NO336266B1 - Beskyttet anti-neoplastisk middel omfattende en eller flere beskyttbare hydroksylgrupper, anvendelse derav samt sammensetning inneholdende midlet - Google Patents

Beskyttet anti-neoplastisk middel omfattende en eller flere beskyttbare hydroksylgrupper, anvendelse derav samt sammensetning inneholdende midlet

Info

Publication number
NO336266B1
NO336266B1 NO20054988A NO20054988A NO336266B1 NO 336266 B1 NO336266 B1 NO 336266B1 NO 20054988 A NO20054988 A NO 20054988A NO 20054988 A NO20054988 A NO 20054988A NO 336266 B1 NO336266 B1 NO 336266B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
protected
cancer
antineoplastic agent
antineoplastic
agent
Prior art date
Application number
NO20054988A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054988D0 (no
NO20054988L (no
Inventor
Mark Matteucci
Photon Rao
Jian-Xin Duan
Original Assignee
Threshold Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Threshold Pharmaceuticals Inc filed Critical Threshold Pharmaceuticals Inc
Publication of NO20054988D0 publication Critical patent/NO20054988D0/no
Publication of NO20054988L publication Critical patent/NO20054988L/no
Publication of NO336266B1 publication Critical patent/NO336266B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/559—Redox delivery systems, e.g. dihydropyridine pyridinium salt redox systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6899—Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy [ADEPT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører beskyttede anti-neoplastiske midler omfattende en eller flere beskyttbare hydroksylgrupper, anvendelse derav samt sammensetning inneholdende midlet. Forbindelsene kan anvendes for behandling av kreft.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kreft henviser generelt til en av en gruppe på mer enn 100 sykdommer som forårsakes av den ukontrollerte vekst og spredning av anormale celler som kan anta form av faste tumorer, lymfomer og ikke-faste cancere som leukemi. Til forskjell fra normale celler som reproduserer inntil maturering er oppnådd, og deretter kun etter behov for erstatning, vokser cancerceller og deler seg i det uendelige, trenger ut naboceller og sprer seg til slutt til andre deler av kroppen hvis ikke progresjonen stanses. Når først cancerceller metastaserer ved å forlate en tumor, vil de bevege seg gjennom blodstrømmen eller lymfesystemet til andre deler av kroppen, der cellene begynner å multiplikere og utvikle seg til nye tumorer. Denne typen tumorprogresjon gjør cancer farlig fatal. Selv om det har vært store forbedringer i diagnose, generell pasientpleie, kirurgiske teknikker og globale og systemiske adjuvansterapier, skyldes de fleste dødsfall fra cancer fremdeles metastase og andre cancere som er resistente mot konvensjonelle terapier inkludert stråling og kjemoterapi.
Strålingsterapi er typisk kun effektiv for cancerbehandling i de tidlige og midlere stadier av cancer, når canceren er lokalisert og er ikke effektiv for sykdom i sene trinn med metastase. Kjemoterapi kan være effektiv i alle sykdommens trinn, men kan ha alvorlige bivirkninger, som for eksempel oppkast, lave nivåer av hvite blodlegemer, hårtap, vekttap og andre toksiske effekter etter strålingsterapi og kjemoterapi. På grunn av slike alvorlige bivirkninger kan eller vil mange pasienter ikke, eller kan ikke med hell, fullføre et kjemoterapeutisk behandlingsregime. Bivirkningene ved stråling og anticancermedikamenter, kan anses som et resultat av dårlig målspesifisitet. Anticancermedikamenter, typisk administrert intravenøst og mer sjeldent oralt, sirkulerer gjennom de fleste normale vev hos pasientene så vel som måltumorene. Hvis medikamentet er toksisk mot en normal celle, vil denne sirkulasjon resultere i den normale celles død, og derved føre til bivirkninger, og desto mer toksisk medikamentet er mot normale celler, desto alvorligere vil bivirkningene være. På grunn av disse og andre problemer er noen meget cytotoksiske, kjemoterapeutiske midler, midler med nanomolare eller subnanomolare ICso-verdier mot cancerceller, ennå ikke med hell utviklet til godkjente medikamenter.
Promedikamenter har vært undersøkt som et middel for å redusere den ikke-ønskede toksisitet eller visse andre negative egenskaper ved et medikament uten å tape effektiviteten. Et promedikament er et medikament som er kjemisk modifisert for å gjøre det inaktivt, men som etter administrering, metaboliseres eller konverteres på annen måte til den aktive form av medikamentet i kroppen. I et forsøk på å forbedre medikamentinnsiktning, er for eksempel promedikamenter utviklet som aktiveres under hypoksiske betingelser. Hypoksi skaper en bioreduktiv omgivelse, og visse anticancermidler er blitt konvertert til promedikamenter som kan aktiveres i slike omgivelser, se oversikten av Naylor et al, mai 2001, Mini. Rev. Med 1 (1): 17-29 og Denny, 2001, Eur. J. Med. Chem. 36: 577-595. "Hypoksi" er en tilstand med lave oksygennivåer; de fleste tumorer større enn rundt 1 mm i diameter inneholder hypoksiske områder (se referansen Coleman, 1988, J. Nat. Canc. Inst. 50:310 og Vaupel et al, Cancer Res. 49:6449)
Etter hvert som en tumor vokser, krever den en blodtilførsel og således vekst av ny vaskulatur. Den nye vaskulatur som støtter tumorvekst er ofte meget uordnet, og etterlater signifikante deler av tumorene undervaskul ari sert og til gjenstand for intermittent, vaskulær blokkering. Den vaskulære arkitektur for tumoren kan bidra signifkant til cancerens evne til å overleve medikamentterapi på minst to forskjellige måter. Hvis for det første medikamentet må nå canceren gjennom blodstrømmen, vil ikke så mye medikament nå de undervaskulariserte, hypoksiske områder av tumoren. For det andre, og i den grad medikamentet krever oksygen for å være effektivt, vil medikamentet være mindre effektivt i hypoksiske områder av tumoren. Omvendt leder den hypoksiske omgivelse til reduktive hendelser som kan benyttes for å generere reduserte derivater av et antall kjemiske grupper (se referansen Workman et al, 1993, Cancer andMetast. Rev. 12: 73-82), og bioreduktive promedikamenttforbindelser er utviklet for å utnytte slike omgivelser. Disse promedikamentene inkluderer antibiotika som Mitomycin C (MMC) og Porfiromycin (POR), N-oksider som Tirapazamine (TRZ; se referansen Zeeman et al, 1986, Inst. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 12: 1239), kinoner som indokinonet E09 8 (se referansen Bailey et al, 1992, Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 22: 649), cyklopropamitosener (EP-A-0868137) og en tertiær amin-N-oksidanalog av Mitoxantron (AQ4N) som aktiveres av cytokrom P450 3A4 (se referansene Patterson, 1993, Cancer Metast. Rev. 12: 119 og Patterson, 1994, Biochem. Pharm. Oncol. Res. <5:533).
Andre bioreduktivt aktiverte promedikamentforbindelser inkluderer nitroimidazolderivatene som er rapportert å være brukbare ved cancerradioterapi som radisensitiserende midler (se EP312858 og W091/11440) og potensiatorer for kjemoterapeutiske midler (se U.S. patentnr. 4,921,963). Nitroimidazol er også konjugert til anticancermiddelet PARP 5-bromoisokinolon (se referansen Parveen et al, juli 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2031-36). Nitroimidazoldelen per se er imidlertid noe cytotoksisk for normale celler fordi den undergår redokscykliseringen og genererer superoksider under oksygenerende betingelser.
Bioreduktivt aktiverte promedikamenttforbindelser som inkluderer et nitroimidazol bundet til et antall antineoplastiske midler, er beskrevet i "A 2-NITROIMIDAZOLE CARBAMATE PRODRUG OF 5-AMINO-l-(CHLORMETHYL)-3-[5,6,7-TRIMETHOKSYTNDOL-2-YL)CARBONYL]-l,2-DIHYDRO-3H-BENZ[E]INDOL (AMINO-SECO-CBI-TMI) FOR USE WITH ADEPT AND GDEPT", M P. Hay et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 2237-2242 og PCT-publikasjon samt WO 00/64864.1 alle de promedikamentene som er beskrevet i disse dokumenter, er nitroimidazoler direkte bundet til en karbamatlinker og det antineoplastiske middel beskyttes på et nitrogen via et karbamat- eller på et karbon via en esterbinding.
Således består det fortsatt et behov for å tilveiebringe medikamenter for å behandle cancer. Slike medikamenter vil være spesielt fordelaktige, hvis de sikter på cancerceller mer effektivt enn dagens medikamenter og har færre, mindre bivirkninger. De foreliggende forbindelser og metoder bidrar til å avhjelpe dette behov.
Oppsummering
Det beskrives forbindelser, preparater og anvendelser for behandling av cancer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et beskyttet, antineoplastisk middel hvori det antineoplastiske midlet omfatter en eller flere beskyttbare hydroksylgrupper, og en eller flere av de beskyttbare hydroksylgruppene er substituert med en gruppe Hyp-, hvor Hyp har formelen:
hvori Ri er C1-C6alkyl;
R2er hydrogen;
R3er -H eller Ci-C6alkyl; og
R4er -H, Ci-C6alkyl, eller Ci-C6alkoksy.
Eksempler på antineoplastiske midler som kan benyttes inkluderer doksorubicin, daunorubicin, duokarmycin, etoposid, duetoposid, combretastatin A-4, vinblastin, vinkristin, kamptohecin, topotecan, 5-fluoruracil, AQ4N, hydroksyurea, maytansiner, endediyener, diskodermolider, epotiloner, taksaner, calikemieiner, tedanolider, bleomyciner, kacikemaciner, kolkicin, cytarabin, dakarbazin, daktinomycin, diskodermolider, epirubicin, epirubicinderivatter, fludarabin, hydroksyureapentostatin, 6-merkaptopurin, metotreksat, mitomycin, mitoksantron, karboplatin, cisplatin, prednison, prokarbazin, taksaner, docetaksel, paclitaksel, tedanolider, teniposid, 6-tioguanin, vinca alkaloider, cyklofosfamider, platina koordineringskomplekser, antracendioner, substiuterte ureaer og metylhydrazinderivater.
Forbindelsen som frigis ved reduksjon av den hypoksiske aktivator kan ha en IC50på mindre enn rundt 100 nM.
De beskyttede, antineoplastiske midler kan benyttes for behandling av cancer ved administrering til et individ av en terapeutisk effektiv mengde av et beskyttet, antineoplastisk middel. I disse metodene kan det beskyttede, antineoplastiske middel administreres alene eller i kombinasjon med en effektiv mengde av et eller flere kjemoterapeutiske midler, som en effektiv mengde radioterapi, en kirurgiprosedyre eller en hvilken som helst kombinasjon av de foregående. Kjemoterapeutiske midler som kan benyttes er beskrevet i detalj i avsnittet "detaljert beskrivelse".
Cancere som kan behandles er beskrevet i detalj i avsnittet "detaljert beskrivelse" og inkluderer lungecancer, ikke-småcellelungecancer, brystcancer, koloncancer, hode- og halscancer, ovariecancer, pankreatisk cancer og prostatacancer.
Detaljert beskrivelse
I denne detaljerte beskrivelsen tilveiebringes det først definisjoner som er nyttige for å forstå forbindelsene, preparatene og anvendelsene som er beskrevet i foreliggende dokument. En generell beskrivelse av promedikamentforbindelsene som kan benyttes for behandling av cancer gis deretter, fulgt av beskrivelser av forskjellige komponenter i disse forbindelser inkludert (1) hypoksisk aktivatorgrupper, (2) antineoplastiske midler og (3) linkergrupper. En beskrivelse av fremgangsmåter for behandling ved bruk av forbindelsen inkludert beskrivelse av cancerne som kan behandles, er innarbeidet deretter fulgt av beskrivelser av formuleringer, avleveringsmetoder, doseringer osv. som kan benyttes med forbindelsene og metodene som er beskrevet her. Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene beskrives deretter, fulgt av kombinasjonsterapier der forbindelsene som er beskrevet i dokumentet benyttes i kombinasjon med andre behandlinger, og til slutt gis det eksempler på forbindelser, preparater og metoder som er beskrevet her.
Definisjoner
For å lette forståelsen av forbindelsene, preparatene og anvendelsene i dokumentet, gis de følgende definisjoner, og hvis ikke annet er angitt har alle tekniske og vitenskapelige uttrykk som benyttes her de betydninger som vanligvis benyttes av fagfolk på området til hvilket forbindelsene og metodene tilhører. Som benyttet her betyr entallsformen "en" eller "ett" "minst en (eller ett)" eller "en (eller ett) eller flere".
Som benyttet her, og hvis ikke annet er angitt, inkluderer uttrykket "alkyl" en hvilken som helst alifatisk gruppe inneholdende karbon og hydrogen inkludert rettkjedede-, forgrenede-, syklus- og karbosyklusholdige alkylgrupper.
Som benyttet her henviser "antineoplastisk middel", "antitumormiddel" eller "anticancermiddel" generelt til et hvilket som helst middel som benyttes for behandling av cancer. Slike midler kan benyttes alene eller i kombinasjon med andre forbindelser, og kan lindre, redusere, forbedre, forhindre symptomer eller diagnostiske markører assosiert med neoplasmer, tumor eller cancer, eller bringe slike eller holde slike i en remisjonstilstand. Antineoplastiske midler inkluderer antiangiogeniske midler, alkyleringsmidler, antimetabolitter, mikrotubulinpolymeriseringsforstyrrere (for eksempel taxol), visse naturlige produkter, platinakoordinasjonskomplekser, antracendioner, substituerte ureaer, metylhydrazinderivater, adrenokortikalsupressanter, visse hormoner og antagonister, anticancer polysakkarider og visse krydder- eller andre planteekstrakter.
Som benyttet her henviser en "antineoplastisk behandling", "cancerterapi", "cancerbehandling" eller "behandling av cancer" til enhver løsning for å lindre symptomer eller for å forsinke progresjonen av en neoplasme, tumor eller cancer ved å redusere antallet av, eller veksten av cancerceller i kroppen, typisk avlivning eller stansing av vekst og deling av cancerceller.
Som benyttet her henviser en "bioreduktiv forbindelse" til en forbindelse som aksepterer elektroner i en oksidasjons-reduksjonsreaksjon.
Som benyttet her henviser "cancer" til en av en gruppe på mer enn hundre sykdommer forårsaket av den ukontrollerte vekst og spredning av anormale celler som kan innta form av faste tumorer, lymfomer og ikke-faste cancere som leukemi.
Som benyttet her henviser "malignant" til celler som har evnen til metastase med tap av både vekst og posisjonskontroll.
Som benyttet her henviser "neoplasma" (neoplasi) eller "tumor" til en unormal ny celle-eller vewekst som kan være benign eller malignant.
Som benyttet her er et "promedikament" en forbindelse som, etter administrering, metaboliseres eller på annen måte konverteres til en aktiv eller mer aktiv form med henblikk på minst en egenskap. For å fremstille et promedikament kan en farmasøytisk aktiv forbindelse modifiseres kjemisk for å gjøre den mindre aktiv eller inaktiv, men den kjemiske modifikasjon er slik at en aktiv form av forbindelsen genereres ved metabolske eller andre biologiske prosesser. Et promedikament kan, i forhold til medikamentet, ha endrede, metabolske stabilitets- eller transportkarakteristika, færre bivirkninger eller lavere toksisitet, eller forbedret smak (se referansen Nogrady, 1985, Medicinal chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, sidene 388-392). Promedikamenter kan også fremstilles ved bruk av forbindelser som ikke er medikamenter.
Beskyttede, antineoplastiske midler
De spesielle promedikamentene som beskrives i foreliggende søknad som kan benyttes for å behandle cancer, angis som "beskyttede, antineoplastiske midler". I en generell versjon har det beskyttede, antineoplastiske middel formel Hyp-L-N eller Hyp-N, der Hyp er en hypoksisk aktivator; L er en linkergruppe og N er et antineoplastisk middel. De forskjellige hypoksiske aktivatorer, linkergrupper og antineoplastiske midler som kan benyttes i disse beskyttede, antineoplastiske midler er beskrevet i delene nedenfor som behandler den hypoksiske aktivator, linkergruppe og de antineoplastiske midler.
Generelt kan et hvilket som helst antall hydroksylgrupper i et antineoplastisk middel, beskyttes. Hvis mer enn en hydroksylgruppe er beskyttet i et antineoplastisk middel, kan de beskyttende grupper være like eller forskjelligel en versjon er den beskyttede gruppe i det antineoplastiske middel en hydroksylgruppe som er festet til en aromatisk eller heteroaromatisk ring i det neoplastiske middel. Den aromatiske eller heteroaromatiske ring kan eventuelt være substituert, og kan være kondensert med en eller flere ytterligere ringer som kan være aromatiske eller ikke-aromatiske og som kan inneholde et hvilket som helst antall heteroringatomer. I en versjon er den beskyttede hydroksyl festet til en fenylring i det antineoplastiske middel, og fenylringen kan eventuelt være substituert og kan være kondensert med en eller flere ytterligere ringer som kan være aromatiske eller ikke-aromatiske og kan inneholde et hvilket som helst antall heteroringatomer.
Type av grupper i antineoplastiske midler som kan beskyttes: som beskrevet ovenfor kan hydroksylgrupper i et antineoplastisk middel beskyttes ved festing til en hypoksisk aktivator, enten direkte eller via en linker.
