JP2016501234A - Her2陽性癌を処置するための併用療法 - Google Patents
Her2陽性癌を処置するための併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016501234A JP2016501234A JP2015545523A JP2015545523A JP2016501234A JP 2016501234 A JP2016501234 A JP 2016501234A JP 2015545523 A JP2015545523 A JP 2015545523A JP 2015545523 A JP2015545523 A JP 2015545523A JP 2016501234 A JP2016501234 A JP 2016501234A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- her2
- cancer
- administered
- antibody
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
- A61J1/16—Holders for containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
- A61K47/6913—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome the liposome being modified on its surface by an antibody
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2012年12月3日に出願された米国仮特許出願第61/732,736号明細書、および2013年4月9日に出願された同第61/810,254号明細書の利益および優先権を主張する。前述の出願各々の全内容について、その全体を参照により本明細書に援用する。
「MM−302」は、アントラサイクリン抗癌治療薬を含むHER2標的化イムノリポソームをいう。イムノリポソームは、抗体の標的となる細胞表面抗原を有する細胞に選択的に取り込まれるため、非イムノリポソーム調製物より利点がある抗体(典型的には抗体フラグメント)標的化リポソームである。こうした抗体およびイムノリポソームは、たとえば、以下の米国特許および特許出願:米国特許第7,871,620号明細書、同第6,214,388号明細書、同第7,135,177号明細書および同第7,507,407号明細書(「標的細胞への取り込みを最適化するイムノリポソーム(Immunoliposomes that optimize internalization into target cells)」);同第6,210,707号明細書(「タンパク質結合脂質微小粒子およびその組成物を形成する方法(Methods of forming protein−linked lipidic microparticles and compositions thereof));同第7,022,336号明細書(「タンパク質を高効率で脂質微小粒子に結合する方法(Methods for attaching protein to lipidic microparticles with high efficiency)」);および米国特許第7,892,554号明細書および同第7,244,826号明細書(「ErbB2抗体の取り込み(Internalizing ErbB2 antibodies)」)に記載されている。HER2を標的とするイムノリポソームは、前述の特許の開示に従い調製することができる。こうしたHER2標的化イムノリポソームは、F5抗HER2抗体フラグメントを含み、かつドキソルビシンを含むMM−302を含む。MM−302は、1リポソーム当たり平均45コピーの哺乳動物由来F5−scFv(抗HER2)を含む。
MM−302は、1週間サイクル、2週間サイクル、3週間サイクル、4週間サイクルまたは5週間サイクルの各初日に60分かけてIV注入により投与してもよい。第1のサイクルの1日目は、固定された日である。その後の投与は、各サイクルの初日±3日に投与すればよい。投与の前に、MM−302の適切な用量を5%デキストロース注射液USPで希釈しなければならない。インラインフィルターまたは任意の静菌剤、たとえばベンジルアルコールを使用しないように注意すべきである。
心機能は、処置中にモニターすべきである。左室駆出率(LVEF)がベースラインから10絶対パーセントポイントよりも大きく低下して50%以下にとどまる場合、MM−302の投与は、個々の患者の利益がリスクを上回らないと見なされるとき、メディカルモニターと話し合ったことを記録後、控えるべきである。MM−302を再投与する場合、各追加投与の前に繰り返し心エコー図(ECHO)またはマルチゲート収集放射性核種血管造影(MUGA)を実施しなければならない。MUGAまたはECHOを繰り返してLVEFの>10絶対パーセントポイントのさらなる低下あるいは50%未満の駆出率の何れかが示されたら、患者はMM−302療法を永久的に中止する。
トラスツズマブの調製は、添付文書の記載に従うべきである。一実施形態では、トラスツズマブの週1回投与の初回用量は、約50mg/kg〜約2mg/kgの範囲であってもよい。たとえば一実施形態では、併用コホートの患者に投与されるのは、トラスツズマブの週1回投与の初回用量が90分間注入として4mg/kg、続いてその後30分間のIV注入として2mg/kgの週間投与量である。最後のコホートの患者に投与されるのは、3週間に1回投与の初回用量が90分間のIV注入により8mg/kg、続いて30〜90分間のIV注入により6mg/kgである。
用量減量が関連するおよび/または重要であると治験責任医師が感じたら、添付文書に従い管理すべきである。MM−302およびトラスツズマブを併用して投与しているときに心毒性が発生したら、本明細書にMM−302について概説したようにトラスツズマブも同時に延期または中止すべきである。
