JP2006521409A - 癌を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、発明の名称が癌を治療する組成物及び方法であり、発明者がMark Matteucci及びPhoton Raoである、2003年4月21日に出願された米国仮出願第60/465,281号、並びに発明の名称が癌を治療する組成物及び方法であり、発明者がMark Matteucci及びPhoton Raoである、2003年3月28日に出願された米国仮出願第60/458,845号の優先権の利得を主張する。これらの両仮特許出願の内容はそのまま本明細書に包含される。
本明細書に記載される方法は癌の治療に有用な方法、化合物、及び組成物を提供する。
癌は、一般的に、充実性腫瘍、リンパ腫、及び白血病などの非充実性腫瘍の形態を採り得る異常細胞の無制御な増殖及び拡大により惹起する100を上回る疾患の群の一つを指す。成熟するまで複製した後は必要に応じて置換のためのみに複製する正常細胞と違って、癌細胞は、進行が停止するまで、無限に分裂増殖し、近隣の細胞を押し出し、最終的に体の他の部位に広がる。一旦、癌細胞が腫瘍を離れることにより転移すると、血流又はリンパ系を通って体の他の部位に移動し、そこで該細胞は増殖し新しい腫瘍になる。この種の腫瘍進行は癌を危険なほど致命的にさせる。診断、一般的な患者の治療、外科技術、並びに局部及び全身のアジュバント治療において大きな進歩があったが、癌による死亡の大半は依然として転移であり並びに放射線療法及び化学療法を含む従来の治療に耐性がある他の癌である。
この詳細な説明において、本特許に記載される化合物、組成物、及び方法を理解するのに役立つ定義がまず提供される。次に、癌を治療するために使用されうるプロドラッグ化合物の概要が提供され、続いて(1)低酸素活性剤基、(2)抗新生物剤、及び(3)連結基を含むこれらの化合物における種々の構成要素の記載が提供される。治療されうる癌の記載を含む、該化合物を用いる治療方法の記載が次いで包含され、続いて本特許に記載される化合物及び方法を用いて使用されうる製剤、送達様式、用量などの記載が包含される。次いで、該化合物を作製する方法が記載され、本特許に記載される化合物が他の治療と組み合わせて使用される併用治療が記載され、最後に、本特許に記載される化合物、組成物、及び方法の実施例が提供される。
本特許に記載される化合物、組成物、及び方法の理解を容易にするために、下記の定義が提供され、他に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本明細書に記載される化合物及び方法が属する分野の当業者によるものとされる意味を有する。
癌を治療するために使用されうる本特許に記載の具体的なプロドラッグは「保護抗新生物剤」と呼ばれる。一例において、保護抗新生物剤は、化学式Hyp−L−N又はHyp−Nを有し、式中、Hypは低酸素活性剤であり;Lは連結基であり;並びにNは抗新生物剤である。これらの保護抗新生物剤で使用されうる種々の低酸素活性剤、連結基及び抗新生物剤は下記の低酸素活性剤、連結基、及び抗新生物剤の項に記載される。
一般的に、低酸素活性剤は低酸素活性剤の低酸素還元時に抗新生物剤又は抗新生物剤の修飾版を放出できる任意の基であり得る。一例において、低酸素活性剤は、低酸素状態下で低酸素活性剤の還元時に抗新生物剤又は抗新生物剤の修飾版を放出できる基であるが、正常酸素状態下で実質的にいずれの抗新生物剤又は抗新生物剤の修飾版も放出しない基である。
水素又はC1−C3アルキルであり;R1はメチル、メチルアセテート、又はエチル、n−プロピル、又はn−ブチルであり、それぞれはアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意に置換され、R4は水素又はC1−C3アルキルである。
水素又はC1−C3アルキルであり;R1はメチル、メチルアセテート、又はエチル、n−プロピル、又はn−ブチルであり、それぞれはアミン基、カルボン酸基、又はアミド基で任意に置換され、R4は水素である。
上記の低酸素活性剤(III&IV)の一例において、R2は水素であり;R3は−H又はC1−C6アルキルであり;R1は、電子求引基、C1−C6アルキル、又はC1−C6アルコキシから選択され、式中、アルキル又はアルコキシは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換され;並びにR4は、電子求引基、−H、C1−C6アルキル、又はC1−C6アルコキシから選択され、式中、アルキル又はアルコキシは一つ以上のヘテロ原子を含む基で任意に置換される。本段落に記載する低酸素活性剤の一例において、R1及びR4の少なくとも一つは電子求引基である。
保護抗新生物剤に存在する場合、連結基Lは低酸素活性剤を抗新生物剤に連結する。即ち、保護抗新生物剤は化学式Hyp−L−Nを有する。
一例において、Xは下記
一般的に、抗新生物剤Nは低酸素活性剤及び上記の連結基を用いて保護され得る任意の剤でありうり、低酸素活性剤の還元後の放出時に細胞毒性抗新生物剤又は修飾抗新生物剤を生成する。
保護抗新生物剤を用いた治療方法
保護抗新生物剤は癌を治療する方法で使用されうる。このような方法において、有効量の保護抗新生物剤が被験体に投与される。一般的に、被験体は任意のヒト又はヒト以外の哺乳動物でありうる。好ましい被験体はヒトの被験体である。他の具体的な被験体はヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、家畜、ウマを含むが、これらに限定されない。一例において、保護抗新生物剤は単独で投与される。一例において、保護抗新生物剤は一つ以上の更なる抗癌剤と組み合わせて投与される。一例において、保護抗新生物剤は、手術及び放射線を含むがこれらに限定されない療法の癌治療と共役して投与される。保護抗新生物剤は通常医薬組成物で投与される。使用されうる種々の医薬組成物は本特許の製剤の項に記載される。
リン酸エストラムスチン並びにプレドニムスチン及びシスプラチン、並びに5−フルオロウラシル、メルファラン、及びヒドロキシウレアを含む。本明細書に記載する化合物及び方法は、これらの剤のそれぞれのプロドラッグ剤形、並びに保護抗新生物剤が剤を置き換えるため或いは現在使用する剤に加えてこのような併用で使用される前立腺癌を治療する方法を提供する。
保護抗新生物剤は通常医薬製剤として被験体への投与用に調製される。本特許に記載する保護抗新生物剤を用いて癌を治療する場合に用いられうる投与様式、製剤、及び用量はこの項に記載される。
本特許に記載する保護抗新生物剤は種々の方法により作製されうる。下記の実施例に記載する合成方法及びそれらの合成医薬品化学の知識を前提として、当業者は簡単な方法で保護抗新生物剤を合成できるであろう。
保護抗新生物剤を用いて癌を治療する方法の一例において、保護抗新生物剤は、有効量の一つ以上の化学療法剤、有効量の放射線治療、適切な手術手法、又はこのような付加療法の任意の組み合わせと併用して投与される。
本特許に記載する保護抗新生物剤と併用して使用されうる化学療法剤は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン(piposulfan)、ベンゾデパ(benzodepa)、カルボクオン(carboquone)、2−デオキシ−D−グルコース、ロニダミン(lonidamine)、メトウレデパ(meturedepa)、ウレデパ(uredepa)、アルトレタミン(altretamine)、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(triethylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphoramide)、トリメチロロメラミン(trimethylolomelamine)、クロラムブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド(tofosfamide)、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ニムスチン、ラニムスチン(ranimustine)、デカルバジン(decarbazine)、マンノムスチン(mannomustine)、ミトブロニトール、ミトラクトール(mitolactol)、ピポブロマン、アクラシノマイシン(aclacinomycin)、アクチノマイシンF(1)、アントラマイシン(anthramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カルビシン(carubicin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン(chromomycin)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、6−ジアゾ−5−オキソ−1−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycin)、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾニン(streptozonin)、チュバーシディン(tubercidin)、ウベニメックス(ubenimex)、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン、デノプテリン(denopterin)、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキサート、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン(doxifluridine)、エノシタビン(enocitabine)、フロクスウリジン、5−フルオロウラシル、テガフル、L−アスパラギナーゼ、プルモザイム(pulmozyme)、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド(aldophosphamide