Besk<y>ttede, antineoplastiske midler kan frigi antineoplastisk middel eller modifisert antineoplastisk middel, inkludert "supertoksiner": Avhengig av hvorvidt det antineoplastiske middel er bundet direkte til den hypoksiske aktivator, og avhengig av arten av linkergruppen hvis det antineoplastiske middel er bundet via en linkergruppe til den hypoksiske aktivator, er molekyler som frigis ved reduksjon av den hypoksiske aktivator enten det antineoplastiske middel eller et modifisert antineoplastisk middel som inkluderer hele eller noe av linkergruppen festet til det antineoplastiske middel. Som benyttet her, henviser "modifisert antineoplastisk middel" til en spesie som er frigitt fra et beskyttet, antineoplastisk middel og som er forskjellig fra det antineoplastiske middel per se. For eksempel kan generelt et beskyttet, antineoplastisk middel med formelen Hyp-L-N gi et modifisert, antineoplastisk middel med formelen L-N ved reduksjon av den hypoksiske aktivator. Når reduksjonen av den hypoksiske aktivator frigjør et modifisert, antineoplastisk middel, kan linkergruppen som er festet til det antineoplastiske middel undergå omarrangering eller nedbrytning for å gi enten det ikke-modifiserte, antineoplastiske middel eller et hvilket som helst annet, modifisert antineoplastisk middel.
Generelle eksempler på dette aspekt av beskyttede, antineoplastiske midler er beskrevet i avsnittet om linkergrupper.
At molekylet som frigis ved reduksjon av den hypoksiske aktivator kan være forskjellig fra det antineoplastiske middel som beskyttet, vil lett innses av fagmannen. Dette er vist i eksemplene nedenfor, et av hvilke viser at et beskyttet, antineoplastisk middel kan syntetiseres ved å linke doksorubicin til den hypoksiske aktivator for å danne et beskyttet, antineoplastisk middel som frigir et iminiumholdig doksorubicinderivat som er langt mer toksisk enn doksorubicin.
De beskyttede, antineoplastiske midler som er beskrevet her, viser generelt større effektivitet og/eller færre bivirkninger ved tidligere forbindelser. For eksempel er visse beskyttede, antineoplastiske midler som beskrives her konjugert til, eller aktiveres av, hypoksiske tilstander for å frigi meget kraftige, cytotoksiske midler, "supertoksiner" med ICso-verdier på mindre enn 100 nM mot majoriteten av cancercellelinjer i NCI-tumorcellelinjepanelet. Tatt i betraktning mulig toksisitet for de beskyttede, antineoplastiske midler, og selv om de beskyttede, antineoplastiske midler fremdeles generere superoksidet som kan forårsake uønskede bivirkninger, er disse bivirkninger sterkt redusert i forhold til effekten av tidligere forbindelser for de, på molar basis, langt mindre beskyttet antineoplastisk middel må gis på grunn av den meget cytotoksiske art av anticancermidlene som frigis av det beskyttede, antineoplastiske middel. Generelt (eventuelt med unntak av forbindelser beskrevet i "A 2-NITROIMIDAZOLE CARBAMATE PRODRUG OF 5-AMINO-l-(CHLOROMETHYL)-3-[5,6,7-TRIMETHOXYINDOL-2-YL)CARBONYL]-l,2-DIHYDRO-3H-BENZ[E]INDOL (AMINO-SECO-CBI-TMI) FOR USE WITH ADEPT AND GDEPT", M P. Hay et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 2237-2242 og PCT-publikasjon samt WO 00/64864) kan de beskyttede, antineoplastiske midler som beskrives i dette patent som frigir "supertoksiner" benyttes i meget lavere doser i de nitroimidazol promedikamenter som til nå har vært kjent. Disse lavere doser gir mindre superoksid (se diskusjoner nedenfra) i normoksisk vev.
De beskyttede antineoplastiske midler kan benyttes for å frigi et vidt spektrum av antineoplastiske midler som beskrevet i delen om antineoplastiske midler her.
Beskyttede, antineoplastiske midler kan ha redusert toksisitet: De beskyttede, antineoplastiske midler, i forhold til de medikamenter til hvilke de konverteres in vivo, kan være langt mindre (minst ti og opptil en million ganger mindre) toksiske. Den reduserte toksisitet skyldes en modifikasjon av setet for festing av linkeren L (som i det tilfellet er aktiveringen av de beskyttede, antineoplastiske midler frigir det samme cytotoksiske middel som ble benyttet ved syntesen av medikamentet) eller fra generering av en del som er krevet for toksisitet ved fjerning av den hypoksiske aktivator (Hyp). I ethvert tilfelle blir de beskyttede, antineoplastiske midler omdannet til det tilsvarende toksiske medikament i hypoksisk vev på grunn av aktiveringen av den hypoksiske aktive aktivatordel, som resulterer i dennes fjerning og den samtidige frigivelse eller generering av det antineoplastiske middel eller en modifisert versjon av det antineoplastiske middel.
Generelt gjelder at uansett antineoplastisk middel, N, valgt for innarbeiding i, eller frigivning av de beskyttede, antineoplastiske middel, er i en versjon linkeren og den hypoksiske aktivatordel festet til det antineoplastiske middel, N, på en måte som maskerer eller reduserer den cytotoksiske aktivitet for det antineoplastiske middel. Denne maskerende effekt kan variere, og kan avhenge av den cytotoksiske aktivitet for det antineoplastiske middel som skal frigis. Typisk vil det beskyttede, antineoplastiske middel vise minst rundt 10 ganger mindre cytotoksisk aktivitet enn det antineoplastiske middel, og kan vise opptil 1 million ganger mindre cytotoksisk aktivitet. I en versjon er den cytotoksiske aktivitet for det beskyttede, antineoplastiske middel rundt 100 ganger til rundt 9 000 ganger mindre enn den cytotoksiske aktivitet for det antineoplastiske middel. Som et eksempel kan, for et antineoplastisk middel med en ICsopå 1 nM, den tilsvarende IC50for det beskyttede, antineoplastiske middel, være 1 uM større.
I en versjon inkluderer de beskyttede, antineoplastiske midler som beskrives her som antineoplastiske midler, N, et hvilket som helst middel som kan linkes til en hypoksisk aktivator på en måte som gir et beskyttet, antineoplastisk middel som er minst rundt 10 ganger til rundt 1 million ganger og karakteristisk rundt 100 ganger til rundt 10 000 ganger mindre aktive som cytotoksisk middel enn det antineoplastiske middel eller det modifiserte antineoplastiske middel som frigis fra det beskyttede, antineoplastiske middel under hypoksiske betingelser.
Mulig mekanisme for virkning av beskyttede, antineoplastiske midler: Nitroimidazoler er tidligere benyttet for å danne promedikamenter for noen mulige anticancermidler inkludert en PARP-inhibitor (se referansen Parveen et al, 1999, Bioorganic andMedicinal Letters 9: 2031-2036) en nitrogensennep som ble aktivert, ikke frigitt, av nitroimidazol (se referansen Lee et al., 1998, Bioorganic and Medicinal Letters 8: 1741-1744) og de midler som er beskrevet i "A 2-NITROIMIDAZOLE CARBAMATE PRODRUG OF 5-AMINO-l-(CHLOROMETHYL)-3-[5,6,7-TRIMETHOXYTNDOL-2-YL)CARBONYL]-l,2-DIHYDRO-3H-BENZ[E]INDOL (AMINO-SECO-CBI-TMI) FOR USE WITH ADEPT AND GDEPT", M P. Hay et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999) 2237-2242 og PCT-publikasjon samt WO 00/64864. PARP-inhibitoren ble vist å være frigitt kjemisk, men det ble ikke gitt noen cellekulturdata. Nitrogensennepen ble vist å være aktiv ved cellekulturdata, og selektiviteten mellom normoksisk og hypoksisk toksisitet ble, selv om den ikke ble målt nøyaktig, angitt som større enn 7 ganger i celler med normale DNA-
reparasj onsmekanismer.
De beskyttede, antineoplastiske midler som beskrives her, skiller seg fra slike kjente promedikamenter på forskjellige måter, som arten av frigitt antineoplastisk middel, arten av linking av den hypoksiske aktivator til det antineoplastiske middel, den bedre sidekjedeprofil, nærværet av mer enn en hypoksisk aktivatordel eller en kombinasjon av disse egenskaper. Uten noe ønske om å være bundet av noen teori kan disse fordeler ved de beskyttede, antineoplastiske midler bedre erkjennes med en forståelse av farmakokinetikken for hypoksiaktiverte promedikamenter generelt, og de beskyttede, antineoplastiske midler som beskrives her, i særdeleshet.
I en generell versjon inkluderer det beskyttede antineoplastiske middel et nitroimidazol som hypoksisk aktivator. Nitroimidazol blir, i fravær av oksygen, konvertert til en fri radikalholdig del av en cytokrom P450-reduktase. Hvis nitroimidazolet er riktig kovalent bundet til en annen del, kan ytterligere reduksjon av friradikalformen av nitrogenimidazol føre til frigivning av denne del. I nærvær av oksygen vil imidlertid friradikalet reagere med oksygen og danne superoksid og opphavsnitroimidazolet. Superoksidet er et cytotoksin, slik at produksjon av superoksid i normoksisk vev antas å føre til uønskede bivirkninger.
Visse nitroimidazolinneholdende promedikamenter kan også likegyldig aktiveres ved
oksygenspenningen med DP-diaforase, som kan føre til aktivering i normoksiske celler, som medvirker til uønskede sideeffekter. Skulle denne normoksiske aktiveringssti skape signifikante sideeffekter med et bestemt beskyttet antineoplastisk middel, kan en uansett velge et annet antineoplastisk middel som inneholder mer enn en hypoksi aktivert enhet for å redusere eller eliminere slike sideeffekter.
Uten å ønske å være bundet av teori, blir, når det gjelder beskyttede, antineoplastiske midler hvori den hypoksiske aktivator er et nitroimidazol, den hypoksiske aktivator aktivert under hypoksiske betingelser gjennom nitrogruppen som reduseres til et hydroksylamin og et amin med samtidig frigivning av delen av molekylet hvortil den hypoksiske aktivator er festet. Denne aktiveringsprosess er vist i det følgende skjema. Selv om dette illustrerer en eterbinding mellom den hypoksiske aktivator og resten av det beskyttede, antineoplastiske middel, vil tilsvarende mekanismer gjelde for acetalgrupper hvortil den hypoksiske aktivator er festet. For et beskyttet, antineoplastisk middel som inneholder et nitroimidazol som hypoksisk aktivator, vil for eksempel reduksjonen av den hypoksiske aktivator frigjøre i det minste til å begynne med, et aldehyd når den hypoksiske aktivator er festet til en acetalgruppe og vil, i det minste til å begynne med, frigi en alkohol når den hypoksiske aktivator er festet til en etergruppe. Uten å ønske å være bundet av teori, viser det følgende skjema en mekanisme for frigivning fra en versjon av en hypoksisk aktivator:
Hypoksiske aktivatorer
Generelt kan den hypoksiske aktivator være en hvilken som helst gruppe som er i stand til å frigi det antineoplastiske middel, eller en modifisert versjon av dette under hypoksisk reduksjon av den hypoksiske aktivator. I en versjon er den hypoksiske aktivator en gruppe som er i stand til å frigi det antineoplastiske middel, eller en modifisert versjon derav ved reduksjon av den hypoksiske aktivator under hypoksiske betingelser, men som i det vesentlige ikke frigir noe antineoplastisk middel eller modifisert versjon derav under normoksiske betingelser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse erden hypoksiske aktivator et nitroimidazol som kan være substituert med et antall grupper. Generelt vil fagmannen vite hvordan han skal snu redokspotensialet for en hypoksisk aktivator ved å substiutere elektrontiltrekkende grupper, elektrondonerende grupper eller en hvilken som helst kombinasjon av slike grupper. I den hypoksiske aktivator i form av et nitroimidazol, har en versjon av den hypoksiske aktivator formelen: der bølgebindingen antyder festeposisjonen for den hypoksiske aktivator til linkergruppen eller antineoplastisk middel. I en annen versjon har den hypoksiske aktivator formelen:
der bølgebindingen antyder posisjonen for testing av hypoksisk aktivator til linkergruppen eller antineoplastisk middel.
I en versjon av de ovenfor angitte hypoksiske aktivatorer (I&II) er R2hydrogen; R3er - H eller Ci-C6alkyl; Ri er valgt blant Ci-C6alkyl og R4er valgt blant -H, Ci-C6alkyl eller C1-C6alkoksy.
I en versjon av de hypoksiske aktivatorer (I&II) er R2hydrogen, R3er -H eller C1-C6alyl; Ri er Ci-C6alkyl og R4er valgt blant -H eller Ci-C6alkyl.
I en versjon av de ovenfor angitte, hypoksiske aktivatorer (I&II) er R2hydrogen; R3er - H eller C1-C3alkyl og Ri og R4hver uavhengig er -H eller alkyl valgt blant metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, t-butyl, cykloheksyl, cyklopentyl og isopropyl.
I en versjon av de hypoksiske aktivatorer (I&II) ovenfor er R2hydrogen og Ri, R3og R4hver uavhengig er etyl, n-propyl eller n-butyl.
Linkergruppe ( D
Hvis til stede i det beskyttede, antineoplastiske middel forbinder linkergruppen L den hypoksiske aktivator med det antineoplastiske middel. Det vil si at det beskyttede, antineoplastiske middel har formelen Hyp-L-N.
Generelt er linkergruppen en gruppe som er i stand til å kunne spaltes fra denne hypoksiske aktivator ved reduksjon av denne for å gi et modifisert, neoplastisk middel som enten i seg selv er et neoplastisk middel eller ved omarrangering, nedbryting eller annen kjemisk modifikasjon gir et neoplastisk middel. Spesifikke eksempler finnes annet steds i beskrivelsen på slike omarrangeringer og nedbrytninger av de modifiserte, neoplastiske midler, som er resultat av spaltingen fra den hypoksiske aktivator.
I en versjon har linkergruppen formelen >vv~x ywv} der X er en eter- eller acetalgruppe og Y er en avstandsgruppe som beskrevet i større detaljer nedenfor. I formelen >vv~x ywv viser bølgebindingen på X-gruppen festepunktet for X til den hypoksiske aktivator, og bølgebindingen på Y-gruppen viser festepunktet for Y-gruppen til det antineoplastiske middel.
X- gruppen
I en generell versjon er X en av de følgende eter (XI') eller acetalgrupper (X2):
der bølgelinjen på venstre siden av X-gruppen antyder festepunktet til den hypoksiske aktivator og bølgelinjen på den høyre siden av X-gruppen indikerer festepunktet til Y-gruppen.
I en generell versjon kan R^være alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere heteroatomholdige grupper; og R7kan være hydrogen eller alkyl.
I en versjon er R6metyl og R7er hydrogen.
Y- gruppen
Generelt kan Y være en hvilken som helst gruppe slik at, ved reduksjon av den hypoksiske aktivator, er det frigitte, modifiserte antineoplastiske middel cytotoksisk eller det frigitte, modifiserte antineoplastiske middel undergår omarrangering, nedbrytning eller andre kjemiske transformasjoner for å gi et cytotoksisk middel.
I en generell versjon kan Y være en usubstituert -(CH2)n-kjede med n=l-4, eller en -
(CH2)n-kjede med n=l-4 substituert med en eller flere heteroatomholdige grupper.
Y inneholder en gruppe for forsinket frigivning
I en generell versjon kan Y-gruppen velges slik at det modifiserte, antineoplastiske middel som frigis ved reduksjon av den hypoksiske aktivator etter frigivning omdannes til det antineoplastiske middel, og et aktivt derivat av det antineoplastiske middel. I en versjon skjer denne nedbrytning ved en unimolekylær nedbrytning med en halveringstid for unimolekylær segregering på mellom rundt 0,01 sekund og rundt 30 sekunder. I en versjon inntrer denne nedbrytning ved en unimolekylær nedbrytning med en halveringstid for unimolekylær segregering på mellom 0,5 sekunder og 5 sekunder.
I denne forsinkede frigjvningsversjonen av Y blir det antineoplastiske middel, eller et aktivt derivat av dette, avlevert ikke bare på setet for hypoksisk reduksjon av beskyttet, antineoplastisk middel, men også i det omgivende vev. Dette inntrer fordi det modifiserte, antineoplastiske middel som frigis ved reduksjon fra den hypoksiske aktivator har tid til å diffundere det omgivende vev før nedbrytning for å frigi det antineoplastiske middel eller det aktive derivat av det antineoplastiske middel.
I en versjon for forsinket frigivning har Y-formelen '^^Rio R11 Ri2*vv' der Rn er en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylgruppe, Rio er en binding eller en gruppe som fester Rn-gruppen til X-gruppen i linkeren, og Rn er en binding eller gruppe som fester Rn-gruppen til det antineoplastiske middel.
Antineoplastiske midler ( N)
Generelt kan det antineoplastiske middel N være et hvilket som helst middel som er i stand til å kunne beskyttes ved bruk av de hypoksiske aktivator- og linkergrupper som er beskrevet ovenfor, og som genererer et cytotoksisk, antineoplastisk middel eller modifisert antineoplastisk middel ved frigivning etter reduksjon av den hypoksiske aktivator.
I en versjon er N et cytotoksisk middel med en ICso-verdi mindre enn 100 uM og eventuelt mindre enn 1 uM, som definert ved NCI-screeninganalyse som en LC50etter en 24 timers medikamentbehandling av en sensitiv cellelinje. I en versjon har det cytotoksiske middel en IC50som er mindre enn 10 nanomolar. I en versjon er N doksorubicin. I en versjon er N doksorubicin bundet til den hypoksiske aktivator via en linkergruppe som er slik at reduksjon av den hypoksiske aktivator frigir modifisert doksorubicin med en IC50i det lave, nanomolare området.
I en versjon er N valgt fra gruppen bestående av maytansiner, enediyener, diskodermolider, epotiloner, taksaner, kalikemisiner og tedanolider. I en annen versjon er N valgt fra gruppen bestående av etoposid, vinblastin, vinkristin, topotekan, 5-fluoruracil, AQ4N og hydroksyurea.
Andre antineoplastiske midler som kan tenkes inkorporert i, eller frigitt fra, beskyttede, antineoplastiske midler, inkluderer bleomyciner, kalikeamisiner, kokisin, cyklofosfamid, cytarabin, dekarbazin, dektinomycin, daunorubicin, diskodermolider, doksorubicin og doksorubicinlignende forbindelser som epirubicin og derivater, enediyener, epotiloner, etoposid, Comretastatin A-4, fludarabin, 5-fluorouracil eller promedikamenter derav som Xeloda, markedsført av Roche, hydroksyurea, hydroksyureapentostatin, maytansiner, 6-merkaptopurin, metotreksat, mitomycin, mitokantron, platinainneholdende midler inkludert karboplatin og cisplatin, prednison, prokarbazin, taksaner inkludert docetaksel og paklitaksel, tedanolider, teniposid, 6-tioguanin, topotecan og vinca alkaloider inkludert vinblastin og vincristin.