MM−302は、FISHもしくはIHCにより判定してまたは1細胞当たりのHER2受容体の平均数の測定によりHER2を過剰発現している局所進行/切除不能または転移性進行乳癌の患者に、8mg/m2、16mg/m2、30mg/m2、40mg/m2または50mg/m2で静脈内(IV)注入により60分かけて4週間に1回投与してもよい。患者は、1)好中球絶対数(ANC)≧1,500/μL;2)血小板数≧100,000/μLおよび3)ヘモグロビン≧9g/dL(輸血を許容)により証明されるような十分な骨髄予備能を有すべきである。患者は、1)血清総ビリルビン≦1.5×ULNおよび2)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアルカリホスファターゼ(ALP)の正常または最大2.5×正常上限(ULN;肝臓転移および/または骨転移が存在する場合、ALPでは5×ULNが許容可能である)により証明されるような十分な肝機能を有すべきである。患者は、血清クレアチニン≦1.5×ULNにより証明されるような十分な腎機能を有すべきである。患者は、何らかの事前の手術、放射線治療または乳癌の処置のための他の治療の臨床的に問題となる任意の毒性作用から回復しているべきである。妊娠の可能性がある女性のほか、妊孕性のある男性およびそのパートナーについては、処置中およびMM−302の最終投与後90日間、性交渉を控えるまたは効果的な形態の避妊法を使用するように警告しなければならない。患者は、処置から約30日以内にECHOまたはMUGAにより測定された左室駆出率が≧50%であることにより証明されるような十分な心機能を有するべきである。妊娠中もしくは授乳中の患者、およびNYHAクラスIIIもしくはIVの鬱血性心不全、または左室駆出率(LVEF)<50%、またはQTc間隔の延長(≧460ms)の患者は、好ましくはMM−302による処置を行わない。
インビトロでのMM−302の前臨床薬理試験から、MM−302はカニクイザルのHER2と交差反応を示すが、ラットのHER2と交差反応を示さないことが立証された。加えて、MM−302の結合を最適化するのに必要な1細胞当たりのHER2受容体の数は、1細胞当たり約200,000HER2受容体である。このレベルを下回ると、結合は低く、非標的化peg化リポソームドキソルビシンと同程度である。このレベルを上回ると、受容体数の増加が小さくなるにつれ結合が劇的に増加する。MM−302は、ヒト心筋細胞に効率的に結合しないまたは進入しない。ヒト心筋細胞に取り込まれるMM−302のレベルは、非標的化peg化リポソームのドキソルビシンと同程度である。一方、遊離ドキソルビシンの取り込みは、MM−302および非標的化peg化リポソームドキソルビシンの両方と比較して相対的に非常に高い。MM−302の主な作用機序は、HER2受容体を1細胞当たり約200,000よりも多く発現する腫瘍細胞にドキソルビシンを選択的に送達するHER2タンパク質の利用である。
患者への投与に好適な医薬組成物は、好ましくは静脈内投与用の液体形態である。
本明細書の技術によれば、抗HER2抗体は、乳癌を有する被検体の改善を行うためMM−302と併用して投与してもよい。一実施形態では、抗HER2抗体はトラスツズマブである。
好適な処置プロトコルは、たとえば、(A)アントラサイクリン導入イムノリポソーム(たとえば、MM−302)を、たとえば3週間サイクル14回の期間中(1サイクル当たり30〜50mg/m2の用量で)3週間ごとに1回患者(すなわち、ヒト被験者)に投与することができ、さらに(B)第2の抗HER2抗体を含む抗癌治療薬を、3週間サイクル14回の期間中3週間ごとに少なくとも1回患者に投与するプロトコルを含む。
アントラサイクリン導入抗HER2イムノリポソーム(たとえば、MM−302)、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を、前述の方法に使用するのに適した治療有効量で含むキットも提供する。キットは、抗HER2抗体(たとえば、トラスツズマブ)、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を、前述の方法に使用するのに適した治療有効量でさらに含んでもよい。キットは任意選択的に、実施者(たとえば、医師、看護師または患者)が、中に入っている組成物を単独あるいは組み合わせて乳癌を有する患者に投与できるように説明書、たとえば、投与スケジュールをさらに含んでもよい。一実施形態では、キットはトラスツズマブをさらに含む。別の実施形態では、キットはシリンジを含む。
材料:ドキソルビシンは、SIGMA−ALDRICH,Inc.(St.Louis,MO)製である。FITCコンジュゲートレクチン(トマト(esculentum )(トマト(tomato))レクチン、Cat# FL−1171)はVector Laboratories,Inc.(Burlingame,CA)から購入する。酢酸、メタノールおよびアセトニトリルは、EMD Chemicals Inc.(Gibbstown,NJ)製である。水およびトリフルオロ酢酸(TFA)はJ.T.Baker(Phillipsburg,NJ)製である。HOECHST 33342トリヒドロクロリド三水和物、ProLong Gold(登録商標)、およびDiIC18(5)−DS(DiI5)は、Invitrogen(Carlsbad,CA)製である。コレステロールおよび1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[アミノ(ポリエチレングリコール)−2000](アンモニウム塩)(PEG−DSPE)は、Avanti Polar Lipids Inc.製である。水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC)はLipoid(Newark,NJ)製である。RPMIはLonza(Walkersville,MD)製、ウシ胎仔血清(FBS)はTissue Culture Biologicals製、およびペニシリンG/ストレプトマイシンスルフェート混合物はGIB CO(Invitrogen)製である。
MM−302およびトラスツズマブはどちらもHER2標的化剤である。したがって、共局在実験を行った。BT−474−M3(Noble,Cancer Chemother.Pharmacol.2009 64:741−51を参照)細胞をDIi5標識MM−302および488−フルオロフォア標識トラスツズマブ(AlexaFluor(登録商標)488,カタログ番号A10235,Life Technologies)と同時インキュベートした。結果を図1Aに示す。MM−302(赤色、左図)およびトラスツズマブ(緑色、中図)はどちらも細胞膜に結合し、さらに右図に、MM−302およびトラスツズマブの両方の結合を重ね合わせたもの(黄色)を示した。