glycoside)、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル(bestrabucil)、ビサントレン(bisantrene)、カルボプラチン、デフォファミド(defofamide)、デメコルシン(demecolcine)、ジアジクオン(diaziquone)、エルフォルニチン(elfornithine)、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エトグルシド(etoglucid)、フルタミド(flutamide)、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−2、レンチナン(lentinan)、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトキサントロン、モピダモル(mopidamol)、ニトラクリン(nitracrine)、ペントスタチン(pentostatin)、フェナメット(phenamet)、ピラルビシン(pirarubicin)、ポドフィリン酸(podophyllinic acid)、2−エチルヒドラジド(2−ethylhydrazide)、プロカルバジン、ラゾキサン(razoxane)、シゾフィラン(sizofiran)、スピロゲルマニウム(spirogermanium)、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン(triaziquone)、2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、及びビンクリスチンを含むが、これらに限定されない。使用されうる他の化学療法剤は、シス・プラチナ、カルボプラチン、及びオキソプラチン(oxoplatin)を含むがこれらに限定されない白金誘導体を含む。
ニトロイミダゾール系の低酸素活性剤部分の合成
この実施例は本明細書に記載する保護抗新生物剤を合成する方法で有用なニトロイミダゾール系の低酸素活性剤部分中間体の合成方法を説明する。更なる合成方法は実施例7で提示する。A部において、塩酸エチルサルコシンからの
エトポシド
下記はフェノール基を含む抗新生物剤の机上の実施例である。
デュオカルマイシン・ファミリー
下記はフェノール基を含む抗新生物剤の机上の例である。
バルミノマイシン(Barminomycin)及び関連類似体
下記はヘミアミナール(hemiaminal)基を含む抗新生物剤の机上の例である。
C−ホルミル化を含む段階において、所定の塩基のKOtBUはNaHと置換した。産物はH1 NMRにより特徴決定した。
臭化物の合成
該臭化物は文献で知られる幾つかの方法を経て実施例7及び実施例1に従って調製される対応アルコールから容易に調製できる。一つのこのような方法において、N−1−メチル−2−ニトロ−5−ヒドロキシメチル−イミダゾール(1当量、1.8モル)及びジイソプロピルエチルアミン(2当量)を含む無水CH2Cl2溶液はPPh3−Br2錯体溶液(市販又は現場で調製される溶液、3.5モル)に添加しながら、0Cに維持し、該反応混合物はTLC分析が出発物質の完全な消失を示すまで0Cで撹拌した。揮発物質は真空で除去し、残渣はシリカゲル・クロマトグラフにより精製し、所望の臭化物である試薬Bを得た。産物はH1 NMRにより特徴決定された。
種々の遅延放出基を介して結合する低酸素活性剤により保護されるダウノルビシン
これらの実施例は下記の図式において化合物Hの三つの例の合成について合成図式を提供する。
上図式でR1がニトロでありR2が水素である化合物Hの合成
1:R1がニトロでありR2が水素である中間体Cの合成
100mLの丸底フラスコに、R1がニトロでありR2が水素である市販試薬のA(100mg)、B(110mg)、K2CO3(200mg)及びアセトン(無水、1mL)の混合物を添加した。該混合物は加熱し4時間還流した。反応が終了した後、固体は濾紙を通した濾過により除去し、純粋な産物C(145mg)はフラッシュ・クロマトグラフ後に得た(溶離液EtOAc:ヘキサン(50:50(v/v))。
2:Cの還元:R1がニトロでありR2が水素である中間体Dの合成
100mLの丸底フラスコに、C(145mg)、LiBH4(THF中2M、1mL)及び無水THF(5mL)の混合物を添加した。次いで、該溶液は室温で24時間撹拌した。反応が終了した後、フラッシュ・クロマトグラフィー精製により純粋なアルコールDを得た(87mg)。
3:R1がニトロでありR2が水素である炭酸塩中間体Fの合成
10mLの丸底フラスコに、R1がニトロでありR2が水素であるC(87mg)、THF(2mL)、ピリジン(0.1mL)及びp−ニトロフェノール・クロロホルメート(87mg)の混合物を添加した。該混合物は室温で5時間撹拌した。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た(120mg)。
4:R1がニトロでありR2が水素である化合物Hの合成
25mLの丸底フラスコに、混合物F(20mg)、DMF(1mL)、ダウノルビシンHCl塩(25mg)及びDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)(0.1mL)を添加した。該混合物は室温で4時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物は10mLのジクロロメタンに注ぎ、塩水で洗浄した(3X5mL)。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た(30mg)。
コロニー検定(clonogenic assay)
実施例10
R1がフルオロでありR2がフルオロである化合物Hの合成
1:R1がフルオロでありR2がフルオロである中間体Cの合成
100mLの丸底フラスコに、R1がフルオロでありR2がフルオロであるA(120mg)、B(100mg)、K2CO3(310mg)及びアセトン(無水、2mL)の混合物を添加した。該混合物は加熱し4時間還流した。反応が終了した後、反応混合物はEtOAc(20mL)で希釈し、固体は濾紙を通した濾過により除去し、有機溶媒は5%K2CO3で洗浄した(3x10mL)。蒸発により、R1がフルオロでありR2がフルオロである白色固体としてのCを得た。
2:R1がフルオロでありR2がフルオロであるCの還元:R1がフルオロでありR2がフルオロである中間体Dの合成
100mLの丸底フラスコに、R1がフルオロでありR2がフルオロであるC(上記反応から)、LiBH4(THF中2M、0.2mL)及び無水THF(10mL)の混合物を添加した。次いで、該溶液は室温で24時間撹拌した。反応が終了した後、フラッシュ・クロマトグラフィー精製により、R1がフルオロでありR2がフルオロである純粋なアルコールDを得た。
3:R1がフルオロでありR2がフルオロである炭酸塩中間体Fの合成
10mLの丸底フラスコに、R1がフルオロでありR2がフルオロであるC(0.45mmol)、THF(2mL)、ピリジン(0.1mL)及びp−ニトロフェノール・クロロホルメート(0.54mg)の混合物を添加した。該混合物は室温で5時間撹拌した。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た。
4:式中R1がフルオロでありR2がフルオロである化合物Hの合成
25mLの丸底フラスコに、R1がフルオロでありR2がフルオロである混合物F(8.8mg)、DMF(1mL)、ダウノルビシンHCl塩(10mg)及びDIEA(0.1mL)を添加した。該混合物は室温で4時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物は10mLのジクロロメタンに注ぎ、塩水で洗浄した(3X5mL)。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た(6.6mg)。
R1がフルオロでありR2が水素である化合物Hの合成
1:R1がフルオロでありR2が水素である中間体Cの合成
100mLの丸底に、4−ヒドロキシル−2−フルオロ安息香酸(1g)、メタノール(10mL)、及び濃縮硫酸(98%、0.1mL)を添加した。該混合物は加熱し10時間還流した。反応が終了した後、混合物は100mLの氷水に注ぎ、濾過により、R1がフルオロでありR2が水素である白色固体としての純粋な産物Aを得た(1g)。
2:R1がフルオロでありR2が水素であるCの還元:R1がフルオロでありR2が水素である中間体Dの合成
100mLの丸底フラスコに、R1がフルオロでありR2が水素であるC(100mg)、LiBH4(THF中2M、1mL)及び無水THF(5mL)の混合物を添加した。次いで、該溶液は室温で24時間撹拌した。反応が終了した後、フラッシュ・クロマトグラフィー精製により、R1がフルオロでありR2が水素である純粋なアルコールDを得た(60mg)。
3:R1がフルオロでありR2が水素である炭酸塩中間体Fの合成
10mLの丸底フラスコに、R1がフルオロでありR2が水素であるC(10mg)、THF(2mL)、ピリジン(0.1mL)及びp−ニトロフェノール・クロロホルメート(10mg)の混合物を添加した。該混合物は室温で5時間撹拌した。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た(14mg)。
4:式中R1がフルオロでありR2が水素である化合物Hの合成
25mLの丸底フラスコに、R1がフルオロでありR2が水素である混合物F(8.5mg)、DMF(1mL)、ダウノルビシンHCl塩(10.7mg)及びDIEA(0.1mL)を添加した。該混合物は室温で2時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物は10mLのジクロロメタンに注ぎ、塩水で洗浄した(3X5mL)。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、純粋な産物を得た。
10−ヒドロキシカンプトセシンのフェノール性ヒドロキシル基のアルキル化は、10−ヒドロキシカンプトセシンのフェノール部分をアルキル化するために、文献で無数回用いられる標準条件下で実施した。無水の10−ヒドロキシカンプトセシン(2当量、0.1ミリモル)、脱気DMF、無水K2CO3(3当量)、及び当該の臭化ニトロイミダゾール(1当量)の混合物は室温で約16時間撹拌し、揮発物質は回転式蒸発器で除去した。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し、この実施例12で提供される所望のエーテルを得た(5−ニトロ)。化合物はLC−MSにより特徴決定され適切な分子量の主要ピークを示した。