Ifølge oppfinnelsen er det foretrukket at det antineoplastiske middel er et alkylerende middel.
Fortrinnsvis er det alkylerende midlet valgt fra melfalan og klorambucil.
Det er videre foretrukket at det antineoplastiske midlet er en nitrogensennep.
Andre antineoplastiske midler som kan tenkes innarbeides i, eller frigitt fra, beskyttede, antineoplastiske midler inkluderer antiangjogeniske midler, alkyleringsmidler, antimetabolitter, mikrotubulin polymeriseringsforstyrrere (for eksempel Taxol), visse naturprodukter, platinakoordinasjonskomplekser, antracendioner, substituerte ureaer, metylhydrazinderivater, adrenokortikal supressanter, visse hormoner og antagonister, anticancerpolysakkarider og visse urte- eller andre planteekstrakter.
Andre antineoplastiske midler som kan innarbeides i, eller frigis fra, de beskyttede, antineoplastiske midler, inkluderer analoger av hvilke som helst av de foregående midler som beskrevet i dette avsnitt. Med deres kunnskap om teknikken og læren i dette patent, vil fagmannen vite hvordan han skal kunne identifisere og syntetisere analoger av de foregående, og hvordan disse analoger skal beskyttes for å gi et beskyttet, antineoplastisk middel som beskrevet her.
Festing av det antineoplastiske middel til linkergruppen eller den hypoksiske aktivator
Det antineoplastiske middel er bundet til den hypoksiske aktivator (Hyp) enten direkte eller gjennom en linkergruppe (L); det vil si at strukturen for det beskyttede, antineoplastiske middel er Hyp-N eller Hyp-L-N. Generelt kan den hypoksiske aktivator eller linkergruppe være festet til en hvilken som helst del i det antineoplastiske middel som er i stand til festing, og som gir promedikament med det antineoplastiske middel.
Ifølge oppfinnelsen er den hypoksiske aktivator eller linkergruppe festet til en hydroksylgruppe i det antineoplastiske middel. I en versjon er hydrogenet på hydroksylgruppen, erstattet med en binding til en del i den hypoksiske aktivator- eller linkergruppe.
Metoder for behandling ved bruk av de beskyttede, antineoplastiske midler
De beskyttede, antineoplastiske midler kan benyttes i metoder for behandling av cancer. Ved slike metoder blir en effektiv mengde av et beskyttet, antineoplastisk middel administrert til individet. Generelt kan individet være et menneske eller et ikke-humant pattedyr. Det foretrukne individ er et menneske. Andre spesielle individer inkluderer ikke-humane primater, hunder, katter, gårdsdyr og hester. I en versjon blir det beskyttede, antineoplastiske middel administrert alene. I en versjon blir det beskyttede, antineoplastiske middel administrert i kombinasjon med et eller flere ytterligere anticancermidler. I en versjon blir det beskyttede, antineoplastiske middel administrert i forbindelse med en terapeutisk cancerbehandling inkludert kirurgi eller bestråling. Det beskyttede, antineoplastiske middel vil typisk administreres i et farmasøytisk preparat. Forskjellige, farmasøytiske preparater som kan benyttes, er beskrevet i avsnittet om formuleringer i dette dokument.
De beskyttede, antineoplastiske midler og deres farmasøytiske preparater, kan benyttes for å behandle en hvilken som helst type cancer i et individ, og særlig i et menneske. Cancere som skal behandles inkluderer leukemi, bryst-, hud-, ben-, lever- eller hjernecancer, cancer i larynx, galleblære, pankreas, rektum, paratyroid, tyroid, adrenal, neuralvev, hode og hals, mage, bronkier og nyrer, videre basalcellekarcinom, skvamøscellekarcinom av både ulcererende og papillær type, metastatisk hudkarcinom, osteosarkom, Ewings sarkom, vetikulum cellekarcinom, kjempecelletumor, småcelle lungetumor, gallestener, øycelletumor, primærhjernetumor, akutt og kroniske lymfocytter og de granylocytiske tumorer, hårcelletumor, adenom, hyperplaci, medulær karcinom, feokromocytom, mukosale neuronmer, intestinal ganglioneuromer, hyperplastisk nervetumor, marfanoid habitustumor, Wilms tumor, seminom, leiomyomatertumor, cervikal dysplasi og in situ karsinom, neuroblastom, retinoblastom, mykvevsarkom, malignant karcinoid, topisk hudlesjon, mykosis fungoide, rabdomyosarkom, Kaposis sarkom, osteogenisk og annen sarkom, malignant hyperkalsemi, renalcelletumor, polycytermiavera, adenokarcinom, glioblastome multiforma, leukemier, lymfomer, malignante melanomer og epidermoide karcinomer.
De beskyttede, antineoplastiske midler kan særlig benyttes ved behandling av cancer som inneholder signifikante områder av hypoksisk vev. Slike cancere inkluderer lungecancer og særlig ikke småcellelungecancer, brystcancer, koloncancer, hode- og halscancer, ovariecancer, pankreatisk cancer og prostatacancer. Flere av disse cancere er diskutert nedenfor for illustrasjonsformål. Fagmannen vil erkjenne at cancerkjemoterapien ofte involverer samtidig eller suksessiv administrering av et antall anticancermidler og, som diskutert nedenfor, kan de beskyttede, antineoplastiske midler benyttes i kombinasjonsterapier som tilveiebragt ved de her beskrevne metoder. Således er, i beskrivelsen av illustrerende cancerholdige, hypoksiske områder, som kan utnyttes for behandling med beskyttede, antineoplastiske midler, illustrerende kombinasjonsterapier også beskrevet.
Lungecancer påvirker mer enn 100 000 menn og 50 000 kvinner i De Forente Stater, av hvilke de fleste dør innen et år etter diagnose, og gjør dette til den ledende årsak for cancerdød. Dagens protokoller for behandling av lungecancer involverer integrering av kjemoterapi med eller uten radioterapi eller kirurgi. De beskyttede, antineoplastiske midler, inkludert de som frigir kjemoterapeutiske midler som i dag benyttes for å behandle forskjellige former for lungecancer, kan benyttes for å behandle lungecancer for eksempel ved å erstatte en ikke-hypoksiaktivert form i kombinasjonen, og andre beskyttede, antineoplastiske midler kan benyttes i eksisterende kombinasjonsterapier. Et antall kombinasjonsterapiregjmer er rapportert for småcelle lungecancer, inkludert kombinasjonen bestående av cyklofosfamid, doksorubicin og vincristin (CAV); etoposid og cisplatin (VP-16) og cyklofosfamid, doksorubicin og VP-16 (CAVP-16). Moderate overlevelsesfordeler fra kombinasjonsterapi (etoposid pluss cisplatin) behandling er rapportert for ikke-småcellelungecancer. De beskyttede, antineoplastiske midler som beskrives her kan baseres på hvert av de kjemoterapeutiske midler som er anført ovenfor.
På samme måte har flere forskjellige, cytotoksiske medikamenter produsert minst temporær regresjon ved ovariecancer. De mest aktive medikamenter ved behandling av ovarier har vært alkyleringsmidler inkludert melfalan ogklorambucin. Dagens kombinasjonsterapier for ovariecancer inkluerer cisplatin eller karboplatin i kombinasjon med cyklofosfamid i 3- til 4-ukers intervaller i 6-8 cykler. Forbindelsene og metodene som beskrives her, tilveiebringer promedikamentformer av hvert av disse midler og metoder for behandling av ovariecancer hvori et beskyttet, antineoplastisk middel som beskrevet her benyttes i slike kombinasjoner, enten for å erstatte et middel eller i tillegg til et eller flere av de benyttede midler.
Cancer i prostata er den vanligste malignans hos menn i De Forente Stater, og er den nest hyppigste årsak til cancerdød hos menn over 55 år og denne cancer er rapportert å bestå primært av hypoksisk vev. Flere kjemoterapiprotokoller har vært rapportert for bruk i sentilstandssykdom etter relaps av hormonell behandling. Midler for behandling av prostatacancer inkluderer estramustinfosfat, prednimustin og cisplatin, og promedikamentformer av hvert av disse midler kan tilveiebringes ved forbindelsene og metodene som beskrives her så vel som metoder for behandling av prostatacancer ved bruk av slike midler. Kombinasjonskjemoterapi benyttes også for å behandle prostatacancer inkludert behandling med estramucinfosfat pluss prednimustin og cisplatin, og 5-fluoruracil, melfalan og hydroksyurea. Forbindelsene og metodene som beskrives her kan tilveiebringe promedikamentformer av hvert av disse midler og metoder for behandling av prostatacancer hvori et beskyttet, antineoplastisk middel benyttes i slike kombinasjoner, enten for å erstatte et middel eller i tillegg til et eller flere av de midler som benyttes.
Cancer i tykktarmen er den nest hyppigste årsak til cancer i De Forente Stater, og er på samme måte en cancer som karakteriseres ved hypoksiske områder. Mens kjemoterapi hos pasienter med fremskreden kolorektalcancer har vist seg kun å være av marginal fordel, er 5-fluoruracil den mest effektive behandling for denne sykdom. 5-fluoruracil er brukbar alene eller i kombinasjon med andre medikamenter, men assosieres med kun 15 til 20% sansynlighet for målbart å redusere tumormassen med 50% eller mer. Således gir den hypoksi aktiverte promedikamentform av 5-FU ved bruk av forbindelsene og metodene som beskrevet her, og metodene for behandling av koloncancer ved bruk av dette promedikament, signifikante, terapeutiske fordeler og potensiale for å tilfredsstille det utilfredsstilte behov for bedre behandlingsmetoder for denne sykdom.
I en versjon av behandlingsmetoden kan de beskyttede, antineoplastiske midler benyttes i forskjellige kjente veier for cancerterapi inkludert "antistoffrettet enzympromedikamentterapi" (ADEPT), "virusrettet enzympromedikamentterapi"
(VEDEPT), "genrettet enzympromedikamentterapi" (GDETPT) og "bakterierettet
enzympromedikamentterapi" (BDEPT). De generelle anvendelser av de beskyttede, antineoplastiske midler er ikke begrenset til de foregående behandlingsmetoder.
Formuleringer, administeringsfremgangsmåter, doseringer osv.
De beskyttede, antineoplastiske midler vil typisk formuleres som farmasøytiske formuleringer for administrering til et individ. I dette avsnitt beskrives fremgangsmåter for administreringer, formuleringer og doseringer som kan benyttes når man behandler cancere ved bruk av de beskyttede, antineoplastiske midler som beskrives her.
Administrering av de beskyttede, antineoplastiske midler for behandling av cancer, kan bevirkes ved en hvilken som helst metode som muliggjør avlevering av de angjeldende promedikament til påvirkningssetet, en tumors hypoksiske område. Mange cancermedikamenter administreres ved intravenøs injeksjon, og det beskyttede, antineoplastiske middel kan formuleres for slik administrering inkludert ikke bare bruksferdige formuleringer, men også lyofiliserte eller konsentrerte formuleringer som må rehydratiseres, henholdsvis fortynnes før injeksjon. I tillegg til disse formuleringer, kan det beskyttede, antineoplastiske middel formuleres for administrering ved oralvei, intraduodenalvei, parenteral injeksjon (inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), samt topiske og rektale veier. Fagmannen på området vil erkjenne at de beskyttede, antineoplastiske midler kan aktiveres ved bakterier i tarmen. Hvis slik aktivering ikke er ønsket, kan legen benytte en administreringvei eller en formulering som resulterer i absorpsjon ved et beskyttede, antineoplastiske middel før inngang i tykktarmen eller kolon. Den reelle vei for administrering og den tilsvarende formulering av det beskyttede, antineoplastiske middel vil avhenge av typen cancer som behandles, det beskyttede, antineoplastiske middel som velges for administrering, alvoret av canceren og pasientens alder, vekt og tilstand, blant andre faktorer.
På tilsvarende måte vil mengden av beskyttet, antineoplastisk middel som administreres, og således også mengden av det beskyttede, antineoplastiske middel som inneholdes i den administrerte dose, og produktet omfattende dosen, være avhengig av individet som behandles, cancerens alvor, cancerens lokalisering, administreringsmengde, karakteristika ved det angjeldende promedikament (for eksempel oppløselighet og cytoksisitet), det cytotoksiske middel som frigis av det beskyttede, antineoplastiske middel og som legens bedømmelse. Imidlertid vil en effektiv dosering karakteristisk ligge i området mellom 0,001 til rundt 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis rundt 1 til rundt 35 mg/kg per dag, i enkle eller oppdelte doser. For en 70 kg tung person vil dette ugjøre rundt 0,05 til rundt 7 g per dag, fortrinnsvis rundt 0,2 til rundt 2,5 g per dag. I visse tilfeller kan dosenivåene under den nedre grense for det ovenfor angitte området være mer enn tilstrekkelig, mens i andre tilfeller kan større doser benyttes uten å forårsake noen skadelige bivirkninger, større doser kan også oppdeles i flere små doser for administering iløpet av dagen.
En formulering for et beskyttet, antineoplastisk middel kan for eksempel være i en form
som er egnet for oral administrering som tabletter, kapsler, piller, pulvere, formuleringer for opprettholdt frigivning, oppløsninger eller suspensjoner; for parenteral injeksjon som en steril oppløsning, suspensjon eller emulsjon; for topisk administrering som salver eller kremer; for rektal administrering som suppositorier. En formulering av et beskyttet,
antineoplastisk middel, kan foreligge i enhetsdoseform egnet for enkeltadministrering av nøyaktige doseringer, og vil karakteristisk inkludere en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient.
Egnede farmasøytiske bærere inkluderer inerte fortynningmidler eller -fyllstoffer, vann og forskjellige organiske oppløsningsmidler. De farmasøytiske preparater kan, hvis ønskelig, inneholde ytterligere bestanddeler som smaksstoffer, bindemidler, eksipienter og lignende. For oral administrering kan det for eksempel benyttes tabletter inneholdende forskjellige eksipienter som sitronsyre sammen med forskjellige disintegranter, som stivelse, algjnsyre og visse komplekse silikater, og med bindemidler som sukrose, gelatin og akacia. I tillegg kan smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum benyttes for å fremstille tablettformer av formuleringer av de beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet her. Faste sammensetninger av tilsvarende type kan derfor benyttes i myke og harde, fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer inkluderer derfor laktose eller melkesukker og høymolekylvektspolyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan promedikamentet deri kombineres med forskjellige søtnere eller smaksstoffer, fargestoffer eller lignende, og hvis ønskelig emulgatorer eller suspenderingsmidler, samt med fortynningsmidler, som vann, etanol, propylenglykol, glycerin eller kombinasjoner derav.
Eksepler på parenterale administreringsformer inkluderer oppløsninger eller suspensjoner av hypoksiaktiverte promedikamenter i sterile, vandige oppløsninger, for eksempel vandig propylenglykol eller dekstroseoppløsninger. Slike medikamentformer kan buffres på hensiktsmessig måte hvis dette er ønskelig.
Metoder for fremstilling av forskjellige farmasøytiske preparater med en spesifikk mengde aktivt medikament er velkjent, og vil være åpenbare for fagmannen på området i lys av foreliggende beskrivelse, se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17. utg. (1984).
Metoder for fremstilling av de beskyttede, antineoplastiske midler
De beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet i dette patent, kan fremstilles ved et antall metoder. Gitt syntesemetodene som beskrevet i eksemplene nedenfor, og kunnskapen om syntetisk medisinsk kjemi, vil fagmannen kunne være i stand til å syntetisere de beskyttede antineoplastiske midler på grei måte.
Kombinasi onsterapier
I en versjon av mulige fremgangsmåter for behandling av cancer ved bruk av det beskyttede, antineoplastiske middel, blir et beskyttet, antineoplastisk middel administrert i kombinasjon med en effektiv mengde av ett eller flere kjemoterapeutiske midler, en effektiv mengde radioterapi, en egnet kirurgiprosedyre eller en hvilken som helst kombinasjon av slike ytterligere terapier.
Når et beskyttet, antineoplastisk middel benyttes i kombinasjon med en eller flere ytterligere terapier, kan det beskyttede, antineoplastiske middel og den ytterligere terapi administreres samtidig eller kan administreres separat. Hvis for eksempel et beskyttet, antineoplastisk middel administreres med et ytterligere, kjemoterapeutisk middel, kan de to midler administreres samtidig, eller administeres sekvensielt med en viss tidsforskjell. Fagmannen på området vil forstå metodene for administrering av midlene samtidig eller sekvensielt, og de eventuelle tidsperioder mellom administreringene.
Midlene kan administreres som de samme eller forskjellige formuleringer, og kan administreres via den samme eller ved forskjellig vei.