様々なHER2発現細胞株に対してMM−302+トラスツズマブの併用を試験した。29種のHER2発現細胞株を1μg/mLのMM−302、1μΜのトラスツズマブまたはMM−302およびトラスツズマブの併用(同時に添加)で処理した。PrestoBlue(登録商標)cell viability reagent(Life Technologies)を用いて、未処理対照と比較した96時間の細胞生存率を評価した。図2Aは、未処理、またはMM−302単独、トラスツズマブ単独もしくはMM−302+トラスツズマブで処理したNCI−N87細胞の生存率データを示す。細胞をMM−302+トラスツズマブで処理すると、どちらかの薬剤単独と比較して細胞殺傷作用の増加が観察される。
どちらもHER2を過剰発現しているヒト乳癌株(BT−474−M3)およびヒト胃癌株(NCI−N87)を用いた2種の腫瘍異種移植モデルを対象にMM−302について試験した。MM−302を3mg/kgで3週間にわたり週1回投与し、トラスツズマブを3.5mg/kgで3日ごとに投与した。腫瘍モデルごとに2つの試験を行い、各試験で腫瘍の大きさを週2回測定した。図3A(BT−474−M3)および図3B(NCI−N87)に示すように、MM−302は、腫瘍増殖の阻害において遊離ドキソルビシンより著しく強力であった。マウスから採取した血液サンプルの解析により、MM−302および非標的化リポソームドキソルビシンは類似の薬物動態プロファイルを示すことが立証されたことから、MM−302と非標的化リポソームドキソルビシンとの抗腫瘍活性の相違は薬物動態の相違によるものではないと考えられ、HER2標的化に起因する可能性が高いことが示唆された。
この実施例では、単独療法のMM−302処置に適格な患者は進行乳癌(たとえば、局所進行/切除不能または転移性)陽性である。MM−302単独療法コホート、さらにMM−302およびトラスツズマブ併用コホートに適格な患者は進行HER2陽性癌陽性である。患者はさらに、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG:Eastern Cooperative Oncology Group)Performance Score(PS)の0または1を有するべきである。
27例の患者を治療用量の30mg/m2、40mg/m2および50mg/m2のMM−302単独療法で処置したが、18例の患者はアントラサイクリンによる前処置を受けたことがあり、9例の患者はアントラサイクリン未処置であった(表E2および図4)。以前アントラサイクリンで処置された18例の患者のうち、16例(89%)の患者は以前にネオアジュバントまたはアジュバント疾患に対してアントラサイクリンを含むレジメンで処置されたことがあり、転移段階でアントラサイクリンにより再チャレンジされた患者はなかった。転移段階で以前アントラサイクリンにより処置された2例の患者はPLDを投与されたことがあるが、疾患の初期処置に以前アントラサイクリンを用いた治療を受けたことがなかった。
HER2陽性癌と診断された患者を、以下の通りMM−302とトラスツズマブとの併用により処置する:
表E2に示すように、MM−302は、60分の時間をかけて静脈内注射により4週間に1回30mg/m2の用量で投与する。トラスツズマブは、4mg/kgの用量で2週ごとに投与する(トラスツズマブの初回用量はIV注入により90分かけて投与される6mg/kgの負荷用量であり、その後30〜90分かけて4mg/kgで2週ごとに投与する)。
HER2陽性癌と診断された患者を、以下の通りMM−302とトラスツズマブとの併用により処置する:
表E3に示すように、MM−302は、60分の時間をかけて静脈内注射により4週間に1回40mg/m2の用量で投与する。MM−302の初回用量は単独療法として投与する。次いでトラスツズマブを2週ごとに4mg/kgの用量で投与する(トラスツズマブの初回用量はIV注入により90分かけて投与される6mg/kgの負荷用量であり、その後30〜90分かけて4mg/kgで2週ごとに投与する)。
HER2陽性癌と診断された患者を、以下の通りMM−302とトラスツズマブとの併用により処置する:
表E4に示すように、MM−302は、60分の時間をかけて静脈内注射により3週間に1回30mg/m2の用量で投与する。次いでトラスツズマブを3週間ごとに6mg/kgの用量で投与する(トラスツズマブの初回用量はIV注入により90分かけて投与される8mg/kgの負荷用量であり、その後30〜90分かけて6mg/kgで3週間ごとに投与される)。
HER2陽性癌と診断された患者を、以下の通りMM−302とトラスツズマブとの併用により処置する:
表E5に示すように、MM−302は、60分の時間をかけて静脈内注射により4週間に1回40mg/m2の用量で投与する。次いでトラスツズマブを最初のサイクルにおいて8mg/kgの初回負荷用量で、続いて2週ごとに6mg/kgの維持量で投与する)。トラスツズマブはIV注入により30〜90分かけて90分にわたり投与する)。
MM−302+トラスツズマブで処置した患者では、8例の患者がアントラサイクリン曝露患者であったのに対し、5例の患者がアントラサイクリン未処置患者であった。この群では、アントラサイクリン未処置の4例の患者のうち2例にPRが認められ、4例のうち3例が試験を続けており、本解析の時点で少なくとも5サイクルの処置を受けている。MM−302+トラスツズマブの併用で処置し、試験を離脱したアントラサイクリン未処置患者1例は、以前にT−DM1による処置を受けていた。MM−302+トラスツズマブの初回用量後に採取した生検標本の免疫組織化学的解析から、この患者の腫瘍はMM−302処置の開始時のIHCによりHER2「0」であったことが示される。これらの結果は、この患者に作用が見られないことを説明し得るものであり、T−DM1の獲得耐性のメカニズムの1つがHER2シグナル伝達のダウンレギュレーションであるという新たな仮説と整合的である。入手可能なデータを下記の表E6にまとめ、図5に示す。PFS、ORRおよびCBRの推定値は、解析時のサンプルサイズが非常に小さいため除いてある。
図6に示すように、進行中の臨床試験では、一定範囲の用量のMM−302単独療法またはMM−302+トラスツズマブ併用療法を受けている患者に、処置後のLVEF低下が認められなかった。これは、累積で500mg/m2を超えるドキソルビシンを投与された患者でも観察された(ただし本試験の1例の患者がその後LVEFの低下を示した)。これらのデータは、単独療法としてまたは他のHER2標的化治療薬と併用して、MM−302を患者に安全に投与できることを示す。
