W
.R.Wilson, W.A.Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホ
スゲンおよびトリエチルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これ
を触媒二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール166とカップリングさせて、カル
バメート167を得た。
【０１１４】 別の例（スキーム40）では、エステル166を加水分解し、続いて銅のキノリン
溶液で脱カルボキシル化してアルコール168を得た。アミン１［G.J.Atwell, W.R
.Wilson, W.A.Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホス
ゲンおよびトリエチルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを
触媒二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール168とカップリングさせてカルバメ
ート169を得た。
【０１１５】
【化４８】
【０１１６】 同様に（スキーム41）、5-ホルミル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチ
ル（170）［P.Fornari, M.Farnier, C.Fournier, Bull. Soc. Chim. Fr. 1972,
283-291］を硫酸ジメチルでアルキル化してピロール171を得た。171を水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元してアルコール172を得た。アミン１［G.J.Atwell, W.R.W
ilson, W.A.Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲ
ンおよびトリエチルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触
媒二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール172とカップリングさせてカルバメー
ト173を得た。
【０１１７】 別の例（スキーム41）では、エステル172を加水分解し、続いてキノリン中で
銅を用いて脱カルボキシル化してアルコール174を得た。アミン１［G.J.Atwell,
W.R.Wilson, W.A.Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリ
ホスゲンおよびトリエチルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、こ
れを触媒二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール174とカップリングさせてカル
バメート175を得た。
【０１１８】
【化４９】
【０１１９】 別の例（スキーム42）では、1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-カルバルデヒ
ド（176）［P.Fournari, Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 488-491］を水素化ホウ
素ナトリウムで還元してアルコール177を得た。アミン１［G.J.Atwell, W.R.Wil
son, W.A.Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483］をトリホスゲン
およびトリエチルアミンで活性化して中間体イソシアネートを得て、これを触媒
二酢酸ジブチルスズを用いてアルコール177とカップリングさせてカルバメート1
78を得た。
【０１２０】
【化５０】 さらに好ましい態様において、本発明は、ADEPTまたはGDEPT療法における、ニ
トロレダクターゼ酵素（例えば大腸菌から単離したもの）と組み合せた、本発明
の第２の態様において規定する式（Ｉ）または（II）の化合物の使用に関する。
ニトロレダクターゼ酵素を式（Ｉ）または（II）の化合物に作用させることによ
り生成する薬物は、癌の治療方法において好気性または低酸素性の腫瘍細胞を選
択的に死滅させるのに用いることができ、かかる癌の例としては、白血病、なら
びに乳房腫瘍、腸腫瘍および肺腫瘍（小細胞肺癌を含む）などの特に充実性腫瘍
が挙げられる。
【０１２１】 本発明はまた、本発明の第２の態様において規定する式（Ｉ）または（II）の
化合物を、製薬上許容される担体または希釈剤と共に含んでなる医薬組成物を提
供する。
【０１２２】発明の詳細な説明 GDEPT −ベクター系 通常、GDEPT療法に用いるためのベクターは、どのような適切なDNAまたはRNA
ベクターでもよい。
【０１２３】 適切なウイルス性ベクターとしては、レトロウイルスをベースとするものが挙
げられる。そのようなベクターは当技術分野において広く利用できる。Huberら
（同書）は、肝細胞、乳房細胞、結腸細胞または皮膚細胞の形質転換において両
種指向性レトロウイルスを使用することを報告している。また、Culverら［Scie
nce (1992) 256; 1550-1552］もまた、GDEPTにおけるレトロウイルスベクターの
使用を記載している。それらのウイルスベクターから誘導されるベクターも使用
可能である。他のレトロウイルスも、本発明での使用に適するベクターの作製に
用い得る。そのようなレトロウイルスとしては、ラウス肉腫ウイルス（RSV）が
含まれる。
【０１２４】 Englehardtら［Nature Genetics (1993) 4; 27-34］は、細胞への嚢胞性線維
症膜貫通性伝達産物（CFTR）の送達にアデノウイルスベースのベクターを使用す
ることを記載しており、そのようなアデノウイルスベースのベクターも使用でき
る。アデノウイルスプロモーターおよび他の調節配列を利用するベクターは、本
発明に従う系を肺の細胞に送達するのに有用であり、したがって、肺腫瘍の治療
に有用であると考えられる。
【０１２５】 モロニーマウス白血病ウイルスをベースとするベクターを含む他のベクター系
が知られている［Ram, Zら, Cancer Research (1993) 53: 83-88；Dalton & Tre
isman, Cell (1992) 68: 597-612］。これらのベクターは、β-グロビン最小プ
ロモーターの上流にクローニングされたマウス白血病ウイルス（MLV）エンハン
サーを含んでいる。β-グロビンの5’側の、開始ATGまでの非翻訳領域は、この
酵素の効率的な翻訳を指令するために付けられている。
【０１２６】 上記のベクター内で用い得る適切なプロモーターとしては、MLV、CMV、RSVお
よびアデノウイルスのプロモーターが挙げられる。好ましいアデノウイルスプロ
モーターは、アデノウイルス初期遺伝子プロモーターである。また、強力な哺乳
動物プロモーターも好適であると考えられる。そのようなプロモーターの一例は
EF-1αプロモーターであり、これはMizushimaおよびNagata［(1990), Nucl. Aci
ds Res. 18: 5322］を参照することにより得ることができる。実質的に同様の転
写活性を保持しているそのようなプロモーターの変異体もまた、使用可能である
。
【０１２７】−ニトロレダクターゼ 式（Ｉ）または（II）の化合物は、利用可能なニトロ基の１つ（またはそれ以
上）をニトロレダクターゼで還元することにより活性化できる。
【０１２８】 好ましくは、この酵素は、例えば細菌ニトロレダクターゼのような非哺乳動物
性のニトロレダクターゼ酵素である。WO93/08288に開示されているような大腸菌
ニトロレダクターゼが特に好ましい。この酵素は、標準的組換えDNA技術により
、例えば、該酵素をクローニングし、その遺伝子配列を決定し、さらに例えば部
位指定突然変異誘発による配列の末端切断、置換、欠失もしくは挿入などの方法
により該遺伝子配列を変化させることによって、改変されていてもよい。標準的
組換えDNA技術の解説については、Sambrookらによる「Molecular Cloning（分子
クローニング）」（1989, Cold Spring Harbor）を参照されたい。行われる改変
は、該酵素の式（Ｉ）または（II）中のニトロ基を還元する能力は保持するが、
該酵素の他の特性（例えばその反応速度または選択性）は変化させるような如何
なるものでもよい。
【０１２９】 さらに、該酵素をコードする核酸配列を種々の他のベクター配列に連結させた
ベクターを作製するのに必要な操作により、Ｎ末端配列および／またはＣ末端配
列において小さな末端切断が起こってもよい。
【０１３０】ADEPT ADEPT系に適用する場合、腫瘍特異的マーカーに対する抗体をニトロレダクタ
ーゼ酵素に連結させるが、これは上記のように改変されてもよい。この抗体はモ
ノクローナルであってもポリクローナルであってもよい。本発明の目的のために
、「抗体」なる用語は、そうでないと特定しない限り、腫瘍標的抗原に対する結
合活性を保持する全体抗体のフラグメントを含む。そのようなフラグメントとし
ては、Fv、F(ab’)およびF(ab’)2フラグメント、ならびに一本鎖抗体が含まれ
る。さらに、この抗体およびそれらの断片は、例えばEP-A-239400に記載されて
いるようなヒト化抗体であってもよい。
【０１３１】 この抗体は、慣用のハイブリドーマ法により作製でき、また改変型抗体もしく
はフラグメントの場合には、組換えDNA法により、例えばプロモーターに機能し
うる形で連結した該改変型抗体もしくはフラグメントをコードするDNA構築物を
適切な宿主ベクター内で発現させることにより作製してもよい。適切な宿主細胞
としては、細菌（例えば大腸菌）、酵母、昆虫および哺乳動物のものが挙げられ
る。この抗体がかかる組換え法により作製される場合、上記酵素は、該酵素をコ
ードする核酸配列（場合によっては上記のように改変されたもの）を、該抗体ま
たはそのフラグメントをコードする構築物の配列の3’または5’末端に連結する
ことにより産生できる。
【０１３２】本発明の用途 本発明の化合物は、in vitroまたはin vivoで一連の用途に用いることができ
る。例えば、細胞内でニトロレダクターゼを発現させるための多くのベクター系
が開発されている。そのような系の開発をさらに進めるためには（例えば、特定
の細胞型に適するプロモーターの開発）、ニトロレダクターゼにより活性化され
ると細胞を死滅させることができる適切な候補プロドラッグが必要である。本発
明のプロドラッグ化合物は、そのようなモデル系において使用できる。このモデ
ル系は、in vitroモデル系であってもよいし、例えばヌードマウスに移植された
ヒト腫瘍細胞を含む異種移植モデル系であってもよい。
【０１３３】 この酵素により活性化できない本発明の化合物は、in vitroにて異なる腫瘍細
胞型のパネルに対して試験して、そのような腫瘍細胞に対する有効性を判定すれ
ばよい。一連の腫瘍細胞型に対する本発明の化合物の有効性は、さらなる抗腫瘍
性化合物を開発するための評価基準として用いることができる。また本発明の化
合物は、別の抗癌化合物と組み合せて試験して、可能性のある併用薬物系、例え
ば相乗作用性である組合せを決定することもできる。
【０１３４】 本発明の化合物はまた、ヒトまたは動物の体の治療方法に用いることもできる
。そのような治療には、新生物性疾患に罹患している患者における新生物形成細
胞の増殖の治療方法が含まれ、この方法は、治療が必要な患者に、ADEPTまたはG
DEPT療法システムの一部として本発明の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与す
ることを含む。新生物性疾患としては、白血病、ならびに乳房腫瘍、腸腫瘍およ
び肺腫瘍（小細胞肺癌を含む）などの充実性腫瘍が含まれる。
【０１３５】 腫瘍の治療を考えた場合、治療には、患者に対する腫瘍の影響を緩和するため
に医師が採用するいずれの処置も含まれることが理解されよう。したがって、腫
瘍の完全な寛解が望ましい目標ではあるが、有効な治療には、腫瘍の部分的寛解
を達成できる処置、ならびに転移を含む腫瘍の増殖速度を鈍化できる処置の如何
なるものも含まれる。そのような処置は、クオリティ・オブ・ライフを延長し、
かつ／または向上させ、そして疾患の症状を軽減させる上で有効でありうる。
【０１３６】ADEPT療法 ADEPTのための抗体／酵素コンジュゲートは同時に投与できるが、臨床的実践
においては、酵素／作用物質（enzyme/agent）コンジュゲートに腫瘍標的の領域
に局在する機会を与えるために、酵素／作用物質コンジュゲートをプロドラッグ
の前に、例えば72時間前まで、さらには１週間前までに投与するのが好ましいと
判っている場合が多い。このように操作することにより、プロドラッグを投与し
た際に、該プロドラッグの細胞傷害性物質への変換が、酵素／作用物質コンジュ
ゲートが局在する領域、すなわち標的腫瘍の領域に限られるようになり、式（Ｉ
）または（II）の化合物にニトロレダクターゼを作用させることにより生成する
化合物の早すぎる放出が最小限に抑えられる。
【０１３７】 ADEPTにおいて、酵素／作用物質コンジュゲートの局在度（遊離して循環して
いる活性型のコンジュゲートに対する局在したコンジュゲートの割合として換算
したもの）は、WO89/10140に記載のクリアランスおよび／または不活性化系を用
いてさらに向上できる。これは、通常は該コンジュゲートの投与の後かつプロド
ラッグの投与の前に、該コンジュゲートの一部に結合することにより該酵素を不
活性化し、かつ／または該コンジュゲートの血液からのクリアランスを促進する
ことができる成分（「第２の成分」）を投与することを含む。そのような成分と
しては、該酵素を不活性化できる、この系の酵素成分に対する抗体を挙げること
ができる。
【０１３８】 第２の成分は、それが血管画分から離れないようにするために、デキストラン
、リポソーム、アルブミン、マクログロブリンまたは血液型Ｏ型の赤血球などの
巨大分子に結合させてもよい。さらに、あるいはまた、第２の成分は、十分な数
の共有結合しているガラクトース残基または他の糖（例えば乳糖やマンノース）
の残基を含むことにより、それが血漿中の該コンジュゲートと結合できる一方で
、肝臓においてガラクトースまたは他の糖に対する受容体により血漿から該コン
ジュゲートと共に除去されうるようにしてもよい。第２の成分は、それが腫瘍の
血管外腔（extravascular space）に測定可能な程度まで侵入して、プロドラッ
グの投与前および投与時に局在しているコンジュゲートをそこで不活性化してし
まうことがないように使用されるように、投与・設計されるべきである。
【０１３９】 ADEPT系において、プロドラッグおよびコンジュゲートの投与量は、最終的に
は、患者の年齢、体重および症状などの要因を考慮に入れた上での医師の自由裁
量である。プロドラッグおよびコンジュゲートの適切な投与量は、Bagshaweら,
Antibody, Immunoconjugates, and Radiopharmaceuticals （抗体、イムノコン
ジュゲートおよび放射性薬品）(1991), 4, 915-922に示されている。コンジュゲ
ートの適切な投与量は500〜200,000酵素単位／m2（例えば20,000酵素単位／m2）
であり、プロドラッグの適切な投与量は患者１日当たり約0.1〜200mg/Kg、好ま
しくは約10〜100mg/Kgとしうる。
【０１４０】 所望の治療部位においてコンジュゲートの最大濃度を確保するために、それら
２種の成分の投与間隔を少なくとも４時間あけることが通常好ましい。正確なレ
ジメンは、標的とする腫瘍の性質やプロドラッグの性質などの種々の要因により
影響を受けるが、通常は、適切な濃度のコンジュゲートが48時間以内に所望の治
療部位に存在すればよい。
【０１４１】 ADEPT系は、ニトロレダクターゼと共に用いる場合、その酵素の適切な補因子
も含むことが好ましい。適切な補因子としては、ニコチン酸またはニコチンアミ
ドのリボシドまたはリボチドが挙げられる。
【０１４２】 抗体／酵素コンジュゲートは、ADEPT療法において通常用いられるいずれかの
適切な経路により投与できる。この経路には、後記に記載するものと同様の様式
および製剤での抗体の非経口投与が含まれる。
【０１４３】GDEPT療法 ベクターを治療に用いる場合、該ベクターを通常、例えばRamら（同書）に記
載されているように、ウイルス粒子にパッケージングし、この粒子を腫瘍部位に
送達する。ウイルス粒子は、抗体、そのフラグメント（一本鎖を含む）または腫
瘍指向性リガンドを含んで該腫瘍へのターゲッティングを強化するように改変さ
れてもよい。あるいはまた、該ベクターはリポソーム中にパッケージングされて
もよい。このリポソームは、特定の腫瘍にターゲッティングできる。これは、腫
瘍指向性抗体をリポソームに結合させることにより達成できる。またウイルス粒
子をリポソームに内蔵させてもよい。この粒子は、医師の自由裁量でどのような
適切な手段で腫瘍に送達してもよい。好ましくは、このウイルス粒子は、腫瘍細
胞を選択的に感染させることができるものである。「選択的に感染させる」とは
、ウイルス粒子が主に腫瘍細胞を感染すること、かつ、感染した非腫瘍細胞が、
プロドラッグの投与による非腫瘍細胞への損傷が許容できる程度（但しこれは治
療しようとする疾患の性質から判断する）に低くなるような割合であることを意
味する。最終的には、これは医師により決定される。
【０１４４】 １つの適切な投与経路は、該粒子を無菌溶液として注射することである。ウイ
ルス（例えばパッケージング細胞系から単離されたもの）は、局所灌流または直
接の腫瘍内注射（direct intratumoral direction）、または体腔への直接の注
射（腔内投与）、例えば腹腔内注射により投与してもよい。
【０１４５】 GDEPTの正確な投薬レジメンは、もちろん、個々の患者についてそれぞれの臨
床医により決定される必要があり、そしてまた、これはプロドラッグおよびプロ
ドラッグから放出される細胞傷害性薬剤の正確な性質により調節されるが、幾つ
かの一般的な手引きを与えることはできる。このタイプの化学療法は通常、改変
ウイルスの非経口投与を含み、静脈内経路による投与が最も実用的であることが
しばしば見出される。
【０１４６】 GDEPT系において、送達されるウイルスまたは他のベクターの量は、上記で述
べたADEPT系と同程度の酵素の細胞濃度をもたらすようなものである。典型的に
は、ベクターを患者に投与し、次いでトランスフェクト細胞または（ウイルスベ
クターの場合には）感染細胞による該ベクターの取込みを、例えば標的組織の生
検サンプルの回収および分析によりモニターする。これは、一連の試行用量を患
者に投与し、標的細胞または標的腫瘍の感染またはトランスフェクションの程度
を測定することを含む臨床試験により求めることができる。必要なプロドラッグ
の量は、ADEPT系の場合のものと同程度であるか、またはそれより多い。
【０１４７】 GDEPT系の使用において、プロドラッグは通常、酵素をコードする上記ベクタ
ーの投与の後で投与される。プロドラッグの適切な投与量は患者１日当たり約0.
