JP6408478B2 - トリオキサカルシン、トリオキサカルシン−抗体複合体、およびその用途 - Google Patents
トリオキサカルシン、トリオキサカルシン−抗体複合体、およびその用途 Download PDFInfo
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Description
本願は、2012年11月26日出願の米国仮特許出願第61/729,826号の米国特許法第119条(e)の下における優先権を主張し、これは参照によって本明細書に援用される。
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義が、より詳細に以下において説明される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.,(中表紙)に従って特定され、具体的な官能基は、同記載の通りに全般に定義される。さらに、有機化学の一般原理ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
あるいは、炭素原子上にある2個のジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccと置き換えられる。
Raaのそれぞれは、独立して、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRaa基が一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基によって置換される。
Rbbのそれぞれは、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRbb基が一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基によって置換される。
Rccのそれぞれは、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ヘテロC1−10アルキル、ヘテロC2−10アルケニル、ヘテロC2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRcc基が一緒になって3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基によって置換される。
Rddのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基によって置換される。または、2つのジェミナルRdd置換基が一緒になって=Oまたは=Sを形成する。
Reeのそれぞれは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基によって置換される。
Rffのそれぞれは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから選択される。または、2つのRff基が一緒になって3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基によって置換される。
Rggのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヘテロC1−6アルキル、ヘテロC2−6アルケニル、ヘテロC2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールである。または、2つのジェミナルRgg置換基が一緒になって=Oもしくは=Sを形成する。X−は対イオンである。
用語「塩」および「薬学的に許容し得る塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、適当なベネフィット/リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適当な無機および有機酸ならびに塩基に由来するものを含む。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法、例えば、イオン交換を用いることによって、形成される。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1−4アルキル)4塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適宜、対イオン(例えば、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸)を用いて形成された非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
式中、
GはOまたはN−RGであり、式中、RGは水素または−ORG1である。RG1は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
aは1〜10の整数(両端を含む)であり、
L1は存在しないかまたは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
L2は存在しないかまたは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
Aは式−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−O−、
Qは−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−である。
Wは−O−、−S−、または−NRW1−であり、式中、RW1は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
RW2は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成する。
Bは抗体または抗体断片である。
R1は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORA1、−C(=O)RA2、−CO2RA2、−CN、−SCN、−SRA1、−SORA1、−SO2RA2、−NO2、−N3、−N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)RA2、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)ORA1、−C(RA2)3、または基−L1−(A−L2)a−Bであり、且つR2が水素である。あるいは、R1およびR2が一緒になって=O、=N(RA2)、または=Sを形成する。
RA1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
RA2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノ、または基−L1−(A−L2)a−Bである。あるいは、2つのRA2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
あるいは、RA1またはRA2は式(i)の基に示される。
M1は−O−、−NRA8−、または−CHRA8−であり、式中、RA8は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、−ORA9、または基−L1−(A−L2)a−Bである。式中、RA9は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、アシル、酸素保護基、または基−L1−(A−L2)a−Bであり、
R3は水素または−ORC1である。式中、RC1は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
R4は水素または−ORD1であり、式中、RD1は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
R5は水素または−ORE1であり、式中、RE1は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
R6は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORF1、−C(=O)RF2、−CO2RF1、−CN、−SCN、−SRF1、−SORF1、−SO2RF2、−NO2、−N3、−N(RF2)2、−NRF2C(=O)RF2、−NRF2C(=O)N(RF2)2、−OC(=O)ORF1、−OC(=O)RF2、−OC(=O)N(RF2)2、−NRF2C(=O)ORF1、−C(RF2)3、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
RF1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
RF2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または基−L1−(A−L2)a−Bである。あるいは、2つのRF2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
R7は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)RH1、基−L1−(A−L2)a−B、または式(ii)の基であり、
RH1、RH3、およびRH5のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORH9、−OC(=O)RH9、−N(RH9)2、−NHC(=O)RH9、基−L1−A−L2−Bであり、式中、RH9のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、または基−L1−(A−L2)a−Bである。あるいは、2つのRH9基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