当業者であれば、ごく通常の実験を用いるのみで、本明細書に記載した具体的な実施例に対する均等物を数多く認識するか、あるいは確認して実行することができるであろう。こうした均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図している。従属請求項に開示された実施形態の任意の組み合わせは、本開示の範囲内であることを意図している。
本明細書で言及したありとあらゆる米国および外国特許ならびに係属中の特許出願および刊行物の開示は、参照により具体的にその全体を本明細書に援用する。
Claims (28)
- ヒト患者のHER2陽性癌の処置方法において、治療有効量の(i)封入されたアントラサイクリンおよび第1の抗HER2抗体である標的化部分を含むイムノリポソームと、(ii)第2の抗HER2抗体を含む抗癌治療薬とを各々前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記第1の抗HER2抗体はHER2への結合において前記第2の抗HER2抗体と競合しないことを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記第1の抗HER2抗体はHER2シグナル伝達の阻害剤ではなく、前記第2の抗HER2抗体はHER2シグナル伝達の阻害剤であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記患者はアントラサイクリン未処置患者であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載の方法において、前記患者はado−トラスツズマブエムタンシンおよびトラスツズマブの一方または両方による前処置を受けたことがあることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記第2の抗HER2抗体が1回の投与につき6mg/kgの用量で投与され、前記イムノリポソームが1回の投与につき30mg/m2の用量で投与される少なくとも1つの4週間治療サイクルを含み;
かつ、前記少なくとも1つのサイクルが1つのサイクルであるとき、第1および第2のアリHER2抗体は各々1回投与され;
かつ、前記少なくとも1つのサイクルが複数のサイクルであるとき、前記第2の抗HER2抗体は3週間ごとに投与され、前記イムノリポソームは3週間ごとにまたは4週間ごとに投与される
ことを特徴とする方法。 - 請求項1乃至5の何れか1項に記載の方法において、前記第2の抗HER2抗体は初回負荷用量である第1の用量、および維持量である第2の用量で投与されることを特徴とする方法。
- 請求項6または7に記載の方法において、前記少なくとも1つのサイクルは少なくとも4つのサイクルであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至8の何れか1項に記載の方法において、前記HER2陽性癌は膀胱癌、乳癌、進行/転移性乳癌、肉腫、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、卵巣癌、肺癌、結腸直腸癌および多発性骨髄腫からなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 方法請求項9において、前記HER2陽性癌は乳癌であることを特徴とする方法請求項9。
- 請求項10に記載の方法において、前記乳癌は進行/転移性乳癌であることを特徴とする方法。
- 請求項9乃至11の何れか1項に記載の方法において、前記HER2陽性癌から採取された生検標本は免疫組織化学的半定量検査によりHER21+、HER22+またはHER23+であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至12の何れか1項に記載の方法において、前記第2の抗HER2抗体は前記イムノリポソームの初回用量の投与前に投与される初回用量として投与されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至13の何れか1項に記載の方法において、前記イムノリポソームは静脈内投与、髄腔内投与、膀胱内投与、腹腔内投与または筋肉内投与されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至14の何れか1項に記載の方法において、前記第2の抗HER2抗体は抗HER2モノクローナル抗体であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至15の何れか1項に記載の方法において、前記アントラサイクリンはドキソルビシンであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至16の何れか1項に記載の方法において、前記イムノリポソームはMM−302であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至17の何れか1項に記載の方法において、前記第2の抗HER2抗体はトラスツズマブまたはado−トラスツズマブエムタンシンであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至18の何れか1項に記載の方法において、前記イムノリポソームは単独療法としての前記イムノリポソームの投与に推奨されるよりも低い投与量で投与されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至19の何れか1項に記載の方法において、前記イムノリポソームは単独療法としての前記アントラサイクリンの投与に推奨されるよりも高い前記アントラサイクリンの累積投与量を送達するように投与されることを特徴とする方法。
- ヒト患者のHER2陽性乳癌を処置する方法において、治療有効量のMM−302および治療有効量のトラスツズマブを前記患者に併用投与することを含むことを特徴とする方法。
- ヒト患者のHER2陽性乳癌を処置する方法において、
前記患者にとってアントラサイクリン導入抗HER2イムノリポソームの安全かつ有効な投与量を判定すること;
前記イムノリポソームの前記安全かつ有効な投与量で前記イムノリポソームを前記患者に投与すること;
