CN104204035B - 具有封端基团的聚轮烷的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种聚轮烷的制造方法,所述聚轮烷具有环状分子、被环状分子以穿串状包合的直链状分子、以及配置于直链状分子的两个末端以使得环状分子不从直链状分子脱离的封端基团,所述聚轮烷的制造方法包括如下步骤:在不存在溶剂的条件下或在选自非质子性酰胺系溶剂及芳香族烃中的至少1种有机溶剂中,使被环状分子包合且在两个末端具有羧基的直链状分子与包含氨基的封端剂在相对于该直链状分子的羧基1摩尔为2.0摩尔~100摩尔的三嗪系酰胺化剂的存在下进行反应,从而形成封端基团。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚轮烷的制造方法,其中,所述聚轮烷具有环状分子、被环状分子以穿串状包合的直链状分子、以及配置于直链状分子的两个末端以使得环状分子不从直链状分子脱离的封端基团。
背景技术
近年来,以交联点自由地活动为特征的拓扑凝胶作为新型的高分子凝胶而受到关注。能够用作这种拓扑凝胶的构成成分的聚轮烷是具有环状分子(转子:rotator)、被环状分子以穿串状包合的直链状分子(轴:axis)、以及配置于直链状分子的两个末端以使得环状分子不从直链状分子脱离的封端基团的化合物。其中,使用α-环糊精(以下也称作“α-CD”)作为环状分子、并且使用聚乙二醇(以下也称作“PEG”)作为直链状分子的聚轮烷具有各种特性,因此,近年来正盛行对聚轮烷的研究(例如参照专利文献1)。
例如,在专利文献1中报道了例如如下的制造方法作为高效地制备聚轮烷的方法,即,首先将PEG的两个分子末端变换成羧基,然后与α-CD混合,得到包合有α-CD的PEG/α-CD包合化合物(准聚轮烷),接着,在BOP试剂和/或HOBt试剂的存在下使准聚轮烷与例如具有氨基或OH基的封端剂进行反应,从而在准聚轮烷的PEG部位的两个末端配置封端基团。
专利文献1:国际公开WO2005/095493号小册子
发明内容
发明所要解决的课题
但是,在专利文献1所记载的方法中,确认到被直链状分子穿成串的环状分子在溶剂中容易发生脱离(脱包合化),即使在用于配置封端基团的反应中也同样存在脱包合化的问题。
本发明的课题在于提供一种能够以高收率及高纯度制造具有所需包合率的聚轮烷的方法。
用于解决课题的手段
因此,本发明的发明人等为了解决上述课题进行了研究,结果发现如下方法:在不存在溶剂的条件下或在对于反应不具活性的溶剂中,使包含作为直链状分子的例如在PEG的两个分子末端具有羧基的直链状分子和环状分子的准聚轮烷、与具有氨基的封端剂在特定量的三嗪系酰胺化剂的存在下进行反应,由此能够在维持所需包合率的同时,将封端基团导入到直链状分子的两个末端,进而能够收率良好且高纯度地制得该封端后的聚轮烷。至此完成了本发明。
本发明的主旨如下所述。
本发明1:一种聚轮烷的制造方法,所述聚轮烷具有环状分子、被环状分子以穿串状包合的直链状分子、以及配置于直链状分子的两个末端以使得环状分子不从直链状分子脱离的封端基团,所述聚轮烷的制造方法包括如下步骤:在不存在溶剂的条件下或选自非质子性酰胺系溶剂和芳香族烃中的至少1种有机溶剂中,使被环状分子包合且在两个末端具有羧基的直链状分子与包含氨基的封端剂在相对于该直链状分子的羧基1摩尔为2.0摩尔~100摩尔的三嗪系酰胺化剂的存在下进行反应,从而形成封端基团。
本发明2:根据本发明1的制造方法,其中,三嗪系酰胺化剂是式(1)所示的合物。
(式(1)中,
R1和R2各自独立地为碳原子数1~4的烷基或碳原子数6~8的芳基,
R3、R4和R5中的任一基团是碳原子数1~4的烷基,其他的2个基团与它们所键合的氮原子一起形成5~6元环,
X是卤素原子)。
本发明3:根据本发明2的制造方法,其中,三嗪系酰胺化剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)。
本发明4:根据本发明1~3中任一项所述的制造方法,其中,在两个末端具有羧基的直链状分子是分子的两个末端为羧基的聚亚烷基二醇类。
本发明5:根据本发明1~4中任一项所述的制造方法,其中,环状分子为环糊精。
本发明6:根据本发明1~5中任一项所述的制造方法,其中,包含氨基的封端剂为金刚烷胺或其盐酸盐。
本发明7:根据本发明1~6中任一项所述的制造方法,其中,相对于在两个末端具有羧基的直链状分子的羧基1摩尔,使用三嗪系酰胺化剂3.8摩尔~80摩尔。
本发明8:根据本发明1~7中任一项所述的制造方法,其中,相对于在两个末端具有羧基的直链状分子的羧基1摩尔,使用包含氨基的封端剂1.4摩尔~40摩尔。
本发明9:根据本发明1~8中任一项所述的制造方法,其中,使反应在选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及甲苯中的至少1种溶剂中进行。
本发明10:根据本发明1~9中任一项所述的制造方法,其中,使反应在有机碱的存在下进行。
本发明11:根据本发明1~10中任一项所述的制造方法,其中,使反应在5~60℃的反应温度下进行。
