JP5180824B2 - ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグ - Google Patents
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Description
本出願は、2005年6月29日に出願された米国仮特許出願第60/695,755号の利益を主張し、これは本明細書中に参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、癌および他の過剰増殖性疾患状態を、ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグで治療するための組成物および方法を提供する。本発明は、概して、化学、生物学、分子生物学、薬理学および医薬の分野に関連する。
癌化学療法において使用されるアルキル化試薬(「アルキル化剤」または「マスタード」)は、生理的条件下でDNAなどの生物学的生命高分子をアルキル化する能力を持つ化学薬品の多様なグループを包含する(非特許文献1参照)。DNAアルキル化は、アルキル化剤の抗腫瘍活性において重要なメカニズムであると仮定される。化学療法アルキル化剤は、たとえば、アジリジンまたはアジリジニウムカチオンなどの隣接したヘテロ原子で安定化されたオニウム中間体を形成することによって、強い求電子剤として作用する。
一態様では、本発明は、低酸素活性化ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグである化合物、およびこれらの合成方法を提供する。本発明のホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグは、式:Alk−T(式中、Alkは、ホスホルアミデートアルキル化剤であり、Tは、L−Z3(ここで、LはリンカーでありZ3はバイオ還元基である)である)で表すことができる。
Y1は、O、S、NR6またはNSO2R6(ここで、各R6は、独立して、(C1−C6)アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)であり、
Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、
R1〜R5は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであるか、あるいはR1〜R5のいずれか2つが一緒になってC3−C10複素環を形成するか、あるいはR1〜R5は、それぞれ独立して、式:L−Z3
(Lは、
−[C(Z1)2−Y3]v−[C(=O)−O]q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]gおよび
−[C(Z1)2−Y3]v−(S(=O)2)q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]g
(ここで、z、v、q、uおよびgは、それぞれ独立して、0または1であり、
Y3は、S、OまたはNR7(ここで、各R7は、独立して、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)であり、
Y4は、O、Sまたは−NR7−C(=O)−O−であり、
各Z1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
Z2は、C1−C6アルキレン、C1−C6ヘテロアルキレン、
X2は、NR7、SまたはOである)からなる群から選択され、
Z3は、
ただし、式(I)において、
(i)R1〜R5の少なくとも2つは、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、
(ii)R1〜R5の少なくとも1つは、2−ハロアルキル、2−C1−C6アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、かつNR2R3またはNR4R5の少なくとも1つは
その個々の異性体、異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物、バイオアイソスター、ファーマコフォア、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の異なる態様および実施形態の詳細な説明を以下にまとめる。第I節では、有用な定義を提供し、第II節では、本発明の化合物およびそれらの製造方法を記載し、第III節では、本発明の化合物を、単独または組み合わせて使用する、処置方法、治療方法、投与方法、および処方を記載し、第IV節では、本発明の化合物の合成方法および生物学的アッセイの例を提供する。この詳細な記載は、読者の便宜のためだけに節に分けてまとめたものであり、どの節にある開示も本発明の全ての態様に適用される。
以下の定義は、読者を手助けするために提供するものである。他に記載がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、記号、および他の科学的または医学的用語または用語法は、化学および医学の分野の当業者によって理解されている通常の意味を持つものである。通常理解されている意味を持つ用語を、明瞭にするためおよび/または即時参考のために本明細書で定義する場合もあるが、本明細書でそのような定義を含むからといって、当該分野で一般的に理解されている用語の定義と実質的に相違があると解釈すべきものではない。
ホスホルアミデートアルキル化剤系治療を含む、殆どの薬関連癌治療は、分裂細胞に選択的な細胞毒性剤と呼ばれる毒に頼り、たとえば、それらの複製DNA、微小管、および種々の成長因子および成長因子受容体を標的とする。これらの薬は、癌細胞は一般的に正常な細胞より頻繁に分裂するので効果的である。しかし、このような薬は、殆ど必ず、患者の癌細胞の全てを殺すわけではない。1つの理由は、癌細胞は、突然変異を起こし、薬物耐性を持つためである。他の理由として、全ての癌細胞が正常細胞より頻繁に分裂するのではなく、ゆっくり分裂する癌細胞は、正常細胞と同じくらい、あるいはそれ以上に細胞毒性剤に対して非感受性であるためである。
Alk−トリガー
で表される(式中、Alkは、ホスホルアミデートアルキル化剤であり、トリガーTは、構造式:L−Z3(ここで、リンカーLは、バイオ還元基Z3に結合する。)を有する。一実施形態では、トリガーTは、低酸素で活性化されたトリガーである。
Z3−CH2−O−P(=O)(NHCH2CH2X4)2、Z3−CH2−O−P(=O)(NHCH(R9)CH2X4)2およびZ3−CH(Z2)−O−P(=O)(NHCH(R9)CH2X4)2
(式中、Z2はメチルであり、R9は、水素、メチルまたはイソプロピルであり、Z3は、1−N−メチル−2−ニトロイミダゾール−5−イル)、2−ニトロチオフェン−5−イルまたは2−ニトロフラン−5−イルであり、各X4は、ClまたはBrである)で表されるホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグは、予想外に、抗増殖細胞毒性アッセイで、正常酸素状態の細胞に比べて低酸素状態の細胞においてより毒性がありおよび/または予想外の高いHCR値を有していた。
Y1は、O、S、NR6またはNSO2R6(ここで、各R6は、独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)であり、
Y2は、O、S、NR6、NCOR6またはNSO2R6であり、
R1〜R5は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであるか、あるいはR1〜R5のいずれか2つが一緒になってC3−C10複素環を形成するか、あるいはR1〜R5は、それぞれ独立して、式:L−Z3
(Lは、
−[C(Z1)2−Y3]v−[C(=O)−O]q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]gおよび
−[C(Z1)2−Y3]v−(S(=O)2)q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]g
(ここで、z、v、q、uおよびgは、それぞれ独立して、0または1であり、