1〜200mg/Kg、好ましくは約10〜100mg/Kgである。
【０１４８】プロドラッグの投与 式（Ｉ）または（II）の化合物は単独で投与することが可能であるが、それを
医薬製剤として提供することが好ましい。好適な製剤は、該化合物を、１種以上
の許容されるその担体および場合によっては他の治療成分と共に含む。担体は、
該製剤の他の成分と適合性であり、かつその受容個体にとって有害でない、とい
う意味において「許容される」ものでなければならず、例えばリポソームが挙げ
られる。好適なリポソームとしては、例えば、正に荷電した脂質［N[1-(2,3-ジ
オレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリエチルアンモニウム（DOTMA）］を含むも
の、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（DOPE）を含むもの、および
3β[N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル]コレステロール（DC-Cho
l）を含むものが挙げられる。
【０１４９】 非経口または筋肉内投与に適する製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、
殺菌性抗生物質、および該製剤を対象の受容個体の血液と等張にする溶質、を含
んでもよい水系および非水系の無菌注射用溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘
剤ならびに該化合物を血液成分もしくは１以上の器官にターゲッティングさせる
ように設計されたリポソームまたは他の微粒子系、を含んでもよい水系および非
水系の無菌懸濁液が挙げられる。この製剤は、単位用量または複数用量用の容器
、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入れて提供してもよいし、使用の直
前に注射用として無菌液状担体（例えば水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態
で保存してもよい。注射用溶液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌の粉体
、顆粒および錠剤から即時調製してもよい。
【０１５０】 特に上記で述べた成分に加えて、該製剤は当該の製剤の種類に関して当技術分
野で一般的な他の物質を含むことができる、と理解すべきである。可能な製剤の
中でも、無菌の発熱物質不含の水系および非水系溶液が好ましい。
【０１５１】 用量は連続的に、例えば日に一回、週に一回もしくは月に一回の間隔で、また
は患者の特定の必要に応じて投与できる。好ましい投与経路は経口送達および注
射であり、典型的には非経口もしくは筋肉内注射または腫瘍内注射である。
【０１５２】 正確な投薬レジメンは、もちろん、個々の患者についてそれぞれの医師によっ
て決定される必要があり、そしてまた、これは式（Ｉ）または（II）の化合物の
正確な性質により調節されるが、幾つかの一般的な手引きを与えることができる
。典型的な投与量範囲は一般に上記で記載したものであり、単回用量または複数
用量で投与される。医師の自由裁量で患者の症状および他の要因に応じて他の用
量を用いてもよい。
【０１５３】 以下の実施例により本発明を説明する。
【０１５４】一般的手順 分析はオタゴ大学（Dunedin, NZ）の微量化学研究室（Microchemical Laborat
ory）にて行った。融点は電熱式2300型融点装置（Electrothermal 2300 Melting
Point Apparatus）で測定した。IRスペクトルは、特に指示しない限りMidac FT
-IRにてKBrディスクで記録した。NMRスペクトルはBruker AM-400スペクトロメー
ターで、1Ｈスペクトルについては400MHzにて、13Ｃスペクトルについては100MH
zにて得た。スペクトルは、特に指示しない限りCDCl3中で得て、Me4Siを基準と
した。化学シフトおよびカップリング定数は、それぞれppmおよびHzの単位で記
録した。帰属はAPT、COSY、HSQCおよびHMBC実験により求めた。質量スペクトル
はVG-70SE質量分析計で、70eVのイオン化ポテンシャルを用いて整数分解能1000
にて測定した。高分解能スペクトルは、適宜、整数分解能3000、5000または1000
0にて得た。全てのスペクトルは、特に指示しない限り、電子衝撃（EI）としてP
FKを基準として用いて得た。有機溶媒中に調製した溶液を無水Na2SO4で乾燥した
。溶媒はBuchiロータリーエバポレーターにて減圧下で揮発させた。薄層クロマ
トグラフィーは、アルミニウムで裏打ちされたシリカゲルプレート（Merck 60F2 54 ）で行い、UV光（254nm）またはI2への曝露により構成成分を可視化した。カ
ラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Merck 230-400メッシュ）で行った。生
物学的試験用に指定された全ての化合物は、99％より高い純度で、逆相HPLCによ
り、Philips PU4100液体クロマトグラフ、Phenomenex BondClone 10-C18ステン
レススチールカラム（内径：300mm×3.9mm）およびPhilips PU4120ダイオードア
レイ検出器を用いて分析した。クロマトグラムは、種々の勾配の水相（1M NaH2P
O4、0.75M ヘプタンスルホン酸、0.5M リン酸ジブチルアンモニウム、およびMil
liQ水を１：１：１：97の比率）および有機相（80％ MeOH／MiliQ水）を用いて
行った。DCMとはジクロロメタンをいい；DIEAとはジイソプロピルエチルアミ
ンをいい；DMFとは乾燥ジメチルホルムアミドをいい；DMSOとはジメチルスルホ
キシドをいい；エーテルとはジエチルエーテルをいい；EtOAcとは酢酸エチルを
いい；EtOHとはエタノールをいい；iPr2Oとはジイソプロピルエーテルをいい；
軽石油とは沸点範囲が40〜60℃の石油エーテルをいい；MeOHとはメタノールをい
い；THFとはベンゾフェノンケチルナトリウムで乾燥したテトラヒドロフランを
いう。全ての溶媒は蒸留したばかりのものであった。
【０１５５】実施例１．4-ニトロベンジル4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)フェニルカルバ
メート(8)の調製 クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.15g、0.46mmol)を、ピリジン(5mL)に2-(4-ア
ミノフェニル)ベンゾチアゾール(7)(D-F.Shi, T.D.Bradshaw, S.Wrigley, C.J.
McCall, P. Lelieveld, I. Fitchner, M.F.G.Stevens, J. Med. Chem., 1996, 3
9, 3375)を溶かした溶液に撹拌下で加え、溶液を20℃で2時間撹拌した。溶液を
水(10mL)で希釈し、混合物を40分間撹拌し、濾過し、固体を熱EtOHで粉末にし、
(8)(157mg、87％)を淡緑色の粉末として得た。融点232〜234℃； 分析組成(C21H15N3O4S)C,H,N。
【０１５６】実施例2A．2-メトキシ-4-ニトロベンジル 4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェ ニルカルバメート(32)の調製 2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(28) ジアゾメタン(取扱注意)のエーテル溶液を、エーテル(50mL)に4-ニトロサリチ
ル酸(27)(1.0g、5.46mmol)を溶かした溶液に、黄色が保持されるかぎり加えて、
溶液を20℃で４時間放置した。反応を氷酢酸(2mL)で停止させ、飽和NaHCO3溶液
に注ぎ、エーテルで抽出した(２×50mL)。有機画分を一つにまとめ、乾燥し、溶
媒を蒸発させ、(28)(1.11g、96％)を白色の針状物として得た。融点(エーテル)8
9〜90℃； 52.6(OCH3)；分析組成(C9H9NO5)C,H,N。
【０１５７】2-メトキシ-4-ニトロベンジルアルコール(29) THF(20mL)に(28)(0.9g、4.26mmol)を溶かした溶液を、THF(20mL)にDIBALH(1M
のトルエン溶液、13.4mL、13.4mmol)を溶かした溶液に撹拌下で2℃にて滴下添加
し、溶液を2℃で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)と水(
100mL)で抽出した。水性画分をEtOAcで抽出し(２×50mL)、有機画分を一つにま
とめ、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/軽
石油で溶出)で精製することにより、(29)(0.74g、93％)をクリーム状の針状物と
して得た。融点(EtOAc/軽石油)103〜104℃； 分析組成(C8H9NO4)C,H,N。
【０１５８】2-メトキシ-4-ニトロベンジル 4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニルカ ルバメート(31) ピリジン(91μL、1.13mmol)を、THF(10mL)に(29)(207mg、1.13mmol)およびト
リホスゲン(117mg、0.40mmol)を溶かした溶液に撹拌下で５℃にて滴下添加し、
懸濁液を5℃で1時間撹拌した。THF(10mL)およびDMF(10mL)にN',N'-ビス(2-ヒド
ロキシエチル)-1,4-ベンゼンジアミン(57)[N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)4-ニ
トロアニリン(30)(244mg、1.24mmol)をEtOH中、H2（60psi）下でPd/Cを用いて接
触水素化することにより製造]を溶かした溶液を加え、混合物を20℃で16時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(EtOAcで溶出)で精製す
ることにより、(31)(251mg、55％)を橙色の角柱状物として得た。融点(EtOAc)15
3〜154℃； 分析組成(C19H23N3O7)C,H,N。
【０１５９】2-メトキシ-4-ニトロベンジル 4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェニルカルバ メート(32) メタンスルホニルクロライド(129μL、1.67mmol)を、ピリジン(10mL)に(31)(2
26mg、0.55mmol)を溶かした溶液に撹拌下で20℃にて滴下添加し、溶液を１時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM/水(100mL)で抽出した。水性画分をDCM
で抽出し(２×50mL)、有機画分を一つにまとめ、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残留物をDMF(10mL)に溶解し、LiCl(0.15g、3.34mmol)を
加え、混合物を80℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/水(100
mL)で抽出した。水性画分をEtOAcで抽出した(２×25mL)。有機画分を一つにまと
め、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグ
ラフィー(25％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(32)(230mg、93％)
を淡緑色の針状物として得た。融点(EtOAc/軽石油)129〜130℃； 分析組成(C19H21Cl2N3O5)C,H,N。
【０１６０】実施例2B．2-メトキシ-4-ニトロベンジル 3-(クロロメチル)-1-[(5,6,7-トリメ
トキシ)-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イ ルカルバメート(34)の調製 ピリジン(20μL、0.25mmol)を、THF(10mL)に2-メトキシ-4-ニトロベンジルア
ルコール(29)(45mg、0.25mmol)およびトリホスゲン(26mg、0.09mmol)を溶かした
溶液に撹拌下で５℃にて滴下添加し、懸濁液を5℃で1時間撹拌した。THF(10mL)
に6-アミノ-3-(クロロメチル)-1-[(5,6,7-トリメトキシインドール-2-イル)カル
ボニル]インドリン(33)[M.TercelおよびW.A.Denny, J. Chem. Soc. Perkin Tran
s. 1, 1998, 509](102mg、0.25mmol)を溶かした溶液を加え、混合物を20℃で16
時間攪拌した。懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ
ー(40％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(34)(102mg、65％)を黄褐色の
粉末として得た。融点(DCM/石油エーテル)144〜150℃;1H NMR δ9.74(s, 1H, イ
ンドール-NH),8.26(d,J=0.8Hz,1H,H7),7.62-7.68(m,3 HRMS(FAB+)C30H30 35ClN4O10(MH+)についての計算値m/z625.1701、実測値625.169
0;C30H30 37ClN4O10(MH+)m/z627.1672、実測値627.1623；分析組成(C30H29ClN4O9 )C,H,N。
【０１６１】実施例2C．2-メトキシ-4-ニトロベンジル 1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメ
トキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インド
ール-5-イルカルバメート(35)の調製 ホスゲン(300μL、0.3mmol、トルエン中1M)を、THF(10mL)に2-メトキシ-4-ニ
トロベンジルアルコール(29)(20mg、0.11mmol)を溶かした溶液に撹拌下で加え、
20℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をTHF(10mL)に溶解し、THF(10m
L)にアミン(1)[G.J.Atwell, W.R.Wilson, W.A.Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett
., 1997, 7, 1483](50mg、0.11mmol)を溶かした溶液を加え、溶液を20℃で4日間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/軽石油で
溶出)で精製することにより、(35)(31mg、43％)を黄褐色の固体として得た。融
点(EtOAc/軽石油)162〜165℃;1H NMR δ9.52(s, 1H, インドール-NH), 8.90(s,
1H, OCONH), 7.90 (25); HRMS(FAB+)C35H32 35ClN4O9についての計算値(MH+)m/z675.1858、実測値67
4.1832；C35H32 37ClN4O9(MH+)についての計算値m/z677.1828、実測値677.1834；
分析組成(C34H31ClN4O9・H2O)C,H,N。
【０１６２】実施例2D．2-メトキシ-4-ニトロベンジル 4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)フ
ェニルカルバメート(36)の調製 ピリジン(36mL、0.44mmol)を、DCM(10mL)に2-メトキシ-4-ニトロベンジルアル
コール(29)(81mg、0.44mmol)およびトリホスゲン(66mg、0.22mmol)を溶かした溶
液に撹拌下で滴下添加し、混合物を20℃で20分間撹拌した。DCM(5mL)に2-(4-ア
ミノフェニル)ベンゾチアゾール(7)[D-F.Shi, T.D.Bradshaw, S.Wrigley, C.J.
McCall, P. Lelieveld, I. Fitchner, M.F.G.Stevens, J. Med. Chem., 1996, 3
9, 3375](100mg、0.44mmol)を溶かした溶液を加え、混合物を20℃で４時間攪拌
した。混合物をEtOAc(100mL)と飽和KHCO3水溶液(50mL)で抽出し、有機画分を乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を加温したEtOAc/MeOH(1:1、20mL)中でスラリ
ーにし、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、(36)(123mg、64％)を淡緑色の
粉末として得た。融点(EtOH)213〜214℃； 分析組成(C22H17N３O5S)C,H,N。
【０１６３】実施例2E．2-メトキシ-4-ニトロベンジルドキソルビシンカルバメート(38)の調
製 2-メトキシ-4-ニトロベンジル 4-ニトロフェニルカーボネート(37) ピリジン(4mL)にクロロギ酸4-ニトロフェニル(1.00g、4.97mmol)を溶かした溶
液を、ピリジン(15mL)に2-メトキシ-4-ニトロベンジルアルコール(29)(617mg、3
.31mmol)を溶かした溶液に撹拌下で20℃にて滴下添加し、溶液を16時間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/軽石油の濃度勾配(20〜
50％)で溶出)で精製することにより、(37)(928mg、80％)を淡黄色の固体として
得た。融点(EtOAc/軽石油)105〜106℃；1H 分析組成(C15H12N2O8)C,H,N。
【０１６４】2-メトキシ-4-ニトロベンジルドキソルビシンカルバメート(38) DMF(2mL)にカルバメート(37)(23mg、66mmol)を溶かした溶液を、DMF(5mL)にド
キソルビシン(13)(30mg、55mmol)およびEt3N(9mL、66mmol)を溶かした溶液に20
℃にて加え、溶液を16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ
ィー(MeOH/DCMの濃度勾配(0〜5％)で溶出)で精製することにより、(38)(37mg、8
8％)を赤色の固体として得た。融点(DCM)159〜161℃； HRMS(FAB+)C36H37N2O16(MH+)についての計算値m/z753.2143、実測値753.2100；
分析組成(C36H36N2O16)C,H,N。
【０１６５】実施例2F．4-({[(2-メトキシ-4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベ
ンジルドキソルビシンカルバメート(42)の調製 2-メトキシ-4-ニトロベンジル4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチ
ル)フェニルカルバメート(39) Et3N(0.40mL、2.84mmol)を、THF(80mL)にカーボネート(37)(0.90g、2.58mmol)
、4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)アニリン(9)(0.64g、2.71
mmol)、HOBT(0.35g、2.58mmol)および４Åモレキュラーシーブ(900mg)を加えた
懸濁液に攪拌下で加え、混合物を20℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留
物をEtOAc(100mL)と水(100mL)で抽出した。有機画分を1MのHCl(２×40mL)、水(1
00mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマ
トグラフィー(20％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(39)(0.89g、77
％)を白色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)120〜122℃。1H NMR δ 分析組成(C22H30N2O6Si)C,H,N。
【０１６６】2-メトキシ-4-ニトロベンジル 4-(ヒドロキシメチル)フェニルカルバメート(40) 1MのHCl(4mL、4mmol)を、MeOH(10mL)にシリルエーテル(39)(0.89g、0.2mmol)
を溶かした溶液に攪拌下で加え、20℃で１時間攪拌した。溶液をブライン(50mL)
に注ぎ、EtOAcで抽出した(３×50mL)。有機画分を一つにまとめ、水(50mL)で洗
浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/軽石油
の濃度勾配(20〜50％)で溶出)で精製することにより、(40)(628mg、95％)を白色
の固体として得た。融点(EtOAc／軽石油) 分析組成(C16H16N2O6)C,H,N。
【０１６７】4-({[(2-メトキシ-4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル 4-ニ トロフェニルカーボネート(41) THF(5mL)にクロロギ酸4-ニトロフェニル(205mg、1.02mmol)を溶かした溶液を
、THF/DMF(1:1、30mL)にアルコール(40)(282mg、0.85mmol)およびEt3N(142μL、
1.02mmol)を溶かした溶液に攪拌下で滴下添加し、溶液を20℃で16時間攪拌した
。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(10％EtOAc/DCMで溶出)で精製
することにより、(41)(238mg、56％)を白色の粉末として得た。融点(EtOAc／DCM
)144〜146℃； (FAB+)C23H20N3O10(MH+)についての計算値m/z498.1149、実測値498.1151；分析
組成(C23H19N3O10)C,H,N。
【０１６８】4-({[(2-メトキシ-4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジルドキ
ソルビシンカルバメート(42) DMF(2mL)にカーボネート(41)(52mg、103μmol)を溶かした溶液を、DMF(5mL)に
ドキソルビシン(13)(45mg、86μmol)およびEt3N(15μL、103μmol)を溶かした溶
液に攪拌下で20℃にて滴下添加し、溶液を20℃で24時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をクロマトグラフィー(MeOH/DCMの濃度勾配(0〜5％)で溶出)で精製す
ることにより、(42)(61mg、80％)を赤色の固体として得た。融点(DCM)128〜131
℃；1H NMR 分析組成(C44H43N3O18・H2O)C,H,N、計算値4.6、実測値5.6％。
【０１６９】実施例2G．2-メトキシ-4-ニトロベンジル 2-{[(9-アミノ-5-メチル-4-アクリジ
ニル)カルボニル]アミノ}エチル(メチル)カルバメート(46)の調製 2-メトキシ-4-ニトロベンジルメチル{2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル }カルバメート(43) DCM(2mL)に2-メトキシ-4-ニトロベンジルアルコール(29)(183mg、1.0mmol)お
よびDIEA(0.19mL、1.2mmol)を溶かした溶液を、DCM(1.5mL)にトリホスゲン(104m
g、0.35mmol)を溶かした溶液に30分間にわたって℃で滴下添加した。反応液を5
℃で１時間攪拌し、次いでDCM(2mL)に2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(メチルアミノ)
エチル]アセトアミドトリフルオロアセテート(282mg、1.0mmol)およびDIEA(0.38
mL、2.4mmol)を溶かした溶液を加え、溶液を20℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残留物をクロマトグラフィー(40％EtOAc/石油エーテルで溶出)で精製する
ことにより、(43)(371mg、94％)を白色の固体として得た。融点107〜109℃； 分析組成(C14H16F3N3O6)C,H,N。
【０１７０】2-メトキシ-4-ニトロベンジル 2-アミノエチル(メチル)カルバメート(44) メタノール(20mL)にカルバメート(43)(948mg、2.5mmol)、Cs2CO3(4.0g、12.0m
mol)および水(5mL)を溶かした溶液を、20℃で８時間攪拌した。pHを1MのHClを用
いて10に調節し、水(50mL)を加え、溶液をDCMで抽出した(3×50mL)。有機相を一
つにまとめ、乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、(44)(578mg、83％)を無色
の油状物として得た。これを直接使用した。
【０１７１】 NH2は観察されず；13C
【０１７２】2-メトキシ-4-ニトロベンジル2-{[(9-クロロ-5-メチル-4-アクリジニル)カルボ
ニル]アミノ}エチル(メチル)カルバメート(45) DMF(2滴)を含むSOCl2(30mL)に5-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-4-アクリジ
ンカルボン酸(16)(507mg、2.0mmol)を加えた懸濁液を、攪拌下で還流しながら均
一になるまで穏やかに加熱し、さらに40分間加熱した。溶液を40℃未満で蒸発さ
せ、残留物をベンゼンとともに共沸させた。残留物をDCM(30mL)に溶解し、5℃に
冷却し、DIEA(1mL、6mmol)および(44)を加え、溶液を20℃で30分間攪拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(75％EtOAc/軽石油で溶出)で精製す
ることにより、(45)(255mg、50％)を黄色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油
)60〜65℃；
【０１７３】2-メトキシ-4-ニトロベンジル 2-{[(9-アミノ-5-メチル-4-アクリジニル)カルボ ニル]アミノ}エチル(メチル)カルバメート(46) 乾燥フェノール(1.2g、13mmol)に塩化物(45)(100mg、0.17mmol)を溶かした溶
液を50℃で加熱した。乾燥アンモニアを溶液にバブリングしながら、温度を50℃