本发明12:根据本发明1~11中任一项所述的制造方法,其中,使反应在反应开始时的反应混合物中的水分量为5质量%以下的条件下进行。
发明效果
根据本发明的制造方法,能够以高收率及高纯度制造具有所需包合率的聚轮烷。
在使用具有氨基的封端剂向准聚轮烷导入封端基团的反应中,详细而言,还同时进行具有氨基的封端剂与准聚轮烷中的直链状分子的末端基即羧基的酰胺化反应、以及可作为准聚轮烷中的环状分子而含有的环糊精的羟基与直链状分子的末端基的羧基的酯化反应这两种反应。但是,根据本发明的使用了三嗪系酰胺化剂的方法,基于羧基的酰胺化而得到的封端基团的导入比例(后面有时称作酰胺化选择率)非常高,即,能够以非常高的反应选择率高收率且高纯度地取得作为目标物的封端后的聚轮烷。
另外,以本发明中所使用的4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)为代表的三嗪系酰胺化剂通常已知有可适于在水的存在下使用的脱水缩合剂。与此相对,准聚轮烷通常在水中的溶解性低,难以在水的存在下形成封端基团,因此,不使用上述三嗪系酰胺化剂是较为妥当的。但是,虽然存在如上所述的公知技术,本发明人等仍尝试在用于导入封端基团的反应中使用三嗪系酰胺化剂,结果确认到:即使在不存在水的条件下、以及在固-液悬浊体系这样的不均匀体系中实施,也可以以良好的反应收率推进酰胺化反应,而且还能够在反应结束后高收率且高纯度地取得具有所需包合率的聚轮烷。至此完成了本发明的制造方法。
具体实施方式
本发明是一种封端后的聚轮烷的制造方法,其特征在于,所述聚轮烷具有环状分子、被环状分子以穿串状包合的直链状分子、以及配置于直链状分子的两个末端以使得环状分子不从直链状分子脱离的封端基团,所述聚轮烷的制造方法包括如下步骤:在不存在溶剂的条件下或在对于反应不具活性的溶剂中,使包含在两个分子末端具有羧基的直链状分子和环状分子的准聚轮烷、与包含氨基的封端剂在特定量的三嗪系酰胺化剂的存在下进行反应,由此导入封端基团。
本发明中的环状分子只要能包合直链状分子,就没有特别限定。另外,环状分子包含实质上为环状的分子或物质。对于实质上为环状的分子而言,可举出像英文字母“C”那样非完全闭环结构的环状分子、具有螺旋结构的环状分子等。
作为本发明中的环状分子,可举出各种环糊精(CD)类(例如α-CD、β-CD、γ-CD、二甲基环糊精、葡糖基环糊精以及它们的衍生物或改性体等)、冠醚类、苯并冠醚类、二苯并冠醚类和二环己烷并冠醚类。其中,优选为CD类,特别优选为α-环糊精。
本发明中的直链状分子只要是能够被环状分子以穿串状包合且以非共价键结合而一体化的分子或物质、并且是在直链状分子的两个末端部分具有羧基的化合物,就没有特别限定。
作为直链状分子的具体例,可举出分子的两个末端为羧基的下述物质:
聚乙二醇衍生物、聚丙二醇衍生物、聚四亚甲基二醇衍生物、聚五亚甲基二醇衍生物、聚六亚甲基二醇衍生物等聚亚烷基二醇类(例如重复单元中的亚烷基部分的碳原子数为2~14的聚亚烷基二醇类);
聚丁内酯衍生物、聚己内酯衍生物等脂肪族聚酯类(例如重复单元中的亚烷基部分的碳原子数为1~14的脂肪族聚酯类);
聚乙烯衍生物、聚丙烯衍生物、聚丁烯衍生物等聚烯烃类(例如烯烃单元的碳原子数为1~12的聚烯烃类);
聚二甲基硅氧烷衍生物等聚二烷基硅氧烷类(例如与硅原子键合的烷基部分的碳原子数为1~4的聚二烷基硅氧烷类);
聚丁二烯衍生物、聚异戊二烯衍生物等聚二烯类(例如二烯单元的碳原子数为4~12的聚二烯类);
聚碳酸亚乙酯衍生物、聚碳酸亚丙酯衍生物、聚碳酸亚丁酯衍生物、聚碳酸亚戊酯衍生物、聚碳酸亚己酯衍生物、聚碳酸亚苯酯衍生物等聚碳酸酯类(例如重复单元中的烃部分的碳原子数为1~12的聚碳酸酯类);
羧甲基纤维素衍生物、羟乙基纤维素衍生物、羟丙基纤维素衍生物等纤维素类;
聚(甲基)丙烯酸衍生物、聚(甲基)丙烯酸酯衍生物(例如聚甲基丙烯酸甲酯衍生物、聚丙烯酸甲酯衍生物等)、聚(甲基)丙烯酰胺衍生物、聚(甲基)丙烯腈衍生物、以及使选自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯腈中的2种以上的单体共聚而得到的共聚物衍生物等(甲基)丙烯酸系聚合物类;
尼龙6衍生物、尼龙66衍生物等聚酰胺类;聚酰亚胺类;聚磺酸类;聚亚胺;聚脲类;聚硫醚类;聚磷腈类;聚酮类、聚醚醚酮类;例如Glabrescol等聚亚苯基类等。
在此,分子的两个末端为羧基的聚亚烷基二醇类是指具有来自聚亚烷基二醇的直链状的部分结构和位于该部分结构的两个末端的羧基的二羧酸化合物即聚亚烷基二醇衍生物的组,分子的两个末端为羧基的脂肪族聚酯类、分子的两个末端为羧基的聚烯烃类、分子的两个末端为羧基的聚二烷基硅氧烷类、分子的两个末端为羧基的聚二烯类等也分别是指形成同样构成的衍生物的组。
本发明中的直链状分子优选为分子的两个末端为羧基的、聚亚烷基二醇类、脂肪族聚酯类、聚烯烃类、聚二烯类或聚二烷基硅氧烷类;更优选为分子的两个末端为羧基的、聚乙二醇衍生物、聚丙二醇衍生物、聚四亚甲基二醇衍生物、聚丁内酯衍生物、聚己内酯衍生物、聚乙烯衍生物、聚丙烯衍生物、聚丁烯衍生物、聚异戊二烯衍生物、聚丁二烯衍生物、聚二甲基硅氧烷衍生物;特别优选为分子的两个末端为羧基的、聚乙二醇衍生物、聚丙二醇衍生物、聚乙烯衍生物、聚丙烯衍生物、聚二甲基硅氧烷衍生物。
