CN105050619A - 用于治疗her2-阳性癌症的组合疗法 - Google Patents

用于治疗her2-阳性癌症的组合疗法 Download PDF

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Abstract

在此披露了用于治疗患有HER2-阳性肿瘤的癌症患者的方法。这些方法包括向患者给予治疗有效量的以下各项的组合：(i)具有靶向部分的一种负载蒽环类抗生素的免疫脂质体，该靶向部分是第一抗HER2抗体，以及(ii)包含第二抗HER2抗体的抗癌治疗剂。

Description

用于治疗her2-阳性癌症的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月3日提交的美国临时专利申请号61/732,736和2013年4月9日提交的美国临时专利申请号61/810,254的权益和优先权。上述申请中的每一个的全部内容通过引用以其全文结合在此。
背景
人表皮生长因子受体2(HER2)(又称为NEU、ERBB-2、CD340或p185)的过表达与各种癌症相关联，这些癌症包括例如，乳癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、黑素瘤以及胆管癌。例如，HER2过表达是典型地与乳癌的侵袭性、转移性形式相关联，这些乳癌的侵袭性、转移性形式具有高复发率和/或与患者不良预后相关联。
几十年来，蒽环类抗生素已经用作有效的癌症疗法，并且基于蒽环类抗生素的方案已经表现出用于治疗乳癌的临床益处。遗憾的是，此类基于蒽环类抗生素的方案与显著毒性例如像急性和/或慢性心脏功能障碍相关联，这限制了它们的治疗使用。在努力改进当前可供使用的蒽环类抗生素的安全性和功效中，已经制备出在脂质体中含有蒽环类抗生素阿霉素(doxorubicin)的免疫脂质体配制品，这些脂质体在它们的外表面中具有靶向HER2过表达癌细胞并且不阻断(例如，这些抗体不阻断)HER2-介导的信号传导的抗体。
治疗HER2过表达癌症的另一种方法集中在使用抑制HER2信号传导的抗HER2抗体上。例如，曲妥珠单抗(trastuzumab) 是阻断由HER2介导的细胞内信号传导的一种治疗性抗HER2抗体，并且被广泛用来治疗HER2过表达肿瘤。遗憾的是，曲妥珠单抗的关键剂量限制性作用是心脏毒性。已知心肌细胞表达HER2，并且曲妥珠单抗介导的心脏毒性通常认为是由于曲妥珠单抗结合心肌细胞表达的HER2而引起对表达HER2的心肌细胞造成损害所产生。由于蒽环类抗生素药物和抗HER2抗体这两者都与相关的严重副作用(即，心脏毒性)相关联，所以存在对公认的疗法进行优化并且开发新疗法的迫切需要，这些新疗法将在对心脏具有更少副作用的情况下提供更好的抗癌作用，并且由此在对生活品质具有减少的负面影响的情况下延长患者生命。
概述
在此提供了用于在人患者中治疗HER2阳性癌症的组合物和方法，这些方法包括向该患者共同给予1)一种HER2-靶向的、负载蒽环类抗生素的免疫脂质体(包含一种包封的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体的免疫脂质体，在此又称为负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体)制剂和2)包含一种第二抗HER2抗体的一种抗癌治疗剂。例如，根据在此披露的一个临床剂量方案(根据一个具体给药时间表给出的具体剂量)共同给予该组合(或该组合用于共同给予)。
在一个实施例中，该第一抗HER2抗体不会与该第二抗HER2抗体竞争结合HER2。
在不同实施例中：该第一抗HER2抗体不是HER2信号传导的抑制剂；该第二抗HER2抗体是HER2信号传导的抑制剂；这些组合物是用于给予进，并且该方法包括至少一个治疗周期，其中该周期是4周，并且其中对于每个周期，在6mg/kg的周剂量下给予该第二抗HER2抗体并且在30mg/m2总蒽环类抗生素的剂量下每4周一次给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体制剂。
在又另一个实施例中，治疗有效量包括在所述至少一个周期之前作为单一疗法给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体。在另一个实施例中，每3周给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体单一疗法，其中在第一周在6mg/kg下给予该第二抗HER2抗体并且在第二周和第三周在4mg/kg下给予该第二抗HER2抗体。
在不同实施例中，该HER2-阳性癌症是乳癌。该HER2-阳性乳癌可以对于雌激素受体测试为阳性，并且可以是一种HER2未扩增侵润性乳癌。该HER2-阳性乳癌可以是晚期的。该乳癌可以是转移性的。该HER2-阳性乳癌可以是晚期/转移性乳癌。
在其他实施例中，该癌症是选自下组，该组由以下各项组成：膀胱癌、乳癌、肉瘤、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃-食管连接处癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及多发性骨髓瘤。
在某些实施例中，在给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体之前给予该第二抗HER2抗体。
在其他实施例中，通过选自下组的一种途径来给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体，该组由以下各项组成：静脉内、鞘内、囊内、腹膜内以及肌内。
在不同实施例中，该第二抗HER2抗体是一种抗HER2单克隆抗体、一种抗HER2寡克隆抗体或一种抗HER2多克隆抗体。在另外的实施例中，该第二抗HER2抗体是曲妥珠单抗。在又另外的实施例中，该第二抗HER2抗体是阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumabemtansine)。
在其他实施例中，该蒽环类抗生素是阿霉素。在其他实施例中，该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体是MM-302。
在还其他的实施例中，该表达HER2的癌症被进一步表征为HER21+、HER22+、HER23+(例如，通过使用一种多克隆抗HER2第一抗体(primaryantibody)的HERCEPTEST测定或另一种这样的半定量免疫组织化学测定)，或是HER2-阳性、FISH-阴性(荧光原位杂交阴性)。
在其他实施例中，在低于单一疗法给予该蒽环类抗生素所建议的剂量下给予该负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体。
在又另一个实施例中，在组合疗法过程中，在低于当作为单一疗法给予该第二抗HER2抗体时将使用的剂量下给予该第二抗HER2抗体。在某些实施例中，给予该免疫脂质体以便递送高于单一疗法给予该蒽环类抗生素所建议的累积剂量的该蒽环类抗生素。
另一方面，在此的这些技术提供了用于在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的组合物和方法，该方法包括向该患者共同给予治疗有效量的MM-302和治疗有效量的曲妥珠单抗。