Y3は、S、OまたはNR7(ここで、各R7は、独立して、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである)であり、
Y4は、O、Sまたは−NR7−C(=O)−O−であり、
各Z1は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
Z2は、C1−C6アルキレン、C1−C6ヘテロアルキレン、
X2は、NR7、SまたはOである)からなる群から選択され、
Z3は、
ただし、式(I)において、
(i)R1〜R5の少なくとも2個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、
(ii)R1〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、かつNR2R3またはNR4R5の少なくとも1個は
その個々の異性体、異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物、バイオアイソスター、ファーマコフォア、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
3−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)−メチルビス[N−メチル−N−(2−ブロモエチル)]ホスホロジアミデート(p27)、
3−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)メチルN,N−ビス(2−ブロモエチル)ホスホロジアミデート(p28)、
2−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)メチルビス[N−メチル−N−(2−ブロモエチル)]ホスホロジアミデート(p29)、
2−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)メチルN,N−ビス(2−クロロエチル)ホスホロジアミデート(p30)、
2−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)メチルN,N−ビス(2−ブロモエチル)−ホスホロジアミデート(p31)、
3−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)メチルN,N−ビス(2−ブロモエチル)−ホスホロジアミデート(p32)、
2−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)メチルビス[N−メチル−N−(2−ブロモエチル)]ホスホロジアミデート(p33)、
2−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)メチルN,N−ビス(2−クロロエチル)−ホスホロジアミデート(p34)、および
2−(5−メトキシ−1−メチル−4,7−インドールキノリル)メチルN,N−ビス(2−ブロモエチル)−ホスホロジアミデート(p35)。
(i)R1〜R5の少なくとも1個は、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、および
R1〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され;あるいは
(ii)R1〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−C1−C6アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、かつNR2R3およびNR4R5の少なくとも1個は、
一実施形態で、本発明は、トリガーTが以下である化合物を提供する。
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3;
[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3;
[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3;
[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2]z−Z3;
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3;
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−Z3;
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3;
[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3;
−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3、
ただし、式(II)または(III)において、
(i)R1〜R5の少なくとも2個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され;あるいは
(ii)R1〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−C1−C6アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、かつNR2R3およびNR4R5の少なくとも1個は、
(i)R2およびR3の1個はHであり、R4およびR5の1個はHであり;
(ii)R2およびR3の1個はC1−アルキルであり、R4およびR5の1個はC1−アルキルであり;あるいは
(iii)R2〜R5の少なくとも1個は、ヒドロキシル、アミノ、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシルまたはアロイル、またはヘテロアロイルである化合物を提供する。
(i)R1〜R5の少なくとも1個は、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、および
R1〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され;あるいは
(ii)R1〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−C1−C6アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、かつNR2R3およびNR4R5の少なくとも1個は
R1は、−[C(Z1)2−Y3]v−[C(=O)−O]q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−Z3または
−[C(Z1)2−Y3]v−(S(=O)2)q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−Z3(ここで、v、qおよびuは、それぞれ独立して、0または1であり、Z3は、グルコースまたはその類縁体であり、ただし、文献Wiesslerら、米国特許第5,622,936号に記載の、ホスホルアミデートアルキル化剤のグルコース複合体は除く)であり;
R2〜R5は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであるか、あるいはR1〜R5のいずれか2個が一緒になって、C3−C10複素環を形成し;
ただし、式(I)において、
(i)R2〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され;
(ii)R2〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−C1−C6アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、かつNR2R3およびNR4R5の少なくとも1個は、
その個々の異性体または異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物、バイオアイソスター、ファーマコフォア、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