本发明中的直链状分子的数均分子量没有特别限定,优选为200~200,000、进一步优选为1,000~100,000、更优选为3,000~50,000、特别优选为5,000~45,000。需要说明的是,作为本申请说明书中的数均分子量,可使用例如利用凝胶渗透色谱法(GPC:GelPermeation Chromatography、标准物质:聚苯乙烯、支链淀粉(pullulan)或聚环氧乙烷)等所测得的值。
若上述直链状分子的重均分子量为200以上,则存在在使用所得的聚轮烷构成例如交联聚轮烷时使特性变得更好的倾向。另一方面,若上述直链状分子的重均分子量为200,000以下,则存在更容易制备水分含量少的准聚轮烷的倾向。
本发明中的制造原料是直链状分子被环状分子以穿串状包合、且在该直链状分子的两个末端具有羧基的二羧酸化合物,在本说明书中有时也将其称作准聚轮烷。
在直链状分子的两个末端导入羧基的方法、或将直链状分子的两个末端变换为羧基的方法没有特别限定。例如,作为使聚乙二醇(PEG)的两个末端的羟基发生羧基化的方法,可使用利用高锰酸钾酸使PEG氧化、利用氧化锰/过氧化氢使PEG氧化、利用铬酸化合物使PEG氧化(Jones氧化)或利用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基使PEG氧化(TEMPO氧化)等氧化方法。
在两个末端具有羧基的直链状分子被环状分子包合的包合化反应可利用例如使在分子的两个末端具有羧基的直链状分子和环状分子在溶剂中进行混合这样的方法来进行。作为在此所使用的溶剂,只要是使在两个末端具有羧基的直链状分子、环状分子和作为产物的准聚轮烷溶解且不阻碍包合化反应的溶剂,就没有特别限定。
例如,可根据专利文献1(实施例1)所记载的方法取得作为本发明的制造原料的准聚轮烷。
在本发明的准聚轮烷中,将直链状分子包合的环状分子的个数(包合量)并没有特别限定,例如可利用根据所需的对溶剂的分散性、修饰基团的种类等来调整直链状分子和环状分子的使用量等方法进行适当选择。另外,将在环状分子最密地包合于直链状分子时(填充率:100%)的包合量表示为最大包合率1.0,此时将直链状分子包合的环状分子的导入率(包合率)通常为0.05~0.80。更具体而言,在直线状分子为聚乙二醇衍生物且环状分子为环糊精时的包合率优选为0.05~0.65、更优选为0.10~0.60、进一步优选为0.15~0.55、特别优选为0.20~0.40。在此,环状分子的最大包合量可由直链状分子的长度和环状分子的厚度来决定。例如,在直链状分子为聚乙二醇衍生物且环状分子为α-环糊精时的最大包合量例如可利用Macromolecules,1993,Vo126,5698-5703页所记载的方法等来计算。另外,对于包合率而言,在测定溶剂(DMSO-d6)中溶解所得到的聚轮烷,并利用1H-NMR测定装置(AVANCE500型Bruker BioSpin公司制)来进行测定,并且通过化学位移为4~6ppm的来自环糊精的质子的积分值与化学位移为3~4ppm的来自PEG的质子的积分值的比较来进行计算。
对于本发明中的准聚轮烷而言,若环状分子的包合量为接近最大值的状态,则产生使直链状分子上的环状分子的移动距离受到限制的倾向。即,若上述包合率为0.65以下,则环状分子并未过密地配置在直链状分子上,存在使环状分子的可动性进一步提高的倾向。另一方面,若上述包合率为0.05以上,则例如存在在由聚轮烷制造交联聚轮烷时可充分地获得所需的滑轮效果(滑环凝胶效果)的倾向。
在此,从直线状分子的数均分子量和包合率的观点出发,作为制造原料的准聚轮烷的分子量(数均分子量),优选为10,000~500,000、更优选为30,000~400,000、进一步优选为50,000~300,000、特别优选为90,000~200,000、进一步特别优选为100,000~160,000。若上述准聚轮烷的数均分子量为10,000以上,则存在在例如使用该准聚轮烷构成交联聚轮烷时使特性进一步提高的倾向。另一方面,若上述准聚轮烷的数均分子量为500,000以下,则存在容易制备水分含量少的准聚轮烷的倾向。
在本发明中,若反应开始时的反应混合物的水分量多,则有时使反应会受到影响。因此,作为制造原料的准聚轮烷所含有的水分量优选为10质量%以下、更优选为5质量%以下、进一步优选为3质量%以下、特别优选为1质量%以下。需要说明的是,水分量使用例如利用卡尔费休法等测得的值。在作为制造原料的准聚轮烷所含有的水分量超过10质量%时,优选适当地进行脱水、干燥等处理后再使用。
作为本发明中使用的另一制造原料即具有氨基的封端剂,只要为能够形成与准聚轮烷中的直链状分子的两个末端的羧基反应、且反应后能够保持环状分子被直链状分子穿成串的形态的封端基团,就没有特别限定。封端剂例如优选为具有氨基和用于形成封端基团的部分结构的化合物。