から120℃に上昇させた。アンモニアの添加を15分間続け、次いで混合物を冷却
し、過剰の40％NaOH水溶液で希釈した。長時間冷却により固体が生じ、これをク
ロマトグラフィー(20％MeOH/DCMで溶出)で精製することにより、(46)(80mg、92
％)を黄色の固体として得た。融点(MeOH/DCM)245〜248℃； 分析組成(C27H17N5O6)C,H,N。
【０１７４】実施例2H．2-メトキシ-4-ニトロベンジルビス(3-{[(5-メチル-4-アクリジニル)
カルボニル]アミノ}プロピル)カルバメート(51)の調製 2,2,2-トリフルオロ-N-[3-({3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]プロピル}アミ
ノ)プロピル]アセトアミドトリフルオロアセテート(47) 水(1.2mL、70mmol)を、MeCN(60mL)にN-(3-アミノプロピル)-1,3-プロパンジア
ミン(4.0g、30.5mmol)およびトリフルオロ酢酸エチル(15.0g、105mmol)を溶かし
た溶液に攪拌下で加え、溶液を３時間加熱還流した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発
させ、残留物をDCM(100mL)で粉末にした。懸濁液を濾過して、(47)(1.20g、90％
)を白色の固体として得た。融点(DCM)175〜178℃；1H 分析組成(C12H16F9N3O4)C,H,N。
【０１７５】2-メトキシ-4-ニトロベンジル 3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]プロピル(6,6 ,6-トリフルオロ-5-オキソヘキシル)カルバメート(48) DCM(2mL)に2-メトキシ-4-ニトロベンジルアルコール(29)(183mg、1.0mmol)お
よびDIEA(0.19mL、1.2mmol)を溶かした溶液を、DCM(1.5mL)にトリホスゲン(104m
g、0.35mmol)を溶かした溶液に5℃で30分間にわたり滴下添加し、溶液を１時間
攪拌した。この溶液を、DCM(2mL)にビストリフルオロアセトアミド(47)(437mg、
1.0mmol)およびDIEA(0.38mL、2.4mmol)に加えた懸濁液に滴下添加し、溶液を20
℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(40％EtOAc
/軽石油で溶出)で精製することにより、(48)(373mg、70％)を白色の固体として
得た。融点(EtOAc/軽石油)133〜135℃； 分析組成(C19H22F6N4O7)C,H,N。
【０１７６】2-メトキシ-4-ニトロベンジルビス(3-{[(5-メチル-4-アクリジニル)カルボニル] アミノ}プロピル)カルバメート(51) メタノール(4mL)にカルバメート(48)(107mg、0.2mmol)、Cs2CO3(1.0g、3.0mmo
l)および水(1mL)を溶かした溶液を20℃で8時間攪拌した。pHを1MのHClを用いて1
0に調節し、水（50mL)を加え、溶液をDCMで抽出した(3×50mL)。有機画分を一つ
にまとめ、乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、粗2-メトキシ-4-ニトロベン
ジルビス(3-アミノプロピル)カルバメート(49)を得た。4-(1H-イミダゾール-1-
イルカルボニル)-5-メチルアクリジン(50)[S.A.Gamage, J.A.Spicer, G.J.Atwel
l, G.J.Finlay, B.C.Baguley, W.A.Denny, J. Med. Chem., 1999, 42, 2383-239
3](104mg、0.36mmol)を、THF(10mL)に粗カルバメート(49)を溶かした溶液に5℃
で加え、反応混合物を20℃で8時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をアルミ
ナ-90でのクロマトグラフィー(2％MeOH/45％EtOAc/DCMで溶出)で精製することに
より、(51)(85mg、64％)を黄色の固体として得た。融点(EtOAc/DCM)88〜90℃； 分析組成(C45H42N6O7・1/2H2O)C,H,N。
【０１７７】実施例2I．2-メトキシ-4-ニトロベンジル 2-[(5,8-ジヒドロキシ-4-{[2-(メチル {[(2-メトキシ-4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}-9 ,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-1-アントラセニル)アミノ]エチル(メチル)カルバ
メート(53) ピリジン(20mL)に1,4-ジフルオロ-5,8-ジヒドロキシアントラセン-9,10-ジオ
ン(22)(1.0g、3.6mmol)および2-メトキシ-4-ニトロベンジル2-アミノエチル(メ
チル)カルバメート(44)(0.8g、2.7mmol)を溶かした溶液を20℃で48時間攪拌した
。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCMの濃度勾配(5
0〜85％)で溶出)で精製することにより、 (i) 出発物質(22)(0.15g、15％)、および (ii) 2-メトキシ-4-ニトロベンジル 2-[(4-フルオロ-5,8-ジヒドロキシ-9,10-ジ
オキソ-9,10-ジヒドロ-1-アントラセニル)アミノ]エチル(メチル)カルバメート(
52)(0.54g、37％);紫色の固体；融点(EtOAc/DCM)122〜125℃； (s,3H,NCH3);HRMS(FAB+)C26H22FN3O9(M+)についての計算値m/z539.1340、実測値
539.1331；および (iii) (53)(120mg、５％)；青色の固体； (FAB+)C38H38N6O14(M+)についての計算値m/z802.2446、実測値802.2446、 を得た。
【０１７８】実施例2J．2-メトキシ-4-ニトロベンジル 2-{[5,8-ジヒドロキシ-4-({2-[(2-ヒ
ドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)-9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-1-アン
トラセニル]アミノ}エチル(メチル)カルバメート(55)の調製 ピリジン(20mL)にフッ化物(52)(0.54g、1.0mmol)および2-(2-アミノエチルア
ミノ)エタノール(2.0g、19mmol)を溶かした溶液を20℃で54時間攪拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/軽石油の濃度勾配(50〜
85％)で溶出、次いでMeOH/EtOAcの濃度勾配(２〜10％)で溶出)で精製することに
より、 (i) 2-メトキシ-4-ニトロベンジル2-{[8,11-ジヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチ
ル)-7,12-ジオキソ-1,2,3,4,7,12-ヘキサヒドロナフト[2,3-f]キノキサリン-6-
イル]アミノ}エチル(メチル)カルバメート(54)(0.1g、16％)；青色の固体；融点
(DCM/軽石油)221〜224℃；1H NMRδ13.43- および (ii) (55)(0.45g、72％)；青色の油状物； OHは観察されず；HRMS(FAB+)C30H34N5O10(MH+)についての計算値m/z624.2306、
実測値624.2297 を得た。
【０１７９】実施例3A．1-(4-ニトロフェニル)エチル 4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェ
ニルカルバメート(59)の調製 1-(4-ニトロフェニル)エチル 4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニルカ
ルバメート(58) ピリジン(320mL、3.95mmol)を、THF(50mL)に1-(4-ニトロフェニル)エタノール
(56)(660mg、3.95mmol)およびトリホスゲン(410mg、1.38mmol)を溶かした溶液に
攪拌下で５℃にて滴下添加し、懸濁液を5℃で1時間攪拌した。THF(10mL)およびD
MF(20mL)にN',N'-ビス(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ベンゼンジアミン(57)[N,N-ビ
ス-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロアニリン(30)(0.85g、4.34mmol)をEtOH中、H 2 (60psi)下でPd/Cを用いて接触水素化することにより調製]を溶かした溶液を加
え、混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ
ィー(EtOAcで溶出)で精製することにより、(58)(1.01g、66％)を褐色の油状物と
して得た。 HRMS(FAB+)C19H24N3O6(MH+)についての計算値m/z390.1665、実測値390.1656。
【０１８０】1-(4-ニトロフェニル)エチル 4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェニルカルバ
メート(59) 塩化メタンスルホニル(600μL、7.7mmol)を、ピリジン(20mL)に(58)(1.0g、2.
57mmol)を溶かした溶液に攪拌下で20℃にて滴下添加し、溶液を１時間攪拌した
。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM/水(100mL)で抽出した。水性画分をDCMで抽出し
(２×50mL)、有機画分を一つにまとめ、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒
を蒸発させた。残留物をDMF(15mL)に溶解し、LiCl(0.65g、15.4mmol)を加え、混
合物を80℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/水(200mL)で抽出
した。水性画分をEtOAcで抽出した(２×50mL)。有機画分を一つにまとめ、ブラ
イン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー
(25％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(59)(1.0g、92％)を黄褐色の
油状物として得た。 HRMS(FAB+)C19H21 35Cl2N3O4(M+)についての計算値m/z425.0909、実測値425.0901
；C19H21 35Cl37ClN3O4(M+)についての計算値m/z427.0880、実測値427.0882;C19H 21 37 Cl2N3O4(M+)についての計算値m/z429.0850、実測値429.0868。
【０１８１】実施例3B．1-(4-ニトロフェニル)エチル 1-(クロロメチル)-3-[5,6,7-トリメト
キシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドー
ル-5-イルカルバメート(60)の調製 DCM(2mL)に1-(4-ニトロフェニル)エタノール(56)(18mg、0.11mmol)を溶かした
溶液を、DCM(2mL)にトリホスゲン(16mg、0.054mmol)およびピリジン(9μL、0.11
mmol)を溶かした溶液に攪拌下で20℃にて滴下添加した。混合物を20℃で2時間攪
拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をTHF(5mL)に溶解した。THF(5mL)に(1)[G.J.Atwe
ll, W.R.Wilson, W.A.Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483](50mg
、0.11mmol)を溶かした溶液を加え、溶液を20℃で16時間攪拌した。混合物をEtO
Ac(50mL)と飽和KHCO3水溶液で抽出し、有機画分を乾燥させ、溶媒を蒸発させた
。残留物をクロマトグラフィー(25％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより
、 (i) (60)(23mg、32％)；黄褐色の固体；融点(EtOAc/軽石油)175〜178℃；1H NMR
δ9.49(s,1H,インドール-NH),8.88(s,1H,OCONH),8.18 HRMS C34H32 35ClN4O8(MH+)についての計算値m/z659.1909、実測値659.1881；C34 H32 37ClN4O8(MH+)についての計算値m/z661.1879、実測値661.1882；分析組成(C3 4 H31ClN4O8)C,H,N;ならびに (ii) 出発物質(1)(30mg、60％) を得た。
【０１８２】実施例３C. 1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)エチル4-[ビス（2-クロロエチル ）アミノ]フェニルカルバメート(64)の調製 2-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(61) PCC(0.76g, 3.52mmol)および4Åのモレキュラーシーブ(1.0g)を、2-メトキシ-
4-ニトロベンジルアルコール29(0.43g，2.35mmol)をDCM(100mL)に溶かした溶液
に攪拌下で加え、懸濁液を20℃で1時間攪拌した。懸濁液をジエチルエーテル(15
0mL)で希釈してCelite(登録商標)を通して濾過し、ジエチルエーテル(2×20mL)
で洗浄した。一緒にした有機画分を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(50
％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、61(0.42g, 98％)を白色結晶とし
て得た。融点(EtOAc/軽石油)117〜119℃； 分析組成 (C8H７NO4)C,H,N。
【０１８３】1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)エタノール (62) MeMgBr(ジエチルエーテル中3M；3.64mL、10.9mmol)の溶液を、THF(100mL)に61
(1.80ｇ、9.93mmol)を溶かした溶液に-78℃にて攪拌下で滴下添加し、溶液を−7
8℃で20分間攪拌した。溶液は、飽和NH4Cl水溶液(５ｍL)で反応を停止させ(quen
ch)、20℃に昇温させた。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(20％Et
OAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(i)出発物質 (0.38g、21％)、および
(ii)(62)(0.88g、45％)を白色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)63〜65℃
； 分析組成 (C9H11NO4)C,H,N。
【０１８４】1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)エチル4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ ]フェニルカルバメート(63) ピリジン(178μL、2.20mmol)を、エタノール(62) （430mg、2.20mmol）とトリ
ホスゲン(229mg、0.77mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液に5℃にて攪拌下で滴下
添加し、溶液を5℃で1時間攪拌した。H2(60psi)下でPd/CとともにN‘，N’-ビス
(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ベンゼンジアミン(57)(476mg，2.42mmol)を含むエタ
ノールのTHF(10mL)およびDMF(10mL)溶液を加え、混合液を20℃で10日間攪拌した
。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcで溶出し
て、63(860mg、93％)を黄褐色の泡状物として得た； C20H26N３O7(MH+)についての、HRMS(FAB+)m/z計算値420.1771、実測値420.1761
。
【０１８５】1-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)エチル4−[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェ ニルカルバメート(64) メタンスルホニルクロライド(404μL、5.2mmol)を、63(0.73g、1.74mmol)をピ
リジン(20mL)に溶かした溶液に20℃にて攪拌下で滴下添加し、溶液を1時間攪拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM/水(100ｍL)で抽出した。水性画分を、DCM(
2×50mL)で抽出し、有機画分を一つにまとめ、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残留物をDMF(20mL)、LiCl(0.44g、10.4mmol)を加えて溶解し
、混合液を80℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/水(200ｍL)
で抽出した。水性画分をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機画分を一つにまとめて
食塩水(50ｍＬ)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ
ィー(20％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、64(0.53g、67％)を黄褐
色の泡状物として得た； C20H23 35Cl2N3O5(M+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z455.1015、実測値455.10
17; C20H23 35Cl37ClN3O5(M+)についての、計算値m/z457.0985、実測値457.0990; C20 H23 37Cl2N3O5(M+)についての、計算値m/z459.0956、実測値459.0972。
【０１８６】実施例４Ａ. 2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-ニトロベンジル1-(クロロメチル)-3 -[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(70)の調製 2-ブロモエチルtert-ブチル(ジメチル)シリルエーテル(65) TBDMSトリフレート(5.0mL、21.8mmol)を、DCM(50mL)にブロモエタノール(1.40
mL、19.8mmmol)とピリジン(2.4mL、29.7mmol)を溶かした溶液に5℃にて攪拌下で
滴下添加し、溶液を20℃で16時間攪拌した。MeOH(5mL)を注意深く加え、溶液を5
分間攪拌し、飽和KHCO3水溶液(150ｍL)に注ぎ入れた。混合液を、DCM(3×80mL)
で抽出し、有機画分を一つにまとめて乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロ
マトグラフィー(10％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(65)(3.95g、
83％)を無色の油状物として得た； C8H20 79BrOSi(MH+)についての、HRMS(Cl,NH3)計算値m/z239.0467、実測値239.04
60; C8H20 81BrOSi(MH+)についての、計算値m/z241.0446、実測値241.0450。
【０１８７】メチル2-(2-{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}エトキシ)-4-ニトロベン ゾエート(67) 2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(66)(0.55ｇ、2.79mmol)とK2CO3(0.58
ｇ、4.19mmol)をDMF(15mL)に混合した混合液を、20℃で30分間攪拌した。DMF(5m
L)に溶解した(65)(1.00ｇ、4.19mmol)の溶液を加え、混合液を100℃で4時間攪拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)と水(100mL)で抽出した。有機画
分を水(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物
をクロマトグラフィー(20％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(67)(0
.76g、77％)を白色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)47〜48℃； 分析組成 (C16H25NO6Si)C,H,N。
【０１８８】[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4-ニトロフェニル]メ タノール(68 ) DIBALH(DCM中１M、6.7mL、6.7mmol)を、エステル(67)(0.72g、2.02mmol)をTHF
(50mL)に溶かした溶液に5℃にて攪拌下で滴下添加し、溶液を5℃で1時間攪拌し
た。溶液を酒石酸カリウムナトリウム(1M、50mL)の溶液に注ぎ入れ、30分間激し
く攪拌した。混合液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機画分を一つにまとめて水(5
0mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグ
ラフィー(20％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、68(0.64g、97％)を
白色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)89〜90℃； 分析組成 (C15H25NO5Si)C,H,N。
【０１８９】2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4-ニトロベンジル1-(
クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(69) トリホスゲン(24mg、80μmol)をDCM(2mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J.
Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 148
3]( 107mg、230μmol)とEt3N(64μL、460μmol)をDCM(20mL)に溶かした溶液に攪 拌下で滴下添加し、20℃で2時間攪拌した。[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリ ル]オキシ}エトキシ)-4-ニトロフェニル]メタノール(68)(83mg、253μmol)をDCM (5mL)に溶かした溶液を加え、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を加え、溶液を20℃で 24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー((0〜20％)EtOA c/DCMの濃度勾配で溶出)で精製することにより、(69)(177mg、94％)を白色の固 体として得た。融点(EtOAc/軽石油)182〜185℃； C41H48 35ClN4O10Si(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z819.2828、実測値819
.2804; C41H48 37ClN4O10Si(MH+)についての、計算値m/z821.2799、実測値821.28
03; 分析組成 (C41H47ClN4O10Si)C,H,N。
【０１９０】2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-ニトロベンジル1-（クロロメチル）-3-[(5,6,7-ト リメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]イ
ンドール-5-イルカルバメート(70) 1M HCl(0.4mL、400μmol)を、シリルエーテル(69)(157mg、192μmolをMeOH(5m
L)に溶かした溶液に攪拌下で加え、溶液を20℃で1時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をEtOAc(50mL)と水(50mL)で抽出した。有機画分を水(50mL)、食塩水(
25mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー((20
〜50％)EtOAc/軽石油の濃度勾配で溶出)で精製することにより、70(119mg、88％
)を吸湿性の白色の固体として得た； C35H34 35ClN4O10(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z705.1964、実測値705.1
919；C35H34 37ClN4O10(MH+)についての計算値m/z707.1934、実測値707.1931;分
析組成 (C35H33ClN4O10)C,H,N。
【０１９１】実施例４Ｂ. 2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンジル1-（クロロメチル）-3 -[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(73)の調製 メチル2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンゾエート（71） 2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル（66）（1.0g、5.07mmol）とK2CO3（1.