R11は、独立して、水素、重水素、アリール、ヘテロアリール、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1−C6アシル、C1−C6ヘテロアシル、アロイル、ヘテロアロイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルアミノカルボニル、ジC1−C6アルキルアミノカルボニルまたはC1−C6アルコキシであるか、あるいは2個のR9基が一緒になって、複素環を形成し、ただし、R11がC1−C6アルキルまたはC1−C6ヘテロアルキルである場合、R11は
X4は、Cl、Br、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはヘテロアルキルスルホニルオキシであり;および
トリガーTは、[C(Z1)2−Y3]v−(C(=O)−O)q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]2−[C(Z1)=C(Z1)]g−Z3である)
関連のある実施形態で、式(IV)〜(VII)において、各R9は、独立して、水素、重水素、C1−C3アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態では、各R9は、独立して、水素、重水素またはC1−C6アルキルである。他の関連する実施形態では、各R9は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、第三ブチルまたはシクロプロピルである。
R1〜R5、Y1およびY2は、式(I)に定義する通りであり、
R1〜R5およびR1 *〜R5 *は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR2およびR2 *が一緒になって複素環を形成するか、あるいはR1〜R5およびR1 *〜R5 *は、それぞれ独立して、
−[C(Z1)2−Y3]v−[C(=O)−O]q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]z−[−C(Z1)=C(Z1)]g−Z3および
−[C(Z1)2−Y3]v−(S(=O)2)q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]2−[C(Z1)=C(Z1)]g−Z3−;
からなる群から選択されるトリガーTであり、
ただし式(XXII)において、
(i)R1〜R5およびR1 *〜R5 *の少なくとも2個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルまたは2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルであるか、あるいは
(ii)R1〜R5およびR1 *〜R5 *の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−C1−C6アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルまたは2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルであり、かつNR2R3およびNR2 *R3 *の少なくとも1個は
各tは、独立して、1または2であり、
各rは、独立して、0または1であり、
Kは、C1−C6アルキレン、C1−C6ヘテロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン、(C(R9)2)n、および(Y5−(C(R9)2)m−Y4−(C(R9)2)m−Y6)n(nは1〜8)からなる群から選択され、
各mは、独立して、1〜4であり、
各R9は、独立して、C1−C6アルキルまたはヘテロアルキルであるか、あるいは同じ炭素原子または隣接する炭素原子に共有結合で結合する場合、それと一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Y4、Y5およびY6は、それぞれ独立して、O、S、NR7または結合であり、ただし、Y4、Y5およびY6の1個は、O、SまたはNR7でなければならない。
R1〜R5、Y1およびY2は、式(I)に定義する通りであり、
R1〜R5およびR1 *〜R5 *は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR2およびR2 *が一緒になって複素環を形成するか、あるいはR1〜R5 *は、それぞれ独立して、
−[C(Z1)2−Y3]v−[C(=O)−O]q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]z−[−C(Z1)=C(Z1)]g−Z3および
−[C(Z1)2−Y3]v−(S(=O)2)q−[C(Z1)2−Z2−Y4]u−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]g−Z3−;
からなる群から選択されるトリガーTであり、
ただし式(XXIII)において、
(i)R2〜R5およびR2 *〜R5 *の少なくとも2個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルまたは2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルであり、
(ii)R2〜R5およびR2 *〜R5 *の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−C1−C6アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルまたは2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルであり、かつNR2R3およびNR2 *R3 *の少なくとも1個は、
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3−mod;
[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3−mod;
[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3−mod;
[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2]z−Z3−mod;
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3−mod;
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−Z3−mod;
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3−mod;
[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3−mod;および
−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−Z3mod
(式中、Z3−modは、バイオ還元されたか、あるいは還元または変性Z3である)から選択される。
[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2−Z2−Y4]−H;
[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2−Z2−Y4]−H;および
[C(Z1)2−Y3]−Hから選択される。
−[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−;
−[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−;
−[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−;
−[C(Z1)2−Y3]−[C(Z1)2]z−;
−[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−;
−[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−;