生物試験
下記の生物検定は種々の保護抗新生物剤を特徴決定するために用いられた。
導入
薬物が効果的な抗癌剤であるか否かを決定するために、本発明者らは細胞生存についての厳密な試験としてコロニー検定を用いる。コロニー検定は、細胞が増殖して50細胞より多いコロニーを形成できるか否かを明確に決定することにより生存細胞の生殖能を測定する。簡潔には、細胞は急性暴露のため薬で処理された後、該薬は取り除かれる。細胞はトリプシン処理(tripinize)され単細胞の懸濁液を形成し、既知数の細胞が播種されコロニーが形成するまでインキュベートする。コロニーは計数し、細胞の生存は未処理の対照で形成されるコロニー数と比べて処理群で形成されるコロニー数に基づいて計算される。薬が無酸素状態下で選択的に毒性であるか否かを決定するために、細胞は空気(正常酸素)又は完全に酸素無し(無酸素)のいずれかで薬物に暴露される。有酸素及び正常酸素という用語は同じ意味で用いられる。
実験方法
指数関数的に増殖するヒトH460細胞(ATCCから得られる)は、1プレート当たり2.5x105細胞から5x105細胞で、60mmの刻み目のあるガラス製プレートに播種され、処理開始前の2日間10%ウシ胎仔血清を補足したRPMI培地で増殖した。実験の日に既知濃度の薬のストックは完全培地で調製し2mLを各プレートに添加した。ガラス製プレートは、気体流を調節する弁を備えた気密性アルミニウム容器に密閉された。気体相と液体相の完全な平衡を達成するため、振とうしながら各容器で一連のガス交換が行われた。容器は排気され、認定された無酸素ガス混合物(95%が窒素で5%が二酸化炭素)或いは有酸素ガス混合物(95%が空気で5%が二酸化炭素)のガスを供給された。具体的には、各容器は−26インチの水銀まで排気し、20psiでガス供給する前に15秒間維持し、再び15秒間維持した。一連の5回の排気及びガス供給の後、該容器は最終排気の前に更に5分維持し、大気圧を上回る0.5psiで所望のガス混合物で各容器を補充した。細胞は37℃で2時間インキュベートした。処理の最後に、プレートは各容器から取り外し、該薬物は即座に細胞から取り除いた。プレートはリン酸緩衝食塩水及びチロシン−EDTA溶液で洗浄した後、37℃で5分間トリプシン処理した。分離した細胞は培地及び血清で中和し100xgで5分間回転した。細胞は約1x106細胞/mlで再懸濁し10倍に希釈しプレイティング用のストック濃度を得た。各ストックの正確な濃度はコールターZ2粒子計数器を用いて計数することにより決定した。既知数の細胞を播種し7日から10日間インキュベーターで静置した。コロニーは固定し0.25%のクリスタル・バイオレット染色を含む95%のエタノール溶液で染色した。50細胞より多いコロニーを数え、生存分画を決定した。
結果
ダウノルビシンの対照は、正常酸素(空気)状態及び無酸素状態の上記コロニー検定(2時間の化合物の暴露)において、有意な毒性の差異を示さなかった。IC90(コロニー形成の90%阻害)は、複数回の実験にわたる0.2マイクロモルから1マイクロモルのデータ範囲で、0.5マイクロモルであった。
低酸素で活性化されるプロドラッグの細胞内活性化
生物検定
導入
プロドラッグ化合物が細胞レダクターゼにより還元され、その結果、活性薬物の放出をもたらし得るか否かを決定するために、本発明者らは有酸素状態又は無酸素状態の下で該プロドラッグに暴露された細胞の培地で薬物代謝について検定した。
実験方法
10−ヒドロキシカンプトセシン及び実施例12に記載する化合物(2−ニトロイミダゾール−10−ヒドロキシカンプトセシン)のストックは、フェノールレッドを含まず且つ10mM HEPES及び10%ウシ胎仔血清で補足したRPMI培地で30μMに希釈した。指数関数的に増殖するH460細胞は収集し、1x107細胞は薬物を含む1mlの培地に直接再懸濁した。薬物のみのストック及び薬物処理された細胞は60mmの刻み目のあるガラス製プレートに播種され、前述の通りに無酸素又は有酸素のガスに暴露した。全ての群は37℃で3時間インキュベートした。処理を終了し培地から薬物を抽出するために、全群は微小遠心管に移し15000xgで3分回転し細胞をペレット状にした。上清を得て氷酢酸で酸性にした(10%の最終濃度)。薬物は、等体積の酢酸エチルの添加、混合、遠心、及び上の有機相の除去により、RPMI培地から抽出した。全試料は回転式速度真空系で乾燥するまで蒸発させた。乾燥試料は−20℃で保存した。
下記の分析レポートに見られるように、実施例12の化合物は無酸素状態下及びH460細胞の存在下でのみ親10−ヒドロキシ−カンプトセシンの放出を誘発する。過半数の実施例12の化合物が手際よく変換されたため、放出の程度(試験4)は重要である。LC−MS分析は下記で定量されたもの以外の370nmの10−ヒドロキシカンプトセシン選択的波長のLCトレースにおいて他の有意なピークを示さなかった。H460細胞及び実施例12の化合物の有酸素インキュベーションを含む他の全ての対照反応は、検出可能な10−ヒドロキシカンプトセシンの放出を示さなかった。これらの結果は、実施例12の化合物についての極めて選択的な(無酸素対低酸素)放出機構を証明する。
A部:低酸素で活性化されるドキソルビシン誘導体のプロドラッグ。ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、及びこの一つの遊離アミノ基のみを有するこれらの誘導体の一つの遊離アミノ基は、本明細書に記載するような低酸素活性剤を用いて容易に修飾でき、下記の構造(DOXはドキソルビシン又は遊離アミノ基以外で既述した関連化合物の一つである)を有する保護抗新生物剤を生じる。
エトポシドのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
トポテカンのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
5−FUのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
5−フルオロウラシル(5−FU)を放出する保護抗新生物剤は、実施例16に記載する方法と実質的に同様な合成方法を用いて、5−FUから調製できる。このような一つのプロドラッグは下記に示す構造を有する。
アルキル化剤のプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
ヒドロキシウレアのプロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
ヒドロキシウレア(HU)を放出する保護抗新生物剤は、実施例16に記載する方法と実質的に同様な合成方法を用いて、下記の図式に示すように、ヒドロキシウレアから調製できる。HU(Bristol−Myers Squibb社によりヒドレア(Hydrea)として販売される)は、DNA合成酵素のリボヌクレオシド・レダクターゼの阻害とされる作用機構を備えた抗白血病薬である。HUは脳腫瘍(髄膜腫)に対して効果的であることも示されている。
デュオカルマイシンのニトロイミダゾール・プロドラッグ
下記は本特許に記載する保護抗新生物剤の机上の実施例である。
Claims (87)
- 化学式がHyp−L−N又はHyp−Nの保護抗新生物剤であって、式中、Hypは低酸素活性剤であり;
Nは抗新生物剤であり;並びに
Lは化学式
R7は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり;並びに
Yは、n=1−4の置換又は非置換の−(CH2)n−鎖、炭素骨格鎖原子の一つがヘテロ原子を含む基により置換されるn=1−4の置換又は非置換の−(CH2)n−鎖、及び芳香族基を含む遅延放出基から選択されるスペーサー基である、保護抗新生物剤。 - 前記低酸素活性剤が、電子欠損ニトロベンゼン部分、電子欠損ニトロ安息香酸アミド部分、ニトロアゾール部分、ニトロイミダゾール部分、ニトロチオフェン部分、ニトロチアゾール部分、ニトロオキサゾール部分、ニトロフラン部分、及びニトロピロール部分より成る群から選択される、請求項1に記載の保護抗新生物剤。
- 前記低酸素活性剤が置換又は非置換のニトロイミダゾール部分である、請求項2に記載の保護抗新生物剤。
- R1が非置換C1−C6アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C6アルキルであり;並びに
R4が−H、非置換C1−C6アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C6アルキルである、請求項5に記載の保護抗新生物剤。 - R1及びR4のヘテロ原子を含む基が独立してヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される、請求項6に記載の保護抗新生物剤。
- R1が非置換C2−C6アルキル又はヘテロ原子を含む基でベータ位で置換されたC2−C6アルキルであり;並びに