05g、7.61mmol）をDMF（25mL）に混合した混合液を、20℃で30分間攪拌した。2-
ブロモエチルメチルエーテル（0.72mL、7.61mmol）をDMF（3mL）に溶かした溶液
を添加して、混合液を100℃で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(
100mL)と水(100mL)で抽出した。有機画分を水(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し
、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(30％EtOAc/軽石油
で溶出)で精製することにより、(71)(1.27g、98％)を白色の固体として得た。融
点(EtOAc/軽石油)45〜46℃； 分析組成 (C11H13NO6)C,H,N。
【０１９２】2-[2-(メトキシ)エトキシ]-4-ニトロベンジルアルコール(72) DIBALH(DCM中１M、16.4mL、16.4mmmol)を、エステル(71)をTHF(100mL)に溶か
した溶液に5℃にて攪拌下で滴下添加し、5℃で1時間攪拌した。溶液を酒石酸カ
リウムナトリウム(１M、100mL)の溶液に注ぎ入れ、30分間激しく攪拌した。混合
液をEtOAc(２×100mL)で抽出し、有機画分を一つにまとめて水(50mL)、食塩水(5
0mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc
/軽石油の30〜50％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(72)(1.03mg、91
％)を白色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)89〜90.5℃； 分析組成 (C10H13NO5)C,H,N。
【０１９３】2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンジル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメ トキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インド
ール-5-イルカルバメート(73) トリホスゲン(12mg、40μmol)をDCM(2mL)に溶かした溶液を、アミン1[G. J. A
twell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483]
( 53mg、114μmol)とEt3N(32μL、228μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液に、攪 拌下で滴下添加し、20℃で2時間攪拌した。2-[2-(メトキシ)エトキシ]-4-ニトロ ベンジルアルコール(72)(28mg、125μmol)をDCM(2mL)に溶かした溶液を加え、次 いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を加え、溶液を20℃で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ 、残留物をクロマトグラフィー(20％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、( 73)(75mg、91％)を黄褐色のガム状物として得た； C36H36 37ClN4O10(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z721.2091、実測値721.2
131；C36H36 35ClN4O10(MH+)についての計算値m/z719.2120、実測値719.2133；分
析組成 (C36H35ClN4O10)C,H,N。
【０１９４】実施例４Ｃ. 1-[2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロフェニル]エチル4-[ビ
ス(2-クロロエチル)アミノ]フェニルカルバメート（78）の調製 メチル4-ニトロ-2-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロポキシ]ベン ゾエート（74） 4-ニトロサリチル酸メチル66（2.3ｇ、11.7mmol）とK2CO3(2.42ｇ、17.5mmol)
をDMF(25mL)に混合した混合液を、20℃で20分間攪拌した。DMF(5mL)に溶解した3
-ヨウ化プロピルテトラヒドロピラニルエーテル（4.7g、17.5mmol）の溶液を加
え、混合液を100℃で2時間攪拌した。混合液を水に注ぎ入れ、EtOAc（3×100mL
）で抽出し、有機抽出物を一つにまとめて水(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し
、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(20％EtOAc/軽石油
で溶出)で精製することにより、74(3.66g、92％)を無色の油状物として得た； C16H21NO7(M+)についての、HRMS計算値m/z339.1318、実測値339.1317。
【０１９５】{4-ニトロ-2-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロポキシ]フェニル} メタノール（75） DIBALH(DCM中１M、34mL、34mmol)を、 74(3.46g、10.2mmol)をTHF(100mL)に溶
かした溶液に5℃にて滴下添加し、溶液を5℃で1時間攪拌した。溶液を酒石酸カ
リウムナトリウム(1M、100mL)の溶液に注ぎ入れ、30分間攪拌した。混合液をEtO
Ac(3×100mL)で抽出し、有機画分を一つにまとめて水(100mL)、食塩水(50mL)で
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/
軽石油で溶出)で精製することにより、75(3.11g、98％)を淡黄色の固体として得
た。融点(EtOAc/軽石油)64〜65.5℃； C15H22NO6(MH+)についての、HRMS(Cl,NH3)計算値m/z312.1447、実測値312.1438
。分析組成 (C15H21NO6)C,H,N。
【０１９６】4-ニトロ-2-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロポキシ]ベンジル4- [ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニルカルバメート（76） ピリジン(135μL、1.67mmol)を、アルコール75（521mg、1.67mmol）とトリホ
スゲン(174mg、0.59mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液に5℃にて攪拌下で滴下添
加し、懸濁液を5℃で1時間攪拌した。N’，N’-ビス(2-ヒドロキシエチル)-1,4-
ベンゼンジアミン(57)[N，N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)4-ニトロアニリン(360m
g，1.84mmol)のエタノール中でのH2(60psi)下のPd/Cによる触媒的水素添加によ
り調製する]をTHF(10mL)とDMF(10mL)に溶かした溶液を加え、混合液を20℃で16
時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/水(100mL)で抽出した。水性画
分をEtOAc(２×50mL)で抽出し、有機画分を一つにまとめて食塩水(50mL)で洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(80〜100％EtOAc/
軽石油で溶出)で精製することにより、76(220mg、25％)を無色の油状物として得
た； C26H35N３O9(M+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z533.2373、実測値533.2365。
【０１９７】2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジル4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ ]フェニルカルバメート（78） メタンスルホニルクロライド(85μL、1.1mmol)を、76(195mg、0.36mmol)をピ
リジン(10mL)に溶かした溶液に20℃にて攪拌下で滴下添加し、溶液を1時間攪拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM/水(100ｍL)で抽出した。水性画分を、DCM(
2×50mL)で抽出し、有機画分を一つにまとめて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残留物をDMF(10mL)、LiCl(93mg、2.2mmol)を加えて溶解し、
混合液を80℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(100ｍL)と水(1
00ｍL)で抽出した。水性画分をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機画分を一つにま
とめて食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグ
ラフィー(25％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(i) 4-ニトロ-2-[3-
(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロポキシ]ベンジル4-[ビス(2-クロロ
エチル)アミノ]フェニルカルバメート（77）(46mg、22％)を無色の油状物として
得た； C26H33 35Cl2N3O7(M+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z569.1696、実測値569.16
89； C26H33 35Cl37Cl N3O7(M+)についての計算値m/z571.1666、実測値569.1680；C26H 33 37 Cl2N3O7(M+)についての計算値m/z573.1637、実測値569.1654。
【０１９８】 さらなる溶出により、78(99mg、57％)を白色の粉末として得た。融点(DCM/石
油エーテル)104〜105℃； 分析組成 (C21H25Cl2N3O6)C,H,N,Cl。
【０１９９】実施例４Ｄ. 2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジル3-(クロロメチル) -1-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H -インドール-6-イルカルバメート（80）の調製 ピリジン(35μL、0.44mmol)を、アルコール75（45mg、０.25mmol）とトリホス
ゲン(45mg、0.15mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液に5℃にて攪拌下で滴下添加し
、溶液を5℃で1時間攪拌した。溶液を、3-(クロロメチル)-1-[(5,6,7-トリメト
キシ-1Hインドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルア
ミン(33)[M.TercelおよびW.A.Denny. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 5
09](199mg、0.48mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を添加し、混合液を20℃で16時
間攪拌した。懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー
(40％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(i) 4-ニトロ-2-[3-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロポキシ]ベンジル3-（クロロメチル）-1-[(5,6,
7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドー
ル-6-イルカルバメート(79)（(116mg、35％)を油状物として得た； C37H41 35ClN4O11(M+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z752.2460、実測値752.24
55；C37H41 37ClN4O11(M+)についての計算値m/z754.2431、実測値754.2424。
【０２００】 更なる溶出により、80（44mg、15％）を黄褐色の固体として得た。融点（EtOA
c/軽石油）166〜168℃； C32H34 35ClN4O10(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z669.1964、実測値669.1
921； C32H34 37ClN4O10(MH+)についての計算値m/z669.1934、実測値671.1875；
分析組成 (C32H33ClN4O10.1/2H2O)C,H,N。 また、化合物80を、79（96mg、0.13mmol）をMeOH（5mL）に溶かした溶液を0.1
M HCl(2mL)で処理して20℃で16時間攪拌することによっても調製した。溶媒を蒸
発させ、残留物をDCM(50ｍL)および水(50ｍL)で抽出した。有機画分を水(10ｍL)
、食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ
ィー(40％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、80(69mg、79％)を黄褐色の
固体として得た。これは、先述の方法で調製したサンプルと分光学的に同一であ
った。
【０２０１】実施例４Ｅ. 2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジル1-(クロロメチル) -3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H -ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート（84）の調製 メチル2-(3-{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}プロポキシ)-4-ニトロベ ンゾエート(81) メチル2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾエート(66)(1.82ｇ、9.23mmol)とK2CO3(1
.91ｇ、13.85mmol)をDMF(30mL)に混合した混合液を、20℃で30分間攪拌した。3-
ブロモプロピルtert-ブチル（ジメチル）シリルエーテル(3.50ｇ、13.85mmol)を
DMF(10mL)に溶かした溶液を加え、混合液を100℃で3時間攪拌した。混合液を水(
300m)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出し、有機抽出物を一つにまとめて水(2
×100mL)食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト
グラフィー(10％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(81)(3.19g、93％
)を淡黄色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)36.5〜37℃； 分析組成 (C17H27NO6Si)C,H,N。
【０２０２】[2-(3-{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}プロポキシ)-4-ニトロフェニ
ル]メタノール(82) DIBALH(DCM中１M、16.5mL、16.5mmol)を、エステル81(1.85g、5.0mmol)をTHF(
100mL)に溶かした溶液に5℃にて攪拌下で添加し、溶液を5℃で1時間攪拌した。
溶液を酒石酸カリウムナトリウム(1M、100mL)の溶液に注ぎ入れ、混合液を20分
間激しく攪拌した。混合液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、有機画分を一つにまと
めて水(100mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を
クロマトグラフィー(20％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、82(1.64g
、94％)を淡黄色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)48〜49℃； 分析組成 (C16H27NO5Si)C,H,N。
【０２０３】2-(3-{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}プロポキシ)-4-ニトロベンジル 1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル] -2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート（83） トリホスゲン(15mg、51μmol)をDCM(2mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J.
Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 148
3]( 60mg、129μmol)およびEt3N(40μL、289μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液 に攪拌下で滴下添加し、20℃で2時間攪拌した。アルコール(82)(54mg、159μmol )をDCM(2mL)に溶かした溶液を加え、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を加え、溶液を 20℃で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(（0〜10 ％）MeOH/EtOAcの濃度勾配で溶出)で精製することにより、83(72mg、67％)を黄 色の固体として得た。融点(MeOH)149〜151℃； C42H50 35ClN4O10Si(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z833.2985、実測値833
.3008；C42H50 37ClN4O10Si(MH+)についてのm/z835.2955、実測値835.2982；分析
組成 (C42H49ClN4O10Si)C,H,N。
【０２０４】2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-ト リメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]イ
ンドール-5-イルカルバメート（84） 1M HCl(0.2mL、200μmol)を、シリルエーテル83(64mg、77μmol)をメタノール
(5mL)に溶かした溶液に攪拌下で加え、溶液を20℃で30分間攪拌した。溶媒を蒸
発させ、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、水(２×50mL)、食塩水(25mL)で洗浄し
、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/軽石油の50
〜100％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、84(52mg、94％)を黄褐色の固
体として得た。融点(EtOAc)122〜126℃； MS(FAB+)m/z 721(MH+,2％), 719(MH+,4)； C36H35 35ClN4O10(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z719.2120、実測値719.2
107；C36H35 37ClN4O10(MH+)についての計算値m/z721.2091、実測値721.2093；分
析組成 (C36H35ClN4O10)C,H,N。
【０２０５】実施例４F. 2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジルドキソルビシンカ
ルバメート（87）の調製 4−ニトロフェニル4-ニトロ-2-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロ ポキシ]ベンジルカーボネート（85） クロロ蟻酸4-ニトロフェニル（0.43ｇ、2.1mmol）をTHF(10mL)に溶かした溶液
を、アルコール(75)（0.44g、1.4mmol）とDIEA(0.49mL、2.8mmol)をTHF(40mL)に
溶かした溶液に攪拌下で滴下添加し、混合液を20℃で48時間攪拌した。溶液を蒸
発させ、残留物をEtOAc(100mL)と水(100mL)で抽出した。、有機画分を水(3×50m
L)、食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラ
フィー(10〜50％EtOAc/軽石油の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(i) 出
発物質(176mg、40％)と、(ii) 85(0.38g、56％)を淡黄色の油状物として得た；
MS(FAB+)m/z 476(MH+,2％), 459(5),392(2),210(30),85(100)； C22H24N2O10(M+)についての、HRMS計算値m/z476.1431、実測値476.1425。
【０２０６】2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジル4-ニトロフェニルカーボネート
（86） エーテル85(207mg、0.47mmol)をTHF(20mL)と1M HCl(5mL)に溶かした溶液を20
℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(50mL)と水(50mL)で抽出
した。有機画分を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(50％E
tOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、86(125mg、68％)を白色の固体とし
て得た。融点(EtOAc/軽石油)116〜117℃； 分析組成 (C17H16N2O9)C,H,N。
【０２０７】2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジルドキソルビシンカルバメート（8 7） カーボネート86(41mg、104μmol)をDMF(2mL)に溶かした溶液を、ドキソルビシ
ン(13)(46mg、86μmol)とEt3N(15μL、104μmol)をDMF(5mL)に溶かした溶液に20
℃にて攪拌下で滴下添加し、16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマ
トグラフィー(MeOH/DCMの0〜10％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(87
)(69mg、84％)を赤色の固体として得た。融点(DCM)154〜160℃； C38H40N2O17(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z797.2405、実測値797.2953
；分析組成 (C38H40N2O17.1/2H2O)C,H,N。
【０２０８】実施例４Ｇ. 2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジルビス(3-{[(5-メチ ル-4-アクリジニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバメート（91）の調製
4-ニトロ-2-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロポキシ]ベンジルビ ス{3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]プロピル}カルバメート(88) アルコール(75)（623mg、2.0mmol）とDIEA(0.40mL、2.4mmol)をDCM(8mL)に溶
かした溶液を、トリホスゲン(208mg、0.70mmol)をDCM(６mL)に溶かした溶液に5
℃で30分間にわたって滴下添加し、1時間攪拌した。反応混合液をビストリフル
オロアセトアミド47(880mg、2.0mmol)とDIEA(0.76mL、4.8mmol)をDCM(8mL)に懸
濁した懸濁液に滴下添加し、20℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を
クロマトグラフィー(50％EtOAc/石油エーテルで溶出)で精製することにより、(8
8)(804mg、61％)を無色の油状物として得た； C26H34F6N4O9(M+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z660.2230、実測値660.2234
。
【０２０９】4-ニトロ-2-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルオキシ)プロポキシ]ベンジルビ ス-(3-{[(5-メチル-4-アクリジニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバメート (90) カルバメート(88)(165mg、0.25mmol)、Cs2CO3(1.0g、3.0mmol)と水(1mL)をメ
タノール(4mL)に入れた溶液を、20℃で8時間攪拌した。pHを10に調整し、水(50m
L)を加え、溶液をDCM(3×50mL)で抽出した。有機画分を一つにまとめて乾燥し、
溶媒を蒸発させ、粗4-ニトロ-2-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プ
ロポキシ]ベンジルビス-(3-アミノプロピル)カルバメート(89)を得た。4-(1H-イ
ミダゾール-1-イルカルボニル)-5-メチルアクリジン(50)[S.A.Gamage, J. A. Sp
icer, G. J. Atwell, G.J. Finlay, B.C. Baguley W.A. Denny, J. Med. Chem.,
1999, 42, 2383-2393](144mg、0.50mmol)を、THF(10ml)にカルバミン酸塩(89)
を溶かした溶液に5℃にて添加し、反応混合液を20℃で8時間攪拌した。溶媒を蒸
発させて、残留物をアルミナ-90によるクロマトグラフィー(1％MeOH/55％EtOAc/
DCMで溶出)で精製することにより、90(183mg、88％)を黄色の固体として得た。
融点(EtOH/DCM)80〜81℃； 分析組成 (C52H54N6O9.1/2H2O)C,H,N。
【０２１０】2-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジルビス-(3-{[(5-メチル-4-アクリ
ジニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバメート二塩酸塩（91） エーテル90(51mg、56μmol)とHCl(1M、1.5mL)をMeOH(10mL)に溶かした溶液を2
0℃で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を再結晶させることにより、(91)
(46mg、92％)を黄色の固体として得た。融点(MeOH/EtOAc/軽石油)143〜145℃；
C47H46N6O8(M+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z823.3455、実測値823.3467；
分析組成 (C47H46N6O82HCl.21/2H2O)C,H,N。
【０２１１】実施例４Ｈ. 4-ニトロ-2-[3-(ホスホノオキシ)プロポキシ]ベンジル1-(クロロ
メチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒ ドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート（93）の調製 2-(3-{[ジ(tert-ブトキシ)ホスホリル]オキシ}プロポキシ)-4-ニトロベンジル1- (クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2 ,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(92) テトラゾール(40mg、567μmol)を、アルコール84(実施例４E)(136mg、189μmo
l)とジ-tert-ブチルジエチルホスホルアミダイト(68μL、227mmol)をTHF(10mL)
に溶かした溶液にN2下にて攪拌下で加え、溶液を20℃で4時間攪拌した。溶液を-
40℃まで冷却し、MCPBA(70％、65mg、265μmol)を、DCM(3mL)に溶かした乾燥(dr
ied)(Na2SO4)溶液を加えた。溶液を-40℃で10分間攪拌し、10％NaHSO4(10mL)溶
液を加え、混合液を10分間攪拌した。混合液をジエチルエーテル(80mL)で抽出し
、有機画分を10％NaHSO4水溶液(10mL)、KHCO3飽和水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー(10〜50％EtOAc/軽石油
の濃度勾配で溶出)で精製することにより、92(160mg、93％)を油状物として得た
； C44H53 35ClN4O13P(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z911.3035、実測値911.
3003；C44H53 37ClN4O13P(MH+)についての計算値m/z913.3006、実測値913.3002。
【０２１２】4-ニトロ-2-[3-(ホスホノオキシ)プロポキシ]ベンジル1-(クロロメチル)-3-[(5, 6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ [e]インドール-5-イルカルバメート（93） トリフルオロ酢酸(130μL、1.64μmol)を、エステル(92)(150mg、165μmol)を
DCM(5mL)に溶かした溶液に攪拌下で加え、溶液を20℃で1時間攪拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物をベンゼン(3×1mL)で共沸させ、(93)(88mg、66％)をガム状物
として得た； C36H37 35ClN4O13P(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z799.1783、実測値799.