−[C(Z1)2−Y3]−(C(=O)−O)−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−;
−[C(Z1)2−Z2−Y4]−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−;
−[C(Z1)2]z−[C(Z1)=C(Z1)]−、および
−[C(Z1)2]z−
で表されるリンカー(L)が挙げられる。
本発明は、一部が、
(i)R1〜R5の少なくとも2個は、2−ハロアルキル、2−アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、
(ii)R1〜R5の少なくとも1個は、2−ハロアルキル、2−C1−C6アルキルスルホニルオキシアルキル、2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2−アリールスルホニルオキシアルキルおよび2−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択され、かつNR2R3およびNR4R5の少なくとも1個は
(i)THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルまたはアセトニトリルから選択される溶剤中で、式:
(ii)トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリブチルホスファイトから選択される三置換ホスフィンと、
(iii)ジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートと
を反応させ、式:
(i)非プロトン性溶剤中、トリガー−OH(ここで、トリガーは式(I)で定義した通り)と、三置換ホスフィンと、ジアルキルアゾジカルボキシレートとを反応させ、中間体(i)を得る工程と、
(ii)工程(i)で得た中間体(i)を、式:
(a)POCl3を、N−2−ハロエチル−N−(R13)アンモニウム塩(式中、R13は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールである)で還流し、ジクロロホスホルアミデート中間体を得る工程と、
(b)工程(a)のジクロロホスホルアミデート中間体を、溶剤中、N−2−ハロエチル−N−(R13)アンモニウム塩(式中、R13は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール)および塩基と反応させ、モノクロロホスホルアミデート中間体を得る工程と、
(c)工程(b)で得たモノクロロホスホルアミデート中間体を、溶剤中で、トリガー−OHおよび塩基と反応させ、ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグを得る工程とを含む方法を提供する。
(a)溶剤中で、それぞれ約1当量のPOCl3、トリガー−OHおよび塩基を反応させ、ジクロロホスフェート中間体を得る工程と、
(b)工程(a)のジクロロホスフェート中間体を、溶媒中で、N−2−ハロエチル−N−(R13)アンモニウム塩(ここで、R13は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールである)および塩基と反応させ、ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグを得る工程とを含む方法を提供する。
(a)PCl3を、溶剤中で、N,N−ジ(2−ハロエチル)アンモニウム塩および塩基と反応させ、モノクロロホスファミド誘導体を得る工程と、
(b)モノクロロホスファミド誘導体をトリガー−OHと反応させ、中間体を得る工程と、
(c)工程(b)の中間体を酸化し、ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグを得る工程と
を含む方法を提供する。
一実施形態で、本発明は、患者に、本発明のまたは公知のホスホルアミデートアルキル化剤を投与することによる、癌の治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供する。公知のホスホルアミデートアルキル化剤は、文献Borchら、前掲に掲載されている。一実施形態では、本発明によって提供される方法に従う癌の治療に使用されるホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグは、(I)〜(XXVII)から選択される式によって表される。一実施形態では、本発明によって提供される方法に従う癌の治療に使用されるホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグは、実施例の項で挙げられている化合物から選択される。
ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグは、一般に、対象に対して投与するための薬学的処方物として処方される。この項目では、本明細書で記載されるホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグを使用して、癌を治療する時に使用しうる、投与のモード、処方および投与量を記載する。
本発明の方法に従って、ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグを、他の抗癌剤(「抗癌薬剤」)と組み合わせて、共投与することができる。いかなる特定のメカニズムまたは効果に縛られるつもりはないが、そのような共投与は、あるケースでは、公知の癌療法を超える1以上のいくつかの利点を提供することができ、たとえば、ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグおよび抗癌剤の共投与は、癌細胞死の誘発に大きな効果を持つ。共投与は、抗癌剤単独の投与より、良好な治療結果、たとえば、癌の1以上の症状のより大きな緩和または改善、疾患の程度の軽減、疾患進行を延引または遅延、疾患状態の改善、鎮静または安定化、部分的または完全な鎮静状態、延命または他の有益な治療効果の持続を提供する。
以下の実施例において、アルファベットによって表されている化合物への言及はどれも、次のあるいは前記対応反応スキーム中のアルファべット示される構造に関連するものである。
本発明のホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグを合成する方法を、IIbに記載する。本発明のホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグの合成に使用された出発物質は、入手できる場合は、たとえばSigma−Aldrich社などの商業製造者から購入した。1−N−メチル−2−ニトロイミダゾール−5−メタノールは、Syngene,Indiaから購入した。非市販の出発物質は、標準の文献の手段により合成することができる。そのような手段は、American Chemical Societyから入手しえるSciFinder、またはBeilsteinから入手しえるMDLソフトウェアによって同定することができる。
化合物23の合成
化合物5の合成
化合物7の合成
化合物7を、以下に示すように、N−シクロプロピル−2−クロロエチルアンモニウムクロライドを使用して製造した。
化合物6および15の合成
化合物1の合成
化合物25、26の合成
2−ブロモエチルアンモニウムブロマイド(19.4g)のDCM(90mL)溶液に、−10℃でPOCl3(2.3mL)のDCM(4mL)溶液を加え、次いでTEA(14.1mL)のDCM(25mL)溶液を加えた。反応混合物をろ過し、ろ液を最初の容積の約30%まで濃縮し、ろ過した。残渣をDCM(3×25mL)で洗浄し、合わせたDCM部分を濃縮して、固体を得、これにTHF(6mL)および水(8mL)の混合物を加えた。THFを回転蒸発器で除去し、得られた溶液を冷蔵庫で一晩冷やした。得られた析出物をろ過し、水(10mL)およびエーテル(30mL)で洗浄し、真空乾燥し、2.1gの
化合物37〜105の合成