另一方面，在此披露的技术提供了一种用于在人患者中治疗HER2-阳性癌症的方法，该方法包括安全和有效量的一种免疫脂质体，该免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体；以及安全和有效量的一种第二抗HER2抗体。
在另一个实施例中，提供了一种用于在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的方法，该方法包括：为该患者确定一种负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体的安全和有效剂量；在该免疫脂质体的该安全和有效剂量下向该患者给予该免疫脂质体；为该患者确定一种抗HER2抗体的安全和有效剂量；并且在该抗体的该安全和有效剂量下向该患者给予该抗体；其中该免疫脂质体和该抗HER2抗体被共同给予。
在不同实施例中，该免疫脂质体是MM-302。
在其他实施例中，该第二抗HER2抗体被配制用于在2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg或10mg/kg的剂量下静脉内给予。
在另一个实施例中，与单一疗法给予该第二抗HER2抗体所造成的心脏毒性相比，该共同给予不会对该患者造成任何更大程度的心脏毒性。
另一方面，本发明提供了在从未接受蒽环类抗生素的人患者中治疗HER2-阳性癌症的方法，该方法包括向该患者共同给予治疗有效量的以下各项中的每一个：(i)一种免疫脂质体，该免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和作为一种第一抗HER2抗体的一个靶向部分和(ii)一种抗癌治疗剂，该抗癌治疗剂包含一种第二抗HER2抗体。
在某些实施例中，该治疗不会在大于0.5％或大于1％、或大于2％的经治疗的患者中导致左室射血分数(LVEF)减小大于10％。在某些实施例中，该左室射血分数LVEF减小是不大于5％。在某些实施例中，该第二抗HER2抗体是曲妥珠单抗。
另一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括一个第一容器，该第一容器包括：i)含有一种抗HER2免疫脂质体制剂的一个第二容器，该抗HER2免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体；和ii)用于根据上述方面和实施例共同给予该免疫脂质体与一种第二抗HER2抗体的说明书。在某些实施例中，该第一容器进一步包括至少一种剂量的该第二抗HER2抗体。
附图简要说明
图1A是示出用1μM荧光标记的MM-302(DIi5-荧光团；左图)和1μM曲妥珠单抗(488-荧光团；中图)共同孵育的BT-474细胞的共聚焦显微观察显示这两种试剂(agent)共定位到细胞膜上(右图)的三个图像。
图1B是示出用曲妥珠单抗孵育细胞不能防止随后MM-302的结合的图形。首先用0μg/ml、3μg/ml或10μg/ml曲妥珠单抗(x轴线)孵育表达HER2的MCF7细胞，并且然后暴露于3μg/ml荧光标记的(DIi5)MM-302中。通过流式细胞术，对于脂质体中的DIi5标记的脂质(作为平均荧光强度(MFI)的左y轴线)和被脂质体包封的阿霉素(作为MFI的右y轴线)对细胞进行评估。
图2A是示出MM-302和曲妥珠单抗的组合在体外在NCI-N87HER2-阳性细胞系中显示比单一试剂活性更强的图形。用未处理的单一试剂(曲妥珠单抗或MM-302)或组合(MM-302+曲妥珠单抗)测试NCI-N87细胞。对应地在1μM和0.1μg/mL下使用曲妥珠单抗和MM-302，并且在组合治疗的情况下同时添加试剂。使用细胞活力试剂(美国生命技术公司(LifeTechnologies))，在96小时下评价细胞活力(在y轴线上作为未处理对照的％示出)。
图2B是示出MM-302和曲妥珠单抗的组合在体外在一大组HER2-阳性细胞系中显示比单一试剂活性更强的图形。如对于图2A中的NCI-N87细胞所描述来处理一组细胞系。示出组合相对于最佳单一试剂的作用。小于1的值指示相对于任一种单一试剂组合MM-302和曲妥珠单抗的益处。
图3示出在乳房(BT-474-M3)异种移植物模型和胃(NCI-N87)异种移植物模型中表现出MM-302的抗肿瘤活性的六个图形。在图3A(BT-474-M3)和图3B(NCI-N87)中，对于每个肿瘤模型进行两种研究(左侧图和右侧图)，并且在每种研究中每周两次对肿瘤尺寸进行测量。在3A和3B的左侧图中，将3mg/kg或6mg/kg下的MM-302的活性与相同浓度下的未靶向的脂质体(UT-PLD)的活性进行比较。在3A和3B的右侧图中，将MM-302的活性与UT-PLD和游离阿霉素的活性进行比较，所有这些物质的剂量均是3mg/kg。MM-302比游离阿霉素以及UT-PLD在抑制肿瘤生长上更有效。如图3C中所示，当在图3A和图3B中所示出的相同HER2过表达乳房(左图)模型和胃(右图)模型中测试时，彼此组合给予的MM-302和曲妥珠单抗比任一单独试剂更有活性。
图4示出9个从未接受蒽环类抗生素(4A和4C)的患者和已经用30mg/m2、40mg/m2或50mg/m2的MM-302单一疗法治疗的15个蒽环类抗生素暴露(4B和4D)的患者。在从未接受蒽环类抗生素亚组中，1个患者具有完全反应(CR)并且3个患者具有部分反应(PR)(4A)，而在蒽环类抗生素暴露的亚组中没有一个患者具有反应(4B)。从未接受蒽环类抗生素的患者具有10.9个月的中位无进展生存期(PFS)(95％置信区间(CI)：尚未达到1.6)(4C)，而蒽环类抗生素暴露的患者具有5.6个月的中位PFS(95％CI：1.9-8.6)(4D)。实心条形代表中断研究(offstudy)的患者，并且网纹条形代表仍在进行研究的患者。
图5是对于从未接受蒽环类抗生素(5A)的患者和接受30mg/m2、40mg/m2和50mg/m2的MM-302单一疗法的蒽环类抗生素暴露(5B)的患者示出肿瘤体积变化的四个图形。对于从未接受蒽环类抗生素(5C)的患者和蒽环类抗生素暴露(5D)的患者的PFS。患者500-1038、200-1036、500-1042和500-1045继续进行研究；其他患者中断研究。
图6是表现出MM-302单一疗法和MM-302+曲妥珠单抗疗法的心脏安全性的图形和表格。对于在这个分析中所评价的47个患者，没有观察到临床显著的左室射血分数(LVEF)下降。在基线(灰色)和超过基线的最低读数(黑色)对中示出LVEF测量值。水平黑线标识出50％LVEF。示出了总累积阿霉素、预先阿霉素暴露和在研究进行中所接受的MM-302的量。阴影框中的值标识出接受>500mg/m2总累积阿霉素的患者。*标识仍在进行研究的患者。+跟着数据削减，一个患者经历LVEF减小<50％和偏离基线>10个绝对百分点，该患者没有充血性心力衰竭。当重新评价时，LVEF恢复到>50％并且患者继续进行治疗。
详细说明
除非确切规定或从上下文显而易见，否则如在此所使用的术语“大约(about)”被理解为在本领域的正常公差范围内，例如，在平均数的2个标准偏差之内。“大约”可以被理解为在规定的值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非另外从上下文清楚可见，否则在此提供的所有数值被术语“大约”修饰。