R4が−H、非置換C2−C6アルキル、又はヘテロ原子を含む基でベータ位で置換されたC2−C6アルキルである、請求項7に記載の保護抗新生物剤。 - R1及びR4のC1−C6アルキルが独立してメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、t−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択される、請求項6に記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4のC1−C6アルキルが独立してエチル、n−プロピル、及びn−ブチルから選択される、請求項6に記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4のヘテロ原子を含む基が独立してアミノ、カルボン酸、及びアミドの基から選択される、請求項9又は請求項10のいずれか一項に記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4で置換されたエチル、n−プロピル、又はn−ブチルがヘテロ原子を含む基でベータ位で置換される、請求項9又は請求項10のいずれか一項に記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4のヘテロ原子を含む基がエーテル(−OR20)、アミノ(−NH2)、一置換アミノ(−NR20H)、二置換アミノ(−NR21R22)、環状C1−5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール(−SH)、チオエーテル−(SR20)、テトラゾール、カルボン酸(−COOH)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)OR20)、スルフィニル(S(=O)R20)、ホスホンオキシ(OP(=O)(OH)2)、ホスフェート(OP(=O)OR20)2)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から独立して選択され、R20、R21およびR22が、C1−C6アルキル基から独立して選択される、請求項5に記載の保護抗新生物剤。
- R1が非置換C1−C6アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、t−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択され;並びに
R4が−H、非置換C1−C6アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、t−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択される、請求項13に記載の保護抗新生物剤。 - R1、及びR4のC1−C6アルキルがエチル、n−プロピル、n−ブチルからそれぞれ独立して選択される、請求項14に記載の保護抗新生物剤。
- R1がメチル又はメチルアセテートであり、R2が−Hであり、R3が−H又はメチルであり、並びにR4が−Hである、請求項5に記載の保護抗新生物剤。
- 該低酸素活性剤が、化学式
式中、R2は水素であり;
R3は−H、C1−C6アルキルであり;並びに
R50、R51、R52、及びR53は電子求引基、H、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシから独立して選択され;式中、アルキル又はアルコキシは、エーテル(−OR20)、アミノ(−NH2)、一置換アミノ(−NR20H)、二置換アミノ(−NR21R22)、環状C1−5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール(−SH)、チオエーテル−(SR20)、テトラゾール、カルボン酸(−COOH)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)OR20)、スルフィニル(S(=O)R20)、ホスホンオキシ(OP(=O)(OH)2)、ホスフェート(OP(=O)OR20)2)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から選択される一つ以上の基で任意に独立して置換され、式中、R20、R21、及びR22はC1−C6アルキル基から独立して選択され;式中、電子求引基はハロ、シアノ(−CN)、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド(−CHO)、ケト(−COR20)、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ(−N+R20R21R22)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から選択され、式中、R20、R21、及びR22は独立してC1−C6アルキル基である、請求項2に記載の保護抗新生物剤。 - 前記抗新生物剤が抗新生物剤の−O−基又は−NR5−基を介して低酸素活性剤(Hyp)又は連結基(L)と結合し、式中、R5は−H、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上の基で任意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項1に記載の保護抗新生物剤。
- 前記抗新生物剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エトポシド、デュエトポシド(duetoposide)、コンブレタスタチン(Combretastatin)A−4、ビンブラスチン、ビンクリスチン、カンプトセシン、トポテカン、5−フルオロウラシル、AQ4N、ヒドロキシウレア、メイタンシン(maytansine)、エネジエン(enediyene)、ディスコデルモライド(discodermolide)、エポチロン(epothilone)、タキサン、カリチアミシン(calicheamicin)、テダノライド(tedanolide)、ブレオマイシン、カリチアミシン、コルヒチン、シタラビン、デカルバジン(decarbazine)、ダクチノマイシン、ディスコデルモリド(discodermolide)、エピルビシン、エピルビシン誘導体、フルダラビン、ヒドロキシウレアペントスタチン(hydroxyureapentostatin)、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、プレドニゾン、プロカルバジン、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、テダノライド(tedanolide)、テニポシド、6−チオグアニン、ビンカ・アルカロイド、シクロホスファミド、白金配位錯体、アントラセンジオン(anthracenedione)、置換尿素、及びメチルヒドラジン誘導体より成る群から選択される、請求項1に記載の保護抗新生物剤。
- 前記抗新生物剤がドキソルビシン、エトポシド、ダウノルビシン、デュオカルマイシン、コンブレタスタチンA−4、及びバルミノマイシンより成る群から選択される、請求項19に記載の保護抗新生物剤。
- 前記低酸素活性剤の還元時に放出される化合物が約100nM未満のIC50を有する、請求項1に記載の保護抗新生物剤。
- 前記抗新生物剤が抗新生物剤の−O−基により低酸素活性剤(Hyp)又は連結基(L)と結合し、−O−基が抗新生物剤の芳香族基と結合する、請求項1に記載の保護抗新生物剤。
- 前記−O−基が抗新生物剤の置換又は非置換のフェニル基と結合する、請求項22に記載の保護抗新生物剤。
- R6が非置換C1−C10アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C10アルキルであり;
R7は水素、非置換C1−C10アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C10アルキルである、請求項1に記載の保護抗新生物剤。 - R6が非置換C1−C3アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C3アルキルであり;
R7は水素、非置換C1−C3アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C3アルキルである、請求項24に記載の保護抗新生物剤。 - R6が非置換C1−C10アルキルであり、並びにR7が水素又は非置換C1−C10アルキルである、請求項1に記載の保護抗新生物剤。
- R6が非置換C1−C3アルキルであり、並びにR7が水素又は非置換C1−C3アルキルである、請求項26に記載の保護抗新生物剤。
- R6がメチルであり、並びにR7が水素である、請求項27に記載の保護抗新生物剤。
- 前記スペーサー基のYが、n=1−4の非置換−(CH2)n−鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたn=1−4の−(CH2)n−鎖である、請求項1に記載の保護抗新生物剤。
- Xがエーテル基であり、Yが−(CRcRd)−であり、式中、Rc及びRdは独立して水素、非置換アルキル、又は一つ以上のヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノで置換されたアルキルである、請求項29に記載の保護抗新生物剤。
- Rc及びRdが独立して水素、非置換C1−C3アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルである、請求項30に記載の保護抗新生物剤。
- Yが抗新生物剤のヒドロキシル基の酸素を介して抗新生物剤と結合する、請求項30に記載の保護抗新生物剤。
- Rcが水素であり、並びにRdが水素である、請求項30に記載の保護抗新生物剤。
- Yが抗新生物剤のヒドロキシル基の酸素を介して抗新生物剤と結合する、請求項33に記載の保護抗新生物剤。
- Xがアセタール基であり、並びにYがn=3若しくは4の非置換−(CH2)n−鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたn=3若しくは4の−(CH2)n−鎖である、請求項29に記載の保護抗新生物剤。
- Yが−(CReRf)−(CRgRh)−(CH2)−又は−(CReRf)−(CRgRh)−(CRjRk)−(CH2)−であり、式中、Re、Rfは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CReRf)は(C=O)であり、Rg及びRhは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CRgRh)は(C=O)であり、Rj及びRkは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CRjRk)は(C=O)である、請求項35に記載の保護抗新生物剤。
- Re及びRfが独立して−H又は−O−Riであり、式中、Riは−H又は非置換C1−C5アルキルであり;並びにRg及びRhは独立して−H又は−O−Riであり、式中、Riは−H又は非置換C1−C5アルキルであり;並びにRj及びRkは独立して−H又は−O−Riであり、式中、Riは−H又は非置換C1−C5アルキルである、請求項36に記載の保護抗新生物剤。