以下の化合物37〜105を、前記25または26の合成で記載したミツノブ型カップリングを使用し、トリガー−OHおよびイホスファミドマスタード類縁体の適正な置換を使用して合成した。たとえば、化合物40、81、83、87、89、95、96、100および104の合成に関しては、使用したイホスファミドマスタード類縁体は、HOP(=O)(NHCH2CH2C1)2であり、化合物50、53、55、56、58〜65、68〜71、73〜75、77〜80、82、84〜86、88、90〜92、94、97〜99、101〜103および105では、使用したイホスファミドマスタード類縁体はHOP(=O)(NHCH2CH2Br)2であり、化合物37、39、52、54および93では、使用したイホスファミドマスタード類縁体は、HOP(=O)(NHCHMeCH2Cl)2のR鏡像体であり、化合物38、41、51および57では、使用したイホスファミドマスタード類縁体は、HOP(=O)(NHCHMeCH2Cl)2のS鏡像体であり、化合物43〜45および49では、使用したイホスファミドマスタード類縁体は、HOPC=O)(NHCH(CHMe2)CH2Cl)2のR鏡像体であり、化合物46〜48では、使用したイホスファミドマスタード類縁体は、HOP(=O)(NHCH(CHMe2)CH2Cl)2のS鏡像体である。
化合物52iの合成
化合物106および107の合成
化合物113〜117の合成
化合物2iの合成
2ii 2iii 2i
ビニル誘導体2iiiを、文献Cavalleriら、J.Het.Chem.,1972,9:979に従って合成し、以下のようにオキシ第二水銀塩化した。Hg(OAc)2(208mg、0.653mmol)を水(0.7mL)およびTHF(0.7mL)に溶解し、次いで化合物2iii(100mg、0.653mmol)に加えた。反応混合物を室温で1.5h時間撹拌し、NaBH4(25mg)をこれに何回かに分け加え、15分間撹拌した後、反応物を水に注ぎ入れ、EAで抽出し、EA層を乾燥し、濃縮して残渣を得、これを、溶離液EA/ヘキサン(0〜100%)を使用するシリガケルカラムクロマトグラフィーによって分離し、化合物2i(16mg)を得た。
化合物94iの合成
94iii 94ii 94i
94iii(7.1g)のAc2O(9.7mL)溶液を、発煙硝酸(1.5mL)の溶液に滴下し、これをAcOH(12mL)に0℃で加えた。反応混合物を室温まで暖め、1時間撹拌した。発煙硝酸(1mL)をこれに滴下し、1.5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EAで抽出し、EA層を乾燥し、濃縮して残渣を得、これを溶離液EA/ヘキサン(0〜100%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、化合物94iiを得た。化合物94ii(600mg、1.77mmol)を、メタノール(10mL)に0℃で懸濁し、次いでNaBH4(141mg)を何回かに分け反応混合物に5分間かけて加えた。NaBH4(100mg)を1時間毎に1回の添加を3回行い、反応混合物を3.5時間撹拌し、水に注ぎ入れ、EAで抽出し、EA層を乾燥し、濃縮して残渣を得、これを、溶離液EA/ヘキサン(0〜100%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、化合物94i(289mg)を黄色固体として得た。
化合物96iの合成
96ii 96iii 96i
A(1.4g)、CuCN(0.56g)およびDMF(25mL)の混合物を140℃で35分間撹拌し、300mLの砕氷上で10分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、残渣を、溶離液ヘキサン:EA(1:0〜2:3)を使用するカラムクロマトグラフィーによって分離し、化合物96iiiを黄色油状物(617mg)として得た。化合物96iiiをアルコール96iに変換し、カラムクロマトグラフィーで分離し、以下、化合物94iiiのために使用した方法に類似した方法で、反応における溶剤としてMeOHの代わりにTHFを使用してを行った。
化合物99iの合成
99ii 99iii 99i
99ii(500mg)、PdCl2(PPh3)2(208mg)およびCuI(56.4mg)の混合物をTEA(15mL)に懸濁し、反応混合物を脱気し、Arで6回フラッシングした。プロピンを反応混合物中で15分間バブリングし、反応を、プロピン雰囲気下、50℃のバス温度で2時間続けた。反応混合物をEAへ注ぎ入れ、ろ過し、ろ液を濃縮して残渣を得、これを、溶離液EA/ヘキサン(0〜100%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、化合物99i(286mg)を得た。
1−N−メチル−2−アミノイミダゾール−5−カルボン酸エチルの合成
1−N−メチル−2−アミノイミダゾール−5−カルボン酸エチルの合成
1−N−メチル−2−ニトロイミダゾール−5−カルボン酸エチルの合成
1−N−メチル−2−ニトロイミダゾール−5−カルボン酸の合成
1−N−メチル−2−ニトロイミダゾール−5−カルボン酸の合成
化合物119の合成
1−N−メチル−2−ニトロイミダゾール−5−メタノール(50mg、0.32mmol)のDME懸濁液にLiN(TMS)2を−78℃で激しく撹拌しながら加えた。10分後、化合物119i(67mg、0.32mmol)を加え、反応混合物を室温に暖めた。1時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル(0〜100%アセトン/トルエン)のクロマトフラフィーによって分離し、化合物119を得た。
以下の化合物の溶解性を以下に挙げる。
抗増殖アッセイ
細胞増殖におけるホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグの効果を測定するために、これらの化合物の増殖阻害活性を、多孔アラマーブルー型アッセイで試験した。試験化合物の存在下または不在下での細胞成長を、経口強度プレートリーダーによって励起550nmおよび放射590nmで測定して、比較した(Biosource International社,Tech Application Notes,Use of Alamar Blue in the measurement of Cell Viability and Toxicity,Determining IC50参照)。以下の細胞株を、20,000個の細胞/ウェル/500μL培養液:NCI−H460細胞で試験した(ATCC HTB−177、RPMI培養液(Gibco製品、Invitrogen社,Carlsbad,CA))、HT29細胞(ATCC HTB−38、RPMI培養液(Gibco))、MES−SA細胞(ATCC CRL−1976、McCoy5a培養液(ATCC))、MES−SA/Dx5細胞((ATCC CRL−1977)、McCoy5a培養液(ATCC))、ACHN細胞(ATCC CRL−1611、最小必須培養液、Eagle(ATCC))、PC3細胞(ATCC CRL−1435、Ham F12K培養液(ATCC))。細胞は、化合物の試験の1日前に、先に特定した密度および培養液で、24−ウェルプレートの各ウェルに配置されたガラス挿入物中に接種した。24時間後、これらのプレートを、2つの群、酸素欠乏群および酸素群に分けた。試験化合物を、処理群では、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03から0.01μMまで変化する濃度で、各ウェル(200μL容積)に加えた。全試験化合物を、最終DMSO濃度が各ウェルで1%以下となる完全培養液中で、逐次的に希釈した。酸素欠乏処理群の細胞を、BactronII好気性チャンバー中で2時間培養した。空気処理群の細胞は、標準組織−培養インキュベーター中で2時間培養した。試験化合物により2時間処理した後、試験化合物を各ウェルから除去し、細胞を500μLの培養液で洗浄し、500μLの新鮮な培養液中で3日間培養した。3日後、細胞を10%アラマーブルーで2時間かけて染色し、その後細胞の増殖する能力を測定し(先に記載)、化合物の50%成長抑制濃度(GI50(本明細書ではIC50とも言う))を計算し、以下の表Xに示した。
抗増殖アッセイ−酸素依存性
ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグの酸素依存性を側定するために、これらの化合物の増殖阻害活性を、先に記載した多孔アラマーブルー型アッセイで試験した(実施例29参照)。試験の1日前に、NCI−H460細胞(ATCC HTB−177、RPMI培養液(Gibco))またはHT29(ATCC HTB−38、RPMI培養液(Gibco))を、20,000個の細胞/ウェル/500μL培養液で、24−ウェルプレート中のガラス挿入物中に接種した。細胞を、酸素欠乏から、0.1%、0.3%、0.6%、1%、10%酸素および空気で変化する所望の酸素濃度のガスで洗い流したBactronII嫌気性チャンバーで、2時間培養した。計算したIC50値(μM)を、以下の表Y1(H460細胞)または表Y2(HT29細胞)に示す。
クローン原生アッセイ−酸素依存性
ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグの酸素依存性を測定するために、クローン原生生存アッセイを行った。化合物試験の2日前に、細胞を60mmガラス皿に平板培養した(5mLの培養液において1ディッシュ当たり5×105個の細胞)。以下の細胞株、すなわちNCI−H460細胞(ATCC HTB−177、RPMI培養液(Gibco))、HT29細胞(ATCC HTB−38、RPMI培養液(Gibco))、PC3細胞(ATCC CRL−1435、Ham F12K培養液(ATCC))を試験した。試験化合物の溶液を、試験直前に完全培養液中で作り、細胞に直接加えた(容積2mL)。酸素欠乏または低酸素(200ppm未満のO2)状態は、BactronII嫌気性チャンバーまたはアルミニウム容器(実施例33参照)内でガラス皿を2時間暴露することによって達成した。嫌気性チャンバーに関し、200ppmと空気との間の所望の濃度の酸素処理は、実験前に、嫌気性チャンバーを、予備較正したガスで洗い流すことによって達成した。アルミニウム容器に関し、酸素欠乏または低酸素状態は、先に暖め、密封したアルミニウムジグ中のガラス皿を、一連の5回の迅速な排気に暴露し、振盪台上の37℃のウォーターバス中、95%窒素+5%二酸化炭素でフラッシングすることにより達成した(コントロールも同様にフラッシングする)。5回目の排気およびフラッシングの後、台(ウォーターバスおよびジグを付けたまま)を5分間振盪し、その後もう1回排気およびフラッシングを行い、ジグを37℃の培養器中の振盪器に移し、その後1〜2時間薬に暴露した。200ppmと空気との間の酸素化濃度は、排気の程度および回数を変えることによって達成した。培養液およびガス相中の酸素濃度は、ガス相および液体相の両方のモニタリングを可能にする特定の変性アルミニウムジグ中の酸素電極(Anima,Phoenixville,PA)を使用してチェックした。薬への暴露の後、ガラス皿をチャンバーまたはアルミニウム容器から取り外し、細胞を培養液で濯ぐことにより薬を細胞から洗い流した。次いで、細胞をトリプシン処理し、クローン原生生存のために、プラスティックペトリ皿に平板培養した。10〜14日後、ペトリ皿をクリスタルバイオレット(95%エタノール中0.25%)で染色し、50個を超える細胞を含むコロニーを計測した(実施例33参照)。試験化合物の90%成長抑制濃度(IC90、90%死滅、10%生存)を計算し、以下の表Y3に示す。
電気化学性
ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグの電気化学特性および還元電位を測定するために、これらの化合物のサイクリックボルタモグラムを、Bioanalytical Systems社によって作った。全ての実験は、ガラス状炭素作用電極(直径3.0mm)、Ag/AgCl基準電極および白金ワイヤ補助電極で行った。9mLのホスフェート緩衝生理食塩水(PBS)の添加の後、化合物を1mLのメタノールに溶解して、最終の薬濃度を0.5mMと1.5mMとの間とした。溶液を電気化学的電池バイアルに加え、アルゴンを5分間導入し、殆どの酸素を除去した。サイクリックボルタモグラムを、100mV/秒および10,000mV/秒の走査速度で、ガラス状炭素作用電極で行った。1試験の実行は、CGME水銀電極(SMDEモード中CGME、150μm孔径、サイズ8ドロップ)で行ったが、水銀ボルタモグラムとガラス状炭素ボルタモグラムとの間に少しの違いが観察されたので、水銀電極はこれ以上使用しなかった。化合物の単一電子還元電位または複数電子還元電位を、各走査速度で作り出した。それらを以下の表に示す。
クローン原生生存アッセイ
本発明のホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグを、以下のアッセイで試験した。指数的に増殖するヒトH460細胞(ATCCから得た)を、60mmのノッチ付きガラスプレートに、1プレート当たり2.5×105個と5×105個との細胞の間の密度で接種し、薬での処理を始める前に、10%ウシ胎児血清が加えられたRPMI培養液中で、2日間成長させた。試験の日に、公知の濃度の薬剤ストックを、完全培養液中で製造し、2mlの所望のストックを各プレートに加えた。周辺の気相と液体相との間に完全な均衡を達成するために、ガラスプレートのフタを取り除き、プレートを旋回振盪機上で5分間振盪した。プレートを回収し、グローブボックスの内部に保存した。グローブボックスを排気し、認可無酸素ガス混合物(95%窒素および5%二酸化炭素)または嫌気性(正常酸素)ガス混合物(95%空気および5%二酸化炭素)で満たした。次いで、細胞を2時間、37℃で、薬を使用し培養した。
細胞サイクル分布における化合物25の効果
細胞(H60、PC3およびHT29)を、60mm皿1個当たり1.0×106個の細胞/3ml培養液の密度で接種した。接着の24時間後、細胞を、正常酸素(空気)条件または酸素欠乏(窒素)条件下、指示濃度で2時間、化合物25に暴露した。細胞を2回洗浄し、新鮮な培養液でさらに22時間培養した。細胞をトリプシン処理し、遠心分離し、75%エタノール中に−20℃で少なくとも24時間固定した。細胞サイクル分布を、Guavaグアバ細胞サイクル試薬(Guava,Hayward,CA)、次いでサイトメトリ(Guava,Hayward,CA)を使用して測定した。データは、化合物25が、複数のヒト癌細胞株において、酸素−および濃度−依存性方式で、細胞周期停止を誘発することを示す。
球状体モデル
活性化ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグの効能を測定するためのこれらの球状体検査に、2つのヒト癌細胞株を使用した。HT29結腸直腸腺癌(大腸上皮癌)細胞を、125mlスピナーフラスコに10,000個の細胞/mLで直接接種し、10%FBSおよび抗生物質を添加したRPMI培養液中で育てた。これらの細胞が分裂すると、互いに癒着し、球状体を形成した。H460肺上皮癌細胞を、非接着性表面でコートされたフラスコに接種し、スピナーフラスコに接種されうる細胞の小ボールを形成した。H460細胞接種を開始するため、150cm2の組織培養フラスコを1%アガロースで塗布し、次いで1フラスコ当たり10,000個の細胞を加え、撹拌培養に接種する前に、3〜5日、10%FBSおよび抗生物質を添加したRPMI培養液中で成長させた。両細胞株に関して、球状体が眼に見え始めた後、成長培養液を毎日充填した。
抗増殖アッセイ−DNA突然変異修復細胞
DNA修復経路に特異的なチャイニーズハムスター卵巣細胞突然変異を、ATCCから得た。以下の細胞株を、2,500または3,000個の細胞/ウェル/10%ウシ胎児血清および抗生物質を添加した500μLのダルベッコ片ホウイーグル培地(Gibco)について試験した。AA8細胞(ATCC CRL−1859)、EM9細胞(ATCC CRL−1861)、UV41細胞(ATCC CRL−1860)、UV135細胞(ATCC CRL−1867)、IRSlSF細胞。全ての細胞株を、最初、抗増殖アッセイでスクリーニングし、感受性を示すものをクローン原生アッセイ(先に記載したような)で再試験し、増殖結果を確認した。細胞を、選択された用量の本発明のホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグに、低酸素または好気性条件下で、2時間暴露し、試験化合物を除去し、細胞を分析した。以下の表に、細胞株、突然変異した経路および特異的遺伝子異常を挙げる。
多層細胞培養アッセイ