作为如上所述的形成封端基团的部分结构,可举出来自二硝基苯类的基团(例如2,4-二硝基苯基、3,5-二硝基苯基等)、来自环糊精类的基团、来自金刚烷类的基团(例如金刚烷基等)、来自三苯基甲烷类的基团(例如三苯甲基等)、来自荧光素类的基团、来自芘类的基团、来自取代苯类的基团、可被取代的多核芳香族基、来自甾族化合物(steroid)类的基团等。优选为来自二硝基苯类的基团、来自环糊精类的基团、来自金刚烷类的基团、来自三苯基甲烷类的基团、来自荧光素类的基团、或来自芘类的基团,更优选为2,4-二硝基苯基、3,5-二硝基苯基、2,4-二苯基苯基、2,4-二异丙基苯基、2,4-二叔丁基苯基、4-二苯氨基苯基、4-二苯基氧膦基苯基、金刚烷基、或三苯甲基,特别优选为2,4-二硝基苯基、3,5-二硝基苯基、金刚烷基、或三苯甲基。需要说明的是,本发明的聚轮烷的设置于两个分子末端的封端基团可以相互相同或相互不同。作为本发明中使用的具有氨基的封端剂,可使用包含上述形成封端基团的部分结构的胺类。进而,包含上述形成封端基团的部分结构的胺类可以为例如水合物、无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐等)或有机酸盐(甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等)。从与准聚轮烷中的羧基的反应性和/或经济性的观点出发,优选为金刚烷胺及其盐酸盐。需要说明的是,金刚烷胺及其盐酸盐可使用市售品。
需要说明的是,在本发明的制造方法中,具有氨基的封端剂的使用量没有特别限定。但是,从经济性的观点出发,封端剂的使用量可设定成相对于准聚轮烷中的直链状分子的羧基1摩尔为1.0摩尔~50摩尔,优选为1.4摩尔~40摩尔,更优选为2.4摩尔~30摩尔、进一步优选为5.0摩尔~30摩尔、特别优选为7.5摩尔~20摩尔。需要说明的是,在酰胺化剂的使用量为50摩尔以下时,经济性良好,故优选。
本发明的制造方法可利用例如下述的方法来进行,即,在相对于直链状分子的羧基1摩尔为2.0摩尔~100摩尔的三嗪系酰胺化剂的存在下,将包含作为直链状分子的在两个分子末端具有羧基的PEG衍生物和环状分子的准聚轮烷、包含氨基的封端剂、以及根据需要使用的有机碱和/或对于反应不具活性的溶剂混合,并进行搅拌、振荡等,从而使它们反应。需要说明的是,三嗪系酰胺化剂、准聚轮烷、封端剂、以及有机碱和/或对于反应不具活性的溶剂的投入顺序没有特别限定。但是,本发明的反应优选在加入有准聚轮烷、封端剂、以及有机碱和/或对于反应不具活性的溶剂的混合物中添加三嗪系酰胺化剂而进行的反应方法。
作为本发明中的三嗪系酰胺化剂,具体而言,可举出式(1)所示的化合物。
(式中,
R1和R2各自独立地为碳原子数1~4的烷基或碳原子数6~8的芳基,
R3、R4和R5中的任一基团为碳原子数1~4的烷基,其他两个基团与它们所键合的氮原子一起形成5~6元环,
X为卤素原子)。
对于R1和R2而言,碳原子数1~4的烷基可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等,作为碳原子数6~8的芳基,可举出苯基、甲苯基、二甲苯基等。作为R1和R2,优选为碳原子数1~4的烷基,其中,优选为甲基。
R3、R4和R5中的任一基团为碳原子数1~4的烷基,例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基,其中,优选为甲基。
R3、R4和R5中的其他两个基团与它们所键合的氮原子一起形成5~6元环基团,可举出例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基,其中,优选为吗啉代基。它们的环可以被碳原子数1~4的烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)取代。
X为卤素原子,可举出例如氟原子、氯原子和溴原子,其中,优选为氯原子。
从酰胺化反应的反应性和经济性(成本)的观点出发,作为式(1)的三嗪系酰胺化剂,优选为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(后面有时称为DMT-MM)。
在本发明的制造方法中,三嗪系酰胺化剂的使用量,只要相对于准聚轮烷中的直链状分子的羧基1摩尔为2.0摩尔~100摩尔,就没有特别限定。但是,从经济性的观点出发,三嗪系酰胺化剂的使用量相对于准聚轮烷中的直链状分子的羧基1摩尔优选为3.8摩尔~80摩尔,更优选为7.5摩尔~70摩尔,特别优选为15摩尔~60摩尔。在酰胺化剂的使用量低于2.0摩尔时,所使用的准聚轮烷中的羧基未被充分地封端,其结果会使环状分子从准聚轮烷脱离。另外,在酰胺化剂的使用量超过100摩尔时,经济性会变差,故不优选。
本发明中的反应可以在存在有机碱或不存在有机碱中的任一条件下进行。另外,在使本发明中的反应在有机碱的存在下进行时,作为所使用的有机碱,只要是不会对酰胺化反应带来不良影响的有机碱,就没有特别限定。另外,可以使用酰胺化剂作为有机碱。
作为有机碱,可举出例如:
三甲基胺、三乙基胺、三正丙基胺、二异丙基甲基胺、三正丁基胺等碳原子数3~24的烷基胺类;
二甲基苯基胺、乙基甲基苯基胺、二乙基苯基胺、二苯基胺、二苯基甲基胺、二苯基乙基胺、正丙基二苯基胺、异丙基二苯基胺、三苯基胺等可具有取代基的碳原子数8~24的烷基胺类;
吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶(collidine)、二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶等可具有取代基的碳原子数5~24的吡啶类;
二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二氮杂双环壬烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、奎宁环、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、碳原子数1~20的烷基吗啉、二(碳原子数1~10的烷基)哌嗪、碳原子数1~19的烷基哌啶等可具有取代基的碳原子数4~24的脂环式胺类;
咪唑、N-(碳原子数1~12的烷基)咪唑、N-苯基咪唑、N-三甲基甲硅烷基咪唑、N-三乙基甲硅烷基咪唑、N-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑等可具有取代基的碳原子数3~24的咪唑类;
三唑、N-(碳原子数1~12的烷基)三唑、N-苯基三唑等可具有取代基的碳原子数3~24的三唑类;
四(碳原子数1~4的烷基)胍等可具有取代基的碳原子数1~24的胍类;
1,8-双(二甲基氨基)萘(别名:质子海绵(proton sponge))、磷腈等。
作为有机碱,优选为选自碳原子数3~24的烷基胺类及碳原子数4~24的脂环式胺类中的至少1种有机碱;更优选使用选自三乙基胺、二异丙基乙基胺及N-甲基吗啉中的至少一种有机碱。
在有机碱的存在下进行反应时,只要使有机碱的使用量为例如使反应液显示出碱性(pH试纸)的量,则没有特别限制。另外,可使用有机碱作为有机溶剂。
进而,本发明中的反应可以在不存在溶剂的条件下或在对于反应不具活性的溶剂中进行。作为对于反应不具活性的溶剂,可举出例如选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、β-甲氧基-N,N-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)等非质子性酰胺系溶剂以及苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃中的至少1种有机溶剂。其中,优选为选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及甲苯中的至少1种有机溶剂。在使用水的情况下,按照使反应开始时的反应混合物中的水分量达到5质量%以下、优选3质量%以下、更优选1质量%以下的方式来使用。若反应开始时的水分量为5质量%以下,则能够更有效地抑制对酰胺化反应的影响。在使用有机溶剂的情况下,优选不含有水,具体而言,在使用含有水分的有机溶剂的情况下,优选按照使反应开始时反应混合物中的水分量达到为5质量%以下的方式进行调整后加以使用,更优选按照使反应开始时反应混合物中的水分量达到3质量%以下的方式进行调整后加以使用,特别优选按照使反应开始时反应混合物中的水分量达到1质量%以下的方式进行调整后加以使用。但是,由本发明中的酰胺化反应所生成的水并不包含在上述水分量中。
在使用溶剂的情况下,溶剂的使用量相对于作为制造原料的准聚轮烷1g优选为0.1mL~1000mL,更优选为0.5mL~500mL,特别优选为1mL~100mL。若溶剂的使用量为0.1mL以上,则酰胺化反应的反应性和/或反应混合物的搅拌效率不会降低,故优选,另外,在溶剂的使用量为1000mL以下时,经济性良好,故优选。
在本发明的制造方法中,反应温度没有特比限定。但是,可将本发明中的反应温度设为-20~150℃,优选为0~100℃,更优选为5~60℃,特别优选为5~45℃。如果在该反应温度的范围内,则可知所使用的准聚轮烷的反应性也良好。
另外,在本发明中,反应压力并没有特别限定,优选在大气压下进行。进而,对于反应容器内而言,例如可以在氮气、氩气等不活泼气体流通下或在这些气体的气氛下进行,或者在开放体系中进行。
本发明中的反应可利用例如以下的方法进行,即,在三嗪系酰胺化剂的存在下,使包含在PEG的两个分子末端具有羧基的直链状分子和环状分子的准聚轮烷、包含氨基的封端剂、以及根据需要使用的有机碱和/或对于反应不具活性的溶剂混合,并进行搅拌、振荡等,从而使它们反应。需要说明的是,本发明中的反应的特征在于即使在固-液悬浊状态下也能够实施。
反应后,向所得的反应混合物中加入水等对于聚轮烷而言的不良溶剂,使固体物质析出,并且通过例如过滤、倾析等取得从反应混合物分离出的固体物质。接下来,根据需要使用精制用溶剂等对所得的固体物质进行冲洗洗涤、再调浆(repulp)洗涤等操作而使其精制后,对该固体物质进行干燥,由此取得本发明的目标物即具有封端基团的聚轮烷。