RH2およびRH4のそれぞれは独立して水素、−ORH7、−N(RH7)2、−OC(=O)RH7、−NHC(=O)RH8、−C(=O)RH7、−C(=NRH7)RH8、−C(=N−ORH7)RH8、−C(=N−NHRH7)RH8、−C(RH8)2NHRH7、−C(RH8)2ORH7、または基−L1−(A−L2)a−Bである。式中、RH7は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、基−L1−(A−L2)a−Bであり、且つRH8が水素または置換もしくは無置換アルキルである。あるいは、RH7およびRH8または2つのRH7基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
M3は−O−、−NRH6−、または−CHRH6−であり、式中、RH6は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、−ORH9、または基−L1−(A−L2)a−Bである。式中、RH9のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
R8は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORI1、−C(=O)RI2、−CO2RI1、−CN、−SCN、−SRI1、−SORI1、−SO2RI2、−NO2、−N3、−N(RI2)2、−NRI2C(=O)RI2、−NRI2C(=O)N(RI2)2、−OC(=O)ORI1、−OC(=O)RI2、−OC(=O)N(RI2)2、−NRI2C(=O)ORI1、−CH2(ORI1)、−CH(ORI1)2、−CH2OC(=O)RI2、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
RI1のそれぞれは独立して水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式(iii)もしくは(iv)の基、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
RI2のそれぞれは独立して水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、式(iii)もしくは(iv)の基、または基−L1−(A−L2)a−Bである。あるいは、2つのRI2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
式中、式(iii)および(iv)は、
式中、
RI3、RI5、RI6、RI7、RI8、RI10、RI11、およびRI12のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI13、−OC(=O)RI13、−N(RI13)2、−NHC(=O)RI13、基−L1−(A−L2)a−Bである。式中、RI13のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、または基−L1−(A−L2)a−Bである。あるいは、2つのRI13基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
RI4およびRI9のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI14、−N(RI14)2、−OC(=O)RI14、−NHC(=O)RI15、−OC(=O)RI14、−C(=O)RI14、−C(=NRI14)RI15、−C(=N−ORI14)RI15、−C(=N−NHRI14)RI15、−C(RI15)2NHRI14、−C(RI15)2ORI14、または基−L1−(A−L2)a−Bである。式中、RI14は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、基−L1−(A−L2)a−Bであり、RI15は水素または置換もしくは無置換アルキルである。
M4およびM5のそれぞれは独立して−O−、−NRI16−、または−CHRI16−であり、式中、RI16は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、−ORI13、基−L1−(A−L2)a−Bである。式中、RI13のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または基−L1−(A−L2)a−Bである。
式中、
GはOまたはN−RGであり、式中、RGは水素または−ORGlである。式中、RGlは水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または基−L1−Xである。
L1は存在しないかまたは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
Xは、−SH、−OH、−NH2、−NH−NH2、−N3、−O−NH2、ハロゲン(または他の脱離基)、−C(=O)RX1、
式中、
RX1は水素、ハロゲン、または−ORX2であり、式中、RX2は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、酸素保護基である。
Wは−O−、−S−、または−NRW1−である。
RW1は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
RW2は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成する。
R1は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORA1、−C(=O)RA2、−CO2RA2、−CN、−SCN、−SRA1、−SORA1、−SO2RA2、−NO2、−N3、−N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)RA2、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)ORA1、−C(RA2)3、または基−L1−Xであり、R2は水素である。あるいは、R1およびR2が一緒になって=O、=N(RA2)、または=Sを形成する。
RA1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−Xである。
RA2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノ、または基−L1−Xである。あるいは、2つのRA2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
あるいは、RA1またはRA2は式(i)の基に示される。
M1は−O−、−NRA8−、または−CHRA8−であり、式中、RA8は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、−ORA9、または基−L1−Xである。式中、RA9は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、アシル、酸素保護基、または基−L1−Xである。
R3は水素または−ORC1であり、式中、RC1は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−Xである。
R4は水素または−ORD1であり、式中、RD1は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−Xである。
R5は水素または−ORElであり、式中、RElは水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−Xである。
R6は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORF1、−C(=O)RF2、−CO2RF1、−CN、−SCN、−SRF1、−SORF1、−SO2RF2、−NO2、−N3、−N(RF2)2、−NRF2C(=O)RF2、−NRF2C(=O)N(RF2)2、−OC(=O)ORF1、−OC(=O)RF2、−OC(=O)N(RF2)2、−NRF2C(=O)ORF1、−C(RF2)3、または基−L1−Xである。
RF1のそれぞれは独立して水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または基−L1−Xである。
RF2のそれぞれは独立して水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または基−L1−Xである。あるいは、2つのRF2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
R7は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)RH1、基−L1−X、または式(ii)の基である。
RH1、RH3、およびRH5のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORH9、−OC(=O)RH9、−N(RH9)2、−NHC(=O)RH9、または基−L1−Xであり、式中、RH9のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、または基−L1−Xである。あるいは、2つのRH9基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
RH2およびRH4のそれぞれは独立して水素、−ORH7、−N(RH7)2、−OC(=O)RH7、−NHC(=O)RH8、−C(=O)RH7、−C(=NRH7)RH8、−C(=N−ORH7)RH8、−C(=N−NHRH7)RH8、−C(RH8)2NHRH7、−C(RH8)2ORH7、−L1−Xである。式中、RH7は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、基−L1−Xであり、RH8は水素または置換もしくは無置換アルキルである。あるいは、RH7およびRH8または2つのRH7基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