Kjemoterapeutiske midler som kan tenkes benyttet i kombinasjon med de beskyttede, antineoplastiske midler som er beskrevet her inkluderer busulfan, imrosulfan, piposulfan, benzodepa, karboquon, 2-deoksy-D-glukose, lonidamin, meturedepa, uredepa, altretamin, imatinib, trietylenmelamin, trietylenfosforamid, trietylentiofosforamid, trimetylolomelamin, klorambucil, klomafazin, estramustin, ifosfamid, meklortamin, meklortaminoksid hydroklorid, melfalan, movembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracilsennep, karmustin, klorozotocin, fotemustin, nimustin, ranimustin, dakarbazin, mannomustin, mitobronitol, mitolactok, pipobroman, aclacinomysiner, actinomycin (F(l), antramycin, azaserin, belomycin, cactinomycin, karubicin, karzinofilin, kromomycin, dactinomycin, caunorubicin, daunomycin, 6-diazo-5-okso-l-norleucin, mycofenolsyre, nogalamycin, olivomycin, peplomycin, plikamycin, porfiromycin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin, denopterin, pteropterin, trimetreksat, fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin, ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, carmofur, cytarabin, dideoksyuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin, 5-fluorouracil, tegafur, L-asparaginase, pulmozym, aceglaton, aldofosfamid glykosid, aminolevulinsyre, amsakrin, bestrabucil, bisantren, karboplatin, defofamid, demekolcin, diazikon, elfonitin, elliptiniumacetat, etoglucid, flutamid, galliumnitrat, hydroksyurea, interferon-a, interferon-P, interferon-y, interleukin-2, lentinan, mitoguazon, mitoksantron, mopidamol, nitrakrin, pentostatin, fenamet, pirarubicin, podofyllinsyre, 2-etylhydrazid, prokarbazin, razoksan, sizofiran, spirogermanium, paklitaksel, tamoksifen, teniposid, tenuatzoninsyre, triazikon, 2,2'2"-triklortrietylamin, uretan, vinblastin, cyklofosfamid og vincristin. Andre kjemoterapeutiske midler som kan benyttes inkluderer platinaderivater inkludert cisplatina, karboplatin og oksoplatin.
I en mulig versjon kan de beskyttede antineoplastiske midler som er beskrevet her, benyttes i kombinasjon med en antiangiogeneseinhibitor inkludert en Avastin og tilsvarende terapeutika. I en versjon av kombinasjonsbehandlingsmetodene blir individet behandlet med en antiangeogeneseinhibitor, og deretter behandlet med et beskyttet, antineoplastisk middel. I en versjon av kombinasjonsbehandlingsmetoden blir et individ behandlet med en antiangiogeneseinhibitor, og deretter behandlet med et beskyttet, antineoplastisk middel med et annet kjemoterapeutisk middel, inkludert Cis platina. I en versjon av disse kombinasjonsmetoder for behandling ved bruk av en antiangiogeneseinhibitor, benyttes metoden for behandle brystcancer.
I en annen versjon blir et beskyttet, antineoplastisk middel administrert med et anticancermiddel som virker, enten direkte eller indirekte, for å inhibere hypoksiinduserbar faktor 1 a (FflFIa) for å inhibere et protein eller enzym som en glukosetransportør eller VEGF, hvis ekspresjon eller aktivitet økes ved økede FflFla-nivåer. HIFla-inhibitorer som er egnet for bruk i denne versjon av fremgangsmåtene og preparatene som beskrevet her, inkluderer Pl3-kinaseinhibitorer; LY294002; rapamycin; histon deacetylaseinhibitorer som [(E)-(lS,4S,10S,21R)-7-[(Z)-etyliden]-4,21-diisopropyl-2-oksa-12,13-ditia-5,8,20,23-tetraazabicyklo-[8,7,6]-tricos-16-ene-3,6,19,22-pentanon (FR901228, depsipeptid); varmesjokkprotein 90 (Hsp90) inhibitor som deldanamycin, 17-allylamino-geldanamycin (17-AAG) og andre geldanamycinanaloger, og radicikol og radicikolderivater som KF58333; genistein; indanon; staurosporin; proteinkinase-l-(MEK-l)inhibitorer som PD98059 (2'amino-3'-metoksyflavon); PX-12 (1-metylpropyl 2-imidazolyl disulfid); pleurotin PX-478M kinoksazlin 1,4-dioksider; natriumbutyrat (NaB); natrium nitropurrusid (SNP) og andre NO-donorer; mikrotubulinhibitorer som novobiocin, panzem (2-metoksyestradiol eller 2-ME2), vincristiner, taksaner, epotiloner, diskodermolid og derivater av en hvilken som helst av de foregående; kumariner; barbitursyre og tiobarbitursyreanaloger; kamptotekiner og YC-1, en forbindelse som er beskrevet i Biochem. Pharmacol. 15. april 2001, 6/(8):947-954.
I en annen versjon blir et beskyttet, antineoplastisk middel administrert med et antiangiogenisk middel, inkludert antiangiogeniske midler valgt fra gruppen bestående av angiostatin, et middel som inhiberer eller på annen måte antagoniserer virkningen av VEGF, batimastat, kaptopril, bruskavledet inhibitor, genisetin, endostatin, interleukin, lavendustin A, medroksyprogesteronacetat, rekombinant human platefaktor 4, taxol, tecogalan, talidomid, trombospondin, TNR-470 og Avastin. Andre brukbare angiogeneseinhibitorer for kombinasjonsterapiformål som tilveiebringes ved hjelp av fremgangsmåter og preparater som beskrevet her, inkluderer Cox-2-inhibitorer som celkoxib (Celebreks), diklofenac (Voltaren), etodolac (Lodin), fenoprofen (Nalfon), indometacin (Indocin), ketoprofen (Ourudis, Oruvail), ketoralac (Toradol), oksaprozin (Daypro), nabumeton (Relafen), sulindac (Clinoril), tolmetin (Tolectin), rofekoksib (Vioxx), ibuprofen (Advil), naproksen (Aleve, Naprosyl), aspirin og acetaminofen (Tylenol). I tillegg, og fordi pyruvinsyre spiller en viktig rolle i angiogenese, kan pyruvatmimetika og glykolytiske inhibitorer av halopyruvater inkludert brompyruvat, benyttes i kombinasjon med en antiangiogenisk forbindelse og et beskyttet, antineoplastisk middel for å behandle cancer. I en annen versjon kan et beskyttet, antineoplastisk middel administreres med et antiangiogenisk middel, og et ytterligere anticancermiddel inkludert et cytotoksisk middel valgt fra gruppen bestående av alkylatorer, cisplatin, karboplatin og inhibitorer av mikrotubuloppbygning, for å behandle cancer.
I tillegg til kombinasjonen av et beskyttet, antineoplastisk middel med midlene som beskrevet ovenfor, kan de foreliggende metoder og preparater som beskrevet her, gi et antall synergistiske kombinasjoner av et beskyttet, antineoplastisk middel, og andre anticancermedikamenter. Fagmannen på området kan lett bestemme de anticancermidler som virker "synergistisk" med et beskyttet, antineoplastisk middel som beskrevet her. Når det gjelder litteratur henvises det for eksempel til Vendettei, "Relevance of Transplantable Animal-Tumor Systems to the Selection of New Agents of Gini cal Trial", Pharmacologjcal Basis of Cancer Chemotherapy, Williams and Wilkins, Baltimore, 1975, og Simpsons Herren et al, 1985, "Evaluation of In Vivo Tumor Models for Predi eting Clinical Activity for Anticancer Drugs", Proe. Am. Assoc. Cancer. Res. 26:330, som beskriver metoder for å understøtte bestemmelsene av hvorvidt to medikamenter virker synergistisk. Mens synergi ikke er krevet for terapeutisk fordel i henhold til metodene som beskrives her, kan synergi forbedre det terapeutiske utbytte. To medikamenter kan sies å ha terapeutisk synergi hvis et kombinasjonsdoseregime av de to medikamenter gir en signifikant bedre tumorcelleavlivning enn summen av enkeltmidlene ved optimale eller maksimale tolererte doser. "Synergigraden" kan bestemmes som netto-log av tumorcelleavlivning ved det optimale kombinasjonsregjme minus netto-log tumorcelleavlivning ved en optimale dose av det meste aktive enkeltmiddel. Differanser i celleavlivning som er større enn ti ganger (log en), anses konklusivt indikativt på terapeutisk synergi.
Når et beskyttet, antineoplastisk middel benyttes med et annet anticancermiddel, vil et beskyttet antineoplastisk middel, i det minste i noen versjoner, administreres før starten av terapien med det andre medikament eller de andre medikamenter, og administreringen vil typisk fortsettes gjennom forløpet av behandling med det eller de andre medikamenter. I noen versjoner vil medikamentet som koadministreres med et beskyttet, antineoplastisk middel avleveres ved lavere dose, og eventuelt i lengre tidsrom, enn det som ville være tilfellet ved fravær av administrering av et beskyttet, antineoplastisk middel.
Slike "lavdose"-terapier kan for eksempel involvere administrering av et anticancermedikament, inkludert paclitaksel, docetaksel, diksorubicin, cisplatin eller karboplatin, ved lavere enn anbefalt dose, og i lengre perioder sammen med et beskyttet, antineoplastisk middel administrert i henhold til de metoder som beskrives her. Disse metoder kan benyttes for å forbedre pasientresultater i forhold til i dag praktiserte terapier, ved på mer effektiv måte å avlive cancerceller eller å stanse cancercellevekst så vel som å redusere uønskede bivirkninger ved andre terapier. I enkelte versjoner vil anticancermiddel eller flere slike, administeres i de samme dosenivåer som benyttes når et beskyttet, antineoplastisk middel ikke koadministreres. Når de således benyttes i kombinasjon med et beskyttet, antineoplastisk middel, vil det eller de ytterligere anticancermidler doseres ved bruk av enten standarddoseringer som benyttes for disse midler når de benyttes uten et beskyttet, antineoplastisk middel, eller ved doser mindre enn disse standarddoser. Administreringen av et beskyttet, antineoplastisk middel ifølge metodene som beskrives her, kan derfor tillate legen å behandle cancer med eksisterende (eller senere godkjente) medikamenter ved lavere dose (enn det som vanligvis benyttes), for derfor å forbedre noen eller alle av de toksiske bivirkninger for slike medikamenter. Den nøyaktige dose for en gitt pasient varierer fra pasient til pasient avhengig av et antall faktorer inkludert den benyttede medikamentkombinasjon, den spesielle sykdom som behandles samt tilstanden og den tidligere historie for pasienten, men kan også bestemmes kun ved bruk av fagkunnskap hos fagmannen i lys av den her gitte lære.
Spesifikke doseregjmer for kjente og godkjente antineoplastiske midler (det vil si de anbefalte, effektive doser) er velkjente for leger og er gitt for eksempel i de produktbeskrivelser som finnes i Physician's Desk Reference 2003, (Physicians' Desk Reference, 57. utg) Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J. og/eller som er tilgjengelige fra Federal Drug Administration. Illustrerende doseregimer for visse anticancermidler er også gitt nedenfor.
Cancermedikamenter kan klassifiseres generelt som alkylatorer, antracykliner, antibiotika, aromataseinhibitorer, bisfosfonater, cyklo-oksygenaseinhibitorer, østrogen reseptormodulatorer, folatantagonister, uorganiske arsenater, mikrotubule inhibitorer, modifiserere, nitrosoureaer, nukleosidanaloger, osteoklastinhibitorer, platinaholdige forbindelser, retinoider, topoisomerase-1-inhibitorer, topoisomerase-2-inhibitorer og tyrosinkinaseinhibitorer. I henhold til de her beskrevne metoder, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med et hvilket som helst anticancermedikament fra en hvilken som helst av disse klasser, eller kan administreres før eller etter behandling med et hvilket som helst slikt medikament eller kombinasjon av slike medikamenter. I tillegg kan et beskyttet, antineoplastisk middel administreres i kombinasjon med en biologisk terapi (for eksempel behandling med interferoner, interleukiner, kolonistimulerende faktorer og monoklonale antistoffer). Biologjka som benyttes for behandling av cancer er velkjente i teknikken, og inkluderer for eksempel trastuzumab (Herceptin), tositumomab og 13 *I Tositumomab (Bexxar), rituksimab (Rituxan). I en versjon er imidlertid anticancermedikamentet som koadministreres med et beskyttet, antineoplastisk middel ikke en topoisomeraseinhibitor.
Alkylatorer som er brukbare ved gjennomføring av metodene som beskrevet her inkluderer busulfan (Myleran, Busulfex), klorambucil (Leukeran), ifosfamid (med eller uten MESNA), cyklofosfamid (Cytoksan, Neosar), glufosfamid, melfalan, L-P AM (Alkeran), dacarbazin (DTIC-Dome) og temozolamid (Temodar). I henhold til de metoder som er beskrevet her, blir et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreit med en alkylator for å behandle cancer. I en versjon er canceren kronisk myelogen leukemi, multippel myelom eller anaplastisk atrocytom. Som et eksempel er forbindelsen 2-bis[(2-kloretyl)amino]tetra-hydro-2H-l,3,2-oksazafosforin, 2-oksid, generelt kjent som cyklofosfamid, en alkylator benyttet ved behandling av trinnene III og IV av malignante lymfomer, multippel myelom, leukemi, mycosis fungoides, neuroblastom, ovarie adenokarcinom, retinoblastom og karbinom i brystet. Cyklofosfamid administreres for induksjonsterapi i doser på 1 500 til 1 800 mg/m<2>som administreres intravenøst i oppdelte former over et tidsrom på tre til fem dager; for opprettholdelsesterapi, 350-550 mg/m<2>administrert hver 7-10 dager eller 110-185 mg/m<2>administrert intravenøst to ganger per uke. I henhold til de her beskrevne metoder, blir et beskyttet, antineoplastisk middel koadmini streit med cyklofosfamider, administrert ved slike doser eller ved lavere doser og/eller i lengre tid enn vanlig for administrering av cyklofosfamid alene.
Antracykliner som er brukbare for gjennomføring av metodene som beskrevet her, inkluderer doksorubicin (Adriamycin, Doxil, Rubex), mitoksantron (Novantron), idarubicin (Idamycin), valrubicin (Valstar) og epirubicin (Ellence). I henhold til de her beskrevne metoder, kan et beskyttet antineoplastisk middel koadministreres med et antracyklin for å behandle cancer. I en versjon er canceren akutt ikke-lymfocytisk leukemi, Kaposis sarkoma, prostatacancer, blærecancer, metastatiske karcinom i ovarie og brystcancer. Som et eksempel er forbindelsen (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksy-a-L-lyokso-heksopyranosyl)oksy]-8-glykoloyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,ll-trihydroksy-l-metoksy-5,12-naftacenedion, mer kjent som doksorubicin, et cytotoksisk antracyklinantibiotikum som er isolert fra kulturer av Streptomycespeucetius var. ceasius. Doksorubicin har vært benyttet med hell for å gi regresjon i disseminerte, neoplastiske tilstander som akutt lymfoblastisk leukemi, akutt myeloblastisk leukemi, Wilms tumor, neuroblastom, mykvev- og bensarkoma, brystkarcinom, ovariekarcinom, tradisjonell celleblærekarcinom, tyroidkarcinom, lymfomaer av både Hodgkins- og ikke-Hodgkinstyper, bronkogenisk karcinom og gastrisk karcinom. Doksorubicin administreres typisk i en dose i området 30-75 mg/m<2>som en enkelt, intravenøs injeksjon administrert i 21 dagers intervaller; ukentlige, intravenøse injeksjoner i doser på 20 mg/m<2>; eller 30 mg/m<2>på hver av tre suksessive dager gjentatt hver 4. uke. I henhold til metodene ifølge de her beskrevne fremgangsmåter, blir et beskyttet, antineoplastisk middel koadmini streit med start før og med fortsettelse etter administreringen av doksorubicin ved slike doser (eller ved lavere doser).
Antibiotika som er brukbare ved gjennomføring av metodene som beskrevet her inkluderer daktinomycin, aktinomycin d (Cosmegen), bleomycin (Blenoxane), daunorubicin og daunomycin (Cerubidine, DanuoXome). I henhold til metodene som er beskrevet her, blir et beskyttet, antineoplastisk middel koadmini streit med et antibiotikum for å behandle cancer. I en versjon er denne cancer en cancer som er valgt fra gruppen bestående av akutt lymfocytisk leukemi, andre leukemier og Kaposis sarkom.
Aromataseinhibitorer som er brukbare ved gjennomføring av metodene som beskrevet her, inkluderer anastrozol (Arimidix) og letroazol (Femåra). I henhold til de metoder som beskrives her kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med en aromataseinhibitor for å behandle cancer. I en versjon er canceren brystcancer.
Biofosfonatinhibitorer som er brukbare ved gjennomføring av de her beskrevne metoder inkluderer zoledronat (Zometa). I henhold til de metoder som beskrives her, blir et beskyttet, antineoplastisk middel koadmini streit med en biofosfonatinhibitor for å behandle cancere. I en versjon er canceren en som er valgt fra gruppen bestående av multippel myelom, benmetastaser fra faste tumorer og prostatacancer.
Cyklooksygenaseinhibitorer som er brukbare ved gjenomføring av de her beskrevne metoder, inkluderer celekoksib (Celebrex). I henhold til de metoder som beskrives her, blir et beskyttet, antineoplastisk middel koadmini streit med en cyklooksygenaseinhibtor for å behandle cancer. I en versjon er canceren en koloncancer eller en precancerøs tilstand kjent som familiale adenomatøse polypose.
Østrogenreseptormodulatorer som er brukbare ved gjennomføring av oppfinnelsen som beskrevet her, inkluderer tamoksifen (Nolvadex) og fulvestrant (Faslodex). I henhold til de metoder som er beskrevet her, blir et beskyttet antineoplastisk middel koadmini streit med en østrogenreseptormodulator for å behandle cancer. I en versjon er canceren
brystcancer eller behandlingen administreres for å forhindre opptreden eller gjenopptreden av brystcancer.
Folatantagonister som kan benyttes ved gjenomføring av de her beskrevne metoder, inkluderer metotreksat og tremetreksat. I henhold til metodene som beskrives her, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med en folatantagonist for å behandle cancer. I en versjon er canceren osteosarkom. Som et eksempel er forbindelsen N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)metyl metylamino]benzoyl]-L-glutaminsyre, generelt kjent som metotreksat, et antifolatmedikament som har vært benyttet ved behandling av det stasjonelle koriokarcinom og ved behandling av pasienter med korioadenomadestruens og hydatiform mole. Forbindelsen er også brukbar ved behandling av fremskredne trinn av malignant lymfom, og ved behandling av fremskredet tilfelle av mycosis fungoides. Metotreksat administreres som følger. For koriokarcinom blir intramuskulære injeksjoner i doser på 15-30 mg administrert daglig i et 5 dagers forløp, slike forløp repetert etter behov med hvileperioder på en eller flere uker mellom terapiforløpene. For leukemier blir to ganger ukentlige, intramuskulære injeksjoner administrert i doser på 30 mg/m<2>. For mykosis fungoides gis det ukentlige, intramuskulære injeksjoner med doser på 50 mg eller alternativ 25 mg administrert to ganger per uke. I henhold til de her beskrevne metoder kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med metotreksat, administrert ved slike doser (eller lavere doser). 5-metyl-6-[[(3,4,5-trimetoksyfenyl)-amino]metyl]-2,4-kinazolindiamin (generelt kjent som trimetreksat) er et annet, antifolatmedikament som kan koadministreres med et beskyttet, antineoplastisk middel. Uorganiske arsenater som er brukbare ved gjennomføring av de her beskrevne metoder inkluderer arsen trioksid (Trisenox). I henhold til de her beskrevne metoder, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med et uorganisk arsenat for å behandle cancer. I en utførelsesform er canceren refraktorisk akutt promyelocytisk leukemi (APL).