“改善”意指减少、压制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病的发展或进展。
术语“抗体”包括抗体和抗体变体，这些抗体和抗体变体包含特异性结合HER2的至少一个抗体来源的抗原结合位点(例如，VH/VL区或Fv)。抗体包括已知形式的抗体。例如，该抗体可以是人抗体、人源化抗体、双特异性抗体或嵌合抗体。该抗体还可以是Fab、Fab’2、ScFv、SMIP、亲和体、纳米体或结构域抗体。该抗体还可以是任何以下同种型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD以及IgE。
如在此所使用，术语“抗体变体”包括天然存在的抗体，这些天然存在的抗体已经被改变(例如，通过突变、缺失、取代、缀合到一个非抗体部分上)以包括使该抗体的特性变化的至少一个变体氨基酸。例如，众多此类改变是本领域中已知的，这些改变例如影响在患者中的半衰期、效应子功能和/或对该抗体的免疫应答。术语抗体变体还包括人工多肽构建物，这些人工多肽构建物包含至少一个抗体来源的结合位点。
“蒽环类抗生素”意指用于癌症化学疗法的结构上与柔红霉素(daunorubicin)相关并且包括柔红霉素的一类药物，该柔红霉素来源于波赛链霉菌青灰亚种(Streptomycespeucetiusvar.caesius)。示例性蒽环类抗生素包括，但不限于柔红霉素、阿霉素、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)以及戊柔比星(valrubicin)。
如在此所使用，“癌症”是指特征在于异常、不受调节的恶性细胞生长的病状。在一些实施例中，该癌肿瘤是一种HER2+实体瘤类型，例如一种黑素瘤、一种胆管癌、透明细胞肉瘤或一种食管、头颈部、子宫内膜、前列腺、乳、卵巢、胃、胃-食管连接处(GEJ)、结肠、结肠直肠、肺、膀胱、胰腺、唾液腺、肝脏、皮肤、脑或肾肿瘤。在其他实施例中，该癌症是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌或甲状腺癌。
“共同给予”意指同时或依次给予两种不同的治疗剂(第一治疗剂和第二治疗剂)，其中这两次给予是在时间上彼此足够接近以使该第一治疗剂和第二治疗剂同时存在于接受该共同给予的患者中的情况下给予。
“疾病”意指损害或妨碍细胞、组织或器官的正常功能的任何病状或病症。
术语“阿霉素”是指具有化学名称(8S,10S)-10-(4-氨基-5羟基-6-甲基-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-6,8,11-三羟基-8-(2-羟基乙酰基)-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮的药物。该药物以亚德里亚霉素(Adriamycin)亚德里亚霉素或为商品名在市场上销售。阿霉素是与天然产物道诺霉素(daunomycin)密切相关的一种蒽环类抗生素，并且像所有蒽环类抗生素一样，它被认为通过嵌入DNA来起作用。典型地，例如呈盐酸盐形式静脉内给予该药物。阿霉素是光敏感的，并且包含它的容器经常被一种铝袋和/或棕色蜡纸覆盖以防止光影响到它。
“MM-302”意指具有近似75-110nm直径的单层脂双层囊泡，该单层脂双层囊泡包封含有凝胶化或沉淀状态的阿霉素的一个内部水性空间。该脂膜以对于200个磷脂分子近似1个PEG分子的量包括磷脂酰胆碱、胆固醇和一种聚乙二醇衍生的磷脂酰乙醇胺，其中对于每1780个磷脂分子近似1个PEG链在其末端处带有F5单链Fv抗体片段，该F5单链Fv抗体片段被暴露于囊泡的外表面上并且结合HER2。MM-302被描述(连同制备和使用MM-302的方法一起)于例如共同待决PCT专利公开号WO2012/078695(2013年6月6日提交的美国专利申请号：13/912,167)中，这些专利的内容通过引用以其全文结合在此。
在此提供的范围被理解成对范围内的所有值的简写。例如，1至50的范围被理解成包括来自下组的任何数、数的组合、或子范围，该组由以下各项组成：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50以及在以上提到的整数之间的所有中间的十进制值，例如像1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8以及1.9。关于子范围，确切地涵盖了从范围的任一终点延伸的“嵌套式子范围”。例如，示例性1至50的范围的嵌套式子范围可以包括一个方向上的1至10、1至20、1至30以及1至40，或另一个方向上的50至40、50至30、50至20以及50至10。
“参考(reference)”意指标准或对照状况。在一个实施例中，将一种试剂对一种细胞的作用与该试剂对一种对照细胞的作用进行比较。
如在此所使用，术语“受试者”或“患者”是指人癌症患者。
“治疗剂”意指具有影响生物体功能的潜力的物质。这样一种物质可以是例如一种天然存在的、半合成的或合成的试剂或一种生物分子如抗体、或一种复合物集聚体如脂质体或免疫脂质体。例如，试剂可以是靶向生物体或抗生素的特定功能的药物。治疗剂可以在真核宿主生物体中减少、压制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病、病症或感染的发展或进展。
术语“治疗有效量”是指提供希望的生物、治疗和/或预防结果的试剂的量。该结果可以是一种或多种体征、症状或疾病原因的减少、改善、缓和、减轻、延迟和/或缓解，或生物系统的任何其他希望的改变。参考癌症(例如，HER2过表达癌症)，治疗有效量包括足以引起肿瘤收缩和/或使该肿瘤的生长速率减小(如压制肿瘤生长)、或防止或延迟其他不想要的细胞增殖的量。在一些实施例中，治疗有效量是足以延迟肿瘤发展的量。在一些实施例中，治疗有效量是足以防止或延迟肿瘤复发的量。可以用一次或多次给予来给予治疗有效量。该治疗有效量的药物或组合物可以：(i)减少癌细胞数目；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、延缓、减缓和/或停止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(即，在一定程度上减缓并且可以停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延迟肿瘤出现和/或复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症相关联的一种或多种症状。在一个实例中，“治疗有效量”是提供乳癌临床上显著减少或减缓乳癌进展所要求的量。
提供了有效用于治疗患有组织学上或细胞学上确认的晚期癌症的患者的组合物和方法，该组织学上或细胞学上确认的晚期癌症对于HER2为阳性(HER2+)。HER2+癌症是其中肿瘤细胞过表达HER2的那些癌症。过表达HER2的肿瘤是通过免疫组织化学(例如，通过)被鉴定为HER2“3+”或HER2“2+”，或通过荧光原位杂交为基因扩增阳性(FISH+)的一种肿瘤。在一些实施例中，肿瘤可以是通过免疫组织化学所确定的Her2+但通过FISH所确定对于Her2为阴性。如果FISH结果不可用，还可以使用显色原位杂交(CISH)。可以在治疗之前、治疗过程中或治疗之后测试或选择患者的一种或多种上述临床属性。