この実施例は、任意の傍観者効果を評価すために、多層細胞培養(MCC)を使用して、組織浸透における化合物25の効果を実証する。MCCを、酸素化培地(20%O2+5%O2)および低酸素培地(約0%のO2)で培養し、試験化合物を、一面(暴露面、正常酸素側)から暴露し、他の面は一時的に遮断した(反対側、低酸素側)。MCCを20%O2または5%O2の培地で培養すると、培地に暴露された面から培養物の反対面に向かって酸素勾配がが発現する。組織の一番遠い50μmは酸素が欠乏し始める。O2欠乏の程度は、20%O2で満たされた培地より5%大きく、5%O2による培養は、インビボで、環境を最もしっかり反映する。0%O2の培地によるMCCの培養は、還流限定低酸素状態を作り、そこで、腫瘍血管は、完全に酸素を除去し始め、試験化合物は、かなり広い場所で浸透し、細胞全てに到達するに違いない。したがって、この状況は、活性化薬の結合が浸透を制限するように作用すると、薬剤浸透に対しより大きなバリアーを持つ。
ヒトおよびマウスミクロソームタンパク質による化合物25に代謝
ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグ(化合物25)の代謝安定性のインビトロ評価を、シトクロムP450酵素を含むヒト(HLM)、ラット(RLM)およびマウス(MLM)の肝臓ミクロソームタンパク質を用いて行った。化合物25(500μL,5μM)の溶液を、DMSO原液を水、メタノールブリッジ溶液で100倍に希釈し、PBS/MgCl2中のミクロソームタンパク質(1mg/mL)を加えて生成し、酵素反応を、NADPH溶液を加えることによって開始した。50μlの反応混合物を、NADPH溶液の添加の0、10、20および30分後に回収し、タンパク質をアセトニトリルで析出され、透明な上澄みに関し、逆相LC−MS/MSによって化合物25の量を分析した。ポジティブコントロールとしてニフェジピンおよびテストステロンを使用した。第一検査として、RLMをMLMと比較し(表1)、第二検査として、HLMをRLMと比較した(表2Aおよび2B)。
ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグのインビボでの薬物動態学
ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグの種々の血漿薬物動態学的パラメーターを、以下の表3に挙げて記載したこと以外、CD−1マウスで測定した。
化合物25の代謝のシトクロムP450抑制
100μLの50mMのカリウムホスフェート、pH7.4、2.6mMのNADP+、6.6mMのグルコース−6−ホスフェート、0.8U/mLのグルコース−6−ホスフェート脱水素酵素および試験化合物(たとえば化合物25)の1:3段階希釈液を含む溶液100μLを含む、8個の反応ウェルを、適切なポジティブコントロール抑制剤(たとえば、CYP1A2に関しフラフィリン、CYP2C9に関しスルファフェナゾール、CYPC219に関しN−ベンジルニルバノール、CYP2D6に関しキニジン、およびCYP3A4に関しケトコナゾール)を含む8個の1:3段階希釈液とともに生成した。試験化合物の濃度は0.0229μM〜200μMで変化させた。反応を、100μLの予備的に暖めた酵素/基質溶液を加えることによって開始した。0時点コントロール反応は、水中の50mLの10%ギ酸(2C19に関しては400mLのアセトニトリル)を、100mLのコファクター溶液に加え、酵素を不活性化し、100mLの酵素/基質溶液を加えることによって行った。抑制剤を持たないコントロール反応も準備した。37℃での適切な培養の後、反応を水中の50mLの10%ギ酸(2C19に関しては400mLのアセトニトリル)の添加によって停止した。反応を行い、HPLC/MS/MSを使用して、プルーブ構造(CYP1A2に関してフェナセチン、CYP2C9に関しジクロフェナック、CYPC219に関し(S)−メフェニトイン、CYP2D6に関しミダドラム、CYP3A4)の代謝形態に関し分析した。各アッセイは2回行った。IC50値のまとめを以下に挙げる。
マウス、ラット、イヌおよびヒト肝細胞で形成された化合物25の可能性のある代謝産物の測定
化合物25を濃度10μMで、マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒト凍結保存肝細胞で培養した。反応を0(予備培養)、30、60および120分で、アセトニトリルでクエンチすることにより停止させ、次いで遠心分離し、タンデム型質量分析(LC/MS/MS)と同時に高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した。可能性のある代謝産物を、100〜520amuでフルスキャンを行うことによって同定する。可能性のある代謝産物の生成イオンスペクトルを引き続いて集め、本発明の化合物の生成イオンスペクトルと比較し、各可能性のある代謝産物が化合物25と関連するか否かを判定する。本発明化合物(化合物25)の消失および可能性のある代謝産物の出現を、経時的に、獲得した各時点での最も高いピークと比較することによってモニタリングする。
ラット、イヌおよびサルにおける、化合物25およびその代謝産物(複数を含む)のインビボでの薬物動態の測定
5、20、50および100mg/kgの化合物25の単一静脈内投与の後、SDラットにおける、化合物25およびその代謝産物(複数を含む)の薬物動態学的パラメーターを測定する。化合物25およびその代謝産物(複数を含む)の薬物動態は、20mg/kgの化合物25の単一静脈内投与後のベーグル犬およびカニクイザルでも測定される。血漿中の化合物25およびその代謝産物(複数を含む)の濃度をLC/MS/MS法によって測定し、平均薬物動態学的パラメーターを計算する。
ラットにおける質量バランス検査
正常なおよび胆汁カニューレを挿入されたSDラットに、単一静脈内投与で14C−化合物25を投与する。血漿、尿および糞便を特定の時間で集め、全放射活性の濃度を、液体シンチレーションカウント(LSC)によって測定した。
定量的全身オートラジオグラフィー
SDラットに14C−化合物25の単一静脈内投与物を投与する。特定の時点で、各時点1匹のラットを安楽死させる。血液を遠心分離して血漿を得、血液および血漿を放射能の濃度で分析する。凍結ラットの動物死体を2%CMC中に包埋し、ブロックで凍結し、ライカCM3600クライオミクロトームで40μmに切断した。集めた切片を凍結乾燥し、14Cオートラジオグラフィー標準とともに、ホスホルイメージングプレートに載せ、暴露し、次いで、イメージ分析ソフトウェアで較正を行う。暴露スクリーンをMolecular Dynamics Storm820または860を使用して走査する。脂肪(褐色および白色)、アルドステロン副腎、血液、脳(大脳、小脳、延髄)骨、ウシ骨髄、盲腸および内容物、副精巣、食道、眼球(眼球血管膜、眼房水、レンズ)、ハルダー腺、心臓、腎臓(皮質、延髄、突起毛および全体)、大腸および内容物、肝臓、肺、下顎リンパ腺)、すい臓、下垂体、前立腺、唾液腺、精嚢、骨格菌、皮膚、胃(および内容物)、小腸(および内容物)、ひ臓、筋、期間、甲状腺および膀胱(および内容物)を含む、選択された組織の放射濃の濃度をイメージ分析によって測定する。オートラジオルミノグラフィーおよびデジタル画像を各動物について作成する。
化合物25の血漿タンパク質結合性
化合物25のタンパク質結合性をマウス、ラット、イヌ、サルおよびヒト血漿において限外ろ過を使用して測定する。限外ろ過は、3種の濃度の化合物25を加えた血漿をCentrifree(登録商標)装置に小分けすることにより3回行う。次いで、全ての血漿サンプルを37℃に平衡化させる。Centrifree(登録商標)装置を、2500×gで、37℃で30分間遠心分離する。限外ろ液の75μLのアリコートにLS(重水素化化合物25)を加え、LC/MS/MSを使用して分析する。限外ろ液を分析し、較正曲線でヒト限外ろ液標準を用いて定量する。
実施例47では、HT−29ヒト大腸上皮癌異種移植マウスモデルを使用する癌の治療において、本発明の化合物が有用であることを実証する。
実施例48では、NCI H460、ヒト大腸上皮癌異種移植マウスモデルを使用して癌治療を行う際の、本発明の化合物の有用性を実証する。