作为精制用溶剂,可举出例如:水;甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类;正己烷、正庚烷、环己烷等肪族烃类;丙酮、丁酮、甲基异丁基酮等酮类;二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类;二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃类;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃等精制用溶剂。需要说明的是,这些精制用溶剂可单独使用或混合使用2种以上。另外,洗涤次数、精制用溶剂的使用量并没有特别限定。
作为干燥的方法,可举出例如风干、基于氮气的吹送的干燥、减压干燥等,并没有特别限定。另外,干燥温度只要在室温~100℃的范围内,也没有特别限定。
根据本发明的制造方法,能够以高收率及高纯度制造具有所需包合率的聚轮烷。需要说明的是,是否具有所需的包合率可以如下地确认:在环状分子为环糊精的情况下,例如可依照专利文献1(实施例1)所记载的方法等且通过1H-NMR光谱分析来调查封端后的聚轮烷中环糊精的特定质子数的增减,从而确认出该包合率。另外,一般而言,在使用具有氨基的封端剂向准聚轮烷中导入封端基团的反应中,还可同时进行具有氨基的封端剂与准聚轮烷中的直链状分子的末端基团即羧基的酰胺化反应、以及准聚轮烷中的环糊精的羟基与直链状分子的末端基的羧基的酯化反应这两种反应。但是,根据使用了三嗪系酰胺化剂的本发明的制造方法,可以以非常高的酰胺化反应选择率高收率且高纯度地取得作为目标物的封端后的聚轮烷。
另外,根据本发明的制造方法,即使在特定量的三嗪系酰胺化剂的存在下使包含在两个分子末端具有羧基的直链状分子和环状分子的准聚轮烷、与具有氨基的封端剂发生酰胺化的反应在像固-液悬浊体系那样的不均匀反应体系中实施,也可意外地以良好的反应收率推进酰胺化反应,高纯度地得到作为目标物的在准聚轮烷中的直链状分子的两个末端导入有封端基团的聚轮烷。
进而,根据本发明,即使在与特定的制造原料的反应中使用通常在与包含水的溶剂的组合中显示出良好的酰胺化反应性的三嗪系酰胺化剂,也会意外地发现:越是在不存在水的条件下,越能够以良好的反应选择性和反应收率来高纯度地得到具有封端基团的聚轮烷。
实施例
接下来,利用实施例来对本发明进行详细地说明,但本发明并不限定于实施例。
〔具有封端基团的聚轮烷的纯度〕
(使用设备)
色谱柱:TSKgel SuperAWM-H φ5.0mm×150mm(东曹公司制)
保护柱(guard column):TSK guardcolumn SuperAW-H φ6.0mm×35mm东曹公司制)
洗脱液:0.01M LiBr/DMSO
(由3.15g的LiBr·H2O和3L的DMSO制备)
柱温:50℃
检测器:RI检测器
流量:0.5mL/min
(试样制备)
称量在实施例和比较例中制得的具有封端基团的聚轮烷10mg~15mg,向其中加入洗脱液(0.01M LiBr/DMSO)4mL,进行超声波处理而使其溶解。接下来,使用CHROMATO DISK(GL Sciences、0.2μm)对该溶液进行过滤处理,使用所得的滤液30μL来进行GPC分析。
(纯度测定:GPC面积百分率、GPC面积%)
对于如上所述地制备而得的试样进行GPC分析(标准物质:聚环氧乙烷),将相当于作为目标物的具有封端基团的聚轮烷的GPC面积%设为本发明中的具有封端基团的聚轮烷的纯度(GPC面积%)。
〔酰胺化选择率〕
(使用设备)
上述的纯度测定:与在GPC面积%的分析条件中所使用的条件相同。
(经碱处理后的试样的制备)
称量实施例和比较例的具有封端基团的聚轮烷25mg,向其中加入水2.5mL和50质量%氢氧化钠水溶液0.3g,在室温下搅拌2小时。接着,向所得的溶液中依次加入乙酸0.25g、洗脱液(0.01M LiBr/DMSO)10mL,进行超声波处理使其溶解直至不溶物消失为止。再使用滤纸(ADVANTEC东洋公司制、圆形定量滤纸、No.5C)对该溶液进行过滤处理,使用30μL所得的滤液来进行GPC分析。
(GPC分析:碱处理后的聚轮烷的纯度)
对于如上所述地经碱处理后的试样进行GPC分析(标准物质:聚环氧乙烷),将相当于作为目标物的具有封端基团的聚轮烷的GPC面积设为碱处理后的具有封端基团的聚轮烷的纯度(GPC面积%)。
(酰胺化选择率的计算)
使用如上所述地得到的实施例和比较例中的具有封端基团的聚轮烷的纯度和碱处理后的具有封端基团的聚轮烷的纯度的数值,根据下述数式<1>来算出本发明中的具有封端基团的聚轮烷的酰胺化选择率。
数式<1>
(参考例;准聚轮烷的合成)
(参考例1:PEG-二羧酸的制备;TEMPO氧化)
使用分子量35,000的聚乙二醇(PEG)(Clariant公司制)200g,依照专利文献1的实施例1的方法定量性地得到分子的两个末端为羧基的聚乙二醇衍生物(PEG-二羧酸)。
(参考例2:准聚轮烷的合成;包合化)
向参考例1中制备的PEG-二羧酸10g中加入加热至65~70℃的α-环糊精水溶液(组成;α-环糊精:27.8g、水:40g),在液体温度80℃下搅拌1小时,进行包合化反应。反应结束后,从反应液中将水分蒸馏除去,对所得到的浓缩物进行减压干燥,由此得到作为白色固体的准聚轮烷(34.0g)。