前記患者にとって抗HER2抗体の安全かつ有効な投与量を判定すること;および
前記抗体の前記安全かつ有効な投与量で前記抗体を前記患者に投与すること;
を含み、
前記イムノリポソームおよび前記抗HER2抗体は併用投与される
ことを特徴とする方法。 - アントラサイクリン未処置ヒト患者のHER2陽性癌の処置方法において、治療有効量の(i)封入されたアントラサイクリンおよび第1の抗HER2抗体である標的化部分を含むイムノリポソームと、(ii)第2の抗HER2抗体を含む抗癌治療薬とを各々前記患者に併用投与することを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至23の何れか1項に記載の方法において、前記処置の結果、処置された患者の0.5%超または1%超または2%超で左室駆出率(LVEF)が10%を超えて低下しないことを特徴とする方法。
- 請求項24に記載の方法において、左室駆出率LVEFの前記低下は5%以下であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至25の何れか1項に記載の方法において、前記第2の抗HER2抗体はトラスツズマブであることを特徴とする方法。
- i)封入されたアントラサイクリンおよび第1の抗HER2抗体を含む抗HER2イムノリポソームの調製物を含む第2の容器;
および
ii)前記イムノリポソームと第2の抗HER2抗体との併用投与に関する説明書
を含む第1の容器
を含むことを特徴とするキット。 - 請求項27に記載のキットにおいて、前記第1の容器は少なくとも1つの用量の前記第2の抗HER2抗体をさらに含むことを特徴とするキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261732736P | 2012-12-03 | 2012-12-03 | |
US61/732,736 | 2012-12-03 | ||
US201361810254P | 2013-04-09 | 2013-04-09 | |
US61/810,254 | 2013-04-09 | ||
PCT/US2013/072941 WO2014089127A1 (en) | 2012-12-03 | 2013-12-03 | Combination therapy for treating her2-positive cancers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016501234A true JP2016501234A (ja) | 2016-01-18 |
JP2016501234A5 JP2016501234A5 (ja) | 2017-02-02 |
Family
ID=50883946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015545523A Pending JP2016501234A (ja) | 2012-12-03 | 2013-12-03 | Her2陽性癌を処置するための併用療法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9913901B2 (ja) |
EP (1) | EP2925361A4 (ja) |
JP (1) | JP2016501234A (ja) |
KR (1) | KR20150091116A (ja) |
CN (2) | CN107412163A (ja) |
AU (1) | AU2013355337B2 (ja) |
CA (1) | CA2892859A1 (ja) |
HK (1) | HK1214955A1 (ja) |
IL (1) | IL239031A0 (ja) |
MX (1) | MX2015006931A (ja) |
SG (1) | SG11201504293WA (ja) |
WO (1) | WO2014089127A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020508694A (ja) * | 2017-01-06 | 2020-03-26 | 博奥信生物技▲術▼(南京)有限公司BIOSION Incorporated | ErbB2抗体およびその使用 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2892859A1 (en) | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating her2-positive cancers |
CA2918225C (en) * | 2013-07-17 | 2023-11-21 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating urothelial carcinomas |
WO2016022723A1 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treating her2-positive cancers that are resistant to her2-targeted therapies |
WO2017136770A1 (en) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of her2-intermediate cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012078695A2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Dosage and administration for preventing cardiotoxicity in treatment with erbb2-targeted immunoliposomes comprising anthracyclin chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0720857B2 (ja) | 1988-08-11 | 1995-03-08 | テルモ株式会社 | リポソームおよびその製法 |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
US6210707B1 (en) | 1996-11-12 | 2001-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof |
US7244826B1 (en) | 1998-04-24 | 2007-07-17 | The Regents Of The University Of California | Internalizing ERB2 antibodies |
US20050084524A1 (en) | 1998-09-30 | 2005-04-21 | Alza Corporation | Method for potentiating activity of a chemotherapeutic drug |
US20020151508A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-10-17 | Schering Corporation | Methods for treating proliferative diseases |
ZA200507752B (en) | 2003-03-28 | 2007-01-31 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating cancer |
GB0326486D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
US7674456B2 (en) * | 2004-06-14 | 2010-03-09 | Charles Wiseman | Breast cancer cell lines and uses thereof |
TWI441646B (zh) * | 2005-01-21 | 2014-06-21 | Genentech Inc | 帕妥珠單抗(pertuzumab)用於製備治療人類病患癌症之藥物的用途 |
EP1871424A2 (en) | 2005-04-22 | 2008-01-02 | Alza Corporation | Immunoliposome composition for targeting to a her2 cell receptor |
KR101205064B1 (ko) * | 2005-04-26 | 2012-11-27 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 암 면역요법을 위한 조성물과 방법 |
WO2008100624A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies against erbb3 and uses thereof |
CA2700810A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Universitatsspital Basel | Immunoliposomes for treatment of cancer |
CA2721093A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
US8927694B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-01-06 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
US20120231066A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-09-13 | Henry John Smith | Multi-drug liposomes to treat tumors |
CA2892859A1 (en) | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating her2-positive cancers |
-
2013
- 2013-12-03 CA CA2892859A patent/CA2892859A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-03 CN CN201710112540.2A patent/CN107412163A/zh active Pending
- 2013-12-03 KR KR1020157017006A patent/KR20150091116A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-03 AU AU2013355337A patent/AU2013355337B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-03 EP EP13860427.7A patent/EP2925361A4/en not_active Withdrawn
- 2013-12-03 MX MX2015006931A patent/MX2015006931A/es unknown
- 2013-12-03 SG SG11201504293WA patent/SG11201504293WA/en unknown
- 2013-12-03 US US14/650,250 patent/US9913901B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-03 JP JP2015545523A patent/JP2016501234A/ja active Pending
- 2013-12-03 WO PCT/US2013/072941 patent/WO2014089127A1/en active Application Filing
- 2013-12-03 CN CN201380070261.4A patent/CN105050619A/zh active Pending
-
2015
- 2015-05-27 IL IL239031A patent/IL239031A0/en unknown
-
2016
- 2016-03-14 HK HK16102942.7A patent/HK1214955A1/zh unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012078695A2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Dosage and administration for preventing cardiotoxicity in treatment with erbb2-targeted immunoliposomes comprising anthracyclin chemotherapeutic agents |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
B KOBRINSKY ET AL.: "Documentation of complete response in metastatic breast cancer to liver and bone achieved with trast", CLINICAL MEDICINE: ONCOLOGY, vol. 2, JPN6017040783, 2008, pages 469-470 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020508694A (ja) * | 2017-01-06 | 2020-03-26 | 博奥信生物技▲術▼(南京)有限公司BIOSION Incorporated | ErbB2抗体およびその使用 |
JP7069476B2 (ja) | 2017-01-06 | 2022-05-18 | 博奥信生物技▲術▼(南京)有限公司 | ErbB2抗体およびその使用 |
US11390685B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-07-19 | Biosion, Inc. | ErbB2 antibodies and uses therefore |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11201504293WA (en) | 2015-06-29 |
EP2925361A1 (en) | 2015-10-07 |
CN105050619A (zh) | 2015-11-11 |
AU2013355337A1 (en) | 2015-07-09 |
WO2014089127A1 (en) | 2014-06-12 |
US20160250328A1 (en) | 2016-09-01 |
KR20150091116A (ko) | 2015-08-07 |
HK1214955A1 (zh) | 2016-08-12 |
EP2925361A4 (en) | 2016-06-29 |
CN107412163A (zh) | 2017-12-01 |
CA2892859A1 (en) | 2014-06-12 |
AU2013355337B2 (en) | 2018-07-12 |
MX2015006931A (es) | 2016-07-05 |
US9913901B2 (en) | 2018-03-13 |
IL239031A0 (en) | 2015-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7303957B1 (ja) | Her2二量体化阻害剤ペルツズマブの使用及びペルツズマブを含む製造品 | |
JP6880006B2 (ja) | 抗folr1免疫複合体を含む治療組み合わせ | |
US9610249B2 (en) | Dosage and administration for preventing cardiotoxicity in treatment with ERbB2-targeted immunoliposomes comprising anthracycline chemotherapeutic agents | |
RU2769700C2 (ru) | Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo | |
KR20140009275A (ko) | 파클리탁셀 및 트라스투주맙-mcc-dm1에 의한 her2-양성 암의 치료 | |
JP2010540498A (ja) | 癌の治療のための免疫リポソーム | |
US20170080087A1 (en) | Combination Therapies for Treating Her2-Positive Cancers that are Resistant to Her2-Targeted Therapies | |
US9913901B2 (en) | Combination therapy for treating HER2-positive cancers | |
JP2022509448A (ja) | Pd-1/pd-l1シグナル伝達阻害剤に不応答性のがんの処置方法および医薬 | |
US20170258903A1 (en) | Combination therapies for treating her2-positive cancers that are resistant to her2-targeted therapies | |
US20170022290A1 (en) | Combination therapies for treating her2-positive cancers | |
US20170231911A1 (en) | Methods and compositions for improving outcomes of liposomal chemotherapy | |
Merino-Díaz | Design and in vitro/in vivo evaluation of a targeted immunotherapy platform for the treatment of melanoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161202 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170922 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171031 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181023 |