如在此所使用，“癌症”是指特征在于异常、不受调节的恶性细胞生长的病状。在一些实施例中，该癌肿瘤是一种HER2+实体瘤类型，例如一种黑素瘤、一种胆管癌、透明细胞肉瘤或一种食管、头颈部、子宫内膜、前列腺、乳、卵巢、胃、胃-食管连接处(GEJ)、结肠、结肠直肠、肺、膀胱、胰腺、唾液腺、肝脏、皮肤、脑或肾肿瘤。在其他实施例中，该癌症是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌或甲状腺癌。
在一个实施例中，本发明提供了包含用于与一种抗HER2抗体组合的MM-302的组合物和使用该组合物用于治疗乳癌的方法。在其他实施例中，本发明提供了包含与曲妥珠单抗组合给予的MM-302的组合物，其中根据一个具体临床剂量方案(即，在具体剂量下并且根据一个具体给药时间表)给予该组合(或该组合用于给予)。
出人意料地发现，同时或依次共同给予一种HER2靶向的负载蒽环类抗生素的免疫脂质体(例如，MM-302)和一种抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗)会在心脏毒性的危险没有增加的情况下对乳癌产生有效治疗。
MM-302脂质体
“MM-302”是指包含一种蒽环类抗生素抗癌治疗剂的HER2靶向的免疫脂质体。免疫脂质体是抗体(典型地抗体片段)靶向的脂质体，这些脂质体因为它们选择性地被带有抗体靶向的细胞表面抗原的细胞内化而提供优于非免疫脂质体制剂的优点。此类抗体和免疫脂质体被描述于例如以下美国专利和专利申请中：美国专利号7,871,620、6,214,388、7,135,177和7,507,407(“优化内化到靶细胞中的免疫脂质体(Immunoliposomesthatoptimizeinternalizationintotargetcells)”)；6,210,707(“形成蛋白质联接的脂质微粒及其组合物的方法(Methodsofformingprotein-linkedlipidicmicroparticlesandcompositionsthereof)”)；7,022,336(“用于高效地使蛋白质附接到脂质微粒上的方法(Methodsforattachingproteintolipidicmicroparticleswithhighefficiency)”)；以及美国专利号7,892,554和7,244,826(“内化ErbB2抗体(InternalizingErbB2antibodies)”)。可以根据上述专利披露内容制备靶向HER2的免疫脂质体。此类HER2靶向的免疫脂质体包括MM-302，该MM-302包含F5抗HER2抗体片段并且含有阿霉素。MM-302含有每个脂质体平均45个哺乳动物来源的F5-scFv(抗HER2)拷贝。
MM-302脂质体是具有近似75-110nm直径的单层脂双层囊泡，该单层脂双层囊泡包封含有阿霉素的一个水性空间。该脂膜以对于200个磷脂分子近似1个PEG分子的量包括磷脂酰胆碱、胆固醇和一种聚乙二醇衍生的磷脂酰乙醇胺，其中对于每1780个磷脂分子近似1个PEG链在其末端处带有F5单链Fv抗体片段，该F5单链Fv抗体片段免疫特异性结合HER2。
用于使用MM-302治疗的优选肿瘤是其中肿瘤细胞过表达HER2的那些肿瘤。过表达HER2的肿瘤是被鉴定为HER23+或HER22HercepTestTM，或通过荧光原位杂交为HER2FISH+的一种肿瘤。在一些实施例中，可以向患有HER21+而且FISH+的肿瘤的患者给予MM-302。可替代地，可以向患有FISH阴性但通过IHC评定为HER23+或HER22+的肿瘤的患者给予MM-302。可替代地，过表达HER2的优选肿瘤是每个细胞表达平均200,000个或更多个受体的一种肿瘤，如通过描述于实例中的方法所定量。
在某些实施例中，以列于以上表1中的剂量作为单一疗法给予MM-302。在表1中，“mg/m2”指示每平方米患者身体表面积的阿霉素(配制成MM-302)的毫克数。对于MM-302，用*指示的给药方案是优选的。给药方案可以在患有与“晚期”(转移性肿瘤)相比的“早期”(转移前，例如辅助性乳癌)实体瘤的患者中变化。在某些实施例中，作为单一疗法向先前没有用蒽环类抗生素治疗剂治疗过的患者(“从未接受蒽环类抗生素”的患者)给予MM-302。
表1：MM-302单一疗法给药
表2：MM-302和曲妥珠单抗给药
在某些实施例中，以列于以上表2中的剂量与曲妥珠单抗组合给予MM-302。在其他实施例中，与另一种HER2靶向的单克隆抗体例如帕妥珠单抗、TDM-1或MM-111组合给予MM-302。
MM-302的剂量和给予
可以在每个1周、2周、3周、4周或5周周期的第一天，经过60分钟通过静脉内输注给予MM-302。第一周期第1天是固定的日子。可以在每个周期的第一天±3天给予随后的剂量。在给予之前，必须将适当剂量的MM-302稀释在美国药典5％葡萄糖注射液中。应当注意不要使用串联过滤器或任何抑菌剂如苯甲醇。
可以在从约100mg/m2至约1mg/m2范围内的剂量下给予MM-302。在其他实施例中，可以在从约50mg/m2至约2mg/m2范围内的剂量下给予MM-302。在其他实施例中，可以在从约40mg/m2至约3.22mg/m2范围内的剂量下给予MM-302。在还其他实施例中，可以在60mg/m2、55mg/m2、50mg/m2、45mg/m2、40mg/m2、35mg/m2、30mg/m2、25mg/m2、20mg/m2、16mg/m2、14mg/m2、12mg/m2、10mg/m2、8mg/m2、6mg/m2、4mg/m2和/或3.2mg/m2的剂量下给予MM-302。在另一个实施例中，可以在50mg/m2、40mg/m2、30mg/m2、16mg/m2或8mg/m2的剂量下给予MM-302。
可以根据制定的指南考虑用止吐剂预处理或同时使用止吐剂。有待给予的MM-302的实际剂量通过在每个周期开始时计算患者的身体表面积来确定。为了方便剂量给予，可以容许计算的总剂量偏差±5％。
用于心脏收缩功能障碍的剂量修改
在治疗过程中应当监测心脏功能。如果左室射血分数(LVEF)偏离基线下降大于10个绝对百分点并且保持低于或等于50％，应当停止用MM-302给药，除非对于个别患者的益处认为比危险和以下医疗监测器记载的讨论更重要。如果重新给予MM-302，必须在每个另外的剂量之前进行重复的超声心动图(ECHO)或多门控采集放射性核素血管显像术(MUGA)。如果重复的MUGA或ECHO表现出任一LVEF进一步下降>10个绝对百分点或射血分数小于50％，患者将永久停止MM-302疗法。
如果经历LVEF偏离基线下降>5个绝对百分点但<10个绝对百分点达到<50％的最终值的患者正经历临床益处，他们可以根据医疗监测器的判断保持处于MM-302治疗中。如果重新给予MM-302，应当在每个另外的剂量之前进行重复的ECHO或MUGA。如果重复的MUGA或ECHO表现出LVEF进一步下降，患者应当永久停止MM-302疗法。
如果在具有正常基线测量值的患者中，LVEF偏离基线下降10个绝对百分点或更大并且达到低于50％，应当停止MM-302并且在近似3周内进行重复的LVEF评价。如果LVEF尚未提高或进一步下降，应当停止MM-302。如果重新给予MM-302，应当在每个另外的剂量之前进行重复的ECHO或MUGA。如果重复的MUGA或ECHO表现出LVEF进一步下降，患者应当永久停止MM-302疗法。