(实施例1:具有封端基团的聚轮烷的制造:金刚烷基)
在氮气气氛下,向具备搅拌装置、加热装置和温度计的内容积100mL的玻璃制烧瓶中加入二甲基甲酰胺15.0g、金刚烷胺盐酸盐0.22g(1.17mmol)和三乙基胺0.63g(6.23mmol),搅拌30分钟。接下来,向该混合液中依次加入利用与参考例2相同的方法制得的准聚轮烷10.00g(数均分子量:130,000、相当于0.077mmol)、DMT-MM0.32g(1.16mmol)、二甲基甲酰胺10.0g(二甲基甲酰胺使用量(共计):25.0g),在固-液悬浊反应体系下于25℃搅拌3小时。需要说明的是,反应开始时的反应混合物的水分量为0.47质量%。反应结束后,向所得的反应混合物中加入水30g进行搅拌,使反应停止后进行过滤,取得过滤物。将所得的过滤物用乙醇15.0g进行洗涤(冲洗),进行减压干燥,由此,以白色固体的形式得到作为目标物的具有封端基团的聚轮烷(以下也称作“封端后的聚轮烷”)9.58g。
将所得的具有封端基团的聚轮烷的包合率示于表1。
(比较例1~2:具有封端基团的聚轮烷的制造:酰胺化剂的研究)
将酰胺化剂的种类如表1所示那样加以改变,除此以外,与实施例1同样地进行反应。将结果示于表1。
(实施例2:具有封端基团的聚轮烷的制造:有机碱的研究)
将有机碱的种类如表1所示那样加以改变,除此以外,与实施例1同样地进行反应。将结果示于表1。
(实施例3:具有封端基团的聚轮烷的制造:有机碱的研究)
将有机碱、反应温度和反应时间如表1所示那样加以改变,除此以外,与实施例2同样地进行反应。将结果示于表1。
【表1】
*1:DMT-MM;4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐
*2:BOP;1H-苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鳞·六氟磷酸盐
*3:PyBOP;1H-苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鳞·六氟磷酸盐
*4:TEA;三乙基胺
*5:DIPEA;二异丙基乙基胺
*6:利用1H-NMR测定(DMSO-d6)而算出(将最大包合率设为1.000)。-为未测定。
*7:封端后的聚轮烷的取得收率(%)
*8:封端后的聚轮烷的纯度(%)
*9:由数式<1>算出(%)
(实施例4~7、比较例3:具有封端基团的聚轮烷的制造:酰胺化剂使用量的研究)
将酰胺化剂(DMT-MM)的使用量如下述表2所示那样加以改变,除此以外,与实施例1同样地进行反应。将结果与实施例1的结果一并示于表2。
【表2】
*1:DMT-MM;4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2基)-4-甲基吗啉盐酸盐
*2:封端后的聚轮烷的取得收率(%)
*3:封端后的聚轮烷的纯度(%)
*4:由数式<1>算出(%)
(实施例8~11:具有封端基团的聚轮烷的制造:封端剂使用量的研究)
将封端剂(金刚烷胺·盐酸盐)的使用量如下述表3所述那样加以改变,除此以外,与实施例1同样地进行反应。将结果与实施例1的结果一并示于表3。
【表3】
*1:金刚烷胺盐酸盐
*2:封端后的聚轮烷的取得收率(%)
*3:封端后的聚轮烷的纯度(%)
*4:由数式<1>算出(%)
(实施例12~13:具有封端基团的聚轮烷的制造:有机碱使用量的研究)
将有机碱(三乙基胺)的使用量如下述表4所示那样加以改变,除此以外,与实施例1同样地进行反应。将结果示于表4。
【表4】
*1:TEA;三乙基胺
*2:封端后的聚轮烷的取得收率(%)
*3:封端后的聚轮烷的纯度(%)
*4:由数式<1>算出(%)
(实施例14、比较例4~7:具有封端基团的聚轮烷的制造:溶剂的研究)
将有机溶剂的种类如下述表5所示那样加以改变,除此以外,与实施例1同样地进行反应。将结果与实施例1的结果一并示于表5。
【表5】
有机溶剂*1 | l封端后的聚轮烷的收率*2 | 评价*3 | |
实施例1 | DMF | 97.0% | ○ |
实施例14 | DMF+甲苯 | 98.0% | ○ |
比较例4 | GH3CN | 23.8% | × |
比较例5 | DMSO | - | × |
比较例6 | MeOH | - | × |
比较例7 | 水 | - | × |
*1:DMF;二甲基甲酰胺、CH3CN;乙腈、DMSO;二甲基亚砜、MeOH;甲醇
*2:封端后的聚轮烷的取得收率(%)
*3:○;可在反应中使用、×;由于低收率或未反应而无法在反应中使用
(实施例15~18:具有封端基团的聚轮烷的制造:有机溶剂中的水分含量的研究)
使有机溶剂(二甲基甲酰胺)如下述表6所示那样含有水来使用,除此以外,与实施例1同样地进行反应。将结果示于表6。
【表6】
*1:二甲基甲酰胺的总使用量(g)
*2:在反应体系中的水的添加量(g)、以及在反应溶剂(溶剂+水)中的水的含量(质量%)
*3:封端后的聚轮烷的取得收率(%)
*4:封端后的聚轮烷的纯度(%)
*5:由数式<1>算出(%)
*6:基于卡尔费休水分测定所测得的、反应结束后的反应混合物中的水的含量(质量%)
*7:利用1H-NMR测定(DMSO-d6)而算出(最大包合率:1.000)
(实施例19~20:具有封端基团的聚轮烷的制造:反应温度的研究)
如下述表7所示那样改变反应温度,除此以外,与实施例1同样地进行反应。将结果一并示于表7。
【表7】
*1:反应中的反应混合物的温度(℃)
*2:封端后的聚轮烷的取得收率(%)
*3:封端后的聚轮烷的纯度(%)
*4:由数式<1>算出(%)
如上所述,根据本发明的制造方法,能够以收率90%以上且纯度(GPC面积百分率)85%以上(约90%以上)得到具有所需包合率的封端后的聚轮烷。另外,根据表1可知,与以往使用了缩合剂的方法相比,本发明的制造方法是酰胺化选择率更为提高、且也非常适合于工业的制造方法。
产业上的可利用性
根据本发明的制造方法,能够高收率及高纯度地制造具有所需包合率的聚轮烷。对于由本发明的制造方法制得的封端后的聚轮烷,例如可以将该化合物中的环糊精的羟基根据需要用例如羟基烷基等加以取代后,在利用公知的方法使其交联,由此得到所谓的交联聚轮烷。所得的交联聚轮烷显示出作为拓扑凝胶所特有的性质即优异的柔软性、耐久性等,因此,作为例如下述材料而有用,即,包装材料、缓冲材料、汽车或各种装置的缓冲材料、装置的摩擦部分的涂布材料、粘接剂、粘合剂、密封材料、软性角膜接触镜用材料、轮胎用材料、电泳用凝胶、生物体适应性材料、湿布材料、涂布材料或创伤覆盖材料等用于体外的医疗用材料、药物传递系统、照片用感光材料、各种涂料和包含上述涂布材料的涂布材料的构成成分等、分离功能膜、水溶胀橡胶、止水胶带、吸湿凝胶化剂、建筑物用耐火覆盖材料、散热材料、废泥凝胶化剂、色谱载体用材料、生物反应器载体用材料、燃料电池或电解质等各种电池材料等。
日本专利申请2012-082227号公开的全部内容被援引于本说明书中。
本说明书中记载的全部文献、专利申请、以及技术标准,与具体且分别记载了各个文献、专利申请和技术标准的情况,同程度地作为参照援引于本说明书中。
Claims (11)
1.一种聚轮烷的制造方法,所述聚轮烷具有环状分子、被环状分子以穿串状包合的直链状分子、以及配置于直链状分子的两个末端以使得环状分子不从直链状分子脱离的封端基团,
所述聚轮烷的制造方法包括如下步骤:在不存在溶剂的条件下或在选自非质子性酰胺系溶剂及芳香族烃中的至少1种有机溶剂中,使被环状分子包合且在两个末端具有羧基的直链状分子与包含氨基的封端剂在相对于该直链状分子的羧基1摩尔为3.8摩尔~80摩尔的三嗪系酰胺化剂的存在下进行反应,从而形成封端基团,
使所述反应在固液悬浊体系中在反应开始时的反应混合物的水分量为5质量%以下的条件下进行。
2.根据权利要求1所述的制造方法,其中,三嗪系酰胺化剂是式(1)所示的化合物,
式(1)中,R1和R2各自独立地为碳原子数1~4的烷基或碳原子数6~8的芳基,
R3、R4和R5中的任一基团为碳原子数1~4的烷基,其他的2个基团与它们所键合的氮原子一起形成5~6元环,
X为卤素原子。
3.根据权利要求2所述的制造方法,其中,三嗪系酰胺化剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐即DMT-MM。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,在两个末端具有羧基的直链状分子是分子的两个末端为羧基的聚亚烷基二醇类。
5.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,环状分子为环糊精。
6.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,包含氨基的封端剂为金刚烷胺或其盐酸盐。
7.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,相对于在两个末端具有羧基的直链状分子的羧基1摩尔,使用三嗪系酰胺化剂7.5摩尔~70摩尔。
8.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,相对于在两个末端具有羧基的直链状分子的羧基1摩尔,使用包含氨基的封端剂1.4摩尔~40摩尔。
9.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,使反应在选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及甲苯中的至少1种有机溶剂中进行。
10.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,使反应在有机碱的存在下进行。
11.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法,其中,使反应在5~60℃的反应温度下进行。
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