- Re、Rf、Rg、Rh、Rj、及びRkが水素である、請求項37に記載の保護抗新生物剤。
- Xがアセタール基であり、Yが−(CReRf)−Rm−(CRjRk)−(CH2)−であり、式中、Re、Rfは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CReRf)はC(=O)であり;Rj及びRkは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CRjRk)はC(=O)であり;Rmは−O−、−S−、−S(=O)2、及び−NR30−から選択され、式中、R30は、−C(=O)R31、−C(=O)NR31R32、−H、C1−C10アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるC1−C10アルキルから選択され、式中、R31及びR32は、C1−C10アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるC1−C10アルキルから独立して選択される、請求項1に記載の保護抗新生物剤。
- Yが抗新生物剤のアミン基の窒素を介して抗新生物剤と結合する、請求項35〜請求項39のいずれかに記載の保護抗新生物剤。
- Yが遅延放出基であり、化学式
- R12が化学式−(CR40R41)−R42−を有する、請求項41に記載の保護抗新生物剤。
- R40が水素である、請求項42に記載の保護抗新生物剤。
- R42が−OC(=O)−であり、Yが抗新生物剤のアミン基の窒素を介して抗新生物剤と結合する、請求項43に記載の保護抗新生物剤。
- R41が水素又は非置換C1−C3アルキルである、請求項44に記載の保護抗新生物剤。
- R11が非置換アリール、置換アリール、非置換へテロアリール、又は置換へテロアリールであり、式中、置換アリール又は置換へテロアリールは、電子求引基、非置換C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、非置換C1−C6アルコキシ、及び置換C1−C6アルコキシから選択される一つ以上の基で独立して置換され;式中、置換のアルキル又はアルコキシは、エーテル(−OR20)、アミノ(−NH2)、一置換アミノ(−NR20H)、二置換アミノ(−NR21R22)、環状C1−5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール(−SH)、チオエーテル−(SR20)、テトラゾール、カルボン酸(−COOH)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)OR20)、スルフィニル(S(=O)R20)、ホスホンオキシ(OP(=O)(OH)2)、ホスフェート(OP(=O)OR20)2)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から選択される一つ以上の基で独立して置換され、式中、R20、R21、及びR22はC1−C6アルキル基から独立して選択され;式中、電子求引基はハロ、シアノ(−CN)、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド(−CHO)、ケト(−COR20)、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ(−N+R20R21R22)、チオール(−SH)、チオエーテル−(SR20)、カルボン酸(−COOH)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から選択され、式中、R20、R21、及びR22はC1−C6アルキル基から独立して選択される、請求項41に記載の保護抗新生物剤。
- R11が非置換アリール、置換アリール、非置換へテロアリール、又は置換へテロアリールであり、式中、置換アリール又は置換へテロアリールは、−F、−Cl、−Br、−CN、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHR20、−NR20R21、−CH3、−CF3、−CHF2、−CH2F、スルファミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR20、又は−S(=O)2NR20R21)、カルボキサミド(−C(=O)NH2、−C(=O)NHR20、又は−C(=O)NR20R21)から選択される一つ以上の基で置換され;式中、R20、及びR21はC1−C6アルキル基から独立して選択される、請求項41に記載の保護抗新生物剤。
- 置換又は非置換のヘテロアリール基がピリジル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択される、請求項46に記載の保護抗新生物剤。
- 置換又は非置換のアリール基が置換又は非置換のフェニルである、請求項46に記載の保護抗新生物剤。
- Yが、化学式
式中、R13〜R20のそれぞれは、水素、電子求引基、非置換C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、非置換C1−C6アルコキシ、及び置換C1−C6アルコキシから独立して選択され;式中、置換のアルキル又はアルコキシは、エーテル(−OR20)、アミノ(−NH2)、一置換アミノ(−NR20H)、二置換アミノ(−NR21R22)、環状C1−5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール(−SH)、チオエーテル−(SR20)、テトラゾール、カルボン酸(−COOH)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)OR20)、スルフィニル(S(=O)R20)、ホスホンオキシ(OP(=O)(OH)2)、ホスフェート(OP(=O)OR20)2)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から選択される一つ以上の基で独立して置換され、式中、R20、R21、及びR22はC1−C6アルキル基から独立して選択され、式中、電子求引基はハロ、シアノ(−CN)、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド(−CHO)、ケト(−COR20)、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ(−N+R20R21R22)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から選択され、式中、R20、R21、及びR22はC1−C6アルキル基から独立して選択される、請求項41に記載の保護抗新生物剤。 - R13−R20のそれぞれが水素、−F、−Cl、−Br、−CN、−OCH3、−NO2、−NH2、−NHR20、−NR20R21、−CH3、−CF3、−CHF2、−CH2F、スルファミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR20、又は−S(=O)2NR20R21)、カルボキサミド(−C(=O)NH2、−C(=O)NHR20、又は−C(=O)NR20R21)から独立して選択され;式中、R20、及びR21はC1−C6アルキル基、C3−C20複素環基、又はC3−C20アリール基から独立して選択され、好ましくはC1−C6アルキル基である、請求項50又は請求項51のいずれかに記載の保護抗新生物剤。
- 前記抗新生物剤が一つ以上の保護可能なヒドロキシル基又はアミン基を含み、一つ以上の保護可能なヒドロキシル基又はアミン基がHyp−L又はHyp−から選択される基で置換され、式中、Hypは低酸素活性剤であり;並びにLは化学式
式中、R6は非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり;
R7は水素、非置換アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたアルキルであり;並びに
Yは、n=1−4の置換又は非置換の−(CH2)n−鎖、炭素骨格鎖原子の一つがヘテロ原子を含む基により置換されるn=1−4の置換又は非置換の−(CH2)n−鎖、及び芳香族基を含む遅延放出基から選択されるスペーサー基である、保護抗新生物剤。 - 前記低酸素活性剤が、電子欠損ニトロベンゼン部分、電子欠損ニトロ安息香酸アミド部分、ニトロアゾール部分、ニトロイミダゾール部分、ニトロチオフェン部分、ニトロチアゾール部分、ニトロオキサゾール部分、ニトロフラン部分、及びニトロピロール部分より成る群から選択される、請求項53に記載の保護抗新生物剤。
- 前記低酸素活性剤が、化学式
式中、R2は水素であり;
R3は−H又はC1−C6アルキルであり;
R1は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1−C6アルコキシであり;並びに
R4は、−H、置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルコキシであり、
式中、R1及びR4の置換アルキル又は置換アルコキシは、エーテル(−OR20)、アミノ(−NH2)、一置換アミノ(−NR20H)、二置換アミノ(−NR21R22)、環状C1−5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール(−SH)、チオエーテル−(SR20)、テトラゾール、カルボン酸(−COOH)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)OR20)、スルフィニル(S(=O)R20)、ホスホンオキシ(OP(=O)(OH)2)、ホスフェート(OP(=O)OR20)2)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で独立して置換され;式中、R20、R21、及びR22はC1−C6アルキル基から独立して選択され;並びに
Lが、化学式