如果对于个别患者的益处认为比LVEF无症状变化的危险更重要，可以继续用MM-302治疗。
如果在治疗过程中出现有症状的心力衰竭(III或IV类NYHA)，应当停止MM-302。
曲妥珠单抗的剂量、制备和给予
应当根据包装说明书中所规定来制备曲妥珠单抗。在一个实施例中，曲妥珠单抗的初始周剂量可以在从约50mg/kg至约2mg/kg的范围内。例如，在一个实施例中，在组合群组中将向患者给予的曲妥珠单抗的初始周剂量是作为90分钟输注的4mg/kg，接着随后的周剂量是作为30分钟静脉内输注的2mg/kg。在最后群组中，将向患者给予经过90分钟静脉内输注的8mg/kg的初始Q3周剂量，接着经过30分钟至90分钟静脉内输注的6mg/kg的初始Q3周剂量。
与曲妥珠单抗相关的毒性的管理
每个包装说明书应当管理研究者认为是相关的和/或重要的剂量减少。如果当组合给出MM-302和曲妥珠单抗时出现心脏毒性，应当如对于在此的MM-302所概述的那样同时停止或停止曲妥珠单抗。
晚期乳癌的MM-302单一疗法
可以在8mg/m2、16mg/m2、30mg/m2、40mg/m2或50mg/m2下，经过60分钟通过静脉内(IV)输注向患有局部晚期/不可切除或转移性晚期乳癌的患者每4周一次给予MM-302，如通过FISH或通过IHC或通过确定每个细胞的平均HER2受体数目所确定，该局部晚期/不可切除或转移性晚期乳癌过表达HER2。如通过以下所证明，患者应当具有适当的骨髓储量：1)绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1,500/μL；2)血小板计数≥100,000/μL并且3)血红蛋白≥9g/dL(所允许的输血)。如通过以下所证明，患者应当具有适当的肝功能：1)血清总胆红素≤1.5xULN并且2)天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)正常或高达至2.5x正常值上限(ULN；如果肝脏转移酶和/或骨转移酶存在，对于ALP而言5xULN是可接受的)。如通过血清肌酸酐≤1.5xULN所证明，患者应当具有适当的肾功能。患者应当从意图用于治疗乳癌的任何先前手术、放射性疗法或其他疗法的任何临床上相关的毒性作用中恢复过来。在治疗过程中必须警告具有生育能力的妇女以及能育的男性和他们的搭档避免性交或使用有效的避孕形式并且在最后一次剂量的MM-302之后持续90天。如通过在近似30天的治疗内由ECHO或MUGA所测量的左室射血分数≥50％所证明，患者应当具有适当的心脏功能。怀孕或泌乳的患者和具有III或IV类NYHA充血性心力衰竭或左室射血分数(LVEF)<50％或延长的QTc间隔(≥460ms)的那些患者优选地不用MM-302进行治疗。
MM-302体外药理学
MM-302的体外临床前药理学研究表现出MM-302与食蟹猴HER2交叉反应并且不与大鼠HER2交叉反应。另外，为了优化MM-302结合的每个细胞所需要的HER2受体数目是近似200,000个HER2/细胞。低于这个水平，结合会降低并且与未靶向的聚乙二醇化的脂质体阿霉素可比。高于这个水平，随着受体数目的较小增加而使结合急剧增加。MM-302不能有效结合或进入人心肌细胞。摄入到人心肌细胞中的MM-302水平与未靶向的聚乙二醇化的脂质体阿霉素处于相同数量级。相比之下，与MM-302和未靶向的聚乙二醇化的脂质体阿霉素这两者相比，游离阿霉素的摄入是相对更高的。MM-302的主要作用机理是使用HER2蛋白来选择性地将阿霉素递送到每个细胞表达大于近似200,000个HER2受体的肿瘤细胞中。
药物组合物
适合用于向患者给予的药物组合物优选地呈用于静脉内给予的液体形式。
通常，组合物典型地包含一种药学上可接受的载体。如在此所使用，术语“药学上可接受的”意指被政府监管机构批准列于美国药典或另一种公认的药典中用于动物，具体地用于人的。术语“载体”是指与治疗剂一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括来自石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液可以被用作具体地用于可注射溶液的载体)。用于肠胃外给予的液体组合物可以被配制用于通过注射或连续输注来给予。通过注射或输注的给予途径包括静脉内、腹膜内、肌内、鞘内以及皮下。在一个实施例中，静脉内给予MM-302和一种抗HER2抗体这两者(例如，分开地或在一起经过预先确定的时间段例如1小时的过程)。
用于静脉内输注(例如，经过1小时的过程)的MM-302呈一种透明液体溶液供应于无菌、单次使用的小瓶中，这些小瓶含有10.1ml的浓度为25mg/ml的在20mM组氨酸、150mM氯化钠(pH6.5)中的MM-302，这些小瓶应当在2℃-8℃下储存。
阿霉素以盐酸盐形式呈含有乳糖的一种无菌红橙色冻干粉末和呈具有氯化钠的一种无菌肠胃外等渗溶液供应，并且还呈含有0.9％氯化钠的一种无菌红橙色水溶液供应。阿霉素仅用于静脉内使用。
阿霉素具有以下结构式：
组合疗法
根据在此的这些技术，可以与MM-302组合给予抗HER2抗体以便实现使患有乳癌的受试者有所改进。在一个实施例中，该抗HER2抗体是曲妥珠单抗。
如在此所使用，辅助或组合给予(共同给予)可以包括同时给予呈相同或不同剂型的治疗剂或分开给予治疗剂(例如，依次给予MM-302和曲妥珠单抗)。例如，可以与MM-302同时给予另外的治疗性抗体(例如，曲妥珠单抗)，其中另外的治疗性抗体和MM-302这两者被配制在一起。可替代地，可以与该MM-302组合给予另外的治疗性抗体，其中另外的治疗性抗体和MM-302被配制用于分开给予并且同时或依次给予。例如，可以首先给予MM-302，接着给予抗HER2治疗性抗体。可替代地，可以首先给予治疗性抗体，接着给予MM-302。这种同时或依次的共同给予优选地引起MM-302和曲妥珠单抗这两者同时存在于经治疗的患者中。
在另一个实施例中，抗HER2抗体可以被配制用于静脉内给予。在具体实施例中，可以在从约100mg/kg至约1mg/kg范围内的剂量下给予治疗性抗体。在其他实施例中，可以在从约50mg/kg至约2mg/kg范围内的剂量下给予治疗性抗HER2抗体。在其他实施例中，可以在从约40mg/kg至约3.22mg/kg范围内的剂量下给予治疗性抗HER2抗体。在还其他实施例中，可以呈40mg/kg、35mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、15mg/kg、12mg/kg、10mg/kg、8mg/kg、6mg/kg、4mg/kg和/或3.2mg/kg的剂量给予治疗性抗HER2抗体。在一个实施例中，治疗性抗体的剂量可以随时间的推移而改变。例如，最初可以在高剂量下给予治疗性抗体，并且随时间的推移可以降低。在另一个实施例中，最初在低剂量下给予治疗性抗体，并且随时间的推移增加。在另一个实施例中，可以每周一次给予40mg/kg剂量的抗HER2抗体，接着是与MM-302组合的20mg/kg剂量的治疗性抗HER2抗体。
治疗方案
适合的治疗方案包括，例如其中具有以下各项的那些治疗方案：(A)可以每3周一次经过例如14个3周周期的过程(在30-50mg/m2/周期的剂量下)向患者(即，人受试者)给予负载蒽环类抗生素的免疫脂质体(例如，MM-302)，并且(B)每3周至少一次经过14个3周周期的过程向患者给予包含第二抗HER2抗体的抗癌治疗剂。