1757；C36H37 37ClN4O13P(MH+)についての計算値m/z801.1754、実測値801.1730。
【０２１３】実施例４Ｉ. 2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジル1-(クロロメ
チル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒド ロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート（99）の調製 4-ニトロ-2-(2-オキシラニルメトキシ)安息香酸メチル(94) メチル4-ニトロサリチル酸(66)(0.99ｇ、5.02mmol)とK2CO3(1.04ｇ、7.53mmol
)をDMF(25mL)に混合した混合液を、20℃で20分間攪拌した。エピクロロヒドリン
(0.59mL、7.53mmol)を加え、混合液を100℃で2時間攪拌した。混合液を水に注ぎ
入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出し、有機抽出物を一つにまとめて水(2×50mL)、ブ
ライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ
ー(EtOAc/軽石油の20〜50％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(i) 出発
物質(0.18g、18％)と、(ii) (94)(0.75g、59％)を無色の固体として得た。融点(
EtOAc/軽石油)62〜63℃； 分析組成 (C11H11NO6)C,H,N。
【０２１４】2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロ安息香酸メチル(95) 過塩素酸(1mL)および水(3mL)を、(94)(205mg、0.81mmol)をTHF(20mL)に溶かし
た溶液に攪拌下で加え、溶液を20℃で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物
をEtOAc(50mL)と水(50mL)で抽出した。有機画分を水(50mL)、ブライン(25mL)で
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(70％EtOAc/
軽石油で溶出)で精製することにより、(95)(172mg、78％)を静置下では固体の油
状物として得た。融点60〜65％； C11H14NO7(MH+)についての、HRMS(Cl,NH3)計算値m/z272.0770、実測値272.0766
；分析組成 (C11H13NO7)C,H,N。
【０２１５】2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-4-ニトロ安息香酸メチ
ル(96) ジメトキシプロパン(0.91mL、7.37mmol)を、ジオール(95)(400mg、1.47mmol)
とPPTS(37mg、0.15mmol)をDMF(20mL)に溶かした溶液にN2下にて攪拌下で滴下添
加し、20℃で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)と水(100
mL)で抽出した。有機画分を水(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒
を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(30％EtOAc/軽石油で溶出)で精製す
ることにより、(96)(458mg、100％)を黄色の油状物として得た； C14H18NO7(MH+)についての、HRMS(Cl,NH3)計算値m/z312.1083、実測値312.1092
。
【０２１６】{2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-4-ニトロフェニル}メ
タノール(97) DIBALH(DCM中１M、5.1mL、5.1mmol)を、エステル(96)(457mg、1.47mmol)をTHF
(50mL)に溶かした溶液に5℃にて攪拌下で加え、溶液を5℃で1時間攪拌した。溶
液を酒石酸カリウムナトリウム(1M、100mL)の溶液に注ぎ入れ、混合液を20分間
激しく攪拌した。混合液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機画分を一つにまとめて
水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロ
マトグラフィー(20％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(97)(385mg、
92％)を白色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)90〜92℃； C13H17NO6(M+)についての、HRMS計算値m/z283.1056、実測値283.1055；分析組成 (C13H17NO6)C,H,N。
【０２１７】2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-4-ニトロベンジル1-(ク ロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3- ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート（98） トリホスゲン(22mg、75μmol)をDCM(3mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J.
Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 148
3]( 100mg、215μmol)とEt3N(60μL、429μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液に、 攪拌下で滴下添加し、℃で2時間攪拌した。アルコール(97)(73mg、256μmol)をD CM(3mL)に溶かした溶液を加え、次いでnBu2Sn(OAc) 2(２滴)を加え、溶液を20℃ で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(20％EtOAc/D CMで溶出)で精製することにより、(98)(160mg、96％)をガム状物として得た； C39H40 35ClN4O11(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z775.2381、実測値777.2
379；C39H40 37ClN4O11(MH+)についての、計算値m/z777.2535、実測値777.2354。
【０２１８】2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-4-ニトロベンジル1-(クロロメチル)-3-[(5,6, 7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e ]インドール-5-イルカルバメート（99） 1M HCl(1mL)を、THF(20mL)に (98)(160mg、206μmol)を懸濁した懸濁液に攪拌
下で加え、溶液を20℃で16時間攪拌した。混合液を蒸発させ、残留物をDCM(50mL
)と水(50mL)で抽出した。有機画分を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/DCMで溶出)で
精製することにより、(99)(87mg、56％)を白色の固体として得た。融点(MeOH/iP
r2O)147〜149℃； C36H36 35ClN4O11(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z735.2069、実測値737.2
050；C36H36 37ClN4O11(MH+)についての計算値m/z737.2040、実測値737.2000；分
析組成 (C36H35ClN4O11.CH3OH)C,H,N。
【０２１９】実施例４J. 2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-ニトロベンジル1-(クロロメ チル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒド ロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート（102）の調製 2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-ニトロ安息香酸メチル(100) 2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(66)(1.03ｇ、5.22mmol)とK2CO3(2.17
ｇ、15.67mmol)をDMF(30mL)に混合した混合液を、20℃で30分間攪拌した。DMF(1
0mL)にN-(3-クロロプロピル)-N,N-ジメチルアミン(1.24g、7.83mmol)を溶かした
溶液を加え、混合液を100℃で3時間攪拌した。混合液を水(300mL)に注ぎ入れ、E
tOAc(3×100mL)で抽出し、有機抽出物を一つにまとめて水(2×100mL)、ブライン
(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(EtO
Ac/軽石油の20〜50％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(100)(1.05g、7
1％)を淡黄色の油状物として得、HCl塩として保存した。融点(EtOAc)175〜177℃
； 分析組成 (C13H19ClN2O5)C,H,N,Cl。
【０２２０】{2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-ニトロフェニル}メタノール(101) DIBALH(DCM中１M、13.0mL、13.0mmol)を、エステル(100)(1.05g、3.72mmol)を
THF(50mL)に溶かした溶液に5℃にて攪拌下で加え、溶液を5℃にて1時間攪拌した
。溶液を酒石酸カリウムナトリウム(1M、100mL)の溶液に注ぎ入れ、混合液を20
分間激しく攪拌した。混合液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、有機画分を一つにま
とめて水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留
物をアルミナによるクロマトグラフィー(MeOH/EtOAcの0〜10％の濃度勾配で溶出
)で精製することにより、(101)(0.81g、86％)を淡黄色の固体として得た。融点(
EtOAc)104〜105℃； 分析組成 (C12H18N2O4)C,H,N。
【０２２１】2-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-4-ニトロベンジル1-(クロロメチル)-3-[(5, 6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ [e]インドール-5-イルカルバメート（102） トリホスゲン(17mg、55μmol)をDCM(2mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J.
Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 148
3]( 65mg、140μmol)とEt3N(44μL、313μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液に、 攪拌下で滴下添加し、20℃で2時間攪拌した。アルコール(101)(44mg、172μmol) をDCM(2mL)に溶かした溶液を加え、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を加え、溶液を20 ℃で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(MeOH/EtOA cの0〜20％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(102)(57mg、55％)を淡黄 色の固体として得、塩酸塩に変換した。融点(MeOH)176〜180℃； 分析組成 (C38H41ClN5O9.2HCl)C,H,N。
【０２２２】実施例４Ｋ. 2-[3-(4-モルフォリニル)プロポキシ]-4-ニトロベンジル1-(クロ
ロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジ ヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート（105）の調製 2-[3-(4-モルフォリニル)プロポキシ]-4-ニトロ安息香酸メチル(103) 2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(1.0ｇ、5.12mmol)とK2CO3(1.06ｇ、7.
68mmol)をDMF(20mL)に混合した混合液を、20℃で30分間攪拌した。DMF(5mL)に4-
(3-クロロプロピル)モルホリン(0.98ｇ、7.68mmol)を溶かした溶液を加え、混合
液を100℃で6時間攪拌した。混合液を20℃まで冷却し、水(300mL)に注ぎ入れ、E
tOAc(3×100mL)で抽出した。有機画分を一つにまとめて水(2×50mL)、ブライン(
50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(EtOA
cで溶出)で精製することにより、(103)(1.33g、80％)を油状物として得た； 化合物103は塩酸塩として保存すると好都合であった。融点(EtOAc)160〜163℃。
分析組成 (C15H20N2O6.HCl)C,H,Cl,N。計算値7.8、実測値9.1％。
【０２２３】{2-[3-(4-モルフォリニル)プロポキシ]-4-ニトロフェニル}メタノール(104) エステル(103)(1.33g、4.10mmol)をTHF(100mL)に溶かした溶液を、DIBALH(DCM
中１M、13.5mL、13.5mmol)の溶液に5℃にて攪拌下で滴下添加し、溶液を5℃で1
時間攪拌した。溶液を注意深く1M HCl(50mL)に注ぎ入れ、10分間攪拌した。溶液
を減圧下で濃縮し、中和後EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機画分を一つにまと
めて乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をアルミナによるクロマトグラフィー(M
eOH/EtOAcの0〜10％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(104)(1.07mg、8
8％)を黄褐色の固体として得た。融点(EtOAc)105〜106℃； 分析組成 (C14H20N2O5)C,H,N。
【０２２４】2-[3-(4-モルフォリニル)プロポキシ]-4-ニトロベンジル1-(クロロメチル)-3-[( 5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベン ゾ[e]インドール-5-イルカルバメート（105） トリホスゲン(15.5mg、52μmol)をDCM(2mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G.
J. Atwell, W.R. Wilson, W.A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](52mg、133μmol)とEt3N(42μL、299μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液に攪
拌下で滴下添加し、℃で2時間攪拌した。アルコール(104)(49mg、164μmol)をDC
M(2mL)に溶かした溶液を加え、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を加え、溶液を20℃で
24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(MeOH/EtOAcの0
〜10％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(105)(96mg、92％)を黄褐色の
粉末として得た。融点(EtOAc)102〜107℃； C40H43 35ClN5O10(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z788.2699、実測値788.2
721；C40H43 37ClN5O10(MH+)についての計算値m/z790.2699、実測値790.2728；分
析組成 (C40H42ClN5O10.1/2H2O)C,H,N。
【０２２５】実施例４Ｌ. 2-[3-(4-モルフォリニル)プロポキシ]-4-ニトロベンジルビス(3-{ [(5-メチル-4-アクリジニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバメート（107） の調製 DIEA(0.3mL、3mmol)を、カルバミン酸二塩酸(91)（44mg、0.5mmol）をDCM(10m
L)に入れた懸濁液に5℃にて添加し、混合液を10分間攪拌した。メタンスルフォ
ニルクロライド(0.1mL)を加え、混合液を30分間攪拌した。MeOH(2mL)を加え、混
合液を10分間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をアルミナ-90によるクロマト
グラフィー(1％MeOH/40％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、粗メシレー
ト(106)(42mg、95％)を黄色の固体として得た；
【０２２６】 モルホリン(0.5mL)に溶かしたメシレート(106)(42mg、0.047mmol)を20℃で20
時間攪拌した。反応混合液をアルミナ-90によるクロマトグラフィー(1％MeOH/40
％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(107)(38mg、91％)を黄色の固体と
して得た； C51H54N7O8(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z892.4034、実測値892.4055。
【０２２７】実施例４Ｍ. 4-{2-[({[ビス(3-{[(5-メチル-4-アクリジニル)カルボニル]アミ
ノ}プロピル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]-5-ニトロフェノキシ}ブタン酸 （111）の調整 2-(4-tert-ブトキシ-4-オキソブトキシ)-4-ニトロ安息香酸メチル(108) 2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(66)(0.61ｇ、3.09mmol)とK2CO3(0.64
ｇ、4.64mmol)をDMF(20mL)に混合した混合液を、20℃で30分間攪拌した。DMF(5m
L)にtert-ブチル4-ブロモブタノエート(1.04ｇ、4.64mmol)を溶かした溶液を加
え、混合液を100℃で6時間攪拌した。混合液を20℃まで冷却し、水(300mL)に注
ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機画分を一つにまとめて水(2×50mL)、
ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ
ィー(20%EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(108)(0.86g、82％)を油
状物として得た。融点(EtOAc)175〜177℃。IR N2978,1728,1532,1350,1285,1250
,1155cm-1; C16H21NO7(M+)についての、HRMS計算値m/z339.1318、実測値339.1314。
【０２２８】2-(4-tert-ブトキシ-4-オキソブトキシ)-4-ニトロ安息香酸(109) エステル(108)(0.61g、1.80mmol)とNaOH(1M、9mL、9mmol)をMeOH(20mL)に混合
した混合液を20℃で2時間攪拌した。混合液をジエチルエーテル(20mL)で抽出し
、１M HClでpHを4に調整した。混合液をEtOAc(３ 50mL)で抽出し、有機画分を
一つにまとめてブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を
結晶化して(109)を白色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)76〜77℃； 分析組成 (C15H19NO7.1/4H2O)C,H,N。
【０２２９】tert-ブチル4-[2-(ヒドロキシメチル)-5-ニトロフェノキシ]ブタノエート(110) BH3.DMS(0.28mL、2.8mmol)を、酸(109)とホウ酸トリメチル(0.64mL、5.66mmol
)をTHF(50mL)に溶かした溶液に攪拌下で滴下添加し、溶液をN2下で還流温度にて
3時間加熱した。溶液を20℃まで冷却し、MeOH(2mL)を注意深く添加し、混合液を
5分間攪拌した。水(2mL)を注意深く添加し、溶液を5分間攪拌した。1Mのクエン
酸水溶液を添加し、混合液を30分間攪拌した。混合液を、EtOAc(3 60mL)で抽出
し、有機画分を一つにまとめて水(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、溶
媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/軽石油の30〜50％の濃度
勾配で溶出)で精製することにより、(110)(0.30g、68％)を白色の固体として得
た。融点(EtOAc/軽石油)42〜43℃； C15H22NO6(MH+)についての、HRMS(Cl,NH3)計算値m/z312.1447、実測値312.1448
；分析組成 (C15H22NO6)C,H,N。
【０２３０】４-{2-[({[ビス(3-{[(５-メチル-4-アクリジニル)カルボニル]アミノ}プロピル) アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]-5-ニトロフェノキシ}ブタン酸（113） アルコール(110)（19mg、0.06mmol）とDIEA(25μL、140μmol)をDCM(2mL)に溶
かした溶液を、トリホスゲン(10mg、35μmol)をDCM(1.5mL)に溶かした溶液に5℃
にて30分間にわたって滴下添加し、1時間攪拌した。
【０２３１】 N,N-ビス[3-(5-メチルアクリジン-4-カルボキシアミド)プロピル]アミン(111)
[S.A.Gamage, J. A. Spicer, G. J. Atwell, G. J. Finlay, B.C. Baguley W.A.
Denny, J. Med. Chem., 1999, 42, 2383-2393](24mg、42μmol)とDIEA(4μL、2
40μmol)をDCM(2ml)に溶かした溶液を加え、溶液を20℃で16時間攪拌した。溶媒
を蒸発させて、残留物をアルミナ-90によるクロマトグラフィー(1％MeOH/60％Et
OAc/DCMで溶出)により精製し、粗エステル(112)(34mg、89％)を黄色の泡状物と
して得た；
【０２３２】 エステル(112)(80mg、88μmol)をMeOH(20mL)とDCM(20mL)とのHCl飽和溶液に5
℃にて添加し、溶液を5℃で3日間静置した。溶媒を蒸発させ、残留物を結晶化す
ることにより、113(45mg、58％)を黄色の固体として得た。融点(MeOH/EtOH/軽石
油)128〜130℃； 分析組成 (C48H46N6O9.2HCl.2H2O)C,H,N。
【０２３３】実施例５Ａ. （１-メチル-2-ニトロ-１H-イミダゾール-5-イル）メチルビス（2 -クロロエチル）カルバメート（117）の調製 1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸（114） 水酸化ナトリウム溶液（1M、125ml、125mmol）を、エチル1-メチル-2-ニトロ-
1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(114)[B.Cavalleri, R.Ballotta, G.C.Lan
cine. J. Heterocyclic Chem. 1972, 9, 979](5.0g、25.1mmol)を水(50mL)に懸
濁した懸濁液に攪拌下でゆっくりと加え、混合液を完全に溶解するまで20℃にて
攪拌した。5N HClを用いて溶液のpHを３に調整し、混合液をEtOAc(3×100mL)で
抽出した。有機画分を一つにまとめて乾燥し、溶媒を蒸発させ、(114)(4.29g、1
00％)を白色の結晶として得た。融点160〜161℃(文献値(B.Cavalleri, R.Ballot
ta, V.Arioli, G.C.Lancini, J. Med. Chem. 1973, 16, 557)では、(EtOAc)161
〜163℃)；
【０２３４】(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール（115） CDI(7.0g、43.1mmol)と(114)の溶液を20℃で30分間攪拌した後、NaBH4(4.07g
、108mmol)をEtOH(10mL)に溶かした溶液に攪拌下で加え、混合液を20℃で1時間
攪拌した。５M HCl(20mL)を注意深く添加し、混合液を30分間攪拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(EtOAcで溶出)で精製することにより、(
115)(2.23g、68％)を白色の固体として得た。融点138〜140℃(文献によると(B.C
avalleri, R.Ballotta, V.Arioli, G.C.Lancini, J. Med. Chem. 1973, 16, 557
) 142〜144℃)；
【０２３５】(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル4-ニトロフェニルカーボネ ート（116） クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.67ｇ、3.34mmol)をTHF(5mL)に溶かした溶液を
、アルコール(115)(0.50ｇ、3.18mmol)とピリジン(283μL、3.50mmol)をTHF(50m
L)に溶かした溶液に20℃にてN2下で攪拌下にて添加した。溶液を20℃で16時間攪
拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)に溶解させた。溶液を水(2×50mL
)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグ
ラフィー(EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(116)(0.87g、84％)を白
色の固体として得た。融点(EtOAc)156.5〜157.5℃； 分析組成 (C12H10N4O7)C,H,N、計算値17.4、実測値16.7%。
【０２３６】(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチルビス（2-クロロエチル）カ ルバメート（117） 炭酸塩(116)(0.68ｇ、2.11mmol)をピリジン(3mL)に溶解した溶液を、N2下でビ
ス-(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(0.75ｇ、4.22mmol)をピリジン(30mL)に溶解
した溶液に加えた。溶液を20℃で16時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をDC
M(100mL)に溶解させ、2%クエン酸溶液(2×50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50%EtOAc/軽
石油で溶出)で精製することにより、(117)(0.51ｇ、74%)を白色の結晶として得
た。融点(EtOAc)100〜101℃； 分析組成 (C10H14Cl2N4O4)C,H,N。
【０２３７】実施例５Ｂ. (１-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル4-[ビス(2- クロロエチル)アミノ]フェニルカルバメート(123)の調製 N,N-ビス(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-ニトロアニリン (119) TBDMSCl(4.20ｇ、27.9mmol)をDMF(15mL)に溶解した溶液を、N,N-ビス(2-ヒド
ロキシエチル)-4-ニトロアニリン(118)(3.0ｇ、13.26mmol)とイミダゾール(3.79
ｇ、55.7mmol)をDMF(50mL)に溶解した溶液に攪拌下で加え、溶液を20℃で48時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(150mL)と水(150mL)で抽出した。有
機画分を水(2×200mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト
グラフィー(10%EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(119)(5.72ｇ、95%
)を白色の固体として得た。融点(石油エーテル)48〜49℃； C22H42N2O4Si2(M+)についての、HRMS(DEI)計算値m/z454.2683、実測値454.2668
；分析組成 (C22H42N2O4Si2)C,H,N。
【０２３８】N1，N1-ビス(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-1,4-ベンゼン
ジアミン(120) 119(1.54ｇ、3.39mmol)およびPd/C(50mg)をEtOAc/EtOH(1:1)(50mL)に混合した
混合液を水素(60psi)下で30分間攪拌し、セライトを通して濾過し、EtOH(2×10m
L)で洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗ベンゼンジアミン(120)を油状物として得、
これを更に精製または特性解析せずに直接用いた。
【０２３９】(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル4-[ビス(2-{[tert-ブチル( ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]フェニルカルバメート(121) カーボネート(116)(0.87g、2.68mmol)、(120)(3.39mmol)およびピリジン(217
μL、2.68mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液を20℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、残留物をEtOAc(100mL)および水(100mL)で抽出した。有機画分を水(２×
50mL)、ブライン(50mL)で洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマ
トグラフィー(EtOAc/軽石油の20〜50％の濃度勾配で溶出)で精製することにより
、(121)(1.37g、84％)を白色固体として得た。融点143〜144℃； 分析組成(C28H49N5O6Si2)C,H,N。
【０２４０】(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル4-[ビス(2-ヒドロキシエチ ル)アミノ]フェニルカルバメート(122) TBAF(１M、THF中、3.9mL、3.9mmol)を、(121)(1.07g、1.76mmol)をTHF(30mL)
に溶かした溶液に撹拌下で５℃にて滴下添加した。溶液を30分間撹拌し、溶媒を
蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(MeOH/EtOAcの0〜10％の濃度勾配で溶
出)で精製することにより、(122)(0.59g、88％)を白色固体として得た。融点(Me
OH)171〜174℃； C16H22N5O6(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z380.1570、実測値380.1579；
分析組成(C16H21N5O6)C,H,N。
【０２４１】(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル4-[ビス(2-クロロエチル)
アミノ]フェニルカルバメート(123) 塩化メタンスルホニル(191μL、2.47mmol)を、ジオール(122)(312mg、0.82mmo
l)をピリジン(10mL)に溶かした溶液に撹拌下で５℃にて滴下添加し、溶液を20℃
で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(100mL)および水(100mL)で抽
出した。水性画分をDCM(２×50mL)で洗浄し、有機抽出物を一つにまとめて乾燥
させ、溶媒を蒸発させた。残留物をDMF(10mL)に溶解し、LiCl(210mg、4.9mmol)
を添加して混合物を80℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(10
0mL)および水(100mL)で抽出した。水性画分をEtOAc(２×50mL)で抽出し、抽出物
を一つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(5
0％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(123)(227mg、66％)を白色固体
として得た。融点(MeOH)156〜157℃。IR N 分析組成(C16H19Cl2N5O4)C,H,N,Cl。
【０２４２】実施例5C．(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル1-(クロロメチ
ル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ -1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(124)の調製 トリホスゲン(14.5mg、49μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G.
J. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7,
1483](58mg、124μmol)およびEt3N(39mL、280μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶
液に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。アルコール(115)(24mg、154
μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加
し、溶液を20℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ
ー(40％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(124)(55mg、68％)を黄褐
色の粉末として得た。融点(EtOAc)202〜204℃。1H NMRδ9.49(br s, 1H, インド
ール-NH), C31H30 35ClN6O8(MH+)についてのHRMS(FAB+) 計算値m/z649.1814、実測値649.176
7；C31H30 37ClN6O8(MH+)についての計算値m/z651.1784、実測値651.1819；分析
組成(C31H29ClN6O8 1/2H2O)C,H,N。
【０２４３】(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6 ,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ e]インドール-5-イルカルバメート(124)の他の調製 アルコール(115)(17mg、0.11mmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、トリホスゲ
ン(12mg、0.04mmol)およびピリジン(９μL、0.11mmol)をDCM(２mL)に溶かした溶
液に撹拌下で20℃にて滴下添加した。混合物を20℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発
させ、残留物をTHF(５mL)へ溶解した。アミン(1)[G. J. Atwell, W.R. Wilson,
W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1483](50mg、0.11mmol)をT
HF(５mL)に溶かした溶液を添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。混合物をEtOA
c(50mL)および飽和KHCO3水溶液で抽出し、有機画分を乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/軽石油の50〜100％の濃度勾配で溶出)
で精製することにより、(124)(23mg、33％)を黄褐色の固体として得た。融点200
〜205℃(分解)。分光学的には、上述のように調製した基準サンプルと同一であ
った。
【０２４４】実施例5D．(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチルドキソルビシン カルバメート(125)の調製 (1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル4-ニトロフェニルカーボ
ネート(116)(33mg、104μmol)をDMF(２mL)に溶かした溶液を、ドキソルビシン(1
3)(46mg、86μmol)およびEt3N(15μL、104μmol)をDMF(５mL)に溶かした溶液に
撹拌下で20℃にて滴下添加し、溶液を16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物
をクロマトグラフィー(MeOH/DCMの０〜５％の濃度勾配で溶出)で精製することに
より、(125)(44mg、70％)を赤色固体として得た。融点(DCM)162〜166℃； C33H34N4O15(MH+)についてのHRMS(FAB+) 計算値m/z727.2099、実測値727.2075；
分析組成(C33H34N4O15 1/2H2O)C,H,N。
【０２４５】実施例5E．4-({[(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ]カルボ ニル}アミノ)ベンジルドキソルビシンカルバメート(129)の調製 (1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル4-({[tert-ブチル(ジメチ
ル)シリル]オキシ}メチル)フェニルカルバメート(126) Et3N(0.26mL、1.86mmol)を、(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メ
チル4-ニトロフェニルカーボネート(116)(0.50g、1.55mmol)、4-({[tert-ブチル
(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)アニリン(9)(0.40g、1.71mmol)、HOBT(0.21g
、1.55mmol)および４Åのモレキュラーシーブ(500mg)をTHF(80mL)に懸濁させた
懸濁液に撹拌下で添加し、混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
留物をEtOAc(100mL)および水(100mL)で抽出した。有機画分を１M HCl(２×40mL)
、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を
クロマトグラフィー(40％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(126)(0.
43mg、66％)を白色固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)131〜132℃； 分析組成(C19H28N4O5Si)C,H,N。
【０２４６】(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル4-(ヒドロキシメチル)フェ ニルカルバメート(127) １MのHCl(２mL、２mmol)を、シリルエーテル(126)(0.39g、0.93mmol)をMeOH(1
0mL)に溶かした溶液に撹拌下で添加し、20℃で１時間撹拌した。溶液をブライン
(50mL)へ注ぎ、EtOAc(３×50mL)で抽出した。有機画分を一つにまとめて水(50mL
)で洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/軽
石油の50〜100％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(127)(247mg、87％)
を淡黄色の固体として得た。融点(EtOAc)180〜181℃； 分析組成(C13H14N4O5)C,H,N。
【０２４７】4-({[(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ]カルボニル}アミ
ノ)ベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(128) クロロ蟻酸4-ニトロフェニル(216mg、1.07mmol)をTHF(５mL)に溶かした溶液を
、アルコール(127)(219mg、0.72mmol)をTHF(40mL)に溶かした溶液に撹拌下で滴
下添加し、溶液を20℃で96時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(100m
L)および水(100mL)で抽出した。有機画分を水(２×50mL)、ブライン(50mL)で洗
浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/軽
石油で溶出)で精製することにより、(128)(62mg、18％)を白色固体として得た；
C20H18N5O9(MH+)についてのHRMS(FAB+)計算値m/z472.1105、実測値472.1106。
【０２４８】4-({[(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ]カルボニル}アミ
ノ)ベンジルドキソルビシンカルバメート(129) カーボネート(128)(81mg、172μmol)をDMF(２mL)に溶かした溶液を、ドキソル
ビシン(45mg、86μmol)およびEt3N(15μL、103μmol)をDMF(５mL)に溶かした溶
液に撹拌下で20℃にて滴下添加し、溶液を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
留物をクロマトグラフィー(５％MeOH/DCMで溶出)で精製することにより、(129)
(57mg、75％)を赤色固体として得た。融点(DCM)160〜162℃。1H NMR[(CD3)2SO]
δ 分析組成(C41H41N5O17 H2O)C,H,N。
【０２４９】実施例5F．(1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル1-(クロロメチ
ル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ -1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(132)の調製 (1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール(131) オゾンを、1-メチル-4-ニトロ-5-[(E)-2-フェニルエテニル]-1H-イミダゾール
(130)[D. C. Baker, S. R. Putt, H. D.H. Showalter, J. Heterocyclic Chem.,
1983, 30, 629-634](1.0g、4.36mmol)をDCM/MeOH(1:1、120mL)に溶かした溶液
に-78℃にて吹き込み、青色が持続するまで続けた。窒素パージによって溶液を-
40℃に温め、過剰のオゾンを除去した。NaBH4(165mg、4.36mmol)をEtOH(10mL)に
溶かした溶液を15分かけて滴下添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸(0.5mL)
を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を水(50mL)および軽石油(50mL)で抽出した
。水性画分を蒸発させ、残留物を熱アセトン(60mL)で粉末にした。混合物を濾過
し、溶液を濃縮することにより、(131)(523mg、78％)を黄褐色の粉末として得た
。融点(アセトン)135〜137℃； 分析組成(C5H7N3O3)C,H,N。
【０２５０】(1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6 ,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[ e]インドール-5-イルカルバメート(132) トリホスゲン(13mg、43μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J
. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](51mg、109μmol)およびEt3N(34μL、246μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液
に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。(1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダ
ゾール-5-イル)メタノール(131)(23mg、147μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を
添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、溶液を20℃で24時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(EtOAcで溶出)で精製することによ
り、(132)(40mg、56％)を白色粉末として得た。融点(EtOAc/軽石油)229〜231℃
。1H NMRδ9.48(s, 1H, インドール-NH), C31H30 35ClN6O8(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z649.1814、実測値649.1
818；C31H30 37ClN6O8(MH+)についての、計算値m/z651.1784、実測値651.1805；
分析組成(C31H29ClN6O8)C,H,N。
【０２５１】実施例5G．(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチルビス(2-クロロ
エチル)カルバメート(135)の調製 (1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(133) 1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール[C.E. Hazeldine, F.L. Pyman, J. Winch
ester, J. Chem. Soc. 1924, 1431](1.0g、7.9mmol)およびパラホルムアルデヒ
ド(1.4g、15.7mmol)をDMSO(10mL)に混合した混合物を、密閉管内で100℃にて24
時間加熱した。混合物を20℃まで冷却し、EtOH(50mL)を添加し、懸濁液を濾過し
た。濾液を濃縮し、残留物をアルミナによるクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3の
０〜10％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(133)(0.71g、57％)を白色
固体として得た。融点(CHCl3)116〜118℃(文献[C. Rufer, H.J.Kessler, E.Schr
oder.J.Med.Chem. 1971, 14,94]上の融点111℃)；
【０２５２】(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル4-ニトロフェニルカーボネ ート(134) クロロ蟻酸4-ニトロフェニル(1.48g、7.4mmol)をTHF(８mL)に溶かした溶液を
、アルコール(133)(1.10g、7.0mmol)およびピリジン(0.62mL、7.7mmol)をTHF(50
mL)に溶かした溶液に撹拌下で20℃にて窒素雰囲気下にて徐々に添加した。混合
物を20℃で16時間撹拌し、次いでEtOAc/H2Oで抽出した。有機画分を飽和NaHCO3
水溶液(50mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させることにより、(134)(2.04g、94％)を黄
褐色の固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)168〜171℃；
【０２５３】(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチルビス(2-クロロエチル)カル バメート(135) カーボネート(134)(2.0g、6.5mmol)をピリジン(５mL)に溶かした溶液を、N,N-
ビス-(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(1.5g、8.4mmol)をピリジン(30mL)に溶かし
た溶液に撹拌下で０℃にて添加した。溶液を20℃で16時間撹拌し、次いで溶媒を
蒸発させ、残留物をDCM(100mL)および10％クエン酸水溶液(100mL)で抽出した。
有機画分を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc
/軽石油で溶出)で精製することにより、(135)(2.0g、95％)を油状物として得た
； C10H14Cl2N4O4(M+)についての、HRMS 計算値m/z324.1392、実測値324.1381。
【０２５４】実施例5H．(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル4-[ビス(2-クロ ロエチル)アミノ]フェニルカルバメート(137)の調製 ジホスゲン(85mL、0．7mmol)を、(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イ
ル)メタノール(133)(0.2g、1.27mmol)およびEt3N(98mL、0.7mmol)をTHF(10mL)に
溶かした溶液に撹拌下で５℃にて滴下添加した。懸濁液を５℃で30分間撹拌し、
N1,N1-ビス(2-クロロエチル)-1,4-ベンゼンジアミン塩酸塩(136)[J.L. Everett,
W.C.J. Ross. J. Chem. Soc. 1949, 1972](0.38g、1.40mmol)およびEt3N(195mL
、1.40mmol)をTHF(４mL)に混合した混合物を、上記懸濁液に滴下添加した。混合
物を20℃で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(50％E
tOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(137)(0.19g、36％)を得た。融点(C
HCl3/石油エーテル)164〜164.5℃； C16H19 35Cl2N5O4(M+)についての、HRMS(DEI)m/z計算値415.0814、実測値415.080
8；C16H19 35Cl37ClN5O4(M+)についての、計算値417.0785、実測値417.0781；C16 H19 37Cl2N5O4(M+)についての、計算値419.0755、実測値419.0769；分析組成(C16 H19Cl2N5O4)C,H,N。
【０２５５】実施例5I．(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル1-(クロロメチ
ル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ -1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(138)の調製 トリホスゲン(12mg、41μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J
. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](48mg、103μmol)およびEt3N(32μL、231μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液
に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダ
ゾール-2-イル)メタノール(133)(20mg、127μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を
添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、溶液を20℃で24時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(40％EtOAc/DCMで溶出)で精製する
ことにより、(138)(23mg、34％)を黄褐色の粉末として得た。融点(EtOAc)169〜1
70℃。1H NMRδ9.47(s, 1H,インドール-NH), C31H30 35ClN6O8(MH+)についての、HRMS(FAB+)計算値m/z649.1814、実測値649.17
97；C31H30 37ClN6O8(MH+)についての、計算値m/z651.1784、実測値651.1802；分
析組成(C31H29ClN6O8)C,H,N。
【０２５６】実施例5J．4-({[(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]カルボ ニル}アミノ)ベンジルドキソルビシンカルバメート(142)の調製 1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル ]オキシ}メチル)フェニルカルバメート(139) Et3N(1.10mL、7.87mmol)を、(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メ
チル4-ニトロフェニルカーボネート(134)(2.31g、7.17mmol)、4-({[tert-ブチル
(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)アニリン(120)(1.79g、7.87mmol)、HOBT(0.97
g、7.17mmol)および４Åのモレキュラーシーブ(2.5g)をTHF(100mL)に懸濁させた
懸濁液に撹拌下で添加し、混合物を20℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
留物をEtOAc(100mL)および水(100mL)で抽出した。有機画分を１M HCl(２×40mL)
、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を
クロマトグラフィー(50％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(139)(2.