R7は、水素、非置換C1−C3アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C3アルキルであり;
スペーサー基のYは、n=1−4の非置換−(CH2)n−鎖、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたn=1−4の−(CH2)n−鎖であり;又は
スペーサー基のYは遅延放出基であり、化学式
- Hyp−又はHyp−L−から選択される基で置換されたヒドロキシル基を含み、式中、Lは−CH2−O−であり、Hypは置換又は非置換のニトロイミダゾールである、請求項53に記載の保護抗新生物剤。
- 前記ニトロイミダゾールが、
式中、R2は水素であり;
R3は−H又はC1−C6アルキルであり;
R1は置換若しくは非置換のC1−C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1−C6アルコキシであり;並びに
R4は、−H、置換若しくは非置換のC1−C6アルキル、又は置換若しくは非置換のC1−C6アルコキシであり;並びに
式中、置換アルキル又は置換アルコキシは、エーテル(−OR20)、アミノ(−NH2)、一置換アミノ(−NR20H)、二置換アミノ(−NR21R22)、環状C1−5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール(−SH)、チオエーテル−(SR20)、テトラゾール、カルボン酸(−COOH)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)OR20)、スルフィニル(S(=O)R20)、ホスホンオキシ(OP(=O)(OH)2)、ホスフェート(OP(=O)OR20)2)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換され;式中、R20、R21、及びR22はC1−C6アルキル基から独立して選択される、請求項56に記載の保護抗新生物剤。 - 前記抗新生物剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エトポシド、デュエトポシド(duetoposide)、コンブレタスタチン(Combretastatin)A−4、ビンブラスチン、ビンクリスチン、カンプトセシン、トポテカン、5−フルオロウラシル、AQ4N、ヒドロキシウレア、メイタンシン(maytansine)、エネジエン(enediyene)、ディスコデルモライド(discodermolide)、エポチロン(epothilone)、タキサン、カリチアミシン(calicheamicin)、テダノライド(tedanolide)、ブレオマイシン、カリチアミシン、コルヒチン、シタラビン、デカルバジン(decarbazine)、ダクチノマイシン、ディスコデルモリド(discodermolide)、エピルビシン、エピルビシン誘導体、フルダラビン、ヒドロキシウレアペントスタチン(hydroxyureapentostatin)、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、プレドニゾン、プロカルバジン、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、テダノライド(tedanolide)、テニポシド、6−チオグアニン、ビンカ・アルカロイド、シクロホスファミド、白金配位錯体、アントラセンジオン(anthracenedione)、置換尿素、及びメチルヒドラジン誘導体より成る群から選択される、請求項56に記載の保護抗新生物剤。
- 前記置換ヒドロキシル基が抗新生物剤の置換又は非置換のフェニル環と直接結合する、請求項56に記載の保護抗新生物剤。
- 前記抗新生物剤がドキソルビシン、エトポシド、デュオカルマイシン、コンブレタスタチンA−4、バルミノマイシン、及び該薬剤のいずれかの類似体から選択される、請求項59に記載の保護抗新生物剤。
- 前記置換ヒドロキシル基が抗新生物剤の置換フェニル環に直接結合し、該置換ヒドロキシル基が低酸素活性剤で置換される、請求項56に記載の保護抗新生物剤。
- Hyp−L−で置換されたアミン基を含み、式中、Xは
Yは−(CReRf)−(CRgRh)−(CH2)−又は−(CReRf)−(CRgRh)−(CRjRk)−(CH2)−であり、式中、Re、Rfは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CReRf)は(C=O)であり、Rg及びRhは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CRgRh)は(C=O)であり、Rj及びRkは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CRjRk)は(C=O)であり;又は
Yは−(CReRf)−Rm−(CRjRk)−(CH2)−であり、式中、Re、Rfは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CReRf)は(C=O)であり;Rj及びRkは独立して水素、非置換C1−C3アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノの一つ以上で置換されたC1−C3アルキルであり、又は(CRjRk)は(C=O)であり;Rmは−O−、−S−、−S(=O)2、−S(=O)O−、及び−NR30−から選択され、式中、R30は、−C(=O)R31、−C(=O)NR31R32、−H、C1−C10アルキル、ヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるC1−C10アルキルから選択され、R31及びR32は、C1−C10アルキル、又はヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されるC1−C10アルキルから独立して選択される、請求項57に記載の保護抗新生物剤。 - R1がメチルであり、R3が−H又はメチルであり、並びにR4が−Hである、請求項62に記載の保護抗新生物剤。
- 請求項1から請求項53のいずれかに記載の治療的に有効な量の保護抗新生物剤を被験体に投与する工程を含む、癌を処置する方法。
- 前記保護抗新生物剤が、有効量の一つ以上の化学療法剤、有効量の放射線治療、外科手術手法、又は前記の任意の組み合わせと併用して投与される、請求項64に記載の方法。
- 前記一つ以上の化学療法剤が、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン(piposulfan)、ベンゾデパ(benzodepa)、カルボクオン(carboquone)、2−デオキシ−D−グルコース、ロニダミン(lonidamine)、メトウレデパ(meturedepa)、ウレデパ(uredepa)、アルトレタミン(altretamine)、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(triethylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphoramide)、トリメチロロメラミン(trimethylolomelamine)、クロラムブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ニムスチン、ラニムスチン(ranimustine)、デカルバジン(decarbazine)、マンノムスチン(mannomustine)、ミトブロニトール、ミトラクトール(mitolactol)、ピポブロマン、アクラシノマイシン(aclacinomycin)、アクチノマイシンF(1)、アントラマイシン(anthramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カルビシン(carubicin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン(chromomycin)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、6−ジアゾ−5−オキソ−1−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycin)、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾシン(streptozocin)、チュバーシディン(tubercidin)、ウベニメックス(ubenimex)、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン、デノプテリン(denopterin)、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキサート、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン(doxifluridine)、エノシタビン(enocitabine)、フロクスウリジン、5−フルオロウラシル、テガフル、L−アスパラギナーゼ、プルモザイム(pulmozyme)、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド(aldophosphamide glycoside)、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル(bestrabucil)、ビサントレン(bisantrene)、カルボプラチン、デフォファミド(defofamide)、デメコルシン(demecolcine)、ジアジクオン(diaziquone)、エルフォルニチン(elfornithine)、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エトグルシド(etoglucid)、フルタミド(flutamide)、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−2、レンチナン(lentinan)、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトキサントロン、モピダモル(mopidamol)、ニトラクリン(nitracrine)、ペントスタチン(pentostatin)、フェナメット(phenamet)、ピラルビシン(pirarubicin)、ポドフィリン酸(podophyllinic