在一个实施例中，可以在测量为至少7天的间隔下与一定量MM-302组合给予包含第二抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗)的抗癌治疗剂。曲妥珠单抗的适合的周剂量是2mg/kg。
在一个实施例中，负载蒽环类抗生素的免疫脂质体和/或第二抗HER2抗体的第一剂量是负载剂量，即比在依次给予中所给出的剂量更大的剂量(维持剂量也是如此)。
在另一个实施例中，每3周一次或每4周一次给予MM-302。必要时，可以重复给予周期。
在另一个实施例中，对于每种剂量，所给予的包含第二抗HER2抗体的抗癌治疗剂的量可以是恒定的。在另一个实施例中，所给予的抗体的量可以随每种剂量而改变。例如，抗体的维持(或后续)剂量可以高于第一次给予的负载剂量或与第一次给予的负载剂量相同。在另一个实施例中，抗体的维持剂量可以低于负载剂量或与负载剂量相同。
在一个实施例中，可以在至少一个周期的抗HER2抗体/MM-302组合疗法之前，作为单一疗法给予抗HER2抗体。在一个实施例中，可以给予抗HER2抗体单一疗法持续2周，其中可以在第一周在6mg/kg下给予该抗HER2抗体并且可以在第二周在4mg/kg下给予该抗HER2抗体。
在一个实施例中，可以在至少一个周期的抗HER2抗体/MM-302组合疗法之前，作为单一疗法给予MM-302。在一个实施例中，可以每4周给予MM-302单一疗法，其中可以每4周一次在30mg/m2、40mg/m2或50mg/m2下给予MM-302。
试剂盒和单位剂型
还提供了包括适应用于上述方法的治疗有效量的一种药物组合物的试剂盒，该药物组合物含有一种负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体(例如，MM-302)和一种药学上可接受的载体。该试剂盒还可以包括适应用于上述方法的治疗有效量的一种药物组合物，该药物组合物含有一种抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗)和一种药学上可接受的载体。这些试剂盒可以任选地还包括说明书，例如包括给予时间表，以便允许实践者(例如，医师、护士或患者)向患有乳癌的患者单独地或组合地给予包含在其中的这些组合物。在一个实施例中，该试剂盒进一步包括曲妥珠单抗。在另一个实施例中，该试剂盒包括一个注射器。
任选地，这些试剂盒可以包括一种或多种单次剂量的药物组合物的多个包装，该一种或多种单次剂量的药物组合物含有有效量的抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗)和/或有效量的负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体(例如，MM-302)，以便用于根据以上所提供的方法的单一给予或组合给予。任选地，给予该一种或多种药物组合物所必要的仪器或装置可以被包括在这些试剂盒中。例如，试剂盒可以提供一个或多个预先填充的注射器，该一个或多个预先填充的注射器含有约100倍用于以上方法中的给予的以mg/kg指示的剂量的MM-302的量。任选地，该试剂盒可以进一步包括以用于给予所希望的单位剂型(例如，由曲妥珠单抗制造商分配的单位剂型)的曲妥珠单抗。在另一个实施例中，试剂盒可以进一步包括阿霉素。
以下实例仅是说明性的并且不应当被解释为以任何方式限制本披露的范围，因为在阅读本披露之后，许多变化和等效物将对于本领域技术人员而言变得清楚。
实例
在这些实例中使用的材料和方法：
材料：阿霉素是来自西格玛-奥德里奇公司(SIGMA-ALDRICH,Inc.)(圣路易斯(St.Louis)，MO)。FITC-缀合的凝集素(番茄(lycopersiconesculentum)(西红柿)凝集素，Cat#FL-1171)购自VectorLaboratories公司(伯林盖姆(Burlingame)，CA)。乙酸、甲醇和乙腈是来自EMD化学品公司(EMDChemicalsInc.)(Gibbstown，NJ)。水和三氟乙酸(TFA)是来自杰帝贝柯公司(J.T.Baker)(菲利浦斯勃格(Phillipsburg)，NJ)。HOECHST33342三盐酸盐三水合物、ProLong以及DiIC18(5)-DS(DiI5)是来自英杰生命技术公司(Invitrogen)(卡尔斯巴德(Carlsbad)，CA)。胆固醇和1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](铵盐)(PEG-DSPE)是来自AvantiPolarLipids公司。氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)是来自Lipoid公司(纽华克(Newark)，NJ)。RPMI是来自龙沙(Lonza)公司(沃克斯维尔(Walkersville)，MD)，胎牛血清(FBS)是来自TissueCultureBiologicals公司并且青霉素G/链霉素硫酸盐混合物是来自GIBCO(英杰生命技术公司)。
免疫脂质体的制备：如先前所描述，使用一种硫酸铵梯度制备脂质体并且用阿霉素负载(克泊汀(Kirpotin)等人，癌症研究(CancerRes.)2006；66:6732-40；帕克(Park)等人，临床癌症研究(ClinCancerRes.)2002；8:1172-81)。脂质组分是HSPC、胆固醇和PEG-DSPE(3:2:0.3，mol:mol:mol)。如涅利斯(Nellis)等人(生物技术进展(BiotechnolProg.)2005；21:205-20；生物技术进展2005；21:221-32)所报道，制备抗ErbB2(F5)-PEG-DSPE缀合物并且插入到脂质体中以形成免疫脂质体。如上制备DiI-5-标记的脂质体、MM-302-DiI5和PLD-DiI5，区别在于用0.3mol％总磷脂浓度下的脂质组分溶解DiIC18(5)-DS(DiI5)染料。在所有情况下，使用一个G-75尺寸排阻柱，用Hepes缓冲盐水(pH6.5)洗脱来去除未负载的游离阿霉素。以与以上类似的方式制备F5-lipo-DiI5但不具有阿霉素，并且并入HEPES缓冲盐水水溶液(pH6.5)。
实例1：MM-302和曲妥珠单抗靶向HER2上的相异表位
MM-302和曲妥珠单抗这两者都是HER2靶向剂。因此，进行了共定位实验。用DIi5-标记的MM-302和488-荧光团标记的曲妥珠单抗(488，目录编号A10235，美国生命技术公司)共同孵育BT-474-M3(参见诺比(Noble)，癌症化疗与药理学(CancerChemother.Pharmacol.)200964:741-51)细胞。结果在图1A中示出。如进一步在右图中示出，MM-302(红色，左图)和曲妥珠单抗(绿色，中图)这两者都结合细胞膜，该右图示出MM-302和曲妥珠单抗这两者的重叠结合(黄色)。
为了证实曲妥珠单抗不会阻断MM-302结合HER2，首先用0μg/ml、3μg/ml或10μg/ml曲妥珠单抗孵育表达HER2的MCF7细胞，并且然后暴露于3μg/ml荧光标记的(DIi5)MM-302中，在37℃下持续3小时。孵育之后，洗涤细胞并且然后通过流式细胞术评估脂质体信号(DIi5)和阿霉素信号(Dox)这两者。如图1B中所示，用曲妥珠单抗孵育不能防止随后MM-302结合这些细胞。