57g、85％)を白色固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)145〜146℃； 分析組成(C19H28N4O5Si)C,H,N。
【０２５７】(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル4-(ヒドロキシメチル)フェ ニルカルバメート(140) １MのHCl(16mL、16mmol)を、シリルエーテル(139)(1.36g、3.22mmol)をMeOH(5
0mL)に溶かした溶液に撹拌下で添加し、20℃で１時間撹拌した。溶液をブライン
(50mL)へ注ぎ、EtOAc(３×50mL)で抽出した。有機画分を一つにまとめて水(50mL
)で洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc/軽石油から結晶化させ
ることにより、(140)(0.86g、47％)を白色固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)
181〜183℃； 分析組成(C13H14N4O5)C,H,N。
【０２５８】4-({[(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]カルボニル}アミ
ノ)ベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(141) クロロ蟻酸4-ニトロフェニル(0.72g、3.55mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を
、アルコール(140)(0.73g、2.37mmol)およびEt3N(0.66mL、4.73mmol)をTHF(40mL
)に溶かした溶液に撹拌下で滴下添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(20％EtOAc/DCMで溶出)で精製すること
により、(141)(0.71g、63％)を白色固体として得た。1H NMR C20H18N5O9(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z472.1105、実測値472.1108
。
【０２５９】4-({[(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]カルボニル}アミ
ノ)ベンジルドキソルビシンカルバメート(142) カーボネート(141)(61mg、129μmol)をDMF(２mL)に溶かした溶液を、ドキソル
ビシン(13)(45mg、86μmol)およびEt3N(18μL、129μmol)をDMF(５mL)に溶かし
た溶液に撹拌下で20℃にて滴下添加し、溶液を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ
、残留物をクロマトグラフィー(５％MeOH/DCMで溶出)で精製することにより、(1
42)(50mg、66％)を赤色固体として得た。融点(DCM)170〜173℃。1H NMR[(CD3)2S
O]δ C41H42N5O17(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z876.2576、実測値876.2573
；分析組成(C41H41N5O17 H2O)C,H,N。
【０２６０】実施例5K．[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル]メチル 1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル] -2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(148)の調製 2-{5-ニトロ-2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1H-イミダゾール-1-イル}エタノール (144) Na(2.0g、87.6mmol)を乾燥MeOH(30mL)に溶かした溶液を一度に、メトロニダゾ
ール(143)(10.0g、58.4mmol)およびベンズアルデヒド(7.1mL、70mmol)をDMSO(30
mL)に溶かした溶液に撹拌下で20℃にて添加した。混合物を20℃で24時間放置し
た。水(80mL)を添加し、得られた固体を濾過した。固体をEtOAc(100mL)へ溶解後
乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/軽石油
で溶出)で精製することにより、(144)(4.0g、26％)を黄色粉末として得た。融点
155℃(文献上の融点156〜157℃[W.J. Ross, W.B. JamiesonおよびM.C. McCowen,
J. Med. Chem. 1972, 15, 1035-1039])；
【０２６１】tert-ブチル(ジメチル)シリル2-{5-ニトロ-2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1H-イ
ミダゾール-1-イル}エチルエーテル(145) TBDMSトリフレート(2.7mL、11.75mmol)を、アルコール(144)(2.77g、10.7mmol
)およびピリジン(1.3mL、16.0mmol)をDCM(100mL)に溶かした溶液に撹拌下で-５
℃にて滴下添加し、溶液を20℃で16時間撹拌した。反応をMeOH(５mL)で停止させ
、飽和KHCO3水溶液(100mL)へ注いだ。混合物をDCM(３×50mL)で抽出し、有機画
分を一つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー
(20％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(145)(4.00g、100％)を黄色
固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)99〜100.5℃。1H 分析組成(C19H27N3O3Si)C,H,N。
【０２６２】[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5-ニトロ-1H-イミダゾ
ール-2-イル]メタノール(146) オゾンを、イミダゾール(145)(1.3g、3.48mmol)をDCM/MeOH(1:1、120mL)に溶
かした溶液に-78℃にて吹き込み、青色が持続するまで続けた。窒素パージによ
って溶液を-40℃に温め、過剰のオゾンを除去した。NaBH4(132mg、3.48mmol)をE
tOH(10mL)に溶かした溶液を15分かけて滴下添加し、混合物を30分間撹拌した。
混合物を酢酸(0.5mL)で処理して10分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtO
Ac(100mL)および水(100mL)で抽出した。有機画分を水(50mL)、ブライン(25mL)で
洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/
軽石油で溶出)で精製することにより、(146)(0.92g、88％)を白色固体として得
た。融点104〜105℃； 分析組成(C12H23N3O4Si)C,H,N。
【０２６３】[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5-ニトロ-1H-イミダゾ
ール-2-イル]メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール- 2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメー
ト(147) トリホスゲン(25mg、84μmol)をDCM(３mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J
. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](112mg、240μmol)およびEt3N(67μL、481μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶
液に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。アルコール(146)(78mg、264
μmol)をDCM(３mL)に溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加
し、溶液を20℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ
ー(20％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(147)(93mg、49％)を無色の油
状物として得た。1H NMRδ9.41(s, 1H, インドール-NH), C38H46 35ClN6O9Si(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z793.2784、実測値793
.2762；C38H46 37ClN6O9Si(MH+)についての、計算値m/z795.2755、実測値795.275
1。
【０２６４】[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-ニトロ-1H-イミダゾール-2-イル]メチル1-(クロロ
メチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-2,3-ジヒ ドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(148) １MのHCl(0.23mL、230μmol)を、シリルエーテル(147)(91mg、115μmol)をMeO
H(５mL)に溶かした溶液に撹拌下で添加し、溶液を20℃で４時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物をEtOAc(40mL)および水(40mL)で抽出した。有機画分を水(25
mL)、ブライン(20mL)で洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト
グラフィー(の０〜10％MeOH/40％EtOAc/DCMの濃度勾配で溶出)で精製することに
より、(148)を白色固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)148〜150℃(分解)。1H
NMRδ[(CD3)2SO]11.45(s, 1H, インドール-NH), C32H32 35ClN6O9(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z679.1919、実測値679.1
797；C32H32 37ClN6O9(MH+)についての、計算値m/z681.1890、実測値681.1892；
分析組成(C32H31ClN6O9)C,H,N。。
【０２６５】実施例5L．(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール-4-イル)メチル1-(クロロメチ
ル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ -1H-ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(150)の調製 トリホスゲン(21mg、70μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J
. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](93mg、200μmol)およびEt3N(55μL、400μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液
に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。(1-メチル-5-ニトロ-1H-イミダ
ゾール-4-イル)メタノール(149)[D.C. Baker, S.R. Putt, H.D.H. Showalter, J
. Heterocyclic Chem., 1983, 20, 629-634](37mg、240μmol)をDCM(３mL)に溶
かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、溶液を20℃で24時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(５％MeOH/EtOAcで溶
出)で精製することにより、(150)(40mg、56％)を黄褐色の粉末として得た。融点
(EtOAc)219〜220℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.47(s, 1H, インドール-NH), HRMS(FAB+) C31H30 35ClN6O8(MH+)についての、計算値m/z649.1814、実測値649.1
802；C31H30 37ClN6O8(MH+)についての、計算値m/z651.1784、実測値651.1761；
分析組成(C31H29ClN6O8)C,H,N。
【０２６６】実施例6A．(5-ニトロ-2-フリル)メチル4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェニ
ルカルバメート(154)の調製 (5-ニトロ-2-フリル)メチル4-ニトロフェニルカーボネート(152) クロロ蟻酸4-ニトロフェニル(4.17g、20.7mmol)を乾燥THF(50mL)に溶解した溶
液を、(5-ニトロフラン-2-イル)メタノール(151)[J.M. Berry, C.Y. Watson, W.
J.D. Whish,およびM.D. Threadgill. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1997, 1
147](2.69g、18.7mmol)およびピリジン(1.67mL、20.7mmol)をTHF(100mL)に溶か
した溶液に撹拌下で20℃かつ窒素雰囲気下にて徐々に添加した。混合物を20℃で
16時間撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびH2O(100mL)で抽出した。有機層を飽和
NaHCO3水溶液(50ml)で洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグ
ラフィー(EtOAc/軽石油の25〜50％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(1
52)(4.79g、83％)を白色粉末として得た。融点(EtOAc/軽石油)93〜94℃； 分析組成(C12H8N2O8)C,H,N。
【０２６７】(5-ニトロ-2-フリル)メチル4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニルカル
バメート(153) カーボネート(152)(1.00g、3.24mmol)、N1,N1-ビス(2-ヒドロキシエチル)-1,4
-ベンゼンジアミン(57)(3.24mmol)およびピリジン(260μL、3.24mmol)をTHF(80m
L)に溶かした溶液を、20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマ
トグラフィー(MeOH/EtOAcの０〜10％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、
(153)(0.74g、63％)を油状物として得た； C16H19N3O7(M+)についての、HRMS(DEI) 計算値m/z365.1223、実測値365.1218。
【０２６８】(5-ニトロ-2-フリル)メチル4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェニルカルバメ
ート(154) 塩化メタンスルホニル(460μL、6.0mmol)を、ジオール(153)(0.73g、2.0mmol)
をピリジン(30mL)に溶かした溶液に撹拌下で５℃にて滴下添加し、溶液を20℃で
２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(100mL)および水(100mL)で抽出
した。水性画分をDCM(２×50mL)で洗浄し、有機抽出物を一つにまとめて乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させた。残留物をDMF(20mL)に溶解し、LiCl(0.51g、12.0mmol)を
添加し、混合物を80℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(150m
L)および水(150mL)で抽出した。水性画分をEtOAc(２×80mL)で抽出し、抽出物を
一つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50
％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(154)(0.62g、77％)を油状物と
して得た； C16H17 35Cl2N3O5(M+)についての、HRMS(DEI) 計算値m/z401.0545、実測値401.05
46；C16H17 35Cl37ClN3O5(M+)についての、計算値m/z403.0516、実測値403.0521
；C16H17 37Cl2N3O5(M+)についての、計算値m/z405.0486、実測値405.0498。
【０２６９】実施例6B．(5-ニトロ-2-フリル)メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキ シ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール- 5-イルカルバメート(155)の調製 トリホスゲン(14mg、48μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J
. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](57mg、122μmol)およびEt3N(38μL、275μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液
に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。(5-ニトロフラン-2-イル)メタ
ノール(151)[J.M. Berry, C.Y. Watson, W.J.D. WhishおよびM.D. Threadgill.
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1997, 1147](24mg、165μmol)をDCM(２mL)に
溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、溶液を20℃で24時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(30％EtOAc/DCMで溶
出)で精製することにより、(155)(65mg、84％)を白色固体として得た。融点(EtO
Ac/軽石油)185〜187℃。1H NMRδ11.46(s, 1H,インドール-NH), C31H28 35ClN4O9(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z635.1545、実測値635.1
552；C31H28 37ClN4O9(MH+)についての、計算値m/z637.1515、実測値637.1514；
分析組成(C31H27ClN4O9)。
【０２７０】実施例7A．(5-ニトロ-2-チエニル)メチル4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェ
ニルカルバメート(159)の調製 4-ニトロフェニル(5-ニトロ-2-チエニル)メチルカーボネート(157) クロロ蟻酸4-ニトロフェニル(2.58g、12.8mmol)を乾燥THF(20mL)に溶解した溶
液を、(5-ニトロチエン-2-イル)メタノール(156)[P.J. Narcombe, R.K. Norris.
Aust. J. Chem. 1979, 32, 2647](1.85g、11.6mmol)およびピリジン(1.03mL、1
2.8mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液に撹拌下で20℃かつ窒素雰囲気下にて徐々
に添加した。混合物を20℃で16時間撹拌し、次いでEtOAc(100mL)およびH2O(100m
L)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させるこ
とにより、(157)(1.86g、49％)を得た。融点(EtOAc/軽石油)121〜122℃； 分析組成(C12H8N2O7S)C,H,N。
【０２７１】(5-ニトロ-2-チエニル)メチル4-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニルカ
ルバメート(158) (157)(0.75g、2.3mmol)、N1,N1-ビス(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ベンゼンジア
ミン(57)(2.5mmol)およびピリジン(206μL、2.5mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶
液を、20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(E
tOAで溶出)で精製することにより、(158)(0.56g、64％)を得た。融点(EtOAc/軽
石油)139〜140.5℃； (2)；分析組成(C16H19N3O6S)C,H；N,計算値11.0、実測値10.5％。
【０２７２】(5-ニトロ-2-チエニル)メチル4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]フェニルカルバ
メート(159) 塩化メタンスルホニル(260μL、3.4mmol)を、ジオール(158)(0.43g、1.1mmol)
をピリジン(10mL)に溶かした溶液に撹拌下で５℃にて滴下添加し、溶液を20℃で
２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(50mL)および水(50mL)で抽出し
た。水性画分をDCM(２×50mL)で洗浄し、有機抽出物を一つにまとめて乾燥させ
、溶媒を蒸発させた。残留物をDMF(10mL)に溶解し、LiCl(0.29g、6.8mmol)を添
加し、混合物を80℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)
および水(100mL)で抽出した。水性画分をEtOAc(２×50mL)で抽出し、抽出物を一
つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50％E
tOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(159)(0.35g、69％)を淡緑色の針状
物として得た。融点(EtOAc/軽石油)99〜100℃； 分析組成(C16H19Cl2N5O4)C,H,N,Cl。
【０２７３】実施例7B．(5-ニトロ-2-チエニル)メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメト キシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドー
ル-5-イルカルバメート(160)の調製 トリホスゲン(15mg、51μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J
. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](61mg、131μmol)およびEt3N(41μL、294μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液
に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。(5-ニトロ-2-チエニル)メタノ
ール(156)[P.J. Narcombe, R.K. Norris. Aust. J. Chem. 1979, 32 2647](28mg
、176μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を
添加し、溶液を20℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラ
フィー(10％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(160)(76mg、89％)を白色
固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)218〜219℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.48(br
s, 1H,インドール-NH), C31H28 35ClN4O8S(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z651.1316、実測値651.
1311；C31H28 37ClN4O8S(MH+)についての、計算値m/z653.1287、実測値653.1307
；分析組成(C31H27ClN4O8S)C,H,N。
【０２７４】実施例８．(1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル1-(クロロメチル) -3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H -ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(163)の調製 (1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(162) ジメチル硫化ボラン(２MのTHF溶液、4.2mL、8.4mmol)を、1-メチル-5-ニトロ-
1H-ピラゾール-4-カルボン酸(162)[C.C. Cheng, J. Heterocyclic Chem. 1968,
5, 195-197](1.11g、6.5mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液に窒素雰囲気下にて添
加し、混合物を還流温度で80分間撹拌し、次いで冷却した。MeOH(５mL)、次いで
水(５mL)、次いで２MのHCl(５mL)を添加し、THFを蒸発させ、残留物を水で希釈
後EtOAc(３×50mL)で抽出した。有機抽出物を一つにまとめて乾燥させ、溶媒を
蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/石油エーテルで溶出)で精製
することにより、(162)(0.52g、51％)を白色固体として得た。融点(ベンゼン)78
〜80℃； 分析組成(C5H7N3O3)C,H,N。
【０２７５】(1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7 -トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e] インドール-5-イルカルバメート(163) トリホスゲン(14.3mg、48μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G.
J. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7,
1483](57mg、122μmol)およびEt3N(38μL、275μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶
液に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。アルコール(162)(26mg、165
μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加
し、溶液を20℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ
ー(20％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(163)(41mg、52％)を白色固体
として得た。融点(EtOAc/軽石油)201〜202℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.47(br s,
1H, インドール-NH), C31H30 35ClN6O8(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z649.1814、実測値649.1
803；C31H30 37ClN6O8(MH+)についての、計算値m/z651.1784、実測値651.1796；
分析組成(C31H29ClN6O8)C,H,N。
【０２７６】実施例9A．エチル4-({[({1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インド ール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イル}アミ
ノ)カルボニル]オキシ}メチル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシ
レート(167)の調製 エチル4-ホルミル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(165) 硫酸ジメチル(0.31mL、3.2mmol)を、エチル4-ホルミル-5-ニトロ-1H-ピロール
-2-カルボキシレート(164)[P. Fornari, M. Farnier, C. Fournier, Bull. Soc.
Chim. Fr. 1972, 283-291](0.57g、2.7mmol)およびK2CO3(0.56g、4.0mmol)をDM
SO(４mL)に混合した混合物へ添加し、褐色の懸濁液を20℃で１時間撹拌した。混
合物を水(50mL)で希釈し、HCl(２N)で酸性にし、EtOAc(２×50mL)で抽出した。
抽出物を一つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ
ィーにかけ、10％EtOAc/軽石油で溶出させることにより、(165)(0.53g、86％)を
淡緑色の固体として得た。融点(ベンゼン/軽石油)59〜60.5℃； 分析組成(C9H10N2O5)C,H,N。
【０２７７】エチル4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレ
ート(166) NaBH4(0.33g、8.7mmol)を、アルデヒド(165)(3.96g、17.5mmol)をEtOH(100mL)
に溶かした溶液に一度に添加し、混合物を20℃で20分間撹拌した。水(５mL)を徐
々に添加し、EtOHを蒸発させ、残留物をNaCl水溶液で希釈後EtOAc(２×50mL)で
抽出した。抽出物を一つにまとめ、NaCl水溶液(50mL)で洗浄後乾燥させ、溶媒を
蒸発させた。残留物を再結晶化させることにより、(166)(1.40g、35％)を白色の
針状物として得た。融点(ベンゼン)95.5〜96.5℃； 分析組成(C9H12N2O5)C,H,N。母液を蒸発させ、クロマトグラフィー(10％EtOAc/
軽石油)で精製することにより、さらに(166)を得た(1.46g、37％)。
【０２７８】エチル4-({[({1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イ
ル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イル}アミノ)カルボ
ニル]オキシ}メチル)-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(167 ) トリホスゲン(13.8mg、46μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G.
J. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7,
1483](55mg、118μmol)およびEt3N(37μL、265μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶
液に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。エチル4-(ヒドロキシメチル)
-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(166)(36mg、159μmol)を
DCM(２mL)に溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、溶液
を20℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(40％E
tOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(167)(26mg、31％)を白色固体として得
た。融点(EtOAc/軽石油)248〜250℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.45(s, 1H, インド
ール-NH), C35H35 35ClN5O10(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z720.2073、実測値720.
2059；C35H35 37ClN5O10(MH+)についての、計算値m/z722.2043、実測値722.2031
；分析組成(C35H34ClN5O10)C,H,N。
【０２７９】実施例9B．(1-メチル-2-ニトロ-1H-ピロール-3-イル)メチル1-(クロロメチル)-3 -[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(169)の調製 (1-メチル-2-ニトロ-1H-ピロール-3-イル)メタノール(168) NaOH(2.7g、68mmol)を水(15mL)に溶かした溶液を、エステル(166)(1.02g、4.4
7mmol)をEtOH(30mL)に溶かした溶液に添加し、混合物を20℃で１時間撹拌した。
EtOHを蒸発させ、水相をEtOAc(20mL)で洗浄し、次いで酸性にした(HCl)。水性混
合物をEtOAc(３×50mL)で抽出し、有機抽出物を一つにまとめて乾燥させ、溶媒
を蒸発させることにより、粗4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-5-ニトロピロール
-2-カルボン酸(0.84g、96％)を赤褐色の固体として得た。
【０２８０】 銅粉末(0.44g)を含むキノリン(６mL)に該酸を懸濁し、混合物を170〜180℃で5
0分間加熱した。冷却した混合物をHCl(２N)で希釈し、EtOAc(３×50mL)で抽出し
、抽出物を一つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラ
フィー(40％EtOAc/軽石油で溶出)で精製することにより、(168)をピンク色の固
体として得た(0.45g、64％)。融点(ベンゼン)79〜80.5℃； 分析組成(C6H8N2O3)C,H,N。
【０２８１】(1-メチル-2-ニトロ-1H-ピロール-3-イル)メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-
トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]
インドール-5-イルカルバメート(169) トリホスゲン(13.3mg、45μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7,
1483](53mg、114μmol)およびEt3N(36μL、256μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶
液に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。(1-メチル-2-ニトロ-1H-ピロ
ール-3-イル)メタノール(168)(24mg、153μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を添
加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、溶液を20℃で24時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/DCMの10〜20％の濃度勾配で溶
出)で精製することにより、(169)(21mg、28％)を白色固体として得た。融点(EtO
Ac)218〜220℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.46(br s, 1H, インドール-NH), C32H31 35ClN5O8(MH+)m/zについての、HRMS(FAB+)計算値648.1861、実測値648.18
44；C32H31 37ClN5O8(MH+)についての、計算値m/z650.1832、実測値650.1826；分
析組成(C32H30ClN5O8)C,H,N。
【０２８２】実施例9C．エチル5-({[({1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インド ール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イル}アミ
ノ)カルボニル]オキシ}メチル)-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシ
レート(173)の調製 エチル5-ホルミル-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(171) 硫酸ジメチル(0.31mL、3.2mmol)を、エチル5-ホルミル-4-ニトロ-1H-ピロール
-2-カルボキシレート(170)[P. Fornari, M. Farnier, C. Fournier, Bull. Soc.