acid)、2−エチルヒドラジド(2−ethylhydrazide)、プロカルバジン、ラゾキサン(razoxane)、シゾフィラン(sizofiran)、スピロゲルマニウム(spirogermanium)、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン(triaziquone)、2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンより成る群から選択される、請求項65に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、乳癌、皮膚癌、骨肉種、肝癌、脳腫瘍、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、胃、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭の両型の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、ベティキュラム(veticulum)細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺癌、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球及び顆粒球の腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜ニューロン(neuronm)、腸ガングリオン神経腫(intestinal ganglloneuroma)、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、ライオマイオマター(leiomyomater)腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、グリア芽腫、マルチフォーマ(multiforma)、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、及び類表皮癌より成る群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌より成る群から選択される、請求項67に記載の方法。
- 請求項1から請求項53のいずれかに記載の治療的に有効な量の保護抗新生物剤を含む癌を処置するための組成物。
- 有効量の一つ以上の化学療法剤を更に含む、請求項69に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン(piposulfan)、ベンゾデパ(benzodepa)、カルボクオン(carboquone)、2−デオキシ−D−グルコース、ロニダミン(lonidamine)、メトウレデパ(meturedepa)、ウレデパ(uredepa)、アルトレタミン(altretamine)、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(triethylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphoramide)、トリメチロロメラミン(trimethylolomelamine)、クロラムブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ニムスチン、ラニムスチン(ranimustine)、デカルバジン(decarbazine)、マンノムスチン(mannomustine)、ミトブロニトール、ミトラクトール(mitolactol)、ピポブロマン、アクラシノマイシン(aclacinomycin)、アクチノマイシンF(1)、アントラマイシン(anthramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カルビシン(carubicin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン(chromomycin)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、6−ジアゾ−5−オキソ−1−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycin)、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾシン(streptozocin)、チュバーシディン(tubercidin)、ウベニメックス(ubenimex)、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン、デノプテリン(denopterin)、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキサート、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン(doxifluridine)、エノシタビン(enocitabine)、フロクスウリジン、5−フルオロウラシル、テガフル、L−アスパラギナーゼ、プルモザイム(pulmozyme)、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド(aldophosphamide glycoside)、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル(bestrabucil)、ビサントレン(bisantrene)、カルボプラチン、デフォファミド(defofamide)、デメコルシン(demecolcine)、ジアジクオン(diaziquone)、エルフォルニチン(elfornithine)、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エトグルシド(etoglucid)、フルタミド(flutamide)、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−2、レンチナン(lentinan)、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトキサントロン、モピダモル(mopidamol)、ニトラクリン(nitracrine)、ペントスタチン(pentostatin)、フェナメット(phenamet)、ピラルビシン(pirarubicin)、ポドフィリン酸(podophyllinic acid)、2−エチルヒドラジド(2−ethylhydrazide)、プロカルバジン、ラゾキサン(razoxane)、シゾフィラン(sizofiran)、スピロゲルマニウム(spirogermanium)、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン(triaziquone)、2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンより成る群から選択される、請求項70に記載の組成物。
- R1が電子求引基、非置換C1−C6アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C6アルキルであり;並びに
R4が電子求引基、−H、非置換C1−C6アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C6アルキルである、請求項4に記載の保護抗新生物剤。 - ヘテロ原子を含む基がヒドロキシル、エーテル、チオール、チオエーテル、スルフィン酸エステル、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルフェンアミド、スルホンアミド、カルボン酸、カルボン酸塩、エステル、アミド、アルデヒド、ケト、アミノ、ハロ、及びシアノから選択される、請求項72に記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4の電子求引基が、ハロ、シアノ(−CN)、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド(−CHO)、ケト(−COR20)、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ(−N+R20R21R22)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から独立して選択され、式中、R20、R21、及びR22は独立してC1−C6アルキル基である、請求項72のいずれか一つの保護抗新生物剤。
- R1及びR4のC1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、t−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから独立して選択される、請求項6に記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4のC1−C6アルキルがエチル、n−プロピル、及びn−ブチルから独立して選択される、請求項72に記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4のヘテロ原子を含む基がアミノ、カルボン酸、及びアミド基から独立して選択される、請求項75又は請求項76の一つに記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4の電子求引基が、ハロ、シアノ(−CN)、ハロアルキル、カルボキサミド、ニトロ、アルデヒド(−CHO)、ケト(−COR20)、アルケニル、アルキニル、第四級アミノ(−N+R20R21R22)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から独立して選択され、式中、R20、R21、及びR22は独立してC1−C6アルキル基である、請求項75又は請求項76のいずれか一項に記載の保護抗新生物剤。
- R1及びR4のヘテロ原子を含む基が、エーテル(−OR20)、アミノ(−NH2)、一置換アミノ(−NR20H)、二置換アミノ(−NR21R22)、環状C1−5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール(−SH)、チオエーテル−(SR20)、テトラゾール、カルボン酸(−COOH)、エステル(−COOR20)、アミド(−CONH2)、一置換アミド(−CONHR20)、二置換アミド(−CONR21R22)、N−結合アミド(−NH2−C(=O)−R20)、一置換N−結合アミド(−NHR21−C(=O)−R20)、二置換N−結合アミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、N−結合スルホンアミド(−NH2−S(=O)2−R20)、一置換N−結合スルホンアミド(−NHR21−S(=O)2−R20)、二置換N−結合スルホンアミド(−NR21R22−S(=O)2−R20)、スルホキシ(−S(=O)2OH)、スルホネート(S(=O)2OR20)、スルホニル(S(=O)2R20)、スルフィキシ(S(=O)OH)、スルフィネート(S(=O)OR20)、スルフィニル(S(=O)R20)、ホスホンオキシ(OP(=O)(OH)2)、ホスフェート(OP(=O)OR20)2)、及びスルホンアミド(−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR21、又は−S(=O)2NR21R22)から独立して選択され;式中、R20、R21、及びR22はC1−C6アルキル基から独立して選択される、請求項72に記載の保護抗新生物剤。
- R1が電子求引基、非置換C1−C6アルキル又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、t−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択され;並びに
R4が電子求引基、−H、非置換C1−C6アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子を含む基で置換されたC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルがメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、t−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びイソプロピルから選択される、請求項79に記載の保護抗新生物剤。 - R1、及びR4のC1−C6アルキルがエチル、n−プロピル、n−ブチルからそれぞれ独立して選択される、請求項80に記載の保護抗新生物剤。
- R1がメチル又はメチルアセテートであり、R2が−Hであり、R3が−H又はメチルであり、並びにR4が−Hである、請求項72に記載の保護抗新生物剤。
- 治療に有効な量の保護抗新生物剤を被験体に投与する工程を含む癌の処置方法において使用するための請求項1〜請求項53のいずれかに記載の保護抗新生物剤。
- 前記保護抗新生物剤が、有効量の一つ以上の化学療法剤、有効量の放射線治療、外科手術手法、又は前記の任意の組み合わせと併用して投与される、請求項83に記載の保護抗新生物剤。
- 前記一つ以上の化学療法剤が、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン(piposulfan)、ベンゾデパ(benzodepa)、カルボクオン(carboquone)、2−デオキシ−D−グルコース、ロニダミン(lonidamine)、メトウレデパ(meturedepa)、ウレデパ(uredepa)、アルトレタミン(altretamine)、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(triethylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphoramide)、トリメチロロメラミン(trimethylolomelamine)、クロラムブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシル・マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ニムスチン、ラニムスチン(ranimustine)、デカルバジン(decarbazine)、マンノムスチン(mannomustine)、ミトブロニトール、ミトラクトール(mitolactol)、ピポブロマン、アクラシノマイシン(aclacinomycin)、アクチノマイシンF(1)、アントラマイシン(anthramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カルビシン(carubicin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン(chromomycin)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、6−ジアゾ−5−オキソ−1−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycin)、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、ピューロマイシン、ストレプロニグリン、ストレプトゾシン(streptozocin)、チュバーシディン(tubercidin)、ウベニメックス(ubenimex)、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン、デノプテリン(denopterin)、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキサート、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン(doxifluridine)、エノシタビン(enocitabine)、フロクスウリジン、5−フルオロウラシル、テガフル、L−アスパラギナーゼ、プルモザイム(pulmozyme)、アセグラトン、アルドホスファミド・グリコシド(aldophosphamide glycoside)、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル(bestrabucil)、ビサントレン(bisantrene)、カルボプラチン、デフォファミド(defofamide)、デメコルシン(demecolcine)、ジアジクオン(diaziquone)、エルフォルニチン(elfornithine)、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エトグルシド(etoglucid)、フルタミド(flutamide)、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−2、レンチナン(lentinan)、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトキサントロン、モピダモル(mopidamol)、ニトラクリン(nitracrine)、ペントスタチン(pentostatin)、フェナメット(phenamet)、ピラルビシン(pirarubicin)、ポドフィリン酸(podophyllinic acid)、2−エチルヒドラジド(2−ethylhydrazide)、プロカルバジン、ラゾキサン(razoxane)、シゾフィラン(sizofiran)、スピロゲルマニウム(spirogermanium)、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン(triaziquone)、2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンより成る群から選択される、請求項84に記載の保護抗新生物剤。
- 前記癌が、白血病、乳癌、皮膚癌、骨肉種、肝癌、脳腫瘍、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、胃、気管支、腎臓の癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭の両型の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉種、ユーイング肉腫、ベティキュラム(veticulum)細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺癌、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球及び顆粒球の腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜ニューロン(neuronm)、腸ガングリオン神経腫(intestinal ganglloneuroma)、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、ライオマイオマター(leiomyomater)腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、グリア芽腫、マルチフォーマ(multiforma)、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、及び類表皮癌より成る群から選択される、請求項85に記載の保護抗新生物剤。
- 前記癌が、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、及び前立腺癌より成る群から選択される、請求項86に記載の保護抗新生物剤。
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