Mikrotubulinhibitorer (som benyttet her er en "mikrotubulinhibitor" et hvilket som helst middel som interfererer ved sammensetningen eller oppløsningen av mikrotubuler) som er brukbart ved gjenommføring av de her beskrevne metoder inkluderer vincristin (Oncovin), vinblastin (Velban), paclitaxel (Taxol, Paxene), vinorelbin (Navelbine), docetaksel (Taxotere), epotilon B eller D eller et derivat av disse, og diskodermolid eller derivater derav. I henhold til de her beskrevne metoder kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med en mikrotubulinhibitor for å behandle cancer. I en versjon er canceren ovariecancer, brystcancer, ikke-småcellelungecancer, Kaposis sarkom og metastatisk cancer av bryst- eller ovarieopprinnelse. Som et eksempel er forbindelsen 22- okso-vinkaleukoblastin, også generelt kjent som vincristin, et alkaloid som oppnås fra den vanlige plante gravmyrt (Vinca rosea, Linn) og som er brukbart ved behandling av akutt leukemi. Den har også vist seg å være brukbar i kombinasjon med andre onkolytiske midler ved behandlingen av Hodgkins sykdom, lymfosarkom, retikulumcellesarkom, rabdomyosarkom, neuroblastom og Wilms tumor. Vincristin administreres i ukentlige, intravenøse doser på 2 mg/m2 for barn og 1,4 mg/m<2>for voksne. I henhold til de her beskrevne metoder kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med vincristin som administreres ved slike doser. I en versjon blir et beskyttet, antineoplastisk middel ikke administrert før behandling med en mikrotubulinhibitor som taksan, men heller blir administreringen av et beskyttet, antineoplastisk middel foretatt samtidig med, eller noen dager til en uke etter, initiering av behandling med en mikrotubulinhibitor.
Modifiserere som kan benyttes ved gjennomføring av metodene som beskrevet her inkluderer Leucovorin (Wellcovorin), som benyttes sammen med andre medikamenter som 5-fluoruracil for å behandle kolorektalcancer. I henhold til de metoder som er beskrevet her, kan et beskyttet, antineoplastisk middel, koadministreres med en modifiserer og et annet anticancermiddel for å behandle cancer. I en versjon er canceren koloncancer. I en versjon er modifisereren en forbindelse som øker evnen for en celle til å ta opp glukose inkludert forbindelsen N-hydroksyurea. N-hydroksyurea er rapportert å forsterke evnen hos en celle til å ta opp 2-deoksyglukose (se referansen Smith et al, 1999, Cancer Letters 141:85), og administreringen av N-hydroksyurea ved nivåer som er rapportert å øke et beskyttet antineoplastisk middelopptak eller å behandle leukemi sammen med administrering av et beskyttet, antineoplastisk middel som beskrevet her, er en versjon av de terapeutiske metoder som beskrives her. I en annen slik versjon blir et beskyttet, antineoplastisk middel koadmini streit med nitrogenoksid eller en nitrogenoksidforløper som organisk nitritt eller et sperminNONOat, for å behandle cancer, da de sistenevnte forbindelser stimulerer opptaket av glukose og dermed stimulerer opptaket av beskyttet, antineoplastisk middel.
Nitrosourearer som er brukbare ved gjennomføring av metodene som beskrives her inkluderer prokarbazin (Matulane), lomustin, CCNU (CeeBU), karmustin (BCNU, BiCNU, Gliadel Wafer) og estramustin (Emcyt). I henhold til de her beskrevne metoder, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med et nitrosourea for å behandle cancer. I en versjon er denne cancer prostatacancer eller glioblastom, inkludert gjenopptredende glioblastom multiforme.
Nukleosidanaloger som er brukbare ved gjennomføring av de her beskrevne metoder inkluderer merkaptopurin, 6-MP (Purinetol), fluorouracil, 5-FU (Adrucil), tioguanin, 6-TG (Thioguanine), hydroksyurea (Hydrea), cytarabin (cytosar-U, DepoCyt), floksuridin (FUDR), fludarabin (Fludara), pentostatin (Nipent), kladribin (Leustatin, 2-CdA), gemcitabin (Gemzar) og kapecitabin (Xeloda). I henhold til metodene som er beskrevet her, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med en nukleosidanalog for å behandle cancer. I en versjon er canceren B-cellelymfosytisk leukemi (CLL), hårcelleleukemi, adenokarcinom i pankreas, metastatisk brystcancer, ikke-småcellelungecancer eller metastatisk kolorektal karcinom. Som et eksempel er forbindelsen 5-fluor-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion, også generelt kjent som 5-fluoruracil, en antimetabolitnukleosidanalog som er effektiv ved palliativ håndtering av karcinom i kolon, rektum, bryst, mage og pankreas hos pasienter som anses uhelbredelige ved kirurgiske eller andre midler. 5-fluoruracil administreres i initialterapi i doser på 12 mg/m<2>gitt intravenøst en gang per dag i fire suksessive dager, der den daglige dose ikke overskrider 800 mg. Hvis ingen toksisitet observeres ved noe tidspunkt under terapiforløpet, gis 6 mg/kg intravenøst den 6.,8., 10. og 12. dag. Ingen terapi gis den 5., 7., 9. eller 11. dag. Hos risikopasienter, eller de som ikke er i tilstrekkelig ernæringstilstand, blir en dose på 6 mg/kg administrert i 3 dager der den daglige dose ikke overskrider 400 mg. Hvis ingen toksisitet observeres på noe tidspunkt under behandlingen, kan 3 mg/kg gis den 5., 7. og 9. dag. Ingen terapi gis den 4., 6. eller 8. dag. En sekvens av injeksjoner i henhold til en hvilken som helst plan utgjør et terapiforløp. I henhold til de metoder som er beskrever her,kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med 5-FU administrert ved slike doser eller med promedikamentformen Xeloda med tilsvarende justerte doser. Som et annet eksempel er forbindelse 2-amino-l,7-dihydro-6H-purin-6-tion, generelt kjent som 6-tioguanin, en nukleosidanalog som er effektiv ved terapi av akutt, ikke-lymfosytisk leukemi. 6-tioguanin administreres oralt i doser på rundt 2 mg/kg kroppsvekt per dag. Den totale, daglige dose kan gis på en gang. Hvis man etter fire ukers administrering ved dette doseringsnivå ikke registrerer noen forbedring, kan dosene forsiktig økes til 3 mg/kg per dag. I henhold til de her beskrevne metoder, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med 6-TG som administreres ved slike (eller lavere) doser.
Osteoklastinhibitorer som er brukbare ved gjennomføring av metodene som beskrevet her, inkluderer pamidronat (Aredia). I henhold til de metoder som er beskrevet her, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med en osteoklastinhibitor for å behandle cancer. I en versjon er canceren osteolytisk benmetastase av brystcancer, og ett eller flere ytterligere anticancermidler blir også koadmini streit med et beskyttet, antineoplastisk middel.
Platinaforbindelser som er brukbare ved gjennomføring av de her beskrevne metoder inkluderer cisplatin (Platinol) og karboplatin (Paraplatin). I henhold til de metoder som beskrives her, blir et beskyttet, antineoplastisk middel koadmini streit med en platinaforbindelse for å behandle cancer. I en versjon er canceren metastatisk testikkel cancer, metastatisk ovariecancer, ovari ekarcinom og tradisjonell celleblærecancer. Som et eksempel er forbindelsen cis-diamindiklorplatina (II), generelt kjent som cisplatin, brukbare ved palliativ behandling av metastatisk testikkel- og ovarietumorer og for behandling av tradisjonelle celleblærecancere som ikke er tilgjengelig for kirurgi eller radioterapi. Cisplatin, benyttet for fremskreden blærecancer, administreres i intravenøse injeksjoner i doser på 50-70 mg/m<2>en gang hver tredje til fjerde uke. I henhold til de metoder som beskrives her, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med cisplatin, administrert i disse doser eller ved lavere doser. Ett eller flere ytterligere anticancermidler kan koadministreres med platinaforbindelsen og et beskyttet, antineoplastisk middel. Som et eksempel kan platinol, blenoksan og velbam administreres med et beskyttet, antineoplastisk middel. Som et annet eksempel kan platinom og adreamycin koadministreres med et beskyttet, antineoplastisk middel.
Retinoider som er brukbare ved gjennomføringe av de her beskrevne metoder inkluderer tretinoin, ATRA (Vesanoid), alitretinoin (Panretin) og beksaroten (Targretin). I henhold til de her beskrevne metoder kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med et retinoid for å behandle cancer. I en versjon er canceren en valgt fra gruppen bestående av APL, Kaposis sarcom og T-cellelymfom.
Topoisomerase-1 -inhibitorer som er brukbare ved gjennomføring av de her beskrevne metoder inkluderer topotecan (Hycamtin) og irinotecan (Camptostar). I henhold til de metoder som er beskrevet her, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med en topoisomerase-1-inhibitor for å behandle cancer. I en versjon er canceren metastatisk karcinom i ovarie, kolon eller rektum, eller en småcellelungecancer. Som angitt ovenfor går imidlertid, i en versjon av de her beskrevne metoder, administreringen av et beskyttet, antineoplastisk middel enten foran eller følger etter, eller begge deler, administrering av en topoisomerase-l-inhibitor, men administreres ikke samtidig med denne.
Topoisomerase-2-inhibitorer som er brukbare ved gjennomføring av metoden som beskrevet her inkluderer etopside, VP-16 (Vepesid), teniposide, VM-26 (Vumon) og etopsidfosfat (Etopophos). I henhold til metodene som beskrevet her, kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med en topoisomerase-2-inhibitor for å behandle cancer. I en versjon er denne cancer en som er valgt fra guppen bestående av refraktoriske testikulære tumorer, refraktorisk akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) og småcellelungecancer. Som angitt ovenfor går imidlertid i en versjon av de her beskrevne metoder, administreringen av et beskyttet, antineoplastisk middel enten foran eller følger etter, eller begge deler, administrering av en topoisomerase-2-inhibitor, men administreres ikke samtidig dermed.
Tyrosin kinaseinhibitorer som er brukbare ved gjennomføring av metodene som beskrevet her inkluderer imiatinib (Gleevec). I henhold til metodene som beskrevet her kan et beskyttet, antineoplastisk middel koadministreres med en tyrosinkinaseinhibitor for å behandle cancer. I en versjon er canceren CML, eller en metastatisk eller ikke-resekterbar, malignant gastrointestinal stromaltumor.
Således er det her beskrevet metoder for behandling av cancer hvori et beskyttet, antineoplastisk middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og ett eller flere ytterligere anticancermidler administreres til en pasient. Spesifikke versjoner av slike andre anticancermidler inkluderer 5-metyl-6-[[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-metyl]-2,4-kinazolindiamin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (8S,10S)-10-(3-amino-2,3,6-trideoksy-a-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-8-glykoloyl-7,8,9,19-tetrahydro-6,8,11-trihydroksy-l-metoksy-5,12-natfacendion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 5-fluor-2,4(lH,3H)-pyrimidindion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 2-amino-l,7-dihydro-6H-purin-6-tion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 22-okso-vincaleukoblastin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 2-bis[(2-kloretyl)amino]tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforin, 2-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)metyl]-metylamino]benzoyl]-L-glutaminsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller cis-diamindiklorplatina (TJ). Metodene som beskrevet her, kan generelt anvendes på alle cancere, men har spesielle, signifikante terapeutiske fordeler ved behandling av faste tumorer som karakteriseres ved utstrakte områder ved hypoksisk vev. Spesielle cancere som kan behandles med metodene som beskrevet her, er diskutert i den følgende del.
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer de forskjellige aspekter ved forbindelsene, preparatene og metodene som er beskrevet her.
Eksempel 1
Syntese av nitroimidazolbaserte hypoksiaktivatordeler.
Dette eksempel illustrerer metoder for å syntetisere det nitroimidazolbaserte, hypoksiaktivatordelmellomprodukt som er brukbare ved metodene som er beskrevet her for syntetisering av beskyttede, antineoplastiske midler. Ytterligere syntesemetoder er gitt i eksempel 7.1 del A er en illustrerende metode på syntese av
fra etylsarkosin hydroklorid vist. (3-metyl-2-nitro-3H-imidazol-3-yl)-metanol er et eksempel på det som i dette dokumentet kalles en "nitroimidazol primær alkohol". Fordi beskyttede, antineoplastiske midler inneholdende den hypoksiske aktivator i noen celler kan aktiveres selv under normoksiske betingelser på grunn av angrep på primærkarbonet i alkoholen fra glutation-S-transferase eller via en tilsvarende mekanisme, og fordi ytterligere substituering av dette karbon kan redusere eller eliminere uønsket aktivering, beskrives det her også sekundære alkohol versjoner som angis som "nitroimidazolsekundære alkoholer". Syntese av slike
nitroimidazol sekundære alkoholer er vist i del B i dette eksempel.
Del A. Syntese av en nitroimidazo primær alkohol
Det følgende skjema gir en metode for syntese av den nitroimidazolprimære alkohol (forbindelse 2 i skjemaet) fra etylsarkosin. I dette skjema blir etylsarkosin hydroklorid først konvertert til etyl-N-formyl-C-formyl sarkosin hydroklorid; en egnet metode for en slik konvertering er beskrevet i referansen Jones, 1949, J. Am. Chem. Soc, 77:644. Sistnevnte forbindelse konverteres så til en forbindelse som i dette skjema angis som "nitroimidazolesteren" (forbindelse 1 i skjemaet); en egnet metode for slik konvertering er beskrevet av Asato et al, 1972, J. Med Chem. 15: 1086. Deretter konverteres nitroimidazolesteren til nitroimidazolpirmæralkholen; en egnet metode for denne konvertering er beskrevet av Parveen et al., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 2031.
Alle eksempler som vist nedenfor har nitroimidazol del en med en metyl gruppe i en posisjon. Denne metylgruppe kan alternativt være en alkylgruppe som bærer en sterisk hindring eller andre grupper som beskrevet her. Slike analoger vil være nyttige ved reduksjon av reaktiviteten for 2 av nitrogruppen mot to elektronreduksjon in vivo på grunn av oksygeninsensitive enzymer, som DT-diaforase. Ved å redusere evnen hos det beskyttede, antineoplastiske middel til å kunne aktiveres av oksygeninsensitive enzymer, vil selektiviteten til hypoksiske tumorer forsterkes. Slike hindrede analoger, kan syntetiseres ved bruk av skjemaet ovenfor, og ved å bytte ut N metylglycinesteren med en hindret N alkylglycinester som N neopentylglycinester. Andre hindrede grupper kan benyttes inkludert t-butyl, cykloheksyl, cyklopentyl, isopropyl eller en hvilken som helst heteroatomsubstituert variant.
Del B: Syntese av en nitroimidazolsekundær alkohol
Som angitt ovenfor beskrives nitroimidazolsekundære alkoholer og deres syntese i dette avsnitt. I tre forskjellige, illustrerende metoder som vist i skjemaene nedenfor, blir enten nitroimidazolesteren (forbindelse 1 i skjema i del A og i skjemaene nedenfor) eller nitroimidazol primær alkohol (forbindelse 2 i skjemaet i del A og i skjemaene nedenfor) konvertert til nitroimidazolsekundær alkohol enten ved bruk av ceriumreagenser (annet skjema nedenfor, se Takeda et al, Organic Syntheses, volum 76, side 228 et seq. og referanse angitt der, eller titanreagenser (første og tredje skjema nedenfor, se Imwinkelried et al. Organic Syntheses, volum CV8, side 495 et seq., og referanser angitt deri).
Nitroimidazolprimær- og sekundæralkoholen (forbindelse A, nedenfor) kan i sin tur konverteres til klorformat (forbindelse B nedenfor), og klormetyleteren (forbindelse C nedenfor), forbindelser som beskrevet her, vist nedenfor.
Forbindelser A, B og C ovenfor er brukbare mellomprodukter ved syntese av de hypoksi aktiverte, beskyttede, antineoplastiske midler, der de tjener til å blokkere hydroksy-, amino- og andre grupper i de beskyttede, antineoplastiske midler.
Referanseeksempel 2
Etopsid
Nedenfor følger et profetisk eksempel på et antineoplastisk middel inneholdende den fenoliske gruppe.
Etoposidant tumormedikamentet kan spesifikt alkyleres på sin fenoliske posisjon ved bruk av 1-metyl-2-nitro-5-brommetyl-imidazolreagens som beskrevet i eksempel 1 under milde betingelser av en moderat base som kaliumkarbonat i et vannfritt oppløsningsmiddel som DMF. Alternativt kan alkyleringen ovenfor bevirkes under Mitsunobubetingelser mellom metyl-2-nitro-5-hydroksymetyl-imidazol og etoposidet ved bruk av trifenylfosfin og isopropyl azodikarboksylat i DMF. En analog reaksjon og eksperimentelle data er gitt hos Toki et al., Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 1866-1872 i eksempel 1. Den følgende strukturformel presenterer et eksempel på en slik struktur.