実施例49では、H460、非小肺上皮癌異種移植マウスモデルを使用して行われる癌の治療における、本発明の化合物の有用性を記載する。雌CB17/SCIDマウス(Charles River,Cambridge,MAから購入)、7〜8週齢を、少なくとも3日気候順応させ、無菌状態で扱った。ヒト非小肺上皮癌細胞株NCI H460は、American Type Culture Collectionから入手した。細胞株を培養し、実施例47に記載された手順に従って採取し、3×106個の細胞/動物で腹腔皮下空間に接種した。腫瘍が平均体積100mm3に成長した時(8日目)、マウスの各群に、3週間、以下の表に示すように投与した。化合物25(10%PEG中2.5mg/ml、投与経路−腹腔内投与);化合物24(10%PEG中0.3、0.1mg/ml、投与経路−腹腔内投与)およびタキソール(5%EtOH中1mg/ml、5%クレモホルおよび90%食塩水、投与−静脈注射、試験化合物の投与から2時間後)。
実施例50では、HT−29、ヒト大腸上皮癌異種移植マウスモデルを使用して行われる癌の治療における、本発明の化合物の有用性を記載する。雌CB17/SCIDマウス(Charles River,Cambridge,MAから購入)、7〜8週齢を、少なくとも3日気候順応させ、無菌状態で扱った。ヒト大腸上皮癌細胞株HT29は、American Type Culture Collectionから入手した。細胞株を培養し、実施例47に記載された手順に従って採取し、3×106個の細胞/動物で腹腔皮下空間に接種した。腫瘍が、平均体積100mm3に成長した時(8日目)、マウスの各群に、3週間、以下の表に示すように投与した。化合物24(10%PEG中)、投与経路−腹腔内投与、組合せ治療が予定されている日の5−FUまたはシスプラチン(CDDP;食塩水中)投与の2時間前に投与;5FU単独(食塩水中)またはCDDP単独
実施例51では、H460、非小肺上皮癌異種移植マウスモデルを使用して行われる癌の治療における、本発明のの有用性を記載する。雌CB17/SCIDマウス(Charles River,Cambridge,MAから購入)、7〜8週齢を、少なくとも3日気候順応させ、無菌状態で扱った。ヒト非小細胞肺上皮癌細胞株NCIH46は、American Type Culture Collectionから入手した。細胞株を培養し、実施例47に記載された手順に従って採取し、3×106個の細胞/動物で腹腔皮下空間に接種した。腫瘍が、平均体積100mm3に成長した時、治療を開始し、10匹のマウスの群に、ビヒクル(1群)、CDDPを3または6mg/kg(それぞれ2および3群、静脈注射1回)、化合物25を食塩水中50mg/kgで2週間の間1週に付き5回(4群)、化合物25を100mg/kgで3日おきに5回(5群)、化合物25の各用量と、3または6mg/kgのCDDPとを組み合わせて(それぞれ6および7群)投与した。50mg/kgの化合物25を投与された群の結果を図1に示す。図2は、100mg/kgの化合物25に関する類似の結果を示す。
実施例52では、HT−29、ヒト大腸上皮癌異種移植マウスモデルを使用して行われる癌の治療における、本発明の有用性を記載する。雌CB17/SCIDマウス(Charles River,Cambridge,MAから購入)、7〜8週齢を、少なくとも3日気候順応させ、無菌状態で扱った。ヒト大腸上皮癌細胞株HT29は、American Type Culture Collectionから入手した。細胞株を培養し、実施例47に記載された手順に従って採取し、3×106個の細胞/動物で腹腔皮下空間に接種した。腫瘍が平均体積100mm3に成長した時(8日目)、マウスの各群に、3週間、以下の表に示すように投与した。食塩水中化合物25、投与経路−腹腔内投与、組合せ治療が計画された日のCDDPの2時間前に投与、およびCDDP(食塩水中、静脈注射)。
実施例53では、H460、非小肺上皮癌異種移植マウスモデルを使用して行われる癌の治療における、本発明の有用性を記載する。雌CB17/SCIDマウス(Charles River,Cambridge,MAから購入)、7〜8週齢を、少なくとも3日気候順応させ、無菌状態で扱った。ヒト大腸上皮癌細胞株NCIH460は、American Type Culture Collectionから入手した。細胞株を培養し、実施例47に記載された手順に従って採取し、3×106個の細胞/動物で腹腔皮下空間に接種した。腫瘍が平均体積100mm3に成長した時、治療を開始し、ベヒクル(1群)、CDDPを6mg/kg(腹腔投与、1回、2群)、食塩水中の化合物25を150mg/kg、2週間の間週1回投与(静脈注射、3群)または2種類の薬剤の組合せを、10匹のマウスのグループに投与した。
実施例54では、H460異種移植マウスモデルにおける、腹腔内ボルス注射または静脈内輸液注射による、化合物25の単独またはシスプラチンとの組合せによる効能を記載する。雌Nu−Foxn1nuホモ接合nu/nuマウス(Charles River,Cambridge,MAから購入)、6週齢を、少なくとも3日気候順応させ、無菌状態で扱った。ヒト大腸上皮癌細胞株HT29は、American Type Culture Collectionから入手した。細胞株を培養し、実施例47に記載された手順に従って採取し、3×106個の細胞/動物で腹腔皮下空間に接種した。腫瘍が、平均体積100mm3に成長した時(8日目)、マウスの各群(1群当たり10匹)に、3週間、以下の表に示すように投与した。化合物:化合物25(15mg/mlの食塩水溶液として処方し、投与経路−腹腔内投与、組合せ治療が予定されている日のCDDPの2時間前に投与)、および食塩水中CDDP、静脈投与。
化合物25およびゲムシタビン組合せ治療
化合物25およびゲムシタビンの組合せを、タイプMiPaca2ヒト膵臓癌細胞から誘導された腫瘍を保有するヌードマウスに投与する。MiaPaca−2腫瘍は浸潤性が高く、腫瘍を迅速に成長させ、治療をしていない動物では、20〜30日以内に死に至る。腫瘍細胞は、赤色蛍光タンパク質の遺伝子で感染させた。マウスに、ベヒクルコントロールの用量を投与し、ゲムシタビン、化合物25、化合物24またはゲムシタビン/化合物25組合せ、またはゲムシタビン/化合物24を、以下の表に示すように腹腔内投与した(8匹のマウス/群)。化合物24および25を食塩水中で処方し、Threshold Pharmaceuticals社によって乾燥粉末剤として提供される。ゲムシタビンは商業的に入手し、製造者の指示に従って新たに製造した。
癌を始めとするヒト疾患の治療のために効果のある分子は、有益な効果を達成するために必要な用量に近いまたは時にはそれより大きく高い用量では毒性がある場合があることは理解される。そのような化合物を糖慮する適切な用量および経路を決定するために、その毒性を理解することが必要である。日常的に、毒性用量を決定する最初のアプローチとして、マウスのようなげっ歯類を使用して、より大きな動物およびヒトにおいて類似の検査の設計を支援する予備データを提供することが含まれる。より大きな動物で使用されるべき用量を決定するために、試験化合物(化合物24、25および36)を予備実験としてマウスで試験した。化合物25を、単一用量として300mg/kgの用量で試験し、尿細管壊死および尿へのタンパク質流出などの腎毒性を起こすことがわかった。白血球において一時的な縮小も観察された。しかし、より低い用量(100および200mg/kg)では毒性は殆ど認められなかった。これらの選択された用量は、そのような毒性が存在することを確認し、腎機能がヒトにおいて測定されるかどうか予測する目的のために、ラットおよびイヌなどのより大きな動物において用いられる用量の近似値を表示する。
Claims (12)
- 請求項1記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤とを含む薬学的処方物。
- 癌を治療するための医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
- 請求項2記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤とを含む薬学的処方物。
- 請求項3記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤とを含む薬学的処方物。
- 癌を治療するための医薬の製造における、請求項2記載の化合物の使用。
- 癌を治療するための医薬の製造における、請求項3記載の化合物の使用。
- 請求項1記載の化合物を含む、癌を治療するための組成物。
- 請求項2記載の化合物を含む、癌を治療するための組成物。
- 請求項3記載の化合物を含む、癌を治療するための組成物。
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