M3はO、NRH6、またはCHRH6であり、式中、RH6は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、−ORH9、または基−L1−Xである。式中、RH9のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または基−L1−Xである。
R8は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORI1、−C(=O)RI2、−CO2RI1、−CN、−SCN、−SRI1、−SORI1、−SO2RI2、−NO2、−N3、−N(RI2)2、−NRI2C(=O)RI2、−NRI2C(=O)N(RI2)2、−OC(=O)ORI1、−OC(=O)RI2、−OC(=O)N(RI2)2、−NRI2C(=O)ORI1、−CH2(ORI1)、−CH(ORI1)2、−C(RI2)3、−CH2OC(=O)RI2、または基−L1−Xである。
RI1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式(iii)もしくは(iv)の基、または基−L1−Xである。
RI2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、式(iii)もしくは(iv)の基、または基−L1−Xである。あるいは、2つのRI2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
式中、式(iii)および(iv)は、
式中、
RI3、RI5、RI6、RI7、RI8、RI10、RI11、およびRI12のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI13、−OC(=O)RI13、−N(RI13)2、−NHC(=O)RI13、基−L1−Xである。式中、RI13のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、または基−L1−Xである。あるいは、2つのRI13基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
RI4およびRI9のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI14、−N(RI14)2、−OC(=O)RI14、−NHC(=O)RI15、−OC(=O)RI14、−C(=O)RI14、−C(=NRI14)RI15、−C(=N−ORI14)RI15、−C(=N−NHRI14)RI15、−C(RI15)2NHRI14、−C(RI15)2ORI14、または基−L1−A−L2−Bである。式中、RI14は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、基−L1−Xであり、RI15は水素または置換もしくは無置換アルキルである。
M4およびM5のそれぞれは独立して−O−、−NRI16−、または−CHRI16−であり、式中、RI16は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、−ORI13、基−L1−Xである。式中、RI13のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または基−L1−Xである。
上記で全般に定義されたように、R1は水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORA1、−C(=O)RA2、−CO2RA2、−CN、−SCN、−SRA1、−SORA1、−SO2RA2、−NO2、−N3、−N(RA2)2、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)RA2、−OC(=O)N(RA2)2、−NRA2C(=O)ORA1、−C(RA2)3、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xであり、R2は水素である。あるいは、R1およびR2が一緒になって=O、=N(RA2)、または=Sを形成する。
あるいは、RA1またはRA2は式(i)の基に示される。
上で全般に定義されたように、R3は水素または−ORC1である。式中、RC1は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。一部の実施形態ではR3は水素である。一部の実施形態ではR3は−ORC1、例えば、OHまたは−OCH3である。
上記で全般に定義されたように、R7は水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)RH1、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−X、または式(ii)の基であり、
RH1、RH3、およびRH5のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORH9、−OC(=O)RH9、−N(RH9)2、−NHC(=O)RH9、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。式中、RH9のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、または式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。あるいは、2つのRH9基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
RH2およびRH4のそれぞれは独立して水素、−ORH7、−N(RH7)2、−OC(=O)RH7、−NHC(=O)RH8、−C(=O)RH7、−C(=NRH7)RH8、−C(=N−ORH7)RH8、−C(=N−NHRH7)RH8、−C(RH8)2NHRH7、−C(RH8)2ORH7、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。式中、RH7は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。RH8は水素または置換もしくは無置換アルキルである。あるいは、RH7およびRH8または2つのRH7基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
M3はO、NRH6、またはCHRH6である。式中、RH6は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、−ORH9、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。式中、RH9のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。
上記で全般に定義されたように、R8は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORI1、−C(=O)RI2、−CO2RI1、−CN、−SCN、−SRI1、−SORI1、−SO2RI2、−NO2、−N3、−N(RI2)2、−NRI2C(=O)RI2、−NRI2C(=O)N(RI2)2、−OC(=O)ORI1、−OC(=O)RI2、−OC(=O)N(RI2)2、−NRI2C(=O)ORI1、−CH2(ORI1)、−CH(ORI1)2、−CH2OC(=O)RI2、−C(RI2)3、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。
RI3、RI5、RI6、RI7、RI8、RI10、RI11、およびRI12のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI13、−OC(=O)RI13、−N(RI13)2、−NHC(=O)RI13、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。式中、RI13のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、または式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。あるいは、2つのRI13基が一緒になって、置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。
RI4およびRI9のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI14、−N(RI14)2、−OC(=O)RI14、−NHC(=O)RI15、−OC(=O)RI14、−C(=O)RI14、−C(=NRI14)RI15、−C(=N−ORI14)RI15、−C(=N−NHRI14)RI15、−C(RI15)2NHRI14、−C(RI15)2ORI14、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。式中、RI14は独立して水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、窒素保護基(窒素原子に結合している場合)、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。RI15は水素、または置換もしくは無置換アルキルである。
M4およびM5のそれぞれは独立して−O−、−NRI16−、または−CHRI16−であり、式中、RI16は水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、−ORI13、式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。式中、RI13のそれぞれは独立して水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、アシル、または式(A)、(I)、および(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)、(P−I)、および(P−II)では基−L1−Xである。