En nitroimdazolalkylfenolisk eter som bærer en para- eller ortobenzylalkohol, kan benyttes for å danne en eterforbindelse med den fenoliske gruppe av etoposider analogt beskrivelsen ovenfor. En nitroimidazolalkylfenolisk eter som bærer en para- eller en ortobenzylalkohol, kan kobles for å danne en eter til fenolen av etoposid ved først å konvertere benzylalkoholen til et bromid og så omsetning under standard alkyleringsbetingelser som beskrevet ovenfor, for å bevirke den ønskede eterbinding med etoposid. Alternativt kan Mitsunobubetingelsene som beskrevet ovenfor, benyttes for å danne den ønskede eter. Den følgende strukturformel presenterer et eksempel på en slik struktur.
Referanseeksempel 3
Kombrestatin A-4 og analoger
Det følgende er et profetisk eksempel på et antineoplastisk middel inneholdende en fenolisk gruppe.
Kombrestatin A-4 er en potent inhibitor av mikrotubuler, og har en enkelt fenolisk gruppe som antas å være vesentlig for forbindelsens cytotoksiske aktivitet. Det finnes en kombrestatin A-4-analog som skiller seg kun ved substitueringen av den fenoliske gruppe med en aminogruppe, og som inkrementelt er mer potent enn kombrestatin A-4. Begge disse forbindelser kan modifiseres, og gjøres inaktive og så hypoksisk frigis ved bruk av de beskyttede, antineoplastiske midler som er beskrevet her. (For en oversikt over en samling av kombrestatinanaloger henvises det til Nam, N. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697-1722). Mange av disse aktive analoger kan beskyttes som beskrevet ovenfor på analog måte.
Strukturen for kombrestatin A-4 og dens aminoanalog er vist nedenfor (A-4: X=0, Ri=H og aminoanalog: X=NH og Ri=H).
De følgende, beskyttende grupper kan benyttes for å beskytte hydroksyl- eller amingruppene i kombrestatin A-4 og analoger der<*>indikerer festepunktet.
Promedikamenter når X er O eller NH
Promedikamenter når X kun er NH
Forbindelsen mellom det tredje nitroimidazolkonstrukt og opphavskombrestatin A-4 er mindre optimal da det resulterende karbonat kan være ustabilt in vivo på grunn av generelle esteraser. Utgangskombrestatin A-4 er kommersielt tilgjengelig. Aminoanalogen kan syntetiseres som rapportert av Ohsumi, K. J. Med. Chem. 41 (16), 3022-3032, 1998. Syntese av andre analoger kan finnes i referansene som er beskrevet i Nam, N. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697-1722.
Referanseeksempel 4
Duokarmycinfamilien
Det følgende er et profetisk eksempel på et antineoplastisk middel inneholdende en fenolisk gruppe.
Den hypoksikalt aktiverte teknologi som er beskrevet her, kan også anvendes på duokarmycinfamilien. En enkelt alkyltilknytning er beskrevet annet steds enn her, og kan lett syntetiseres ved metoder som beskrevet ovenfor for etoposid. Den lavere linkerforbindelse til fenolen i et duokarmycin kan lett syntetiseres som beskrevet ovenfor for etoposid. Mange duokarmycinanaloger er syntetisert, og fagmannen vil forstå at denne frie fenolen i posisjonen angitt som O-R kan beskyttes ved bruk av den beskyttede antineoplastiske middelteknologi som er beskrevet her (se referanser for analoge muligheter: Denny, W.A., Current Medicinal Chemistry, 2001, 533-44 og Searcey, M, Current Pharm. Discovery, 2002, 8, 1375-89).
X kan være et antall grupper inkludert halo og sulfonolat, og særlig -Cl. Ved bruk av reagensene som beskrevet ovenfor for etoposid, kan de hypoksisk aktiverte promedikamenter lett syntetiseres der asterisker er tilknytningen til fenolen eller aminet i duokarmycin.
Referanseeksempel 5
Barminomycin og relaterte anlaoger.
Det følgende er et profetisk eksempel på et antineoplastisk middel inneholdende en hemiaminal gruppe.
Barminomycin er et naturprodukt relatert til daunorubicin. Det tjener som en preaktivert alkyleringsanalog av daunorubicin ved å bære en hemiaminal funksjonalitet som er i likevekt ved eliminering av vann, og danner det aktive imin (Moufarij, M.A., et al., Cemico-Biological Interactions, 138, 2001, 137-153). Denne ytterliger funksjonalitet resulterer i cytotoksisitet som er rundt 1 000 ganger økt i forhold til daunorubicin eller doksorubicin
Dette toksin har vært gjort til gjenstand for en patentsøknad, JP4187096, som kombinerer forbindelsen på en vagt beskrevet måte med et antistoff som har en dualgjenkjennelse av barminomycin og et spesifikt antigen.
Barminomycin kan modifiseres regjospesifikt på nitrogenet av hemiaminalgruppen med nitrofenylkarbonatet avledet fra l-metyl-2-nitro-5-hydroksymetylimidazol for å gi det produktet som er vist ovenfor der Ri er vist nedenfor (venstre struktur), der asterisken er forbindelsespunktet til nitrogen. Alternativt kan nitrogenet i hemiaminalen av barminomycin omsettes med nitrofenylkarbonatene av den nitroimidazolalkylfenoliske eter som bærer en para- eller ortobenzylalkohol som beskrevet tidligere for å gi barminomycinanalogen og et eksempel på Ri er vist nedenfor (høyre struktur) der asterisken er forbindelsespunktet til nitrogen.
Referanseeksempel 6
Antramycin og relaterte analoger.
Nedenfor følger et profetisk eksempel på et antineoplastisk middel inneholdende en hemiaminalgruppe.
Antramycin er et antitumor naturprodukt for hvilke mange naturlige slektninger er identifisert som blant andre tomaymycin, sibiromycin, sjikamycin A, neotramycin A og
B og DC-81. Mange syntetiske analoger er syntetisert, baset på disse naturprodukter, og en oversikt over syntesemetoder er gitt av Kamal et al., i Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents, 2002, 2, 215-254. Disse anticancermidler deler et felles viktig trekk ved at de eksisterer i et vandig oppløsningsmiddel som et hemiaminal (Ri = H og R2= H i strukturen vist nedenfor for antramycinstrukturen). Det er denne hemiaminaldel som ekvilibrerer med iminformen som er i stand til kryssbinding til N2i et guanin i DNA ved medikamentbinding i det mindre spor av DNA. Denne kryssbindingshendelsen er ansvarlig for toksisiteten for disse forbindelser og deres anticancerakti vitet.
Nitrogenatomet N i hemiaminalen er beskyttet i promedikamentformen som et paranitrofenylkarbamat av Thurston i et forsøk på å fremstille en promedikamentversjon som utløses av et E. Coli nitroreduktaseenzym. Dette enzym skulle til slutt avgis på tumorspesifikk måte ved konjugering til et tumorspesifikt antistoff. Denne vei er kjent generelt som ADEPT. En nitrobenzylgruppe er ikke i stand til å kunne reduseres av pattedyrenzymer på grunn av det lave reduksjonspotensialet. Intet nevnes verken i tidsskriftartikkelen (Sagnou, M.J., Bioorganic and Medicinal Letters, 200, 10, 2082) eller U.S. patent 6608192 og relaterte inngivelser hva angår innsiktning mot de hypoksiske soner i tumorer ved bruk av en hypoksisk spesifikk frigivningsmekanisme. Foreliggende oppfinnere tar sikte på promedikamentering av antramycinserien ved bruk av de samme reagenser som beskrevet ovenfor for barminomycin. Disse reaksjoner vil gi antramycinpromedikamenter der R2er H eller en alkylgruppe som metyl, avhengig av oppløsningsmiddel for behandlingen (vann, metnol eller en annen alkohol) av antramycinet og der Ri er vist nedenfor analogt barminomycineksempler med asterisken som festepunkt til hemiaminalens nitrogen.
Eksempel 7
Syntese av N-l-metyl-2-nitro-5-hydroksymetylimidazol.
De følgende syntesemetoder blir gjennomført for å syntetisere N-l-metyl-2-nitro-5-hydroksymetylimidazol.
Esteren: N-l-metyl-2-nitro-5-karboetoksyimidazol ble syntetisert i henhold til den metode som er beskrevet av G. Asato, G. Berkelhammer, J. Med. Chem. 1972, 15. 1086.1 trinnet som involverer C-formulering ble den angitte base, KOT4U erstattet med NaH. Produktet blekarakterisert ved1H NMR.
Alkoholen: Reduksjonen av esterfunksjonaliteten til en primæralkohol ble gjennomført ved å følge en hydrolyse av esteren til syren. Til en blanding av 49 mmol av syren i 1 500 ml THF og 71 mmol trietylamin, avkjølt til -10°C, ble det dråpevis satt 71 mmol isobutylklorformat og det hele omrørt i 30 minutter. Temperaturen ble hevet til -5°C og omrøring fortsatte i 30 minutter. Etter at utgangsmaterialet var forsvunnet ble 263 mmol NaBFL, (263 mmol) langsomt satt til reaksjonsblandingen fulgt av tilsetning av 200 ml vann i løpet av 30 minutter. Etter ytterligere 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert på en pute av vannfri Na2S04, flyktige stoffer fjernet i en rotasjonsfordampet og resten renset ved silikagelkolonnekromatografi ved bruk av etylactat for å gi et i det vesentlige rent faststoff som ble omkrystallisert fra EtOAc-heksaner for å gi det rene produkt. Produktet blekarakterisert vedLC-MS og viste en signifikant topp ved den riktige molekyl vekt, og ved 1H NMR.
Syntese av N-l-metyl-5-nitro-2-hydroksymetylimidazol
Til en blanding av esteren (kommersielt tilgjengelig) (2 g, 10 mmol) i 100 ml THF ble det dråpevis satt 2 ml 2 M LiBFL; i THF ved romtemperatur. Etter tilsetning av LiBFL;, ble blandigen omrørt videre i 20 timer. Etter at utgangsmaterialet var forsvunnet ble en ml mettet, vandig K^CCVoppløsning satt til reaksjonsblandingen, etter omrøring av blandingen i 1 time ble 10 ml metanol satt til reaksjonsblandingen. Filtrering og flashkolonnerensing med EtOAc:heksan i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel, ga ren alkohol som et hvitt faststoff (1 g, 65%). Produktet blekarakterisert ved1H NMR.
Referanseeksempel 8
Syntese av bromider.
Bromidene kan lett fremstilles fra de tilsvarende alkoholer som fremstilt i henhold til eksempel 7 og 1 ved hjelp av flere metoder som er kjent i litteraturen. I en slik metode ble en oppløsning av N-l-metyl-2-nitro-5-hydroksymetylimidazol (1 ekv., 1,8 molar) og 2 ekvivalenter diisopropyletylamin i vannfri CH2CI2satt til en oppløsning av PPli3-Br2-kompleks (kommersielt eller fremstilt in situ i oppløsning, 3,5 molar) mens en temperatur på 0°C ble opprettholdt og reaksjonsblandingen så omrørt ved denne temperatur inntil TLC-analyse viste at utgangsmaterialet fullstendig var forsvunnet. Flyktige stoffer ble fjernet under våkum og resten renset ved silikagelkromatografi for å gi det ønskede bromid, reagens B. Produktet blekarakterisert ved1H NMR.
Det tilsvarende 5-nitroimidazolderivat ble syntetisert tilsvarende fra N-l-etyl-5-nitro-2-hydroksymetyl-nitroimidazol.
Retrosvntetiske generelle skjemaer for syntese av eksemplene 9, 10 og 11. Daunorubicin beskyttet av en hypoksisk aktivator linket via forskjellige grupper for forsinket frigivning.
Disse eksempler viser synteseskjemaene for syntese av tre versjoner av forbindelse H i det følgende skjema.
Referanseeksempel 9
Syntese av forbindelse H der Ri er nitro, R2er hydrogen i skjemaet ovenfor
1: Syntese av mellomprodukt C, Ri er nitro, R2er hydrogen.
Til en 100 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 100 mg A med Ri lik nitro og R2lik hydrogen, en kommersiell tilgjengelig reagens, 110 mg B, 200 mg K2CO3og 1 ml vannfri aceton. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble faststoffet fjernet ved filtrering gjennom et filterpapir, og 145 mg rent produkt C ble oppnådd etter flashkromatograf og eluering med EtOAc:heksan i volumforholdet 50:50.
2: Reduksjon av C: Syntese av mellomproduktet D, Ri er nitro og R2 lik hydrogen:
Til en 100 ml rundkolbe ble det satt 145 mg C, 2 ml 2M LiBFL; i THF og 5 ml vannfri THF. Oppløsningen ble så omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ga flashkromatografirensing 87 mg ren alkohol.
3: Syntese av karbonataellomprodukt F med Ri lik nitro og R2 lik hydrogen.
Til en 10 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 87 mg C med Ri lik nitro og R2lik hydrogen, 2 ml THF, 0,1 ml pyridin og 87 mg p-nitrofenol klorformat. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Flashkromatografi ga 120 mg rent produkt.
4: Syntese av forbindelse H med Ri lik nitro og R2 lik hydrogen.
Til en 25 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 20 mg F, 1 ml DMF, 25 mg daunorubicin HCl-salt og 0,1 ml DIEA (diisopropyletylamin). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble blandingen helt i 10 ml diklormetan og vasket med 3 x 5 ml saltvannsløsning. Flashkromatografi ga 30 ml rent produkt.
Klonogenisk analyse.
Referanseeksempel 10
Syntese av forbindelse H med Ri lik fluor og R2 lik fluor.
1: Syntese av mellomprodukt C med Ri lik fluor og R2lik fluor.
Til en 100 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 120 mg A med Ri lik fluor og R2lik fluor, 100 mg B, 310 mg K2CO3og 2 ml vannfri aceton. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Ette at reaksjonen var ferdig ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml EtOAc, faststoffene ble fjernet ved filtrering gjennom filterpapir og den organiske oppløsning vasket med 3 x 10 ml 5% K2CO3. Fordamping ga C med Ri lik fluor og R2lik fluor som et hvitt faststoff.
2: Reduksjon av C med Ri lik fluor og C lik fluor: Syntese av mellomprodukt D med Ri lik fluor og R2 lik fluor.
Til en 100 ml rundkolbe ble det satt en blanding av C med Ri lik fluor og R2lik fluor (fra reaksjonen ovenfor), 0,2 ml 2M LiBFL; i THF og 10 ml vannfri THF. Oppløsningen ble så oppløst ved romtemperatur i 24 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ga flashkromatografirensing ren alkohol D med Ri lik fluor og R2lik fluor.
3: Syntese av karbonataellomprodukt F med Ri lik fluor og R2 lik fluor.
Til en 10 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 0.,45 mmol C med Ri lik fluor og R2lik fluor, 2 ml THF, 0,1 ml pyridin og 0,54 mg p-nitrofenol klorformat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Flashkromatografi ga rent produkt.
4: Syntese av forbindelse H der Ri er fluor og R2er fluor.
Til en 25 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 8,8 mg F med Ri lik fluor og R2lik fluor, 1 ml DMF, 10 ml daunorubicin HC1 og 0,1 ml DIEA. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble blandingen helt i 10 ml diklormetan og vasket med 3 x 5 ml saltvannsløsning. Flashkromatografi ga 6,6 mg rent produkt.
Referanseeksempel 11
Syntese av forbindelse H med Ri lik fluor og R2lik hydrogen
1: Syntese av mellomprodukt C med Ri lik fluor og R2lik hydrogen.
Til en 100 ml rundkolbe ble det satt 1 gram 4-hydroksyl-2-fluorbenzosyre, 10 ml metanol og 0,1 ml 98% konsentrert svovelsyre. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 10 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble blandingen helt i 100 ml vann og filtrering ga 1 g rent produkt A med Ri lik fluor og R2lik hydrogen, som et hvitt faststoff.
Til en 100 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 100 mg A med Ri lik fluor og R2lik hydrogen, 100 mg B, 200 mg K2CO3og 1 ml vannfri aceton. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble reaksjonsblandingen helt i 10 ml vann, og ekstrahert med 3 x 15 ml EtOAc. Den kombinerte, organiske oppløsning ble så vasket med 3 x 10 ml vandig 5% K2CO3for å fjerne overskudd av A og så tørket over Na2SC>4. Fordamping av 130 mg C med Ri lik fluor og R2lik hydrogen som et lysegult faststoff.
2: Reduksjon av C med Ri lik fluor og R2 lik hydrogen: Syntese av mellomprodukt D med Ri lik fluor og R2lik hydrogen.
Til en 100 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 100 mg C med Ri lik fluor og R2lik hydrogen, 1 ml 2M LiBH4 i THF og 5 ml vannfri THF. Oppløsningen ble så omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ga flashkromatografi 60 mg ren alkohol D med Ri lik fluor og R2lik hydrogen.
3: Syntese av karbonataellomprodukt F med Ri lik fluor og R2 lik hydrogen.
Til en 10 ml rundkolbe ble det satt en blanding av 10 mg C med Ri lik fluor og R2lik hydrogen, 2 ml THF, 0,1 ml pyridin og 10 mg p-nitrofenolklorformat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Flashkromatografi ga 14 mg rent produkt.
4: Syntese av forbindelse H der Ri er fluor og R2er hydrogen.
Til en 25 ml ml rundkolbe ble det satt en blanding av 8 mg F med Ri lik fluor og R2lik hydrogen, 1 ml DMF, 10,7 mg daunorubicin HCl-salt og 0,1 ml DIEA. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble blandingen helt i 10 ml diklormetan og vasket med 3 x 5 ml saltvannsløsning. Flashkromatografi ga det rene produkt.
Produktene som ble syntetisert i eksemplene 9, 10 og 11 blekarakterisert vedLC-MS med en hovedtopp på den riktige molekyl vekt.
Refernaseeksempel 12
Alkylering av 10-hydroksykampototekin med N-l-metyl-2-nitro-5-(bromometyl)-imidazol.