Chim. Fr. 1972, 283-291](0.57g、2.7mmol)およびK2CO3(0.56g、4.0mmol)をDM
SO(４mL)に混合した混合物へ添加し、褐色の懸濁液を20℃で１時間撹拌した。混
合物を水(50mL)で希釈し、HCl(２N)で酸性にし、EtOAc(２×50mL)で抽出した。
抽出物を一つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ
ィーにかけ、10％EtOAc/軽石油で溶出させることにより、(171)を淡緑色の固体
として得た(89％)。融点(ベンゼン/軽石油)70.5〜71.5℃； 分析組成(C9H10N2O5)C,H,N。
【０２８３】エチル5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレ
ート(172) NaBH4(0.33g、8.7mmol)を、アルデヒド(171)(3.96g、17.5mmol)をEtOH(100mL)
に溶かした溶液に一度に添加し、混合物を20℃で20分間撹拌した。水(５mL)を徐
々に添加し、EtOHを蒸発させ、残留物をブラインで希釈後EtOAc(２×50mL)で抽
出した。抽出物を一つにまとめ、ブライン(50mL)で洗浄後乾燥させ、溶媒を蒸発
させた。残留物を再結晶化させることにより、(172)をクリーム色の固体として
得た(81％)。融点(ベンゼン)119〜120.5℃； 分析組成(C9H12N2O5)C,H,N。
【０２８４】エチル5-({[({1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イ
ル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-5-イル}アミノ)カルボ
ニル]オキシ}メチル)-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(173 ) トリホスゲン(13.5mg、46μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G.
J. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7,
1483](54mg、116μmol)およびEt3N(36μL、260μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶
液に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。エチル5-(ヒドロキシメチル)
-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(172)(36mg、156μmol)を
DCM(２mL)に溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、溶液
を20℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(40％E
tOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(173)(52mg、62％)を白色固体として得
た。融点(EtOAc/軽石油)227〜229℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.46(s, 1H, インド
ール-NH), C35H35 35ClN5O10(MH+)m/zについての、HRMS(FAB+)計算値720.2073、実測値720.2
045；C35H35 37ClN5O10(MH+)についての、計算値m/z722.2043、実測値722.2039；
分析組成(C35H34ClN5O10)C,H,N。
【０２８５】実施例9D．(1-メチル-3-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メチル1-(クロロメチル)-3 -[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(175)の調製 2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-3-ニトロピロール(174) NaOH溶液(１M、16.7mL、16.7mmol)を、エステル(172)(0.76g、3.34mmol)をEtO
H(50mL)に溶かした溶液に添加し、混合物を20℃で１時間撹拌した。EtOHを蒸発
させ、水(50mL)を添加し、水相をジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。水相のpH
を１M HClで２に調整した。水性混合物をEtOAc(３×50mL)で抽出し、有機抽出物
を一つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させることにより、粗4-(ヒドロキシメ
チル)-1-メチル-5-ニトロピロール-2-カルボン酸(0.65g、97％)を赤褐色の固体
として得た。
【０２８６】 銅粉末(0.50g)を含むキノリン(10mL)に上記の酸を懸濁させ、混合物を180〜19
0℃で50分間窒素雰囲気下にて加熱した。冷却した混合物をEtOAc(50mL)および１
M HCl(50mL)で希釈し、EtOAc(３×50mL)で抽出し、抽出物を一つにまとめて乾燥
させ、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(50％EtOAc/軽石油で溶
出)で精製することにより、(174)を淡黄色の固体として得た(0.29g、57％)。融
点63〜64℃(ベンゼン)； 分析組成(C6H8N2O3)C,H,N。
【０２８７】(1-メチル-3-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-
トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]
インドール-5-イルカルバメート(175) トリホスゲン(15mg、50μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J
. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](59mg、127μmol)およびEt3N(40μL、284μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液
に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。アルコール(174)(27mg、171μm
ol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、
溶液を20℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(E
tOAc/DCMの20〜30％の濃度勾配で溶出)で精製することにより、(175)(11mg、13
％)を白色固体として得た。融点(EtOAc)218〜220℃。1H NMRδ9.42(s, 1H, イン
ドール-NH),8.94(s, 1H, OCONH), 7.87(d, J=8.4Hz, 1H, H6), C32H31 35ClN5O8(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z648.1861、実測値648.1
850；C32H31 37ClN5O8(MH+)についての、計算値m/z650.1832、実測値650.1841；
分析組成(C32H30ClN5O8)C,H,N。
【０２８８】実施例9E．(1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メチル1-(クロロメチル)-3 -[(5,6,7-トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[e]インドール-5-イルカルバメート(178)の調製 (1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール(177) NaBH4(0.19g、5.03mmol)を、1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボアルデ
ヒド(carbaldehyde)(176)[P. Fournari, Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 488-491]
(0.78g、5.07mmol)をMeOH(40mL)に溶かした溶液に撹拌下で室温かつ窒素雰囲気
下にて添加した。添加完了後、反応混合物をさらに20分間撹拌し、水(40mL)を添
加し、混合物を固体のK2CO3を用いて飽和させた。混合物をEtOAc(３×50mL)で抽
出し、有機画分を一つにまとめて乾燥させ、溶媒を蒸発させることにより、(177
)(0.77g、97％)を白色固体として得た。融点(EtOAc/軽石油)76〜77℃； 分析組成(C6H8N2O3)C,H,N。
【０２８９】(1-メチル-5-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メチル1-(クロロメチル)-3-[(5,6,7-
トリメトキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]
インドール-5-イルカルバメート(178) トリホスゲン(16mg、52μmol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を、アミン(1)[G. J
. Atwell, W.R. Wilson, W. A. Denny, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1
483](62mg、133μmol)およびEt3N(42μL、299μmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液
に撹拌下で滴下添加し、20℃で２時間撹拌した。アルコール(177)(28mg、179μm
ol)をDCM(２mL)に溶かした溶液を添加し、次いでnBu2Sn(OAc)2(２滴)を添加し、
溶液を20℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(2
0％EtOAc/DCMで溶出)で精製することにより、(178)(54mg、63％)を白色固体とし
て得た。融点(EtOAc)212〜214℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.45(br s, 1H, インド
ール-NH), C32H31 35ClN5O8(MH+)についての、HRMS(FAB+) 計算値m/z648.1861、実測値648.1
852；C32H31 37ClN5O8(MH+)についての、計算値m/z650.1832、実測値650.1836；
分析組成(C32H30ClN5O8)C,H,N。
【０２９０】 元素分析データ
【０２９１】実施例10 生物学的活性 選択した化合物を、哺乳動物細胞株の各組み合わせにおける細胞傷害性(18時
間薬剤に曝露した後、IC50値(μM)として測定)について評価した。その結果を表
２に示す。ヒト卵巣癌細胞株(SKOV3)は野生型であり、SC3.2株はそのNR+トラン
スフェクタントである。ヒト結腸癌細胞株NR-系統(WIDR)は野生型であり、WC14.
10株はそのNR+トランスフェクタントである。マウス乳癌細胞(EMT6-V)は野生型
であり、EN2AはそのNR+トランスフェクタントである。比(NR-/NR+)により、作用
の効果の重要な尺度が得られる。
【０２９２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/473 Ａ６１Ｋ 31/473 ４Ｃ０８６ 31/5377 31/5377 ４Ｃ２０４ 31/704 31/704 ４Ｈ００６ 38/44 39/395 Ｃ 39/395 Ｅ 48/00 48/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｃ 271/20 Ｃ０７Ｃ 271/20 271/28 271/28 Ｃ０７Ｄ 219/04 Ｃ０７Ｄ 219/04 219/10 219/10 233/91 233/91 277/66 277/66 403/14 403/14 409/14 409/14 Ｃ０７Ｈ 15/252 Ｃ０７Ｈ 15/252 Ａ６１Ｋ 37/50 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デニー，ウィリアム，アレクサンダー ニュージーランド国 92019 オークラン ド，プライヴェート バッグ，ユニバーシ ティー オブ オークランド，ファカルテ ィー オブ メディシン アンド ヘルス サイエンス，オークランド キャンサー ソサイエティー リサーチ センター (72)発明者 ヘイ，マイケル，パトリック ニュージーランド国 92019 オークラン ド，プライヴェート バッグ，ユニバーシ ティー オブ オークランド，ファカルテ ィー オブ メディシン アンド ヘルス サイエンス，オークランド キャンサー ソサイエティー リサーチ センター (72)発明者 ウィルソン，ウィリアム，ロバート ニュージーランド国 92019 プライヴェ ート バッグ，ユニバーシティー オブ オークランド，スクール オブ メディシ ン，デパートメント オブ パソロジー Ｆターム(参考） 4C034 BD06 4C057 AA18 BB02 BB05 CC04 DD01 JJ50 4C063 AA03 BB07 CC22 CC25 CC92 DD08 EE01 4C084 AA02 AA13 BA44 DC23 ZB261 ZB262 ZC192 4C085 AA26 EE03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BB02 BC13 BC27 BC36 BC37 BC73 BC82 EA10 GA02 GA03 GA07 GA09 MA01 MA02 MA04 ZB26 4C204 BB01 CB13 DB11 EB02 FB19 GB32 4H006 AA01 AA03 AB28 RA12 RA42

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)または(II)で表される化合物。 【化１】 （式中、 Ｘは、Ｈ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、該アルキルまたはアル
    コキシは、ヒドロキシ(OH)、エーテル(ORx)、アミノ(NH2)、一置換アミノ(NRxH)
    、二置換アミノ(NRx 1Rx 2)、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6アル
    キルピペラジニル、モルホリノ、チオール(SH)、チオエーテル(SRx)、テトラゾ
    ール、カルボキシ(COOH)、カルボキシレート(COORx)、スルホキシ(S(=O)2OH)、
    スルホネート(S(=O)2ORx)、スルホニル(S(=O)2Rx)、スルフィキシ(S(=O)OH)、ス
    ルフィネート(S(=O)ORx)、スルフィニル(S(=O)Rx)、ホスホノオキシ(OP(=O)(OH) 2 )およびホスフェート(OP(=O)(ORx)2)からなる群より選択される１個以上の基で
    置換されていてもよく、ここでRx、Rx 1およびRx 2は、C1-6アルキル基、C3-20ヘ
    テロシクリル基またはC5-20アリール基から選択され；ａは０、１、２、３また
    は４であり；ＹはＨまたはC1-6アルキルであり；5員芳香環の構成原子Ｚのうち
    の１個、２個または３個は、互いに独立に、-O-、-S-、-N=または-NR-から選択
    され、ここでＲはＨまたはC1-6アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ(OH)
    、エーテル(ORR)、アミノ(NH2)、一置換アミノ(NRRH)、二置換アミノ(NRR 1RR 2)
    、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ
    、チオール(SH)、チオエーテル(SRR)、テトラゾール、カルボキシ(COOH)、カル
    ボキシレート(COORR)、スルホキシ(S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2ORR)、スル
    ホニル(S(=O)2RR)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)ORR)、スル
    フィニル(S(=O)RR)、ホスホノオキシ(OP(=O)(OH)2)およびホスフェート(OP(=O)(
    ORR)2)からなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで
    RR、RR 1およびRR 2は、C1-6アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリ
    ール基から選択され、他の環原子はＣであり；ｎは０または１であり；そしてＥ
    はEHがアミンであるような基である。ただし式(I)においてａが０で ある場合、ＹはＨではない。）
  2. 【請求項２】 EHが細胞障害性アミンである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｅが式(III)〜(XIII)から選択される、請求項２に記載の化
    合物。 【化２】 （式中、 R1は、ＨまたはC1-6アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ(OH)、エーテ
    ル(ORE)、アミノ(NH2)、一置換アミノ(NREH)、二置換アミノ(NRE 1RE 2)、環状C1- 5 アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チ
    オール(SH)、チオエーテル(SRE)、テトラゾール、カルボキシ(COOH)、カルボキ
    シレート(COORE)、スルホキシ(S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2ORE)、スルホニ
    ル(S(=O)2RE)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)ORE)、スルフィ
    ニル(S(=O)RE)、ホスホノオキシ(OP(=O)(OH)2)およびホスフェート(OP(=O)(ORE) 2 )からなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここでRE、
    RE 1およびRE 2は、C1-6アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール
    基から選択され；R2は、Ｈ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH、ハロゲン、NO 2 、NH2、NHMe、NMe2、SO2Me、CF3、CN、CONH2またはCONHMeであり；R3は、それ
    ぞれ独立に、Cl、Br、IおよびOMSからなる群より選択され；そしてR4は、-C(=O)
    Meおよび-C(=O)CH2OHからなる群より選択され；Ｑは、置換されたインドール、
    置換されたベンゾフランまたは置換されたシンナモイルであり；式(IX)および(X
    )においてはｎはそれぞれ独立に２〜４から選択され、ｍはそれぞれ独立に２〜
    ４から選択され、ｐは０または１である。）
  4. 【請求項４】 Rx、Rx 1、Rx 2、RR、RR 1およびRR 2がそれぞれ独立にC1-6アル
    キル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式(I)で表され、かつａが１である、請求項１〜４のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが置換されていてもよいC1-6アルコキシである、請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 置換されていてもよいC1-6アルコキシが２位にある、請求項
    ６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 C1-6アルコキシ基が、メチル、エチルおよびn-プロピルから
    なる群より選択される、請求項７または８に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 C1-6アルコキシ基の置換基が、ヒドロキシ、メトキシ、ホス
    ホノキシ、NMe2、Nモルフ、OCO2-tBuおよびOCO2Hからなる群より選択される、請
    求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 C1-6アルコキシ基が、１個の置換基を有するエトキシ基ま
    たはn-プロピル基である、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 エチルまたはn-プロピルの置換基がヒドロキシである、請
    求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 C1-6アルコキシ基が非置換のメチルである、請求項６〜８
    のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＹがＨまたはMeである、請求項５〜１２のいずれか１項に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｅが式(V)で表される、請求項５〜１３のいずれか１項に
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｅが式(XIII)で表される、請求項５〜１３のいずれか１項
    に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ｎが１である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ２個のＺを有する式(II)で表され、Ｚの一方が-N=であり
    、他方が-NR-である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ＲがMeまたはEtである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒがヒドロキシで置換されたEtである、請求項１８に記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】 ａが０である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の
    化合物。
  21. 【請求項２１】 複素環において-N=と-NR-とが隣接していない、請求項１
    ７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｅが式(V)で表される、請求項１７〜２１のいずれか１項
    に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｅが式XIIIで表される、請求項１７〜２１のいずれか１項
    に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ｎが１である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式(II)で表され、ａが０であり、ＺがＯまたはＳから選択
    される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式(II)で表され、ＺがNRであり、ａが０または１である、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ＺがNMeである。請求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ａが１であり、ＸがCO2Etである、請求項２６または２７
    に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 医薬用途のための請求項１〜２８のいずれか１項に記載の
    化合物。
  30. 【請求項３０】 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物および製薬
    上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 (i) ニトロレダクターゼ酵素をコードし、腫瘍細胞におい
    て該酵素を発現しうるベクター、および (ii) 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、 を含む新生物疾患を治療するための二成分系。
  32. 【請求項３２】 (i) ニトロレダクターゼ酵素に連結された腫瘍特異的抗体
    、および (ii) 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、 を含む新生物疾患を治療するための二成分系。
  33. 【請求項３３】 薬物療法に使用するための、請求項１〜２８のいずれか１
    項に記載の化合物、請求項２６に記載の組成物、または請求項３１もしくは３２
    に記載の系。
  34. 【請求項３４】 新生物疾患の治療方法であって、治療が必要な患者に、有
    効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、請求項３０に記載の組成
    物、または請求項３１もしくは３２に記載の系を投与することを含む方法。
  35. 【請求項３５】 高増殖性疾患の治療用の組成物を製造するための、請求項
    １〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  36. 【請求項３６】 アミンに保護基を付与する方法であって、 (i) 式(I)および(II) 【化３】 （式中、 Ｘは、Ｈ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり、該アルキルまたはアル
    コキシは、ヒドロキシ(OH)、エーテル(ORx)、アミノ(NH2)、一置換アミノ(NRxH)
    、二置換アミノ(NRx 1Rx 2)、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1-6アル
    キルピペラジニル、モルホリノ、チオール(SH)、チオエーテル(SRx)、テトラゾ
    ール、カルボキシ(COOH)、カルボキシレート(COORx)、スルホキシ(S(=O)2OH)、
    スルホネート(S(=O)2ORx)、スルホニル(S(=O)2Rx)、スルフィキシ(S(=O)OH)、ス
    ルフィネート(S(=O)ORx)、スルフィニル(S(=O)Rx)、ホスホノオキシ(OP(=O)(OH) 2 )およびホスフェート(OP(=O)(ORx)2)からなる群より選択される１個以上の基で
    置換されていてもよく、ここでRx、Rx 1およびRx 2は、C1-6アルキル基、C3-20ヘ
    テロシクリル基またはC5-20アリール基から選択され；ａは０、１、２、３また
    は４であり；ＹはＨまたはC1-6アルキルであり；5員芳香環の構成原子Ｚのうち
    の１個、２個または３個は、互いに独立に、-O-、-S-、-N=または-NR-から選択
    され、ここでＲはＨまたはC1-6アルキルであり、該アルキルは、ヒドロキシ(OH)
    、エーテル(ORR)、アミノ(NH2)、一置換アミノ(NRRH)、二置換アミノ(NRR 1RR 2)
    、環状C1-5アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ
    、チオール(SH)、チオエーテル(SRR)、テトラゾール、カルボキシ(COOH)、カル
    ボキシレート(COORR)、スルホキシ(S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2ORR)、スル
    ホニル(S(=O)2RR)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)ORR)、スル
    フィニル(S(=O)RR)、ホスホノオキシ(OP(=O)(OH)2)およびホスフェート(OP(=O)(
    ORR)2)からなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで
    RR、RR 1およびRR 2は、C1-6アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリ
    ール基から選択され、他の環原子はＣであり；ｎは０または１であり；そしてＥ
    はEHがアミンであるような基である。） で表される化合物から選択される複数の異なる化合物を得ること、 (ii) ニトロ基が還元された場合に化合物が分断されてEHを放出する速度を測
    定し、所望の分解速度を有する化合物を選択すること、および (iii) 保護されるべきアミンに、選択された化合物中の保護基に対応する保護
    基を付与すること、 を含む上記方法。
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