本明細書において全般に定義されるように、GはOまたはN−RGであり、式中、RGは水素または−ORG1である。式中、RGlは水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または式(A)または(II)では基−L1−(A−L2)a−B、または式(P−A)または(P−II)では基−L1−Xである。
上記実施形態の種々の組み合わせが、本明細書においてはさらに考えられる。当業者には当然のことながら、本明細書に記載の種々の実施形態は様々に組み合わされ得、本発明者によって企図される。
本明細書において全般に定義されるように、L1は存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、ポリペプチジル基、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
nは1〜10の整数(両端を含む)であり、
xは0、1、または2であり、
zは1または2であり、
Qは−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、−O−であり、
WはO、S、またはNRW1である。
RW1は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
RW2は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成する。
RW3のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換(unsubstiuted)ヒドロキシル、置換もしくは無置換(unsubstiuted)チオール、置換もしくは無置換アミノである。あるいは、2つのRW3基が一緒になって3〜6員環を形成する。
あるいは、RW1およびRW3が一緒になって5〜6員ヘテロ環式の環を形成する。
本明細書において全般に定義されるように、L2は存在しないかまたは、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、ポリペプチジル基、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
nは1〜10の整数(両端を含む)であり、
xは0、1、または2であり、
zは1または2であり、
Qは−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、−O−である。
WはO、S、またはNRW1である。
RW1は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
RW2は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成する。
RW3のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換(unsubstiuted)ヒドロキシル、置換もしくは無置換(unsubstiuted)チオール、置換もしくは無置換アミノである。あるいは、2つのRW3基が一緒になって3〜6員環を形成する。あるいは、RW1およびRW3が一緒になって5〜6員ヘテロ環式の環を形成する。
本明細書において全般に定義されるように、Bは抗体または抗体断片である。当然のことながら、抗体または抗体断片Bは大きい分子であり、トリオキサカルシン−リンカー部分、すなわち[トリオキサカルシン−L1−A−L2−]部分の多くの結合部位候補を有する。一部の実施形態では、抗体または抗体断片は、それに結合したトリオキサカルシン−リンカー部分の独立な1〜200個(両端を含む)、例えば、1〜150、1〜100、1〜75、1〜50、1〜25、1〜15、1〜10個など(両端を含む)、例えば、独立な1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個を含んでなり得る。
上記の開示から通常分かるように、それに結合した少なくとも1つの−L1−X基を含んでなる式(P−I)の化合物は式Y−L2−Bの化合物とカップリングされる。または、式Y−L2−Xの化合物の独立な1つ以上と反復的にカップリングされた後に、式Y−L2−Bの化合物とカップリング(キャッピング)される。例えば、スキーム1および2参照。一部の実施形態では、カップリングは「クリックケミストリー」と通常呼ばれる反応からなる。クリックケミストリーは2001年にSharplessによって導入された化学的手法であり、小ユニットを1つに連結することによって種々の物質を迅速で確実に生成するように仕立てられた化学反応を言い表している。例えば、Kolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004-2021、Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384-395)参照。例示的なカップリング反応(その一部は「クリックケミストリー」として分類され得る)は、活性化された酸またはハロゲン化アシルからのエステル、チオエステル、アミドの形成(例えば、ペプチドカップリング)、求核置換反応(例えば、ハロゲン化物の求核置換またはひずみ環系の開環)、アジド−アルキンのHuisgon環化付加、チオール−イン付加、イミン形成、およびマイケル付加(例えば、マレイミド付加)を包含するが、これらに限定されない。
<スキーム1>
式中、
RX1は水素、ハロゲン、または−ORX2であり、式中、RX2は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアルケニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、酸素保護基である。
WはO、S、またはNRW1である。
RW1は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
RW2は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成する。
式中、
Qは−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、−O−であり、
WはO、S、またはNRW1である。
RW1は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
RW2は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリールである。あるいは、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成する。
<スキーム3.アミド、チオエステル、およびエステル形成による式(A)、(I)、および(II)の化合物の調製>
<スキーム4.ハロゲン化物または他の脱離基の求核置換>
<スキーム5.ひずみ環系に対する求核付加>
<スキーム6.アジド−アルキンHuisgen環化付加>
<スキーム7.チオール−イン付加>
<スキーム8.イミン形成>
<スキーム9.マイケル付加>
<スキーム10.マレイミド付加>
<スキーム9.ジスルフィド形成>
トリオキサカルシン骨格の特定の部位が、1つ以上の基−L1−Xの結合用に具体的に考えられて、式(P−A)、(P−I)、および(P−II)の化合物を提供し、さらに式(A)、(I)、および(II)の抗体−薬物複合体を提供する。当業者には当然のことながら、基−L1−Xの結合に好適だと見なされる多くの部位がトリオキサカルシン骨格上には存在している。以下の説明は本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
<スキーム12.−L1−Xによって官能化された上側のグリコシドの結合>
<スキーム14.下側のグリコシドのオキシム修飾>
<スキーム18.左側部分におけるエステル形成>
本発明は、新規であり且つ抗体がそれと複合体化していなくても活性であるいくつかのトリオキサカルシン化合物も認める。
一部の実施形態では、本発明は、有効成分および、任意に、薬学的に許容し得る添加剤を含んでなる医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、有効成分は有効量、例えば、治療有効量または予防有効量で存在する。
一部の実施形態では、さらなる治療活性剤は鎮痛薬である。例示的な鎮痛薬は、鎮痛剤、例えば、非麻薬性鎮痛剤(例えば、サリチル酸、例えば、アスピリン、イブプロフェン(MOTRIN(登録商標)、ADVIL(登録商標))、ケトプロフェン(ORUDIS(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、アセトアミノフェン、インドメタシン)または麻薬性鎮痛剤(例えば、オピオイド鎮痛剤、例えば、トラマドール、フェンテニル(fentenyl)、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、およびブプレノルフィン)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、COX-2阻害剤)、ステロイドまたは抗リウマチ薬、偏頭痛製剤、例えば、β受容体遮断薬、ergot誘導体、3環式抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン)、抗てんかん薬(例えば、clonaxepam、バルプロ酸、フェノバルビタール、フェニトイン、tiagaine、ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラマート、バルプロ酸ナトリウム)、α2アゴニスト、選択的セロトニン再吸収阻害剤(SSRI)、選択的ノルエピネフェリン取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、メキシレチン(MEXITIL)、フレカイニド(TAMBOCOR)、NMDA受容体アンタゴニスト(例えば、ケタミン、デトロメトルファン(detromethorphan)、メタドン)、および外用薬(例えば、カプサイシン(Zostrix)、EMLAクリーム、リドカイン、プリロカイン)を含むが、これらに限定されない。
さらに、本明細書においては、医薬品パックおよび/またはキットも考えられる。提供される医薬品パックおよび/またはキットは、提供される組成物と容器(例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および/またはディスペンサー容器、あるいは他の適当な容器)とを含み得る。一部の実施形態では、提供されるキットは、第2の容器を任意選択でさらに含み得る。これは、対象に対する投与の準備のために、提供される組成物の希釈または懸濁のための適当な水性の担体を含む。一部の実施形態では、提供される製剤容器および溶媒容器の内容物が結合して、1つの単位剤形を形成する。
さらに、本明細書に記載の化合物(例えば、式(A)、(I)、および(II)のトリオキサカルシン−抗体複合体、式(P−A)、(P−I)、または(P−II)の前駆体化合物、またはそれと複合体化した抗体を含まない新規トリオキサカルシン化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩)を用いる方法が提供される。
さらに、本明細書に記載のトリオキサカルシンの(例えば、水もしくは水酸化物付加による、またはDNAアルキル化によるグアニン付加による)求核付加の生成物が提供され、例えば、試験および化合物創出の対照化合物として有用だと考えられる。例えば、グアニン付加からもたらされる付加体を示している図7〜9参照。考えられる1つの例示的な用途は、目的のトリオキサカルシン化合物を対応するグアニン付加体(負の対照として)と並べて操作して、目的のトリオキサカルシン化合物が対応する付加体よりも高い活性を有するということを確認することである。この結果は、目的のトリオキサカルシンの抗増殖活性がグアニン付加体を形成するその能力に起因するということを示唆するであろう。
後期臨床試験に用いられたADCの最も新しいリンカー戦略は、ImmunoGen社およびSeattle Genetics社によって開発された。例えば、Teicher et al., Clin. Cancer Res. (2011) 17:6389-6397参照。Trastuzumab emtansine(T-DM1)はImmunoGen社の細胞毒性薬物DM1からなり、SMCCリンカーを介してHER2結合抗体trastuzumabのリシンと結合している。例えば、図3参照。Seattle Genetics社のAdcetrisは、ペプチド含有リンカーを介して抗体Brentuximabのシステインと結合した薬物SGN-35からなる。例えば、図4参照。これらの戦略は、モノクローナル抗体のリシンまたはシステインを複合体化に用いてADCをもたらす。例えば、T-DM1では、1〜8個の薬物(DM1)が抗体(T)あたり存在するということが公知である。例えば、US2011/0165155参照。
(a)アミンおよびチオール官能基の連結
<実施例1:オキシム形成および抗体のマイケル付加によるトリオキサカルシンのケトン官能化>
炭酸カリウム(823mg、5.96mmol、5.0equiv)が、23℃のメタノール(24mL)中の1−チオフェニルトリオキサカルシノシドA(353mg、1.19mmol、1equiv、それぞれα−およびβ−アノマーの2.4:1混合物)の溶液に添加された。4h後に、pH7のリン酸緩衝水溶液(20mL)が添加された。混合物は約20mLの体積まで濃縮された。濃縮物は酢酸エチルによって抽出された(3×40mL)。有機層はまとめられた。まとめられた溶液は飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)によって洗浄され、洗浄された溶液は硫酸ナトリウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液が濃縮されて、生成物の1−チオフェニルアキセノシド(thiophenylaxenoside)をそれぞれα−およびβ−アノマーの2.0:1混合物としてもたらした(223mg、74%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: α−アノマー (主): 7.49 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 5.57 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.81 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 3.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.33 (dd, 1H, J = 15.0, 6.7 Hz), 2.17 (s, 1H), 1.86 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 1.35 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.5 Hz); β−アノマー (副): 7.49 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 5.13 (dd, 1H, J = 11.7, 2.3 Hz), 4.21 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 3.03 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.14 (s, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(77mg、0.32mmol、4.0equiv)が、テトラヒドロフラン(800μL)中の6−マレイミドヘキサン酸(66mg、0.32mmol、4.0equiv)およびトリエチルアミン(219μL、1.57mmol、20.0equiv)の溶液に添加された。1h後に、懸濁液はセライトの短いパッドおよびテトラヒドロフラン(5mL)による溶出によって濾過された。濾液は濃縮された。残渣はトルエン(1.0mL)中に溶解され、所産の溶液は未希釈の1−チオフェニルアキセノシド(thiophenylaxenoside)に添加された(20mg、0.079mmol、1equiv、それぞれα−およびβ−アノマーの2.0:1混合物)。4−ジメチルアミノピリジン(58mg、0.47mmol、6.0equiv)が添加された。10min後に、混合物は酢酸エチル(30mL)とpH7のリン酸緩衝水溶液(10mL)との間で分配された。層が分離された。水層は酢酸エチル(30mL)によって抽出された。有機層はまとめられた。まとめられた溶液は飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)によって洗浄され、洗浄された溶液は硫酸ナトリウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液は濃縮された。残渣がフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され(最初は40%酢酸エチル−ヘキサン、70%酢酸エチル−ヘキサンに向かって勾配)、純粋なチオグリコシドエステルを、それぞれα−およびβ−アノマーの4.5:1混合物としてもたらした(13mg、37%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: α-アノマー (主): 7.49 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 5.64 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.78 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.72 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 3H), 1.92 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(44mg、0.18mmol、4.0equiv)が、テトラヒドロフラン(450μL)中の4−マレイミドブタン酸(33mg、0.18mmol、4.0equiv)およびトリエチルアミン(126μL、0.901mmol、20.0equiv)の溶液に添加された。75min後に、懸濁液はセライトの短いパッドおよびテトラヒドロフラン(2mL)による洗浄によって濾過された。濾液は濃縮された。残渣がトルエン(300μL)中に溶解され、所産の溶液が未希釈の1−チオフェニルアキセノシド(thiophenylaxenoside)に添加された(11.5mg、0.045mmol、1equiv、それぞれα−およびβ−アノマーの3.3:1混合物)。4−ジメチルアミノピリジン(33mg、0.27mmol、6.0equiv)が添加された。10min後に、混合物は酢酸エチル(15mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)との間で分配された。層が分離された。水層は酢酸エチル(15mL)によって抽出された。有機層はまとめられ、まとめられた溶液は硫酸ナトリウムによって乾燥された。乾燥された溶液は濾過され、濾液は濃縮された。残渣がフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され(30%酢酸エチル−ヘキサン)、純粋なチオグリコシドエステルをそれぞれα−およびβ−アノマーの約7:1の混合物としてもたらした(13mg、69%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: α-アノマー (主): 7.48 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 5.64 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.78 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 4.73 (s, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 3H), 1.98-1.90 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