Alkyleringen av den fenoliske hydroksylgruppe av 10-hydroksykamptotekin ble gjennomført under standardbetingelser brukt utallige ganger i litteraturen for å alkyl ere fenoldelen av 10- hvdroksvkamptotekin: En blanding av 10-hydroksykamptotekin (2 ekv., 0,1 millimolar) i vannfri, avgasset DMF, 3 ekvivalenter vannfri K2CO3og en ekvivalent av det relevante nitroimidazolbromid, ble omrørt ved romtemperatur i ca 16 timer og flyktige stoffer fjernet i en rotasjonsfordamper. Resten ble renset ved silikagelkromatografi, og man oppnådde de ønskede etere som vist i dette eksempel 12 (5-nitro). Forbindelsene blekarakterisert vedLC-MS som viste hovedtopp ved riktig molekyl vekt.
Eksempel 14
Biologisk testing.
De følgende, biologiske analyser ble benyttet for å karakterisere forskjellige av de beskyttede, antineoplastiske midler.
A) Klonogenisk toksisitetsanalyse.
Innføring.
For å bestemme hvorvidt et medikament er et effektivt anticancermiddel ble det benyttet en klonogenisk analyse som en stringenttest på celleoverlevelse. Den klonogeniske analyse måler den reproduktive evne hos en overlevende celle ved spesifikt å bestemme hvorvidt en celle kan vokse for å danne en koloni med mer enn 50 celler. Kort sagt blir celler behandlet med et medikament for akutt eksponering, og deretter fjernes medikamentene. Cellene tryptiniseres for å gi enkeltcellesuspensjoner og kjente antall celler bringes på plate og inkuberes inntil kolonier dannes. Koloniene telles, og celleoverlevelsen beregnes basert på antall kolonier som dannes i de behandlede grupper sammenlignet med antall kolonier som dannes i de ikke-behandlede kontroller. For å bestemme hvorvidt et medikament er selektivt toksisk under anoksiske betingelser, eksponeres cellene til medikament enten med luft (normoksisk) eller fullstendig uten oksygen (anoksisk). Aerob og normoksisk benyttes om hverandre.
Forsøksmetoder.
Eksponensielt voksende humane H460-celler (oppnådd fra ATCC) ble sådd ut på 60 med mer skårglassplater mellom 2,5 og 5 x 10<5>celler per plate og dyrket i RPMI-medium supplert med 10% fetal bovint serum i 2 dager før behandlingsinitiering. På forsøksdagen ble medikamentforråd med kjente konsentrasjoner fremstilt i konkret medium, og 2 ml ble satt til hver plate. Glassplatene ble forseglet i lufttette aluminiumbeholdere utstyrt med en ventil for å kontrollere gasstrømmen. For å oppnå fullstendig ekvilibrering mellom gassfase og væskefase, ble en serie gassutskiftninger gjennomført på hver beholder under rysting. Beholderne ble evakuert og gassbehandlet med enten en sertifisert anoksisk blanding (95% nitrogen og 5% karbondioksid) eller med aerob gassblanding (95% nitrogen og 5% karbondioksid). Spesifikt ble hver beholder evakuert til minus 66 cm kvikksølv og holdt i 15 sekunder før behandling med 20 psi og gitt opphold i 15 sekunder. Etter en serie på fem evakueringer og gassbehandling ble beholderen holdt i ytterligere 5 minutter før en siste evakuering og ny fylling av hver beholder med den ønskede gassblanding ved 0,5 psi over atmosfærisk trykk. Cellene ble inkubert i 2 timer ved 37°C. Ved slutten av forsøket ble platene fjernet fra hver beholder, og medikamentet straks fjernet fra cellene. Platene ble vasket med fosfatbuffret saltoppløsning og en oppløsning av trypsin-EDTA og så trypsinisert i 5 minutter ved 37°C. Løsrevne celler ble nøytralisert med medium pluss serum og sentrifugert i 5 minutter ved 100 x g. Cellene ble resuspendert ved rundt 1 x IO6 celler/ml og fortynnet 10 ganger for å gi forrådskonsentrasjoner for platering. Den nøyaktige konsentrasjon for hvert forhold ble bestemt ved telling med en Coulter Z2-partikkelteller. Kjente antall celler ble brakt på plate og plassert uforstyrret i en inkubator i mellom 7 og 10 dager. Kolonier ble fiksert og farget med en oppløsning av 95% etanol med 0,25% krystallfiolett. Kolonier med mer enn 50 celler ble tellet, og den overlevende fraksjon bestemt.
Resultat.
Daunorubicinkontrollen viste ingen signifikant toksisitetsforskjell i den ovenfor angitte klonogeniske analyse (2 timers forbindelseseksponering) mellom normoksiske (luft) og anoksiske betingelser. IC90(90% inhibering av kolonidannelse) var 0,5 uM med data i området 0,2 uM til 1 uM over et antall forsøk.
Forbindelsen fra eksempel 9 viste under de samme hypoksiske betingelser en IC90på 4 mikromolar med data i området 2 uM til 5 uM og over et antall forsøk. De normoksiske data var meget dramatiske uten at noen toksisitet kunne ses ved den høyeste konsentrasjon på 20 uM, grensen for oppløselighet i cellemedium for denne analyse. Forbindelsen fra eksempel 9 viste en markert mangel på toksisitet under normale luftbetingelser, noe som impliserer at eksempel-9-forbindelsen er en meget selektiv forbindelse.
Forbindelsene ifølge eksempel 10 viste under de samme hypoksiske betingelser en IC90-verdi på 1 uM der data lå fra 0,5 uM til 2 uM over et antall forsøk. De normoksiske data var meget dramatiske uten at noen toksisitet kunne sees ved de høyeste konsentrasjoner på 10 uM, i grensen for oppløselighet i cellemedium for denne analyse. Forbindelsen fra eksempel 10 viste en markert mangel på toksisitet under normale luftbetingelser, noe som implikerer at forbindelsen fra eksempel 10 er en meget selektiv forbindelse.
Forbindelsen fra eksempel 11 viste under de samme hypoksiske betingelser en IC90-verdi på 1 uM i ett forsøk. Under normoksiske betingelser var IC50rundt 5 uM i ett forsøk. Forbindelsen fra eksempel 11 viste således god selektivitet mellom anoksiske og normoksiske betingelser.
Intracellulær aktivering av hypoksiaktiverte promedikamenter.
Biologisk analyse.
Innføring.
For å bestemme hvorvidt en promedikamentforbindelse kan reduseres av cellulære reduktaser, og derfor føre til frigivning av det aktive medikament, ble det foretatt analyser på medikamentmetabolismen i medium av celler eksponert til det angjeldende promedikament under aerobe eller anoksiske betingelser.
Forsøksmetoder.
Forråd av 10 hydroksy kamptotekin og forbindelsen som er beskrevet i eksempel 12 (2 nitroimidazol 10-hydroksy kamptotekin) ble fortynnet til 20 uM i RPMI-medium uten fenolrødt og supplert med 10 ml HEPES og 10% føtalt bovint serum. Eksponentsielt voksende H460-celler ble høstet, og 1 x 10<7->celler ble resuspendert direkte i 1 ml medium med medikament. Forråd av kun medikament og celler med medikament, ble anbrakt i 60 mm skårglassplater og eksponert til anoksi eller aerobe gasser som beskrevet tidligere. Alle grupper ble inkubert i 3 timer ved 37°C. For å avslutte behandlingen, og å ekstrahere medikament fra medium, ble alle grupper overført til mikrofugerør og sentrifugert i 3 min. ved 1 5000 x g for å pelletisere cellene. Supernatanten ble fjernet og surgjort med iseddik til 10% sluttkonsentrasjon. Medikamentene ble ekstrahert fra RPMI-medium ved tilsetning av et likt volum etylacetat, blanding, sentrifugering og fjerning av den øvre organiske fase. Alle prøver ble fordampet til tørr tilstand i et roterende hurtigvakumsystem. Tørkede prøver ble lagret ved -20°C.
Tolkning.
Slik man kan se fra den analytiske rapport nedenfor, ble forbindelsen fra eksempel 12 tvunget til å frigi opphavs 10 hydroksy-kamptotekin kun under anoksiske betingelser, og i de foreliggende H460 celler. Graden av frigjøring er signifikant da over halvparten av forbindelsene av eksempel 12 rent ble konvertert. Rent LC-MS-analyse viste ingen andre signifikante topper i LC-sporet ved den 10 hydroksykamptotekinselektive bølgelengde på 370 nm andre enn de som er kvantifisert nedenfor. Ingen andre kontrollreaksjoner viste detekterbar frigivning av 10 hydroksykamptotekin inkludert den aerobe inkubering med H460-celler med forbindelsen fra eksempel 12. Disse resultater viser en meget selektiv (anoksisk versus hypoksisk) frigjvningsmekanisme for forbindelsen ifølge eksempel 12.
Analytisk rapport for eksempel 12-forbindelsen, cellulær analyse.
Referanseeksempel 15
Promedikamenter av doksorubicin og relaterte forbindelser.
Det følgende er et profetisk eksempel på et beskyttet, antineoplastisk middel som beskrevet her: Dette eksempel beskriver illustrerende, beskyttede, antineoplastiske midler som frigir meget cytotoksiske derivater av doksorubicin. Fagmannen på området vil erkjenne at doksorubicin, epirubicin og daunomycin, og de tallrike analoger og derivater av disse forbindelser som er blitt, og fortsatt syntetiseres, representerer en klasse av forbindelser som lett kan konverteres til de beskyttede, antineoplastiske midler basert på den her gitte lære. For eksempel viser slike beskyttede, antineoplastiske midler som frigir meget cytotoksiske forbindelser under hypoksiske betingelser. Meget cytotoksiske daunomycinderivater er beskrevet av Bakina og Farquhar, 1999, anti-cancer Drug Design 14: 507. Del A i dette eksempel viser et beskyttet, antineoplastisk middel som frigir et slikt meget cytotoksisk derivat, her angitt som doksorubicinderivat og som omfatter en hypoksiaktivert del. Del B i dette eksempel viser et slikt promedikament som omfatter mer enn en slik del. Del C i dette eksempel viser et slik promedikament som frigir et nytt dikationisk derivat.
Del A: Hypoksiaktivert doksorubicinderivatpromedikament.
Den enkle, frie aminogruppe hos doksorubicin, daunomycin, epirubicin og derivater derav med kun denne enkle, frie aminogruppe, kan lett modifiseres med en hypoksisk aktivator som beskrevet her for å gi beskyttede, antineoplastiske midler med den følgende struktur (DOX er doksorubicin eller en av de relaterte forbindelser som nevnt tidligere andre enn den frie aminogruppe):
Under hypoksiske betingelser blir den hypoksiaktiverte del fjernet, og frigir den følgende, meget cytotoksiske forbindelse som er vist som iminium DOX (eller Super Dox) nedenfor.
Et skjema for et annet illustrerende promedikament av en "super DOX"-analog av de beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet her, er vist nedenfor.
Del B: Hypoksiaktivert doksorubicinderivatpromedikament som krever fjerning av flere hypoksiaktiverte deler.
Metodologien som er beskrevet i del A i dette eksempel, kan benyttes for å generere beskyttede, antineoplastiske midler som har to eller flere hypoksiaktiverte deler. Ett illustrerende, beskyttet antineoplastisk middel med tre slike deler er vist nedenfor (X er definert i del C).
Del C: Hypoksiaktivert doksorubicindiaminderivatpromedikament.
Doksorubicin kan derivatiseres i henhold til en syntesemetode som beskrevet her, med en aminoetyldel for å generere et dikationisk doksorubicinderivat som er meget cytotoksisk og binder sterkere til DNA enn doksorubicin. Et eksempel på et beskyttet, antineoplastisk middel har følgende struktur (i strukturen nedenfor betyr X en hvilken som helst av forskjellige deler som er tilstede i doksorubicin, daunomycin, epirubicin og deres naturlige forekommende og syntetiske derivater):
Ved hypoksiaktivert frigivning blir forbindelsen protonert for å konvertere karboksamatene til de tilsvarende aminer. Promedikamentet dannes ved omsetning av doksorubicin eller et doksorubicinderivat med HC(0)CH2NHC02R der R er definert som ovenfor, først i nærvær av NaB(OAc)3H og så i nærvær av RXChCl, der R' er Ci-6lavere alkyl, og base.
Referanseeksempel 16
Promedikamenter av etoposid.
Det følgende er et profetisk eksempel på beskyttede, antineoplastisk midler som beskrevet her.
Etoposid er en potent, ikke-interkalerende DNA topoisomerase-U-inhibitor. I henhold til de her beskrevne syntesemetoder, kan man lett danne beskyttede, antineoplastiske midler som frigir etoposid under hypoksiske betingelser som følger. Den hypoksiaktiverte del festes til etoposidet på den fenoliske hydroksyposisjon via en eterlinker.
Disse linkere kan tilveiebringes av andre brukbare mellomproduktreagenser som beskrevet her, vist nedenfor. Disse reagenser kan lett fremstilles fra den tilsvarende alkohol
To illustrerende promedikamenter, merket A og B nedenfor, og et skjema for fremstilling av disse fra etoposid, er vist nedenfor.
Referanseeksempel 17
Promedikamenter av vinca alkaloider.
Det følgende er et profetisk eksempel på beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet her.
Beskyttede, antineoplastiske midler som frigir vinblastin (eller et annet vinca alkaloid) kan fremstilles fra vinblastin (eller et annet vinca alkaloid) som vist i skjema nedenfor
(indol NH kan festes til den hypoksiaktiverte del selektivt over festing på hydroksyler)
ved bruk av syntesemetodologier i det vesentlige tilsvarende det som er beskrevet i eksempel 16:
Vinkristinfrigivende, beskyttede, antineoplastiske midler fremstilles på analog måte ved å gå ut fra vinkristin.
Referanseeksempel 18
Promedikamenter av topotecan.
Det følgende er et profetisk eksempel på beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet her.
Beskyttede, antineoplastiske midler som frigir topotekan kan fremstilles fra topotekan som vist i skjema nedenfor ved bruk av en syntesemetodologi i det vesentlige tilsvarende det som er beskrevet i eksempel 16.
Referanseeksempel 19
Promedikamenter av taksaner.
Det følgende er et profetisk eksempel på beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet her.
Beskyttede, antineoplastiske midler som frigir paklitaksel, docetaksel eller andre taksaner kan fremstilles fra paklitaksel (eller docetaksel eller et annet taksan) ved bruk av syntesemetodologjer i det vesentlige tilsvarende det som er beskrevet i eksempel 16 for å fremstille forbindelser som i struktur tilsvarer det som er vist nedenfor).
Som antydet i strukturen ovenfor, kan slike beskyttede, antineoplastiske midler ha en, to, tre eller fire hypoksiaktiverte deler. I noen versjoner er disse hypoksiaktiverte deler valgt blant de som er vist nedenfor:
Referanseeksempel 20
Promedikamenter av 5-FU.
Det følgende er et profetisk eksempel på beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet her.
Beskyttede, antineoplastiske midler som frigir 5-fluoruracil (5-FU) kan fremstilles fra 5-FU ved bruk av syntesemetodologier i det vesentlige tilsvarende det som er beskrevet i eksempel 16. Et slikt promedikament har strukturen som vist nedenfor:
Et annet, beskyttet antineoplastisk middel har to hypoksiaktiverte deler festet til seg, en som vist i strukturen ovenfor og den andre til et annet ringnitrogen.
Eksempel 21
Promedikamenter av alkyleringsmidler.
Det følgende er et profetisk eksempel på beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet i dette patent.
Beskyttede, antineoplastiske midler som frigir et alkyleringsmiddel kan fremstilles som vist i skjema nedenfor ved bruk av en syntesemetodologi i det vesentlige tilsvarende det som er beskrevet i eksempel 16. Beskyttede, antineoplastiske midler av cyklofosfamid benyttes for å illustrere dette aspekt ved forbindelsene og metodene som beskrevet her. Disse beskyttede, antineoplastiske midler kan syntetiseres i henhold til de metoder som er beskrevet her, ved bruk av den følgende, illustrerende syntesemetode.
Referanseeksempel 22
Promedikamenter av hydroksyurea.
Det følgende er et profetisk eksempel på beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet her.
Beskyttede, antineoplastiske midler som frigir hydroksyurea (HU) kan fremstilles fra hydroksyurea som vist i skjema nedenfor ved bruk av en syntesemetodologj i det vesentlige tilsvarende det som er beskrevet i eksempel 16. HU (markedsført som Hydrea av Bristol-Myers Squibb) er et antileukemimedikament med en virkningsmekanisme som tilskrives inhibering av det DNA-syntetiserende enzym ribonukleosidreduktase. HU er også påvist å være effektiv mot hjernetumorer (meningioma).
Referanseeksempel 23
Nitroimidazol-20-kamptotekinpromedikamenter.
Det følgende er et profetisk eksempel på beskyttede, antineoplastiske midler som beskrevet her.
Et representativt eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av et illustrerende kamptotekinbeskyttet, antineoplastisk middel er vist nedenfor. N-metylacetatdelen på imidazolet kan syntetiseres ved demetylering av hydroksymetylimidazolderivat med hydroiodsyre, og realkylering med metylbromacetat. Ved promedikamentdannelsen blir metoksyesteren fjernet, eventuelt med natriumhydroksid fulgt av syrebehandling for å gjenopprette det aktive lakton av kamptotekin.
Alternativt kan kamptotekinlakton hydrolyseres til den åpne form, og alkoholdelen derivatiseres med et klormetylnitroimidazol- eller
klormetoksymetylnitroimidazolderivat. Disse nitroimidazolderivater behøver ikke bære noen karboksyl gruppe ut fra 1-posisjonen på imidazol, men kan gjøres stabile mot to elektronreduksjon ved DT-diaforase ved å ha en sterisk hindret alkylgruppe som diskutert ovenfor. Denne reaksjon kan gjennomføres ved bisalkylering av den frie karboksylsyre og alkoholen fulgt av basisk hydrolyse av esteren under etterlatelse av fri syre for oppløseligheten, og nitroimidazolpromedikamentdelen som maskerer den essensielle alkoholfunksjonalitet. Promedikamentfrigivning under hypoksiske betingelser in vivo, vil resultere i frigivning av alkoholen. Etterfølgende ringslutning med karboksyl syren under sure betingelser i tumoren, vil generere et aktivt kamptotekin. Slike analoger av kamptotekin kan fremstilles analogt ved bruk av en hvilken som helst av de tallrike kamptotekinanaloger som er kjente i teknikken som promedikamenter for å gi et beskyttet, antineoplastisk middel.