实例2：HER2-阳性细胞系中的MM-302和曲妥珠单抗的组合
针对一大组表达HER2的细胞系测试MM-302+曲妥珠单抗组合。用1μg/mL的MM-302、1μM曲妥珠单抗或MM-302和曲妥珠单抗的组合(同时添加)处理29个表达HER2的细胞系。相对于未处理的对照，使用细胞活力试剂(美国生命技术公司)在96小时下评价细胞活力。图2A示出来自未处理或用单独MM-302、单独曲妥珠单抗或MM-302+曲妥珠单抗处理的NCI-N87细胞的活力数据。相对于任一单独药物，当用MM-302+曲妥珠单抗处理细胞时观察到细胞杀伤增加。
通过将用MM-302+曲妥珠单抗组合处理的细胞活力与对任一单独MM-302或曲妥珠单抗的最佳反应相除来确定对于每个细胞系的组合益处。如下在实例2中所概括，在几乎所有情况下，相对于最有效的单一试剂，MM-302和曲妥珠单抗的组合使细胞活力减小。此外，在近似62％(18/29)的细胞系中，该组合比任一单独的单一试剂更有效。结果在图2B中示出。所使用的细胞系的概述是在下表中。
实例2：MM-302体外药理学
在使用人乳癌系(BT-474-M3)和人胃癌系(NCI-N87)的两个肿瘤异种移植物模型中测试MM-302，这两个模型都过表达HER2。每周在3mg/kg下给药MM-302持续3周，并且每3天在3.5mg/kg下给药曲妥珠单抗。对于每个肿瘤模型进行两种研究，并且在每种研究中每周2次测量肿瘤尺寸。如图3A(BT-474-M3)和图3B(NCI-N87)中所示，MM-302在抑制肿瘤生长上显著比游离阿霉素更有效。对取自小鼠的血液样品的分析表现出MM-302和未靶向的脂质体阿霉素展现类似的药物代谢动力学曲线，从而表明MM-302和未靶向的脂质体阿霉素的抗肿瘤活性的差异不太可能由于药物代谢动力学差异所致，并且可能归因于HER2靶向。
如图3C中所示，当在过表达HER2的相同乳房模型和胃模型中测试时，彼此组合给予的MM-302和曲妥珠单抗比任一单独试剂更有活性。通过应用类似于用来临床上评估肿瘤反应的反应标准，人们可以基于肿瘤变化百分比将肿瘤分类为反应者、稳定疾病(SD)或进行性疾病(PD)。在对来自图2的数据应用这个评估中，观察到当组合MM-302和曲妥珠单抗时，在BT-474-M3和NCI-N87这两个模型中存在反应率大大提高(表E1)，从而表现出在表达HER2的癌症中组合这些试剂大于累加活性和治疗潜力。
表E1.曲妥珠单抗的给予增加了对MM-302的反应率*
实例3：用于MM-302和/或曲妥珠单抗治疗的患者选择标准
在本实例中，适于单一疗法MM-302治疗的患者对于晚期乳癌(例如，局部晚期/不可切除或转移性的)为阳性。适于MM-302单一疗法并且还适于MM-302和曲妥珠单抗组合群组的患者对于晚期HER2阳性癌症为阳性。患者还应当具有0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现得分(PS)。
另外，如通过以下所证明，适合的患者具有适当的骨髓储量：1)绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1,500/μL，2)血小板计数≥100,000/μL并且3)血红蛋白≥9g/dL(所允许的输血)。如通过以下所证明，适合的患者还具有适当的肝功能：1)正常限值内的血清总胆红素并且2)天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)上至2x正常值上限。另外，如通过血清肌酸酐≤1.5xULN所证明，适合的患者还具有适当的肾功能。如通过在研究开始的近似28天内由ECHO或MUGA所测量的左室射血分数≥50％所证明，患者具有适当的心脏功能。
在一些实施例中，患者从未接受蒽环类抗生素，患有晚期/转移性HER2-阳性乳癌。在另外的实施例中，患者先前已经用曲妥珠单抗和T-DM1治疗。
实例4：MM-302单一疗法在从未接受蒽环类抗生素的患者和蒽环类抗生素暴露的患者中的活性。
用30mg/m2、40mg/m2和50mg/m2治疗剂量的MM-302单一疗法治疗27个患者，18个患者已经预先接受用蒽环类抗生素的治疗，并且9个患者从未接受蒽环类抗生素(表E2和图4)。在先前用蒽环类抗生素治疗的18个患者中，16个(89％)那些患者先前已经用针对新佐剂或佐剂病的含蒽环类抗生素的方案治疗，并且在转移性环境中这些患者中没有一个先前用蒽环类抗生素再次攻击。在转移性环境中先前用蒽环类抗生素治疗的两个患者接受PLD并且预先没有接受用于其疾病早期治疗的基于蒽环类抗生素的疗法。
表#E2
中位无进展生存期(PFS)的开普兰-迈耶(Kaplan-Meier)评估显示从未接受蒽环类抗生素组评价具有10.9个月的中位PFS(95％CI；尚未达到1.6)，该中位PFS高于在蒽环类抗生素暴露的组中观察到的5.6个月(95％CI；1.9-8.6)。用MM-302单一疗法治疗的经历CR和PR的患者在接受MM-302之前是从未接受蒽环类抗生素的。相对于蒽环类抗生素暴露的组和从未接受蒽环类抗生素的组之间的ORR和CBR，观察到类似的益处提高。在从未接受蒽环类抗生素的患者与蒽环类抗生素暴露的患者中看出对应地44％与0％的ORR和56％与28％的CBR。
如图4中所示，用30mg/m2、40mg/m2或50mg/m2的MM-302单一疗法治疗9个从未接受蒽环类抗生素的患者和15个蒽环类抗生素暴露的患者。在从未接受蒽环类抗生素亚组中，1个患者具有完全反应(CR)并且3个患者具有部分反应(PR)(图4A)，而在蒽环类抗生素暴露的亚组中没有一个患者具有反应(图4B)。从未接受蒽环类抗生素的患者具有10.9个月的中位无进展生存期(PFS)(95％置信区间(CI)：尚未达到1.6)(图4C)，而蒽环类抗生素暴露的患者具有5.6个月的中位PFS(95％CI：1.9-8.6)(图4D)。
实例3：MM-302(30mg/m2)/曲妥珠单抗(4mg/kg)组合疗法
如下，用MM-302和曲妥珠单抗的组合治疗被诊断具有HER2-阳性癌症的患者：
如表E2中所示，经过60分钟时间段，通过静脉内注射每4周一次在30mg/m2的剂量下给予MM-302。每2周在4mg/kg的剂量下给予曲妥珠单抗(曲妥珠单抗的第一剂量是经过90分钟给予的6mg/kg的负载剂量，接着通过静脉内输注经过30-90分钟在4mg/kg下每2周给药)。
表E2.
实例4：MM-302(40mg/m2)/曲妥珠单抗(4mg/kg)组合疗法
如下，用MM-302和曲妥珠单抗的组合治疗被诊断具有HER2-阳性癌症的患者：
如表E3中所示，经过60分钟时间段，通过静脉内注射每4周一次在40mg/m2的剂量下给予MM-302。作为单一疗法给予第一剂量的MM-302。然后每2周在4mg/kg的剂量下给予曲妥珠单抗(曲妥珠单抗的第一剂量是经过90分钟给予的6mg/kg的负载剂量，接着通过静脉内输注经过30-90分钟在4mg/kg下每2周给药)。
表E3.
实例6：MM-302(30mg/m2)/曲妥珠单抗(6mg/kg)组合疗法
如下，用MM-302和曲妥珠单抗的组合治疗被诊断具有HER2-阳性癌症的患者：
如表E4中所示，经过60分钟时间段，通过静脉内注射每3周一次在30mg/m2的剂量下给予MM-302。然后每3周在6mg/kg的剂量下给予曲妥珠单抗(曲妥珠单抗的第一剂量是经过90分钟给予的8mg/kg的负载剂量，接着通过静脉内输注经过30-90分钟在6mg/kg下每3周给药)。
表E4.
实例7：MM-302(40mg/m2)/曲妥珠单抗(6mg/kg)组合疗法
如下，用MM-302和曲妥珠单抗的组合治疗被诊断具有HER2-阳性癌症的患者：
如表E5中所示，经过60分钟时间段，通过静脉内注射每4周一次在40mg/m2的剂量下给予MM-302。然后在第一周期过程中在8mg/kg的第一负载剂量下给予曲妥珠单抗，接着每2周在6mg/kg的维持剂量下给予曲妥珠单抗。经过90分钟(通过静脉内输注经过30-90分钟)给予曲妥珠单抗。
表E5.
实例8：从未接受蒽环类抗生素的患者和蒽环类抗生素暴露的患者中的MM-302和曲妥珠单抗
在用MM-302+曲妥珠单抗治疗的患者中，8个患者是蒽环类抗生素暴露的，而5个患者是从未接受蒽环类抗生素。在这个组中，从未接受蒽环类抗生素的4个患者中有2个患者经历PR，并且这4个患者中有3个仍在进行研究，在这个分析时接受至少5个周期的治疗。中断研究的一个用MM-302+曲妥珠单抗组合治疗的从未接受蒽环类抗生素的患者先前用T-DM1治疗过。在第一剂量的MM-302+曲妥珠单抗之后取得的活检物的免疫组织化学分析指示，这个患者的肿瘤在MM-302治疗开始时是由IHC得到的HER2“0”。这些结果可以解释在这个患者中缺乏活性，并且与新出现的T-DM1的一种获得耐药性机理下调HER2信号传导的假设一致。可供使用的数据概括于以下表E6中并且在图5中示出。由于分析时样本量非常小，所以省略了PFS、ORR和CBR的评估。
表E6.比较从未接受蒽环类抗生素的患者和蒽环类抗生素暴露的患者中的MM-302反应率与曲妥珠单抗
实例9：在与抗HER2抗体的组合疗法中安全使用蒽环类抗生素来治疗HER2-阳性转移性乳癌
如图6中所示，在正进行的临床试验中，接受一定范围剂量的MM-302单一疗法或MM-302+曲妥珠单抗组合疗法的患者在治疗之后没有经历LVEF下降。甚至对于接受大于500mg/m2的累积阿霉素的患者也观察到这个结果(虽然研究中的个别患者随后显示出LVEF下降)。这些数据显示可以作为单一疗法或与其他HER2靶向的治疗剂组合向患者安全地给予MM-302。
等同方案
本领域技术人员将认识或能够使用不超过常规的实验确定和实施在此描述的具体实施例的等效物。此类等效物意图由以下权利要求书涵盖。认为从属权利要求中披露的实施例的任何组合或多个组合处于本披露的范围内。
引用参考
在此提到的每一个美国和外国专利及待决的专利申请以及出版物的披露内容均确切地通过引用以其全文结合在此。

Claims (28)

1.一种在人患者中治疗HER2-阳性癌症的方法，该方法包括向该患者给予治疗有效量的以下各项中的每一个：(i)一种免疫脂质体，该免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和作为一种第一抗HER2抗体的一个靶向部分，以及(ii)一种抗癌治疗剂，该抗癌治疗剂包含一种第二抗HER2抗体。
2.如权利要求1所述的方法，其中该第一抗HER2抗体不会与该第二抗HER2抗体竞争结合HER2。
3.如权利要求1所述的方法，其中该第一抗HER2抗体不是HER2信号传导的抑制剂并且该第二抗HER2抗体是HER2信号传导的抑制剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中该患者是从未接受蒽环类抗生素的患者。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该患者已经接受用阿多-曲妥珠单抗恩他新和曲妥珠单抗中的一种或全部两种进行的预先治疗。
6.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括至少一个4周治疗周期，其中在每次给予6mg/kg的剂量下给予该第二抗HER2抗体并且在每次给予30mg/m2的剂量下给予该免疫脂质体；
并且其中，当该至少一个周期是单个周期时，该第一抗HER2抗体和该第二抗HER2抗体各给予一次；
并且其中，当该至少一个周期是多个周期时，每3周给予该第二抗HER2抗体并且每3周或每4周给予该免疫脂质体。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在一个第一剂量下和一个第二剂量下给予该第二抗HER2抗体，该第一剂量是一种初始负载剂量并且该第二剂量是一种维持剂量。
8.如权利要求6或权利要求7所述的方法，其中该至少一个周期是至少四个周期。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该HER2-阳性癌症是选自下组，该组由以下各项组成：膀胱癌、乳癌、晚期/转移性乳癌、肉瘤、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃-食管连接处癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌以及多发性骨髓瘤。
10.如权利要求9所述的方法，其中该HER2-阳性癌症是乳癌。
11.如权利要求10所述的方法，其中该乳癌是晚期/转移性乳癌。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中取自该HER2-阳性癌症的活检物通过半定量免疫组织化学测量HER21+、HER22+或HER23+。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中作为一种初始剂量给予该第二抗HER2抗体，该初始剂量是在给予一种初始剂量的该免疫脂质体之前给予。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中静脉内、鞘内、囊内、腹膜内或肌内给予该免疫脂质体。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该第二抗HER2抗体是一种抗HER2单克隆抗体。
16.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该蒽环类抗生素是阿霉素。
17.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该免疫脂质体是MM-302。
18.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该第二抗HER2抗体是曲妥珠单抗或阿多-曲妥珠单抗恩他新。
19.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中在低于单一疗法给予该免疫脂质体所建议的剂量下给予该免疫脂质体。
20.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中给予该免疫脂质体以便递送高于单一疗法给予该蒽环类抗生素所建议的累积剂量的该蒽环类抗生素。
21.一种在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的方法，该方法包括向该患者共同给予治疗有效量的MM-302和治疗有效量的曲妥珠单抗。
22.一种在人患者中治疗HER2-阳性乳癌的方法，该方法包括：
为该患者确定一种负载蒽环类抗生素的抗HER2免疫脂质体的安全和有效剂量；
在该免疫脂质体的该安全和有效剂量下向该患者给予该免疫脂质体；
为该患者确定一种抗HER2抗体的安全和有效剂量；并且
在该抗体的该安全和有效剂量下向该患者给予该抗体；
其中该免疫脂质体和该抗HER2抗体被共同给予。
23.一种在从未接受蒽环类抗生素的人患者中治疗HER2-阳性癌症的方法，该方法包括向该患者共同给予治疗有效量的以下各项中的每一个：(i)一种免疫脂质体，该免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和作为一种第一抗HER2抗体的一个靶向部分，以及(ii)一种抗癌治疗剂，该抗癌治疗剂包含一种第二抗HER2抗体。
24.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该治疗不会在大于0.5％或大于1％、或大于2％的经治疗的患者中导致左室射血分数(LVEF)减小大于10％。
25.如权利要求24所述的方法，其中该左室射血分数LVEF减小是不大于5％。
26.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该第二抗HER2抗体是曲妥珠单抗。
27.一种试剂盒，包括，
一个第一容器，该第一容器包括：
i)含有一种抗HER2免疫脂质体制剂的一个第二容器，该抗HER2免疫脂质体包含一种包封的蒽环类抗生素和一种第一抗HER2抗体；
以及
ii)用于共同给予该免疫脂质体与一种第二抗HER2抗体的说明书。
28.如权利要求27所述的试剂盒，其中该第一容器进一步包括至少一个剂量的该第二抗HER2抗体。
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