細胞培養
H460細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から購入された。H460細胞は10%ウシ胎児血清(FBS)を加えたRPMI−1640培地によって維持された。
増殖培地中のH460細胞の懸濁液(3000細胞/ウェル)が、96ウェルプレートに播種された。96ウェルプレートは37℃において24hインキュベーションされた。各化合物のストック溶液が連続希釈され、所産の溶液が細胞に投与されて、110pM〜250nM(トリオキサカルシンA)または1.1nM〜2.5μΜ(全ての他の化合物)の最終濃度を達成した。37℃における72hのインキュベーション後に、20μLのレサズリン溶液(プロメガ社CellTiter-Blue(登録商標)細胞生存率試験)が各ウェルに添加された。37℃における2.0hのインキュベーション後に、蛍光(560nm励起/590nm発光)が、マイクロプレートリーダー(SpectraMax PLUS384)を用いて生存細胞の尺度として記録された。%増殖阻害が、次式に基づいて各ウェルについて算出された。%増殖阻害=100×(S−B0)/(Bt−B0)。式中、Sは試料の蛍光であり、Btは試験終了時の細胞の基剤処理群の平均蛍光であり、B0は試験開始時の細胞の未処理群の平均蛍光である。各濃度における平均の%阻害がlog(濃度)に対してプロットされ、4パラメータのロジスティック方程式を用いて曲線当てはめが作成された。GI50値は、所産の曲線が50%阻害を通る濃度を示すように計算された。
トリオキサカルシンは構造的に複雑な細菌代謝物質であり、培養されたヒト癌細胞に対して有効な細胞毒性を発揮し、抗細菌および抗マラリア活性を示している。例えば、Tomita et al., J. Antibiot. (1981) 34: 1519-1524、Tamaoki et al., J. Antibiot. (1981) 34: 1525-1530、Maskey et al., J. Antibiot. (2004) 57:771-779参照。トリオキサカルシンA(図2A参照)は同定されたなかで最も有効な天然トリオキサカルシンであり、サブナノモルのIC70値を多くのヒト癌細胞株に対して有する。例えば、Maskey et al., J. Antibiot. (2004) 57:771-779参照。トリオキサカルシンの生物活性は、二本鎖DNAのグアノシン残基のΝ7を不可逆的にアルキル化するそれらの能力に起因し、それらのスピロエポキシド官能基によって媒介されると考えられている。この提唱を支持する有力な証拠が、トリオキサカルシンAと2つのグアノシン残基を含有する自己相補的なDNA二本鎖オリゴヌクレオチドとの2:1共有結合付加体のX線結晶学的分析によって得られた。例えば、Pfoh et al., Nucleic Acids Res. (2008) 36:3508-3514参照。さらに、生理条件下において、または加熱によってさらに迅速に、このDNA損傷の脱プリン化が起こってトリオキサカルシンAとグアニンとの1:1付加体(グチンギマイシン。図9参照)をもたらすということが示された。これは結晶学的にもキャラクタリゼーションされている。例えば、Maskey et al., Ang. Chem. Int. Ed. (2004) 43: 1281-1283参照。
3−グアニン付加体およびアントラキノン−クアニン付加体の結晶学的データがSLSシンクロトロンにおいて、高分子ビームラインX10SAで0.6358Åの波長を用いて測定された。ファインスライス法データ収集が既報のプロトコールに従って実施された。Mueller et al., Acta Crystallogr. D (2012) 68:42-56参照。その小さい結晶サイズゆえに、シンクロトロン放射光の使用が必要であった。データの統合はXDSソフトウェアを用いて実施された。Kabsch Acta Crystallogr. D (2010) 66: 125-132参照。構造を解くことおよび精密化することがSHELXSおよびSHELXLを用いて実施された。Sheldrick, Acta Crystallogr. A (2008) 64: 112-122参照。3−グアニン付加体(PDBのID:4HP7)の構造は蛋白質データバンクに寄託された。結晶学的分析は3−グアニン付加体が構造的にグチンギマイシンに似ているということを立証し、これは共通の作用機序を支持した。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、1つ以上を意味し得る。ただし、反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。1つの群の1つ以上の構成要素の間に「または」を含む請求項または説明は、群の構成要素の1つ、1つ超、または全てが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している場合、満たされていると見なされる。ただし、反対の定めがあるかまたは文脈から別様に明らかである場合を除く。本発明は、群の厳密に1つの構成要素が所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している実施形態を含む。本発明は、群の構成要素の1つ超または全てが所与の産物またはプロセスに含まれる、用いられる、または関係している実施形態を含む。
Claims (17)
- 式(I−d):
の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩であって、
式中、
aは、1〜10の整数(両端を含む)であり、
L1は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
L2は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Aは、式−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−O−、
の基であり、
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり、
Wは、−O−、−S−、または−NRW1−であり、式中、RW1は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
RW2は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成し、
Bは、抗体または抗体断片であり、
RD1は、置換もしくは無置換アルキルであり、
RE1は、水素であり、
R6は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORF1、−C(=O)RF2、−CO2RF1、−CN、−SCN、−SRF1、−SORF1、−SO2RF2、−NO2、−N3、−N(RF2)2、−NRF2C(=O)RF2、−NRF2C(=O)N(RF2)2、−OC(=O)ORF1、−OC(=O)RF2、−OC(=O)N(RF2)2、−NRF2C(=O)ORF1、または−C(RF2)3であり、
RF1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはアシルであり、
RF2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノであり、あるいは、2つのRF2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
R7は、−L1−(A−L2)a−Bであり、
R8は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORI1、−C(=O)RI2、−CO2RI1、−CN、−SCN、−SRI1、−SORI1、−SO2RI2、−NO2、−N3、−N(RI2)2、−NRI2C(=O)RI2、−NRI2C(=O)N(RI2)2、−OC(=O)ORI1、−OC(=O)RI2、−OC(=O)N(RI2)2、−NRI2C(=O)ORI1、−CH2(ORI1)、−CH(ORI1)2、または−CH2OC(=O)RI2であり、
RI1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または式(iii)もしくは(iv)の基であり、
RI2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または式(iii)もしくは(iv)の基であり、あるいは、2つのRI2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
式(iii)および(iv)は、
であり、式中、
RI3、RI5、RI6、RI7、RI8、RI10、RI11、およびRI12のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI13、−OC(=O)RI13、−N(RI13)2、または−NHC(=O)RI13であり、式中、RI13のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、または窒素保護基(窒素原子に結合している場合)であり、あるいは、2つのRI13基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
RI4およびRI9のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI14、−N(RI14)2、−OC(=O)RI14、−NHC(=O)RI15、−OC(=O)RI14、−C(=O)RI14、−C(=NRI14)RI15、−C(=N−ORI14)RI15、−C(=N−NHRI14)RI15、−C(RI15)2NHRI14、または−C(RI15)2ORI14であり、式中、RI14は、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、または窒素保護基(窒素原子に結合している場合)であり、RI15は、水素または置換もしくは無置換アルキルであり、
M4およびM5のそれぞれは、独立して、−O−、−NRI16−、または−CHRI16−であり、式中、RI16は、水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、または−ORI13であり、式中、RI13のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、またはアシルである、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。 - L1が、存在しないか、または、式:
式中、
nは、1〜10の整数(両端を含む)であり、
xは、0、1、または2であり、
zは、1または2であり、
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり、
Wは、O、S、またはNRW1であり、
RW1は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
RW2は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成し、
RW3のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、あるいは、2つのRW3基が一緒になって3〜6員環を形成し、あるいは、RW1およびRW3が一緒になって5〜6員ヘテロ環式の環を形成する、
の1つ以上の基の組み合わせからなる連結基である、請求項1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。 - L1が、
であり、
nが、1〜10の整数(両端を含む)であり、
RW1が、水素または置換もしくは無置換アルキルであり、
RW3のそれぞれが、独立して水素である、
請求項2に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。 - L2が、存在しないか、または、式:
式中、
nは、1〜10の整数(両端を含む)であり、
xは、0、1、または2であり、
zは、1または2であり、
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり、
Wは、O、S、またはNRW1であり、
RW1は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
RW2は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成し、
RW3のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、あるいは、2つのRW3基が一緒になって3〜6員環を形成し、あるいは、RW1およびRW3が一緒になって5〜6員ヘテロ環式の環を形成する、
の1つ以上の基の組み合わせからなる連結基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。 - L2が、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換アリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
- R6が、置換もしくは無置換アルキル、または−ORF1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- R8が、水素、−CH2(ORI1)、−CH(ORI1)2、または−CH2OC(=O)RI2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- 式(P−I−d):
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
式中、
L1は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Xは、
であり、
式中、
RW1は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
RD1は、置換もしくは無置換アルキルであり、
RE1は、水素であり、
R6は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORF1、−C(=O)RF2、−CO2RF1、−CN、−SCN、−SRF1、−SORF1、−SO2RF2、−NO2、−N3、−N(RF2)2、−NRF2C(=O)RF2、−NRF2C(=O)N(RF2)2、−OC(=O)ORF1、−OC(=O)RF2、−OC(=O)N(RF2)2、−NRF2C(=O)ORF1、または−C(RF2)3であり、
RF1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはアシルであり、
RF2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノであり、あるいは、2つのRF2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成してもよく、
R7は、−L1−Xであり、
R8は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORI1、−C(=O)RI2、−CO2RI1、−CN、−SCN、−SRI1、−SORI1、−SO2RI2、−NO2、−N3、−N(RI2)2、−NRI2C(=O)RI2、−NRI2C(=O)N(RI2)2、−OC(=O)ORI1、−OC(=O)RI2、−OC(=O)N(RI2)2、−NRI2C(=O)ORI1、−CH2(ORI1)、−CH(ORI1)2、または−CH2OC(=O)RI2 であり、
RI1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または式(iii)もしくは(iv)の基であり、
RI2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または式(iii)もしくは(iv)の基であり、あるいは、2つのRI2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
式(iii)および(iv)は、
であり、
式中、
RI3、RI5、RI6、RI7、RI8、RI10、RI11、およびRI12のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI13、−OC(=O)RI13、−N(RI13)2、または−NHC(=O)RI13であり、式中、RI13のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、または窒素保護基(窒素原子に結合している場合)であり、あるいは、2つのRI13基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
RI4およびRI9のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI14、−N(RI14)2、−OC(=O)RI14、−NHC(=O)RI15、−OC(=O)RI14、−C(=O)RI14、−C(=NRI14)RI15、−C(=N−ORI14)RI15、−C(=N−NHRI14)RI15、−C(RI15)2NHRI14、または−C(RI15)2ORI14であり、式中、RI14は、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、または窒素保護基(窒素原子に結合している場合)であり、RI15は水素または置換もしくは無置換アルキルであり、
M4およびM5のそれぞれは、独立して、−O−、−NRI16−、または−CHRI16−であり、式中、RI16は、水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、または−ORI13であり、式中、RI13のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、またはアシルである、
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式(I−d):
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
方法が、請求項8に記載の式(P−I−d):
の化合物またはその塩と、(i)式Y−L2−Xの化合物の1、2、3、4、5、6、7、8、9個の独立の反復とをカップリングした後に、式Y−L2−Bの化合物とのカップリングを行うこと、または、(ii)式Y−L2−Bの化合物とのカップリングを行うこと、を含む、
式中、XおよびYのそれぞれは、独立して、−SH、−OH、−NH2、−NH−NH2、−N3、−O−NH2、ハロゲン(または他の脱離基)、−C(=O)RX1、
からなる群から選択され、
式中、
RX1は、水素、ハロゲン、または−ORX2であり、式中、RX2は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Wは、O、S、またはNRW1であり、
RW1は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
RW2は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成し、
aは、1〜10の整数(両端を含む)であり、
L1は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
L2は、存在しないか、または、置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、ペプチジル基、ジペプチジル基、およびポリペプチジル基、ならびにその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Aは、式−NH−、−NH−NH−、−NH−O−、−O−NH−、−S−、−O−、
の基であり、
Qは、−NH−、−NH−NH−、−O−NH−、−NH−O−、−S−、または−O−であり、
Wは、−O−、−S−、または−NRW1−であり、式中、RW1は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
RW2は、水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり、または、2つのRW2基が一緒になって5〜6員環を形成し、
Bは、抗体または抗体断片であり、
RD1は、置換もしくは無置換アルキルであり、
RE1は、水素であり、
R6は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORF1、−C(=O)RF2、−CO2RF1、−CN、−SCN、−SRF1、−SORF1、−SO2RF2、−NO2、−N3、−N(RF2)2、−NRF2C(=O)RF2、−NRF2C(=O)N(RF2)2、−OC(=O)ORF1、−OC(=O)RF2、−OC(=O)N(RF2)2、−NRF2C(=O)ORF1、または−C(RF2)3であり、
RF1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、またはアシルであり、
RF2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノであり、あるいは、2つのRF2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
R7は、水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−C(=O)RH1、または式(ii)
の基であり、
式中、
RH1、RH3、およびRH5のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORH9、−OC(=O)RH9、−N(RH9)2、または−NHC(=O)RH9であり、式中、RH9のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、または窒素保護基(窒素原子に結合している場合)であり、あるいは、2つのRH9基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
RH2およびRH4のそれぞれは、独立して、水素、−ORH7、−N(RH7)2、−OC(=O)RH7、−NHC(=O)RH8、−C(=O)RH7、−C(=NRH7)RH8、−C(=N−ORH7)RH8、−C(=N−NHRH7)RH8、−C(RH8)2NHRH7、または−C(RH8)2ORH7であり、式中、RH7は、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、または窒素保護基(窒素原子に結合している場合)であり、RH8は、水素または置換もしくは無置換アルキルであり、あるいは、RH7およびRH8または2つのRH7基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
R8は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ORI1、−C(=O)RI2、−CO2RI1、−CN、−SCN、−SRI1、−SORI1、−SO2RI2、−NO2、−N3、−N(RI2)2、−NRI2C(=O)RI2、−NRI2C(=O)N(RI2)2、−OC(=O)ORI1、−OC(=O)RI2、−OC(=O)N(RI2)2、−NRI2C(=O)ORI1、−CH2(ORI1)、−CH(ORI1)2、または−CH2OC(=O)RI2であり、
RI1のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基(酸素に結合している場合)、硫黄保護基(硫黄に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、または式(iii)もしくは(iv)の基であり、
RI2のそれぞれは、独立して、水素、窒素保護基(窒素に結合している場合)、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アシル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、または式(iii)もしくは(iv)の基であり、あるいは、2つのRI2基が、任意に、一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく、
式(iii)および(iv)は、
であり、
式中、
RI3、RI5、RI6、RI7、RI8、RI10、RI11、およびRI12のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI13、−OC(=O)RI13、−N(RI13)2、または−NHC(=O)RI13であり、式中、RI13のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、または窒素保護基(窒素原子に結合している場合)であり、あるいは、2つのRI13基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し、
RI4およびRI9のそれぞれは、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、−ORI14、−N(RI14)2、−OC(=O)RI14、−NHC(=O)RI15、−OC(=O)RI14、−C(=O)RI14、−C(=NRI14)RI15、−C(=N−ORI14)RI15、−C(=N−NHRI14)RI15、−C(RI15)2NHRI14、または−C(RI15)2ORI14であり、式中、RI14は、独立して、水素、置換もしくは無置換アルキル、酸素保護基(酸素原子に結合している場合)、または窒素保護基(窒素原子に結合している場合)であり、RI15は水素または置換もしくは無置換アルキルであり、
M4およびM5のそれぞれは、独立して、−O−、−NRI16−、または−CHRI16−であり、式中、RI16は、水素、置換もしくは無置換アルキル、窒素保護基(窒素に結合している場合)、または−ORI13であり、式中、RI13のそれぞれは、独立して、水素、酸素保護基、置換もしくは無置換アルキル、またはアシルである、
前記方法。 - R8が−CH(ORI1)2である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- R6がメチルである、請求項1〜7および10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- RD1がメチルである、請求項1〜7、10および11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- Aが、式:
の基であり、
Qが−NH−または−O−である、
請求項1〜7、10および11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
からなる群から選択される、化合物およびその塩。 - Bが、Adecatumumab、Afutuzumab、Alemtuzumab、Bavituximab、Belimumab、Bevacizumab、Brentuximab、Cantuzumab、Cetuximab、Citatuzumab、Cixutumumab、Conatumumab、Dacetuzumab、Elotuzumab、Etaracizumab、Farletuzumab、Figitumumab、Gemtuzumab、Ibritumomab、Inotuzumab、Ipilimumab、Iratumumab、Labetuzumab、Lexatumumab、Lintuzumab、Lucatumumab、Mapatumumab、Matuzumab、Milatuzumab、Necitumumab、Nimotuzumab、Ofatumumab、Olaratumab、Oportuzumab、Panitumumab、Pertuzumab、Pritumumab、Rituximab、Robatumumab、Sibrotuzumab、Siltuximab、Tacatuzumab、Tigatuzumab、Tositumomab、Trastuzumab、Tucotuzumab、Veltuzumab、Votumumab、およびZalutumumabからなる群から選択される抗体、またはその抗体断片である、請求項1〜7および10〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜7および10〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る添加剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 心血管疾患、増殖性疾患、糖尿病網膜症、炎症性疾患、自己免疫疾患、および感染症からなる群から選択される状態を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜7および10〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の、状態を処置するのに有効な量を含む、前記医薬組成物。
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