Referanseeksempel 24
Nitroimidazolpromedikamenter av duokarmycin.
Det følgende er et profetisk eksempel på et beskyttet, antineoplastisk middel som beskrevet her.
Mange duokarmycinanaloger og deres promedikamenter er kjente (se U.S. patentnr. 5,985,909, PCT-patentpublikasjonsnr. US02/17210 og U.S. patentpublikasjonsnr. 2001/0050331 Al). Ingen av disse analoger eller promedikamenter benytter et nitroimidazol utløst for å frigi duokarmyciner ved bruk av stabil eterforbindelse til fenolgruppe i duokarmycinet. Et representativt eksempel på et nitroimidazol duokarmycinbeskyttet, antineoplastisk middel som vist nedenfor, der det fenoliske oksygen er beskyttet som en eter med nitroimidazol som vist. Syntesen starter, i en versjon, med den frie duokarmycinfenol og nitroimidazol derivatet som bærer en brommetyl- eller klormetylgruppe som forløper til etertilknytningen. Ri kan være H, metyl eller lavere alkyl, R2kan være COOR, CN eller NO2, X kan være Cl, Br, I eller sulfonat, R3og R4kan være som beskrevet i PCT/US02/17210. Rs-gruppen på nitroimidazolet kan være metyl eller en hindret alkyl som beskrevet ovenfor.

Claims (9)

1. Beskyttet, antineoplastisk middel hvori det antineoplastiske midlet omfatter en eller flere beskyttbare hydroksylgrupper, og en eller flere av de beskyttbare hydroksylgruppene er substituert med en gruppe Hyp-, hvor Hyp har formelen:
2. Beskyttet, antineoplastisk middel ifølge krav 1,karakterisertved at det antineoplastiske midlet er et alkylerende middel.
3. Beskyttet, antineoplastisk middel ifølge krav 1,karakterisertv e d at det antineoplastiske middel er en nitrogensennep.
4. Beskyttet, antineoplastisk middel ifølge krav 1,karakterisertved at det alkylerende midlet er valgt fra melfalan og klorambucil.
5. Beskyttet, antineoplastisk middel ifølge krav 1,karakterisertv e d at bare en beskyttbar hydroksylgruppe er substituert med Hyp-.
6. Beskyttet, antineoplastisk middel ifølge krav 1,karakterisertved at det har formelen:
hvori R3er hydrogen eller C1-C6alkyl.
7. Anvendelse av et beskyttet anti-neoplastisk middel ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av cancer.
8. Sammensetning for behandling av cancer, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av et beskyttet antineoplastisk middel ifølge krav 1.
9. Anvendelse ifølge krav 7 eller sammensetning ifølge krav 8, hvori canceren er valgt fra tarmcancer, prostatacancer, lungecancer, ikke-småcelle lungecancer, pankreatisk cancer, brystcancer og hode- eller nakkecancer.
NO20054988A 2003-03-28 2005-10-26 Beskyttet anti-neoplastisk middel omfattende en eller flere beskyttbare hydroksylgrupper, anvendelse derav samt sammensetning inneholdende midlet NO336266B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45884503P 2003-03-28 2003-03-28
US46528103P 2003-04-21 2003-04-21
PCT/US2004/009667 WO2004087075A2 (en) 2003-03-28 2004-03-29 Compositions and methods for treating cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054988D0 NO20054988D0 (no) 2005-10-26
NO20054988L NO20054988L (no) 2005-12-23
NO336266B1 true NO336266B1 (no) 2015-07-06

Family

ID=33135116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054988A NO336266B1 (no) 2003-03-28 2005-10-26 Beskyttet anti-neoplastisk middel omfattende en eller flere beskyttbare hydroksylgrupper, anvendelse derav samt sammensetning inneholdende midlet

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7550496B2 (no)
EP (2) EP1622608A4 (no)
JP (2) JP2006521409A (no)
KR (2) KR101198526B1 (no)
CN (2) CN1791403A (no)
AU (1) AU2004226338C1 (no)
CA (1) CA2520000C (no)
ES (1) ES2759176T3 (no)
IL (1) IL170970A (no)
MX (1) MXPA05010407A (no)
NO (1) NO336266B1 (no)
NZ (1) NZ543223A (no)
WO (1) WO2004087075A2 (no)
ZA (1) ZA200507752B (no)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200507752B (en) * 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
US7691838B2 (en) 2003-05-30 2010-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics
DE50305909D1 (de) * 2003-10-13 2007-01-18 Salama Zoser B Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Oxoplatin und dessen Salze
US20080132458A1 (en) * 2004-03-10 2008-06-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-Activated Anti-Cancer Agents
GB0421296D0 (en) * 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
US7208611B2 (en) 2005-02-23 2007-04-24 Xenoport, Inc. Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use
JP2006282653A (ja) * 2005-03-10 2006-10-19 Kyoto Univ 標的部位で選択的に活性化される新規化合物およびその利用
JP5180824B2 (ja) 2005-06-29 2013-04-10 スレッシュホールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグ
WO2008083101A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-10 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs for the treatment of cancer
CN101765369A (zh) 2007-03-19 2010-06-30 俄勒冈州由俄勒冈州立大学代表州高等教育委员会行使 曼尼希碱n-氧化物药物
WO2008151253A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs of antineoplastic agents
WO2009018163A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs of anthracyclines
WO2009033165A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs of bis-alkylating agents
US20090118031A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Qualizza Gregory K Shaft Structure with Configurable Bending Profile
ES2884674T3 (es) 2008-10-21 2021-12-10 Immunogenesis Inc Tratamiento del cáncer con el profármaco activado por hipoxia TH-302 en combinación con docetaxel o pemetrexed
WO2010073126A2 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 The Governors Of The University Of Alberta Compounds useful in delivering anti-neoplastic therapy and diagnostic imaging to hypoxic cells and methods of use thereof
CN101538256B (zh) * 2009-04-28 2014-05-21 沈阳药科大学 3，4-二芳基呋喃-2，5-二酮类衍生物与3，4-二芳基-1h-吡咯-2，5-二酮类衍生物及其用途
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
EP3311835B1 (en) 2010-07-12 2021-03-24 Threshold Pharmaceuticals Inc. Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer
CN103327983A (zh) * 2010-12-06 2013-09-25 梅里麦克制药股份有限公司 在使用包含蒽环类化疗剂的erbb2靶向免疫脂质体的治疗中防止心肌毒性的剂量和给药
WO2012145684A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Transient hypoxia inducers and their use
CN102260273B (zh) * 2011-05-13 2015-04-22 兰州大学 脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物及其制备与用途
EP2793882A4 (en) 2011-12-22 2015-04-29 Threshold Pharmaceuticals Inc ADMINISTRATION OF HYPOXIA ACTIVATED DRUGS IN COMBINATION WITH CHK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
CN104427984A (zh) 2012-01-20 2015-03-18 D·布朗 包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗包括多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的肿瘤疾病和癌症干细胞的用途
JP5676020B2 (ja) 2012-02-13 2015-02-25 国立大学法人 筑波大学 ニトロイミダゾールを用いたプロドラッグ
CN104204035B (zh) 2012-03-30 2017-05-24 宇部兴产株式会社 具有封端基团的聚轮烷的制造方法
WO2014058974A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-17 Emory University Methods of managing inflammation using glycolysis pathway inhibitors
US9278124B2 (en) 2012-10-16 2016-03-08 Halozyme, Inc. Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods
JP5922791B2 (ja) 2012-10-29 2016-05-24 京セラ株式会社 弾性表面波センサ
JP2016501234A (ja) 2012-12-03 2016-01-18 メリマック ファーマスーティカルズ, インコーポレイテッドMerrimack Pharmaceuticals, Inc. Ｈｅｒ２陽性癌を処置するための併用療法
EP2777694A1 (en) 2013-03-14 2014-09-17 Brij P. Giri Hypoxia-Targeted Polymeric Micelles for Cancer Therapy and Imaging
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
WO2014150261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
WO2014181314A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Department Of Biotechnology Placental like alkaline phosphatase (plap) promoter mediated cell targeting
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
EP3024490A1 (en) 2013-07-26 2016-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatic cancer with a combination of a hypoxia-acti vated prodrug and a taxane
CN104434876B (zh) * 2013-09-13 2018-04-27 布里吉·P·吉里 用于癌症疗法及成像的缺氧-标靶聚合微胞
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
US10131683B2 (en) 2014-07-17 2018-11-20 Molecular Templates, Inc. TH-302 solid forms and methods related thereto
AU2016229136B2 (en) 2015-03-10 2018-08-09 Obi Pharma, Inc. DNA alkylating agents
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
BR112017021167A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Obi Pharma, Inc. composto, método de tratamento de câncer, e processo para preparar o composto de fórmula i
TWI772263B (zh) 2015-06-24 2022-08-01 美商免疫原公司 含有ｄｎａ烷化劑之氮丙啶
BR112018005200A2 (pt) 2015-09-16 2018-10-09 Dfb Soria Llc liberação de nanopartículas de fármaco e métodos de uso dos mesmos
CN105250325A (zh) * 2015-10-28 2016-01-20 淄博齐鼎立专利信息咨询有限公司 Demissine在制备治疗肾癌药物中的应用
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
CN106554375B (zh) * 2016-06-08 2019-10-18 浙江海正药业股份有限公司 一种蒽环类化合物、其制备方法及其用途
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
ES2955884T3 (es) 2017-03-15 2023-12-07 Dfb Soria Llc Terapia tópica para el tratamiento de malignidades de la piel con nanoparticulas de taxanos
CN106977501A (zh) * 2017-03-20 2017-07-25 华东师范大学 一种基于2‑硝基咪唑‑1‑烷基醇的低氧激活前药
CN107417672A (zh) * 2017-04-12 2017-12-01 华东师范大学 一种基于2,2‑二甲基‑3‑（2‑硝基咪唑基）丙酸的低氧激活前药
ES2935729T3 (es) * 2017-09-14 2023-03-09 Lankenau Inst Medical Res Métodos y composiciones para el tratamiento del cáncer
CA3091027A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
JP7372252B2 (ja) 2018-03-16 2023-10-31 ディーエフビー ソリア リミテッド ライアビリティ カンパニー タキサンのナノ粒子を用いる子宮頸部上皮内腫瘍（ｃｉｎ）および子宮頸癌の処置のための局所療法
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
KR20230023463A (ko) 2021-08-10 2023-02-17 경북대학교 산학협력단 두경부암의 예후 예측을 위한 암 관련 섬유아세포의 바이오마커
KR20240047452A (ko) 2021-08-27 2024-04-12 아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드 동결건조 제형 용액과 동결건조 제형, 및 이의 방법과 용도
WO2023025312A1 (zh) 2021-08-27 2023-03-02 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 使用th-302治疗parp抑制剂耐药的患者
CN113968867A (zh) * 2021-11-10 2022-01-25 聊城大学 一种喜树碱类前药及其用途
CN114617876B (zh) * 2022-01-28 2023-04-07 四川大学华西医院 一种抗肿瘤联合用药物
CN116675620A (zh) * 2022-02-22 2023-09-01 东南大学 No供体化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652579A (en) 1969-06-26 1972-03-28 Hoffmann La Roche 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles
DE2229223C3 (de) 1971-07-30 1975-12-18 Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) 2-Nitro-S-imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
US4921963A (en) * 1987-04-13 1990-05-01 British Columbia Cancer Foundation Platinum complexes with one radiosensitizing ligand
JPH0819111B2 (ja) 1987-10-22 1996-02-28 ポーラ化成工業株式会社 ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤
US5190929A (en) 1988-05-25 1993-03-02 Research Corporation Technologies, Inc. Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents
US4908356A (en) 1988-05-25 1990-03-13 Research Corporation Technologies, Inc. Aldophosphamide derivatives useful as antitumor agents
US5403932A (en) 1988-05-25 1995-04-04 Research Corporation Technologies, Inc. Phosphoramidates useful as antitumor agents
DE3835772A1 (de) 1988-10-20 1990-04-26 Deutsches Krebsforsch Tumorhemmende saccharid-konjugate
JP2626727B2 (ja) 1990-01-26 1997-07-02 ポーラ化成工業株式会社 ２―ニトロイミダゾール誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増感剤
US5233031A (en) * 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
WO1993008288A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Cancer Research Campaign Technology Limited Bacterial nitroreductase for the reduction of cb 1954 and analogues thereof to a cytotoxic form
US5750782A (en) 1992-11-27 1998-05-12 Cancer Research Campaign Technology Limited Nitroaniline derivatives and their use as anti-tumour agents
US5306727A (en) 1993-04-30 1994-04-26 Research Corporation Technologies, Inc. Phosphoramidates useful as antitumor agents
AU6859394A (en) 1993-05-25 1994-12-20 Auckland Uniservices Limited Nitrobenzyl mustard quaternary salts and their use as hypoxia-selective cytotoxic agents
EP0648503B1 (en) 1993-09-22 2000-07-26 Hoechst Aktiengesellschaft Pro-prodrugs, their production and use
JPH07309761A (ja) 1994-05-20 1995-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd デュオカルマイシン誘導体の安定化法
US5659061A (en) 1995-04-20 1997-08-19 Drug Innovation & Design, Inc. Tumor protease activated prodrugs of phosphoramide mustard analogs with toxification and detoxification functionalities
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
GB9526391D0 (en) 1995-12-22 1996-02-21 Diversey Equipment Technologie Dispenser
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
US6130237A (en) 1996-09-12 2000-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed N-aclyindoles as antitumor agents
US6251933B1 (en) 1996-12-13 2001-06-26 The Cancer Research Campaign Technology Limited Seco precursors of cyclopropylindolines and their use as prodrugs
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
US6240925B1 (en) 1999-03-23 2001-06-05 Cynosure, Inc. Photothermal vascular targeting with bioreductive agents
GB9909612D0 (en) 1999-04-26 1999-06-23 Cancer Res Campaign Tech N-protected amines and their use as prodrugs
JP4629238B2 (ja) * 1999-05-24 2011-02-09 サザン・リサーチ・インスティテュート イソホスホアミドマスタード・アナログ及びその使用
AU5935600A (en) 1999-07-14 2001-01-30 Richard F. Borch Phosphoramide compounds
DE60117247D1 (de) * 2000-03-31 2006-04-20 Purdue Research Foundation West Lafayette Phosphoramidat-prodrugs
JP2002046334A (ja) 2000-08-04 2002-02-12 Riso Kagaku Corp 孔版印刷装置及び該装置の印刷ドラム
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US6506739B1 (en) 2001-05-01 2003-01-14 Telik, Inc. Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents
KR20030033007A (ko) 2001-05-31 2003-04-26 코울터 파머수티컬, 인코포레이티드 세포독소, 약물전구체, 링커 및 이에 유용한 안정화제
FR2825926A1 (fr) * 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
KR20030067275A (ko) 2002-02-07 2003-08-14 주식회사 하이폭시 니트로이미다졸 및 위상 이성질화 효소 저해제를유효성분으로 포함하는 항암제
JP4187096B2 (ja) 2003-01-15 2008-11-26 独立行政法人科学技術振興機構 ３次元フォトニック結晶製造方法
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
GB0306908D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively activated stilbene prodrugs
ZA200507752B (en) * 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
US6855695B2 (en) 2003-06-13 2005-02-15 Vion Pharmaceuticals, Inc. Water-soluble SHPs as novel alkylating agents
CA2554463C (en) 2004-02-06 2013-06-11 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer therapies
WO2006057946A2 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
WO2008011588A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of phosphoramidate alkylators for treatment of cancer
WO2008076826A1 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Pyrophosphoramide alkylators
WO2008083101A1 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120035198A (ko) 2012-04-13
CA2520000A1 (en) 2004-10-14
NO20054988D0 (no) 2005-10-26
US7550496B2 (en) 2009-06-23
EP1622608A4 (en) 2010-11-10
MXPA05010407A (es) 2006-05-31
US20090312276A1 (en) 2009-12-17
IL170970A (en) 2012-01-31
JP5572644B2 (ja) 2014-08-13
NZ543223A (en) 2008-11-28
KR101198526B1 (ko) 2012-11-06
EP2671581A3 (en) 2014-01-01
EP1622608A2 (en) 2006-02-08
AU2004226338A1 (en) 2004-10-14
AU2004226338B2 (en) 2011-05-19
CA2520000C (en) 2012-06-05
CN102161679A (zh) 2011-08-24
EP2671581A2 (en) 2013-12-11
US20060258656A1 (en) 2006-11-16
US8299088B2 (en) 2012-10-30
EP2671581B8 (en) 2019-11-13
CN1791403A (zh) 2006-06-21
WO2004087075A2 (en) 2004-10-14
ZA200507752B (en) 2007-01-31
AU2004226338C1 (en) 2012-01-12
NO20054988L (no) 2005-12-23
ES2759176T3 (es) 2020-05-07
EP2671581B1 (en) 2019-10-02
WO2004087075A3 (en) 2005-03-24
JP2012082227A (ja) 2012-04-26
JP2006521409A (ja) 2006-09-21
KR20050113670A (ko) 2005-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO336266B1 (no) Beskyttet anti-neoplastisk middel omfattende en eller flere beskyttbare hydroksylgrupper, anvendelse derav samt sammensetning inneholdende midlet
US20080132458A1 (en) Hypoxia-Activated Anti-Cancer Agents
US20090042820A1 (en) Tubulin Binding Anti Cancer Agents And Prodrugs Thereof
US8664204B2 (en) Phosphoramidate alkylator prodrugs
US7001888B2 (en) Compositions and methods for treating cancer
US20080214576A1 (en) Topoisomerase Inhibitors and Prodrugs
US8309554B2 (en) Hypoxia activated drugs of nitrogen mustard alkylators
WO2007137196A2 (en) Tubulin binding anti cancer compounds and prodrugs thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees