JPH07503946A - 抗腫瘍剤としてのニトロアニリン誘導体とその使用方法 - Google Patents

抗腫瘍剤としてのニトロアニリン誘導体とその使用方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍剤としてのニトロアニリン誘導体とその使用方法アルキル化剤は抗癌剤の なかで重要なものであり、細胞内ＤＮＡとのアダクトを形成することによって、 細胞毒性および抗腫瘍効果を示す（Ｇａｒｃｉａら。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９８８．　３７．　３１８９） 。
本発明は、低酸素−選択性細胞毒素、細胞毒素に対する還元的−活性化プロドラ ッグ、低酸素性細胞放射線感受性増強物質（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒ） 、および制癌剤としての機能を有する新種のニトロアニリン系アルキル化剤、こ の新種の化合物の製造法、およびこれらの化合物を抗腫瘍剤として利用すること に関する。
一つの態様において、本発明は一般式（ｇｅｎｅｒａｌ　ｆｏｒｍｕｌａ）　（ １）で表されるニトロアニリン誘導体類に関する。
上記一般式（１）中、ニトロ基は置換基をつけられるベンゼン核の位置２−６の いずれか一つにつき、ＲおよびＡはそれぞれ、ＮＯ□、開、Ｃ０ＯＲ’　、　Ｃ ０ＮＲ’Ｒ”、Ｃ３ＮＲ’Ｒ”　、あるいはＳＯ□ＮＲ’Ｒｔ基を表し、モして Ａはベンゼン核の置換基がつきつる位置２−６のいずれか一つにつき：Ｂは置換 基をつけられるベンゼン核の位置２−６のいずれか一つにツ＜Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ ｈａｌｏｇｅｎ）２あるいはＮ（ＣＨ２Ｃｌ、ＯＳＯ□Ｒ’）ｔを表し、そして Ｒ１、Ｒ，２およびＲ３はそれぞれＨｌあるいはヒドロキシル、エーテル、カル ボキシル、あるいはアミン官能基によって任意に置換される低級アルキルを環式 構造物を含んで表す、あるいはＲ’およびＲ２で窒素と共に複素環式化合物を形 成する。
Ｒ’　、Ｒ”および／またはＲ２か、低級アルキルを表すときは、この基は炭素 原子数１から６である。
Ｒ１、Ｒ１および／またはＲ２が、第三級アミンを含む基を表すときは、これら 第三級アミン成分のＮ−酸化物もまた含まれる。
一般式（１）で表される化合物は、細胞毒性と抗腫瘍活性を有し、低酸素−選択 性細胞毒素、細胞毒素に対する還元的−活性化プロドラッグ、低酸素性細胞放射 線感受性増強物質、および制癌剤として作用である。
一般式（１）の化合物のいくつかは、有機および無機の酸を用いて、医薬的に受 容可能な付加塩を形成し、さらにこれらの付加塩も本発明の一部を成す。塩形成 のために適切な酸の例をあげると、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュ ウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸 、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸などがある。一般式（１）の化 合物のいくつかは、有機および無機の塩基を用いて、医薬的に受容可能な付加塩 を生成し、さらにこれらの付加塩も本発明の一部を成す。塩生成のために適切な 塩基の例をあげると、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどである 。
一般式（＋）の化合物および、これらの酸あるいは塩基の付加塩およびＮ−酸化 物は、次の機構１から７で概説されたプロセスで製造される。
機構１から７で概説されたプロセスが、それぞれ実施個人からＨとして以降に示 されているが、これら実施例の特定によって本発明は制限されるものではない。
機構１ ’＋’　＝　ＯＨ，ＮＨ。
Ｘ＝○Ｓｏ、Ｍｅ、　ｈａｌｏｇｅｎ。
Ｒ＝　ＣＯＮＨ２ Ｘ−○Ｓｏ２Ｍｅ、　ｈａｌｏｇｅｒｌ’１’、　＝　ＣＩ Ｒ＝　Ｃ０ＯＲ’、　Ｃ０ＮＲ’Ｒ２ 機構３ Ｒ＝　ＣＮ　ｏｒ　Ｃ３ＮＨ。
Ｘ　＝　０５０７Ｍｅ、　ｈａｌｏｇｅｎＲ＝　Ｓｏ、ＮＨ。
機１５ 機構６ Ｘ　＝　ＯＨ，Ｃｌ ２＝○ＥＬ、　ＯＨ，ＣＩ Ｒ＝　Ｃ０ＮＲ’Ｒ’ 機構７ Ｘ　＝　ＯＨ，ＣＩ Ｚ　＝　ＯＭｅ、　ＯＨ，ＣＩ Ｒ＝　Ｃ０ＮＲ’Ｒ” 本発明はまた、上記の機構１から７のいずれかひとって概説されたプロセスによ って、あるいはそれらと化学的に等しい明白な化学物質によって、一般式■の化 合物および、それらの酸あるいは塩基の付加塩およびＮ−酸化物の製造にも関す る。また本発明の中には、このプロセスのいずれかの工程で中間物として取得可 能な化合物を出発原料として用いて残りの工程を行うようになっている製造プロ セス、あるいは用いられる出発原料が誘導体や塩である、あるいは特に、用いら れる出発原料かこの反応条件で作られるようになっている製造プロセスも、含ま れる。
以下の表１は一般式（＋）で表され、本発明のプロセスによって製造できる、一 般式（１）内の２４種類の化合物に対する物理化学的データを示したものである 。
以下の実施例ＡからＨは、一般式（１）で表される化合物、特に表１で挙げられ た化合物の製造を示すものである。
実施例Ａ：機構ｌによって概説された方法による、５−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−メ タンスルホンオキシエチル）アミ／）−２，４−ジニトロベンズアミド（４）（ ｆａ　：　Ｘ＝　Ｏ５ＯｚＭｅ　；　Ｒ＝　Ｃ０ＮＨ２）およびその類似体の製 造５−りｏ口　２＋　４−ノ＝　ｌ−口安息香酸（ＩＩ　：　Ｙ＝ＯＨ）　［Ｇ ｏｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｈ；Ｓｔａｎｗｎ、　Ｒ，Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ 、　、＋　９５２．　３５．　１３３０−１３３２］をＳＯＣｌ。
次いでアンモニアで処理して、融点（ｍｐ）　２１０℃（ｄｅｃ　）の５−クロ ロ−２゜４−ジニトロベンズアミド（Ｉｔ　：　Ｙ＝ＮＨｚ　）　［Ｇｏｌｄｓ ｔｅｉｎ、Ｈ；　Ｓｔａｍｍ、　Ｒ，Ｈｅ１ｖ。
Ｃｈｉｍ、八ｃｊａ、、１９５２，３５．１３３０−１３３２の報告ては融点２ １２°Ｃ］を得た。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ、　Ｃ０ＣＤ、）で、６８．６８　（ Ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）。
８．０２　（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．　５０　（ｂｒ、２８．　Ｃ０ＮＨｚ　 ）となった。このアミドをジオキサン中てジェタノールアミンを用いて加熱し、 融点（ＥｔＯＡｃ）　１７６−１７８°Ｃの５−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキ シエチル）アミノ］−２，４−ジニトロベンズアミド（［１１）が得られた（収 率４５％）。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ２５ＯＣＤ、　’）で、６８．　４７　（ｓ 、ＩＨ，ＡｒＨ３）、８．　０７．　７．　７３　（２ｂｒ、２Ｈ，Ｃ０Ｎ１１ □）、７．　３５　（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ６）、４．　８０　（ｍ、２Ｈ。
ＯＨ）　、３．　８３−３．　２０　（ｍ、８Ｈ，ＣＨ２Ｎ、　ＣＨｚＯ）どな った。分析は、（Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
メタンスルホニルクロリド（５，１７ｍｌ、０．　０６７ｍｏｌ　）を、上記の アミトノオール（１０，００ｇ、０．０３２ｍｏりの乾燥ピリジン溶液（１５０ ｍＬ）に、０°Ｃで、滴加した。０℃で１０分経った後、この溶液を２０℃で３ ０分間攪拌して、つづいて、減圧下、４０℃以下で、揮発分を除去した。残分を 、ＥｔＯＡｃと水とに分け、有機残分をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた 。ＥｔＯＡｃを用いた溶出により先駆分（ｆｏｒｅｒｕｎｓ）が得られ、続いて 融点（封管：ｅｘ　ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）６０°Ｃの５−（Ｎ、Ｎ−ビス （２−メタンスルホンオキシエチル）アミノ）−２，４−ジニトロベンズアミド （４）　（ｌａ　：　Ｘ　＝ＯＳＯ２Ｍｅ　；　Ｒ＝Ｃ０ＮＨｚ　）（１１，０ ５ｇ　７４％）か１謬られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）て、δ８． ５４（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．６５（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、４．４９（ｔ。
Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ，ＣｔｂＯＳＯｔＣＨｉ）、３．　８９　（ｔ、　Ｊ＝　 ５．　３Ｈｚ、４Ｈ。
ＣＨＩＮ）、３．　０９　（Ｓ、６Ｈ，５ＯｘＣＨｓ）、２．　９０　（ｂｒ、 ｓ、　ＮＨ！　）となった。
”ＣＮＭＲ分析では、δ１６７、　０１　（ＣＯＮ）Ｉｆ）、１４８．　５６　 （Ｃ−５）、＋４０．４５，１３８．４４　（Ｃ−２，４）、１３８．５７　（ Ｃ−１）、１２４゜９２、　１２３．　０６　（Ｃ３，６）、６７、　６５　（ ＣＨ２０ＳＯｓＣＨｉ）、５２．　０２（ＣＨ，Ｎ）　、３７．　２３　（Ｓ０ ２Ｃ）Ｉｓ）となった。分析は、（Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ４０．ＩｓりＣ，Ｈ，Ｎ、Ｓ 。
上記のジメシラート（４）　（１５，０ｇ、３１．　９ｍｏｌ　）を、乾燥ＤＭ Ｆ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液は、固体のＬｉＣｌ　（２０ｇ　） で処理して、激しく１時間攪拌して１００°Ｃになるまて暖められ、その後、濃 縮乾燥した。残分を、ＥｔＯＡｃと水とに分け、有機分を３Ｎ）ＩＣＩでよく洗 浄し、ロウ質固体を得るまで処理し、シリカ上でクロマトグラフにかけた。Ｅｔ ＯＡｃ　／石油エーテル（１：　Ｉ）を用いた溶出により先駆分（ｆｏｒｅｒｕ ｎｓ）か得られ、一方でＥｔＯＡｃ　／石油エーテル（３：　２）を用いた溶出 により、融点１０９−１１１℃の、ＥｔＯＡｃ　／石油エーテルから結晶して小 さなオレンジの針状結晶どなった、５−　（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル） アミ列−２，４−ジニトロベンズアミド（１）　（Ｉａ：Ｘ＝　ＣＩ　。
Ｒ”ＣＯＮＨ２Ｘ７．　５１ｇ　６７％）が得られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤｘ ＣＯＣＤｔ）で、δ８．５２（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．５８（ｓ、ＩＨ，Ｈ− ６）、７．１０　（ｂｒ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨｚ　）、３．　８９　３．　８１　（ ｍ、８Ｈ２ＮＣ）Ｉ２ＣＨ−ＣＩ　）となった。”ＣＮＭＲ分析で、δＩ　６７ ．　Ｉ　Ｏ（ＣＯＮＩイＪ、１４８．　３１　（Ｃ５）。
１４０．０８　（Ｃ−２）、１３８．８４　（Ｃ−１）、１３８．２０　（Ｃ− ４）＋２４、　９４．　１２２．　２４　（Ｃ−３，６）、５４．　２５　（Ｃ ＨＩＮ）、４２．　０４（ＣＨｘＣＩ　）　トナッた。Ｍ／Ｚ　ハ、３５４，３ ５２，３５０　（Ｍ”、２％）、３０３゜３０１　（６７，２４％）、２２２　 （２５）、１８５　（２６）、１７１　（２９）。
１００　（７４）、６５　（２５）、６３　（５６）、５６　（５７）、３６　 （１００）。
測定値Ｍ＋は、３５４．０１２４．３５２．０＋２３゜３５０．０１８９゜分析 は、（ＣｎＨｕＣ１２Ｎ４０ｓ　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｉ。
乾燥ＤＭＦ中の上記のジメシラート（４）　（１，ＯＯｇ、２．　１２ｎｉｎｏ ｌ）溶液（５０ｍｌ）は、固体のＮａＢｒ　（１０，０ｇ　）で処理して、激し く１５分間攪拌して１２０’ｃになるまて暖めらｉｌ、その後、減圧下で、濃縮 乾燥した。残分を、ＥＩＯＡｃど水とに分け、有機分を３ＮＨＣ１で、１″く洗 浄し、処理した。この残分を、シリカ」−でクロマトグラフにかけ、εｌ０ＡＣ ／石油エーテル（１：　１）を用いた溶出により、融点（ＥｔＯＡｃ　／石油ニ ーデル）１２６−１２８°Ｃの５−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）アミノ ］−２．４−ジ二ト丁べ゛／ズアミド（２）（Ｉａ：Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ＝ＣＯ？＆） （０，７３ｇ　７８％収率）か得られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤＩＣＯＣＤ２） で、Ｂ８．　５３　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．　５８　（ｓ、ＩＨ，Ｈ６）、 ３．　８９　（ｔ、　Ｊ＝６．　６Ｈｚ、４Ｈ，ＣＪ（！Ｎ）、３．　７３　（ ｔ、　Ｊ＝６゜６Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨＪｒ）、２．９３　（ｂｒ、２Ｈ，ＣＯＩ＆ ）となった。”ＣＮＭＲ分析で、δ１６７、　２０　（ＣＯＮＨ，）、１４７． 　８９　（Ｃ−５）、Ｉ　４０．　０６．　１３８゜２６　（Ｃ−２，４）、１ ３８．７５　（Ｃ−１）、１２４．９５，１２２．３０（Ｃ−３，６）、５４゜ Ｉ　Ｉ　（ＣＨ，Ｎ）　、２９．　８９　（ＣＨ，Ｂｒ）となった。分析は、（ Ｃ＋＋Ｈ＋ｚＢｒｚＮ４０ｓ　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ。
Ｎａｌを用いた同様の反［ｔ：により、融点（ＦｔＯＡｃ　／石油エーテル）！ ７０−１７２°Ｃの５−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヨードニアチル）アミノ］−２， ４−ジニトロベン・ズアミド（３）　（Ｉａ：　Ｘ＝　ｌ、Ｒ＝　Ｃ０ＮＨｚ） が、９２９６収率で、得らイ］た。　’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ、ＣＤＣＤ３）で、 δ８．５２（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．５５　（Ｓ。
ＩＨ，Ｈ６）、３．　８４　（ｔ、Ｊ＝　７．２Ｈｚ、４Ｈ，Ｃｌ２Ｎ）、　３ ．５０　（１゜Ｊ　＝　７．　２Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨＪｒ）、２．　８８　＜ｌ） ｒ、２Ｈ１ＣＯＮ）Ｉ２）ａ−なった。
１２ＣＮＭＲ分析て、δ１６７、　０９　（ＣＯＮＩ（、）、１４７．　１７　 （Ｃ−５）、１４０．０８．　１３８．３３　（Ｃ−２，４）、　１．３８．７ ４　（Ｃ−１）、Ｉ２４．９４、　１２２．　３１　（Ｃ−３，６）、５４．　 ８９　（ＣＨ，Ｎ）、１．　７２　（ＣＨ，Ｄとな−った。分析は、　（Ｃ＋＋ ｌｉｕ［ｚＮ４０ａ）　Ｃ，Ｉ−Ｉ、Ｎ、ｉ。
実施例８１機溝２によっＣ１Ｂ説さオ］た方法による、５−［Ｎ、Ｎ−ビス（２ −クロロエチル）アミ／　）　−２＋　、ｉ−ジニトロ安息香酸メチル（５）　 （Ｖｌ　：Ｘ　＝ＣＩ）およびその類似物 ５−りａａ−２，４−ジニトロ安息香酸）チル（ＩＶ）　（１，２４ｇ、４．　 ７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中のジェタノールアミン（＋、ＯＯｇ 、９．５２ｆｆ！ｌｌ０１）で、５０°Ｃで３時間処理して、処理後の残分をシ リカゲル上でクロマトグラフにかけｔ−０ＥｔＯＡｃを用いた溶出により、融点 （ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル）１０４−１０６°Ｃの５−［Ｎ、Ｎ−ビス（２ −ヒドロキシエチル）アミノ］−２．４−ジニトロ安息香酸メチル（Ｖ）が得ら れた（１．５２ｇ　９７％）。’ＨＮＭＲ分析（ＣＯＯＮオ）で、６８．　４８ 　（Ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．　４５　（Ｓ、Ｈ（。
Ｈ６）、３．　９５　（ｓ、３Ｈ，ＱＣ）Ｉｓ）、３．　８１　（ｔ、　Ｊ＝　 ５．　０Ｈｚ、４Ｈ。
ＣＨｉＯＨ）、３．　６０　（ｔ、　Ｊ＝　５．　０）１ｚ、４Ｈ，ＣＨｚＮ） 、２．　２０　（ｂｒ、２Ｈ。
０１１）となった。”ＣＮＭＲ分析では、６１６５．　８９　（ＣＯ［）Ｍｅ） 、１４７．　５３　（Ｃ−５）、１３８．６７．１３６．２１　（Ｃ−２，４） 、１３３．３０　（Ｃ−Ｉ）、＋２４．　２２．　１．２１．　６５　（Ｃ−３ ，６）、５９．　３４　（ＣＨｉＯＨ）、５４、　５９　（ＣＨｔＮ）　、５３ ．　７４　（ＯＣＨ＃）となった。分析は、（ＣｕＨ＋５ＮｓＯｓ）　Ｃ。
Ｈ，Ｎ。
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の、このジオール（１，５０ｇ、４．　５６ａ ｎｏｌ）とＥｔ、Ｎ　（１，３３ｍＬ、９．　５７ｎｗｎｏｌ）の溶液を、Ｍｓ Ｃｌ　（０，７３ｍＬ、９．　３４ｍｏｌ）を用いて、０℃で処理して、１５分 経った後、飽和Ｎａ［ｌＣＯ，水溶液中に添加した。処理後得られた、粗ジメシ レートＣＶ＋　：　Ｘ二Ｏ３Ｏ，Ｍｃ　）を、ＤＭＦ中で、過剰の１、ｉＣｌで １２０°Ｃで３０分間、直接処理した１７、二の混合物を塩水に注ぎ、ＥｔＯＡ ｃで抽出して、処理し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけた。、ＥｔＯＡｃ 　／石油ｌ−チルを用いた溶出により、融点（ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル）１ ３６．５−１３８℃の５−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２． ４−ジニｌ−ロ安息香酸メチル（５）　（Ｖｌ：Ｘ＝ＣＩ　；Ｙ’　＝０１Ｊｅ ）　（１，３４ｇ　８０％）が得られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤＣ１，）で、６ ８．　５４　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７゜３４　（ｓ、ＬＨ，Ｈ−６）、３．　 ９７　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）、３．　６８　（ｂｒ、ｓ。
８　Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ，ＣＩ）となった。”ＣＮＭＲ分析で、δｌ　６５．　３ ０　（ＣＯＯＣ）Ｉｓ）　。
１４７．２２　（Ｃ５）、１３９．８１．　１３７．８２　（Ｃ−２，４）、１ ３３゜３９　（Ｃ−１）、＋２４．３３，１２１．７７　（Ｃ−３，６）、５３ ．８６（ＯＣＨ３）　、５３．　７８　（ＣＨ，Ｎ）　、４０．　６９　（ＣＨ ｔｅｌ）となった。分析は、（Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１，Ｎ、０．　’）　Ｃ，Ｈ，Ｎ 、　Ｃｌ０ｐ−ジオキサン中て４　ＮＫＯＨを用いた、（５）の加水分解を、２ ０°Ｃで１５分間行うと、融点（ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル）１２５−１２７ ”ｃの定量収率の５−［Ｎ。
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２．４−ノ二トロ安、９、香酸（６） （ｌｂ　：　Ｘ＝　ＣＩ　、　Ｒ＝　Ｃ００ＩＩ　）か得られた。’ＨＮＭＲ分 析（ＣＤｓＣＯＣＤりで、６８、　５６　（ｓ、■（、Ｈ−３）、７．７２　（ ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、３．８９−３、　８６　（ｂｒ、８Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｃ １）、３．　７８　（ｂｒ、　Ｃ００Ｈ）となった。”ＣＮＭＲ分析で、６１６ ６．０２　（ＣＯＯＮ）、１４８．５２　（Ｃ−５）、＋４０．２５゜１３８． ０９　（Ｃ−２，４）、１３４．７２　（Ｃ−１）、＋２４．８７，１２２゜５ ８　（Ｃ−３，６）　、５４．　１２　（ＣＨ□Ｎ）　、４２．　１２　（ＣＨ ２Ｃ１，）となった。分析は、（Ｃ１１１１＋＋ＣＩ＆Ｏｇ　ｌ／　２　ＥｔＯ Ａｃ）　ＣＩ　ＨｌＮ、　Ｃ１，ＯＤＭＦ滴を仔する、過剰の５ＯＣｌｚを用い て、還流下で、２０分間（６）を処理して、続いて濃縮により乾燥させて、ベン ゼンを用いて共沸させて、粗５−［Ｎ。
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，４−ジニトロペップイルクロライ ド（Ｖｌ　：　Ｘ＝　Ｃ１：　Ｙ’　＝ＣＩ）か得られた。これをＭｅ、ＣＯ（ ２０ｉｔ）に溶解し、０°Ｃまで冷却し、過剰の４０％メチルアミン水溶液で処 理する。生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけて精製し、ＥｔＯＡｃ 　、／石油エーテル（１：　ｌ）を用いて溶出すると、融点（ＥｔＯＡｃ　／石 油エーテル）１８０．５℃の、Ｎ−メチル［Ｎ、　Ｎ−ビス（２−クロロエチル ）アミ列−２，４−ジニトロベンズアミド（８）　（ｌｂ　：　Ｘ＝　ＣＩ　、 　Ｒ＝　Ｃ０Ｎ）ＵＪｅ　）か得られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、） で、６８．　５３　（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ３）、７．　７５　（ｂｒ、ＩＨ。
Ｃ０ＮＨ）、７．　５６　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、３．　８８−３．　８０　（ ｍ、８Ｈ。
ＮＣＨ２ＣＨ２Ｃ１）、２．　９０．　２．　８９　（２ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＮＨＩ Ｊｅ）となった。”ＣＮＭＲ分析て、δ１６５．８９　（ＣＯＮＨ）、１４８． ４３　（Ｃ−５）、＋４０．０５゜１３８．２６　（Ｃ＞２．４）、１３８．９ ４　（Ｃ−１）、１２５．０５．１２２゜４５　（Ｃ−３，６）、５４゜２０　 （Ｃ１，Ｎ）、４２．　Ｉ　Ｏ（ＣＨｔｅｌ）、２６．　６９（ＣＯＮＩＩＣＨ ，）となった。分析は、（Ｃ１□Ｈ、イＣｌ２Ｎ４０Ｓ　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｃ Ｉ。
アンモニアあるいは適切なアミンを用いて、この酸塩化物（Ｖｌ　：　Ｘ＝ＣＩ 　：　Ｙ’二０１）の同様の処理を行うと、以下の化合物か得られた：融点（Ｅ ＩＯＡｃ　／石油エーテル’）１０９−ＩＩＩ″Ｃの、５−（Ｎ、Ｎ−ビス（２ −クロロエチル）アミノ］−２，４−ジニトロベンズアミド（４）（［ｂ：Ｘ＝ ＣＩ　、　Ｒ＝　ＣＯＩ＆）が得られた（６７９６収率）。ＩＨＮＭＲ分析（Ｃ Ｄ、Ｃ０ＣＤ、）で、６８．５２（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．５８（ｓ、ＩＨ， Ｈ−６）、７．１０（ｂｒ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨｚ）、３．８９−３．　８１　（ｍ 、８１−Ｌ　ＮＣＨｚＣｌｌｚＣＩ）となった。
”ＣＮＭＲ分析で、δ１６７、Ｉ　Ｏ（ＣＯＮＨ２）、１４８．　３１　（Ｃ− ５）、＋　４０．０８　（Ｃ−２）、１３８．８４　（Ｃ−１）、１３８．２０ 　（Ｃ−４）１２４゜９４、　１２２．　２４　（Ｃ−３，６）、５４．　２５ 　（ＣＨＩＮ）、４２．　０４　（ＣＨｔｅｌ）となった。Ｍ／Ｚは、３５４， ３５２，３５０　（Ｍ”、２％）、３０３，３０１（６７，２４％）、２２２　 （２５）、１８５　（２６）、１７１　（２９）、１００（７４）、６５　（２ ５）、６３　（５６）、５６　（５７）、３６　（１００）。測定ｍＭ＋は、３ ５４．０＋２４．３５２．０２１３；３５０．０１８９゜Ｃ，、Ｈ，□Ｃｌ２Ｎ ａＯｉは、３５４．０１２６；３５２□０１５５；３５０．０１８５を必要とし た。分析は、（Ｃ，ＩＨ，Ｃ１，Ｎ、０１　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。
融点（ＣＨＣｌ、　／石油エーテル）１３０．５°Ｃの、Ｎ、Ｎ−ジメチル［Ｎ 、　Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，４−ジニトロベンズアミド（ ９）（ｌｂ　：　Ｘ＝　ＣＩ　、　Ｒ＝　Ｃ０ＮＩＪｅ）が得られた（６５％収 率）。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤＣ１，）で、Ｂ８．　６１　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３） 、７．　０７　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。
３．６２　（ｓ、８Ｈ，ＮＣＨｔＣＨｚＣｌ）、３．　０７．　２．　７８　（ ２Ｘ３Ｈ，Ｃ０Ｎ（ＣＨ８）２）となった。”ＣＮＭＲ分析で、δ１６６．１２ 　（ＣＯＮ（ＣＬ）り、１４８．３３　（Ｃ−５）、＋３８．８８，１３５．７ ５　（Ｃ−２，４）、１３７．８２　（Ｃ−１）、Ｉ２４．　９２．　＋　２０ ．　００　（Ｃ−３，６）、５３．　５５　（ＣＨ，Ｎ）、４０、　９８　（Ｃ Ｈ２Ｃ１）、３８．　０６．　３４．　８５　（ＣＯＮ（ＣＩ２）！　）となっ た。分析は、（Ｃ＋ｉｉＬ＊ＣＩｔＮ４０ｓ　）　Ｃ１Ｈ，Ｈ０融点（ＣＨＣＩ ｓ　／ヘキサン）１４０−１４２°Ｃの、Ｎ−モルホリノ［：Ｎ、　Ｎ−ビス（ ２−クロロエチル）アミノ］−２，４−ジニトロベンズアミド（１０）（［ｂ　 ：　Ｘ＝　Ｃ１，、Ｒ＝　ＣＯＮ　（ＣＨ，ＣＨ２）、０　）が得られた。’Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤＣ１，）で、６８．　６６　（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ−３）、７． 　５５　（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ−６）　、３．　６８　（ｂｒ、１０Ｈ，ＮＣ）１ ２ｃＨｉｃ１およびＣＨ，０）、３．　６０＆３．　３４（２ｘａ　２ｘ　２Ｈ ，ＣＨ２ＮＣのとなった。”ＣＮＭＲ分析で、δ１６５．２２（ＣＯＮ）、１４ ９．３４　（Ｃ−５）、＋３９．８８，１３７．００　（Ｃ−２，４）。
１３８．２６　（Ｃ−１）、１２５．５９，１２１．１７　（Ｃ−３，６）、６ ６゜９２、　６６、　７９　（ＣＨ，０）、５４．　２２　（Ｃ１，Ｎ、４７． 　８８．　４２．　８０（ＣＯＮＨ（１，１１，）、４２．　２６　（ＣＨ，Ｃ Ｉ）となツタ。分析に１．、、（Ｃ１ｌｌ（、、Ｃ１，Ｎ、０．）Ｃ，Ｈ。
Ｎ。
融点（Ｍｅａｌ（からのハイドロクロライド塩／ＥｔＯＡｃ　）　８５−９０℃ の、Ｎ−１２−２（ジメチルアミノ）エチル］（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチ ル）アミノ］−２゜４−）ニトロベンズアミド（１１）　（Ｉｂ：Ｘ＝　ＣＩ　 、Ｒ＝　Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＩ、ＮＭｅ、　）が得られた。’ＨＮＭＲ分析（Ｄ、 Ｏ）で、δ８．　７６　（ｓ、ＩＨ，Ａｒ）Ｉ　−３）　。
７、　５９　（ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ−６）、３．　８６−３．　８０　（ｍ、ＩＯ Ｈ。
ＮＣ！（２Ｃ！（、Ｃ１およびＣＨｔ　ＮＨ’　ＭｅＪ、３．　５３ｔ　、　Ｊ 　＝　６．　ＩＨ７，、２Ｈ，Ｃ０ＮＩ（Ｏｊ、）３、　０６　（ｓ、６Ｈ，Ｎ Ｍｅりとなった。”ＣＮＭＲ分析で、６１７０．７７（（”０Ｎ）ｌ）、ｆ６６ ．１２，１４５１．３９　（Ｃ−５）、！４０．５３，１３７゜５１　（Ｃ−１ ，４）、１３８．１８　（Ｃ−１）、１２Ｂ、２５，１２９．３９（Ｃ３，６） 　、５８．　４６　（ＣＨ−Ｎ”ＨＩＪｅＪ　、５５．　４９　（ＣＨ２Ｎ）、 ４５．　６７（Ｎ４ＨＭｅｔ）　、４３．　９７　（ＣＨ，ＣＩ））　、３８． 　５４　（ＣＯＮＩＩＩ；ＨＪとなった。分析は、（ＣＩＳＨ２ＩＣＩ２Ｎｓ０ １ＨＣＩ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、。
ＣＩＩｆｆＣ＋！　（１５ｍＬ）中の（１，１）　（０，５０ｇ、１．　ｌ　８ ｆｆＩＩＩｏりの遊離塩基（ｆｒｅｅ　ｂａｓｅ）の溶液を、２−ベンゼンスル フォニル−３−−フエニルオ４サジリジンを用いて処理した［Ｄａｖｉｓ、　Ｆ 、　；　Ｓｔｒｉｎｇｅｒ、　Ｃ，ＤＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、］　９８２． ４７、　１．７７５−１７７７］ＣＨ，Ｃ１２（３ｍＬ）の（０，３２ｇ、１． 　２４ｍｍｏｌ）を、滴加した。１０分後、石油エーテル（１０［［＋Ｌ）を添 加し、この溶液を一３０°Ｃまで一晩冷却し、生成した固体を高真空下で乾燥さ せると、Ｎ−（Ｎ’　、Ｎ’ジメチルアミノエヂル’）　［Ｎ、　Ｎ−ビス（２ −クロロエチル）アミノ］２．４−ジニ１−ロペンズアミドＮｌ−オギサイド（ １４’）　（Ｉｂ：Ｘ＝　ｃｔ　、Ｒ＝ＣＯＮＩＩＣＨ２ＣＨ２Ｎ（０）　Ｍｅ ２）が、吸湿フオーム状で得られた。ＭｅＯＨ／ＨＣＩを用いて処理すると、融 点（ＭｅＯＨ／　’ＰｒｚＯ）　１６５−１６９°Ｃの、塩酸’ｊ！（０，３６ ｇ、６４％）が得られた。　’Ｔ４　ＮＭＲ分析（ＤｔＯ／　（ＣＤ−）−Ｓｏ ）で、δ８．８２　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．　４６　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６） 、３．　９８．　３．　９３　（２ｘｔ、　Ｊ＝５、Ｉｔｌｚ、２ｘ　２Ｈ，Ｃ Ｈ２ＣＨ２）　、３．　８２　（ｔ　、　Ｊ　＝４．　７Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨｔＣ ｌ）。
３、　７７　（ｔ、　Ｊ　＝４．　７）１ｚ、４Ｈ，ＣＨ２Ｎ）　、３．　５７ 　（ｓ、６Ｈ，Ｎ（Ｃｉ（Ｊｚ　）となった、、”ＣＮＭＲ分析（０，０／　（ ＣＤｓ）ｔｓＯ）分析で、６１７０．７１（ＣＯＮＨ）、１５１．６３　（Ｃ− ５）、＋４０．６８，２３７．３１　（Ｃ−３゜６）　、６９．　２０　（ＣＨ ｚＮＯＭｅＪ　、５９．　０３　（ＮＯＭｅＪ、５５．　４．０　（ＣＨｚＮ） 　。
４４、　０６　（ＣＨ２Ｃ１）、３６．　４５　（ＣＯＮＨＣＨりとなった。分 析は、−（Ｃ，、＋（、、Ｃ１，Ｎ、Ｏ，ＨＣＩ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。
Ｎ−［２−（モルホリノ）エチル１（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ ］−２，４−ジニトロベンズアミド（１２）（［ｂ：Ｘ＝　Ｃ１、Ｒ＝ＣＯＮＨ ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（Ｃｔ（ｚｃＨｆｆｉ）ｚＯ）をゴム状で得られた。融点１１ ９−１２０℃の、塩酸塩力’Ｍｅｎ）ｔ／　’Ｐｒ、０から結晶化しｆ、。’Ｈ ＮＭＲ分析（ＤｔＯ）で、６８．８１（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．　５９　（ｓ 、ＩＨ，Ｈ−６）、４．　０７　（ｂｒ、　ＮＨおよびＨＣＩ　）、３．　９　 ＋、（ｔ、Ｊ　＝６．　０Ｈｚ、４Ｈ，Ｎ”ＣＨｉＣＨｚＯ）、３．　８６−３ 、　８１　（ｒｎ、Ｉ　ＯＨ，ＮＣＨ，ＣＨ，ＣＩおよびＣ１，ＣＨ２ＣＨ２） 、３．　５６　ｃｔ、　、Ｊ＝６　、　０　Ｈｚ、６　Ｈ１Ｎ′ＣＨ２ＣＨ２Ｏ およびＣ０ＮＨＣｔｂ　）となった。！′ＣＮＭＲ分析で、６１７１．１７　（ ＣＯＮＨ）、１５１．６９　（Ｃ−５）、１４０．６＋、１３７．２８　（Ｃ− ２，４）、１３８．１２　（Ｃ−１）、＋２８．５３，１２３．４８　（Ｃ−３ ，６）、６６．３０（ＮゝＣＨ，ＣＨ２Ｏ）　、５８．　０７　（ＣＩ、Ｎ“） 、５５．　４８（Ｃ１ｌ□Ｎ）、５４．６５　（Ｎ”　Ｉ；Ｈ２ＣＨ□０）、４ ４．　０９　Ｃ０ＨＣＨ）、３６．　８４融点（ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル） ！５７−１５８’ｃの、Ｎ〜（２−ヒドロキシエチル）５−（Ｎ、Ｎ−ビス（２ −りｏａミニチル７ミノ］−２，４−ジニトロベンズアミド（１６）　（［ｂ： Ｘ＝　ｃｌ　、Ｒ＝　Ｃ０ＮＩ（Ｃ）１２ｃＨ２０Ｈ）　（１，２４ｇ、８５％ ）。’ＨＮＭＲ分析（（ＣＤ、）、ＳＯ）で、δ８．　７３　（ｔ　、　Ｊ　＝ ５．　７Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）　、８．５３　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．４ ５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）。
４、　７６　（ｔ、　、Ｌ−５，５Ｈｚ、ＩＨ，ＯＨ）　３．　８２　（ｔ、　 Ｊ＝６．　ＯＨｚ、４Ｈ。
ＣＨｚＣｌ　）、３．　６８　（ｔ、　Ｊ　＝６．　０Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨＩＮ） 、３．　５４　（ｄｉ、Ｊ＝６、　１．　５．　５Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２０）（） 　３．　３１　（ｄｔ、Ｊ＝６．　１．　５．　５Ｈｚ、２Ｈ。
ＣＯ聞ＣＨ２）となった。”ＣＮＭＲ分析（（ＣＤｓ）＊ＳＯ）で、６１６４． ４４（ＣＯＮＨ）、１４７．　１１　（Ｃ−５）、１．３７．　８７．　１３６ ．　２７　（Ｃ−２゜４）、１３７．３２　（Ｃ−］）、！２４．２４，１２１ ．０１　（Ｃ−３，Ｅｉ）。
５９、　３２　（ＣＨｔＣｌ）、５２．　４４　（ＣＨ２Ｎ）、４１　、９３　 （ＣＯＮＩ（ＣＨ，）　。
４１、　６５　（ＣＨ，ＣＩ　’）となった。分析は、（Ｃ＋５ＨｕＣＩ２Ｎｚ Ｏｔ　’）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｃｌ０Ｎ−（２，３−ジヒドロキンプロピル）５− （Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチ・　ル）アミノＪ−２，４−ジ＝　ｌ−ａベン ズアミド（２７）　（ｆｌｌ：Ｘ”　ＣＩ　、　Ｒ＝ＣＯＮｌｌＣＨｚＣＨ（Ｏ Ｈ）　ＣＨ２０Ｈ）　（０，９６ｇ　、５９％）か吸湿黄色フオーム状で得られ た。　’ＨＮＭＲ分析（（ＣＤｓ）ｔｓＯ）で、δ８．　７０　（ｔ　、　Ｊ　 ＝５．　７Ｈｚ、１．Ｈ。
Ｃ０ＮＩ（）、８．　５３　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．　４４　（ａ、ＩＨ， Ｈ−６）。
４、　８３　（ｄ、　Ｊ＝４．　９Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）　４．　５６　（ｔ 、　Ｊ＝５．　７Ｈｚ、ＩＨ。
ＣＨ２０Ｈ）、３．　８３　（ｔ、　Ｊ　”５．　９Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨｉＣＩ　 ）、３．６８（ｔ、、Ｉ＝５、　９Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨ２Ｎ）　３．　５０−３． 　０６　（ｍ、５Ｈ，Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＨＯＨＣＨｚＯＨ）となった。”ＣＮＭ Ｒ分析（（ＣＤ２）２ＳＯ）で、６１６４．　６１　（ＣＯＮＨ）。
１４７．１２　（Ｃ−５）、３７．９４，１３６．４０　（Ｃ−２，４）。
１３７．４０　（Ｃ−１）、１２４．２９，１２１．１８　（Ｃ−３，６）。
７０、　０８　（ＣＨＯＨ）　、６３．　７７　（ＣＨ２０Ｈ）　、５２．　５ ５　（ＣＨ２Ｎ）　、４２．　７９（ＣＯＮＨＧＨｚ　）　、４１　、　７２　 （Ｃ）１２ｃＩ　）となった。分析は、（Ｃ１４８１ＩＣＩ２８４０７）　Ｃ。
Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。
〔β−アラニンメチルエステルハイドロクロライドを用いた処理から〕粗Ｎ−（ ２−メトキシカルボニルエチル）５−　（Ｎ、Ｎ−ビス（２〜クロロエチル）ア ミノ）−２，４−ジニトロベンズアミド（［ｂ　：　Ｘ＝　ＣＩ　、　Ｒ＝ＣＯ ＮＨＣＨ，ＣＨ，ＣＯＯＭｅ）か黄色油状で得られた。これをすぐにＴＨＦ　（ ２５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ水溶液（２Ｎで１０ｍＬ）で、２０°Ｃで３時間、 処理した。つづいて、この溶液を高濃度のＨＣ］で酸性化して、ＥＬＯＡｃを用 いて溶出し、常法により処理した。シリカ上でクロマトグラフにかけて、Ｅｔ、 ＯＡｃを用いた溶出により、融点（ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル）１５０−１５ ３°Ｃの、Ｎ−（２−カルボキシエチル）　５−　ＣＮ、　Ｎ−ビス（２−クロ ロエチル）アミノ）−２，４−ジニトロベンズアミド（１５）　（Ｉｂ：Ｘ＝　 ＣＩ、　Ｒ＝　Ｃ０ＮＨＣ１１，ＣＨ，Ｃ００ｌ（）　（０，７２ｇ、６８％） が得られた。１ＮＨＭＲ分析（（ＣＤり２ＳＯ）で、δｌ　２．　２７　（ｂｒ 、ＩＨ，Ｃ００ｔ（）　、８．　７９　（ｔ　。
Ｊ　＝５．　６Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、８．　５４　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、 ７．　４２　（ｓ。
ＬＨ，Ｈ−６）、３．８３　（ｔ、　Ｊ　＝６．０Ｈｚ、　２Ｈ，Ｃｉ（□Ｃ１ ）、３．６８　（ｔ。
Ｊ　＝６．　０Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨｘＮ）、３．　４４　（ｄｘｔ、　Ｊ　＝６． 　９．　２Ｈ，５，６Ｈｚ。
Ｃ０ＮＩＣ）Ｉ、　）、２．　５３　（ｔ、　Ｊ　＝６．　９Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ ，Ｃ００Ｈ）となった。夏′ＣＮ　ＭＲ分析（（ＣＤｓ）ｘｓｏ　）で、６１７ ２．　７４　（ＣＯＯＨ）、１６４．　５３　（ＣＯＮＩ（）。
１４７．２１　（Ｃ−５）、１３７．９４，１３６．１３　（Ｃ−２，４）。
１３７．２９　（Ｃ−１）、１２４．３７，１２０．９３　（Ｃ−３，６）、５ ２．５８　（ＣＨＩＮ）　、　４１．７２　（ＣＨ２Ｃ１）　、　３５．２４． ３３．　１９　（ＣＯＮＨＣＨｘＣＨｔ）となった。分析は、　（ＣＩ４Ｈｌｇ Ｃ１□Ｎ４０７）　Ｃ１Ｈ１Ｎ、ＣＩ。
実施例Ｃ：機構３によって概説された方法による。５−　（Ｎ、Ｎ−ビス（２− クロロエチル）アミノ）−２，４−ジニトロベンゾニトリル（７）　（［ｃ　： 　Ｘ＝ＣＩ。
Ｒ＝ＣＮ）および５−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，４− ジニトロベンズアミド（１３）　（［ｃ：Ｘ＝ＣＩ、　Ｒ＝ＣＳｊ州２）の製造 ５ＯＣ１，（５＋ｎＬ）中の５−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ１ −２゜４−ジニトロベンズアミド（１）　（ｖｌｌ）　（０，２０ｇ、０．　５ ７ｍｍｏｌ）（７）水溶液を、Ｎ、中で、８４時間、還流下で加熱した。過剰の ５ＯＣ１，を減圧下で除いた後、残分をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた 。ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル（３：　７）を用いた溶出により、融点（ＣＨＣ Ｉｓ　）　１２７℃の、５−ＣＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ刀−２， ４−ジニトロベンゾニトリル（７）（［ｃ：Ｘ＝Ｃ１，Ｒ＝ＣＮ）（０，１６ｇ 、８７％）が得られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ、　Ｃ０ＣＤ、　）で、δ８．　 ７９　（ｓ、ＩＦ−［、Ｈ−３）、８．　１９　（ｓ、ＩＨ。
Ｈ−６）　、３．　９３　（ｓ、８Ｈ，ＮＣＩ（、ＣＨｔｅｌ　）となった。１ コＣＮＭＲ分析で、６１４８．５５　（Ｃ−６）、１４０．９８，１３９．０７ 　（Ｃ−２，４）、１２９．５０，１２６．１０　（Ｃ−３，６）、１１５．０ ５　（Ｃ−１）、１１２．８４　（ＣＮ）　５４．　１８　（ＣＨ２Ｎ）　、４ ２．　２０　（ＣＨ，Ｃ１’）となった。分析は、（Ｃ，、Ｈｌ、Ｃ１□Ｎ、Ｏ ，）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
ｐ−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（１）　（ＶＩＡ）　（０，５０ｇ、１．　４ ２ａｏｏｌ）の水溶液をＰ２Ｓ５　（０，６３ｇ　、２．　８４ａｎｏｌ）およ （Ｒ４ａＨＣＯｚ　（０，２４ｇ、２．　８４％ｗｎｏｌ）を用いて、処理し、 ３時間攪拌して還流下で加熱した。処理後、残分をシリカゲルでクロマトグラフ にかけた。ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル（１：４）を用いた溶出により、融点（ ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル’）＋６６−１６７℃の、５−（Ｎ。
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン）−２，４−ジニトロベンズアミド（１３ ）（Ｉｃ　：　Ｘ＝ＣＩ、　Ｒ＝ＣＳＮＨｚ　）　（０，４８ｇ　、９２％）が 得られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ、　５ｏｃｏ＊　）で、δ９．　５０．　９． 　３４　（２ｘｂｒ、２Ｈ，Ｃ３ＮＨｔ）、８．　５０（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、 ７．４５　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、３．８７，３．８２（２Ｘ＆　８Ｈ，ＮＣＨ ｚＣｔ（ｚｃＩ　）となった。”ＣＮＭＲ分析で、６１９９．４６（ＣＳ）、１ ４８．０８　（Ｃ−５）、１４３．８７　（Ｃ−１）、１３９．５１，１３６． ９９　（Ｃ−２，４）、＋２５．２３，１２１．３６　（Ｃ−３，６）、５４゜ ２３　（ＣＨ，Ｎ）　、４２．　０２　（ＣＨ２Ｃｌ）となった。分析は、（Ｃ ＋＋ＨｕＣＩｉＮ４０−３　）　Ｃ。
Ｈ，Ｎ、Ｓ。
実施例Ｄ：ｆｉ横４によって概説された方法による、５−［Ｎ、Ｎ−ビス（２− クロロエチル）アミノ］−２，４−ノニトロベンゼンスルフォンアミド（１８） （Ｉｄ　：　Ｘ＝ＣＩ、　Ｒ＝ＳＯｔＮＨ，）の製造ジオキサン（１００ｍＬ） 中の、５−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンスルフ１ンアミド（Ｖｌｌｌ）　 ［Ｈｅｒｂｅｒｔ、　Ｒ，Ｂ、およびＨｏｌｌｍａｎ、　Ｒ，Ｇ、　Ｔｅｔｒｕ ｈｅｄｒｏｎ　、Ｉ　９６５．２１，６６３−６７５］　（１，５５ｇ、５．５ ｍｍｏｌ）と、ジェタノールアミン（１，１６ｇ、Ｉ　］＋ｍ＋ｏｌ）の水溶液 を、６０°Ｃで１．　５時間、維持し、シリカゲルに直接吸収させた。過剰の溶 剤を減圧下で蒸発させた後、残分をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。Ｅ ｔＯＡｃ　／ＭｅＯＨ（１９：　Ｉ　）を用いた溶出により、融点（ＥｔＯＡｃ 　／石油エーテル）１３８−１３９℃の、５−ＩＮ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ エチル）アミノ］−２，４−ジニトロベンゼンスルフォンアミド（ＩＸ）（１， ９１ｇ、９９％）か得られた。’ＨＮＭＲ分析析（（ＣＤ、）２ＳＯ）で、δ８ ．　５３　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３）、７．　９７　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．　 ９３（ｂｒ　ｓ　、２Ｈ，５Ｏ２ＮＨｚ）　、４．　８８　（ｔ　、Ｊ　＝５． 　１Ｈｚ、２Ｈ，ＯＨ）、３゜１６５　（ｄｔ、　Ｊ＝５．　２．　５．　１Ｈ ｚ、４Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）、３．　４９　（ｔ、　Ｊ＝５．　１Ｈｚ、４　Ｈ，Ｎ ＣＨ２）となった。”ＣＮＭＲ分析で、６１４６．８４　（Ｃ−５）。
１４０．５３　（Ｃ１）、＋３６．８４，１３４．３９　（Ｃ−２，４）、１２ ５゜７０　（Ｃ−３）　、５４．　２７　（ＮＣＨ２）となった。分析は、（Ｃ Ｉ。ＨＩ４Ｎ４０１Ｓ　）Ｃ１Ｈ，Ｎ。
乾燥ＴＨＦ　（ｅ　ＯｍＬ）中の、上記のジオール（［Ｘ）　（１，９０ｇ、５ ．　４３■Ｉ）およびＥｂＮ　（１，９ＯｍＬ、Ｉ　４ｏｗｎｏｌ）の撹拌され た水溶液を、メタンスルフォニルクロライド（０，８９ｍＬ、１１ａｔｏｏｌ） を用いて、０゛Ｃで、滴下処理する。
その後１５分経って、この溶液をＥｔＯＡｃで薄めて、水でよく洗浄し、加工し て、粗ジメシラート（［ｄ　：　Ｘ＝Ｏ３Ｏ，Ｍｅ、　Ｒ＝ＳＯｚＮＨｔ）が得 られた。これをすぐにＬｊＣＩ（２０ｇ）を含有するＤＭＦ　（５ＯｍＬ）に溶 解し、この混合物を、＋３０°Ｃで１５分間攪拌した後、溶剤を減圧下で除去し た。残分を、ＥｔＯＡｃと水とに分け、有機層を加工し、シリカゲル上でクロマ トグラフにかけた。ＥｔＯＡｃを用いた溶出により、融点（ＥｔＯＡｃ　／石油 エーテル）＋５３−１５４°Ｃの、５−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア ミノ）−２，４−ジニトロベンゼンスルフォンアミド（１８）（Ｉｄ：Ｘ＝ＣＩ 、Ｒ＝ＳＯ，ＮＨり（１，４７ｇ、６４％）が得られた。
’ＨＮＭＲ分析（（ＣＤ、）、ＣＯ）で、６８．　５４　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−３） 。
７、　９９　（ｂｒ、２Ｈ，５ＯｚＮＨＪ　、７．　９１　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６ ）　、３．　８４　（ｔ。
Ｊ　＝５．６Ｈｚ、　４Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ　）、３．６７　（ｔ、　Ｊ　＝５．６ Ｈｚ、　４Ｈ，Ｃ）ｌｔＮ）となった。１２ＣＮＭＲ分析（（ＣＤＩ）２ＣＯ） で、６１４６．１３　（Ｃ−５）、１４０．６４　（Ｃ−１）、１３８．８６， １３６．９３　（Ｃ−２，４）、＋２４．９５、　１２１．　７７　（Ｃ−３， ６）、５２．　４７　（ＣＨ，Ｎ）、４１．　６２　（ＣＨＩＣＩ）となった。
分析は、（ＣＩ。Ｈｌ　２ｃＩ　Ｊ４０＠Ｓ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｓ０実施例Ｅ０ 機構５によって概説された方法による、２−（Ｎ、’Ｎ−ビス（２−クロロエチ ル）アミノ）−３，５−ジニトロベンズアミド（＋９）（ｌｅ：Ｒ＝ＣＯＮＩ（ 、）およびＮ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）２−　（Ｎ、Ｎ−ビス（２− クロロエチル）アミノ）−３，５−ジニトロベンズアミド（２０）　（［ｅ　： 　Ｒ＝　ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨｚＮＭｅ）の製造市販されている２−クロロ−３， ５−ジニトロ安息香酸（Ｘ）を、５ＯＣＩ２と反応させると、２−クロロ−３， ５−ジニトロベンゾイルクロライド（Ｘ［：　Ｚ＝ＣＩ）が得られ、これをアン モニアで急冷すると、２−クロロ−３，５−ジニトロベンズアミド（ＸＩ　：　 Ｚ＝ＮＨ２）が得られた。ｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、このアミド（１， ＯＯｇ、４．　０７％ｗｎｏｌ）およびＥｂ　Ｎ　（１，４２ｇ　、１０ｎｗｎ ｏｌ）の水溶液を、Ｎ、　Ｎ−ビス（２−クロロエチノリアミンハイドロクロラ イド（１，４５ｇ、８．　１４ｍｍｏｌ）を用いて、５０°Ｃて、１８時間処理 した。つづいて、この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出したところ、 油か得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。ＥｊＯＡｃ　／石 油エーテル（１：　ｌ）を用いた溶出により、融点（ＣＯＣｌ２　／石油エーテ ル＞１２３−＋２４°Ｃの、２−（Ｎ、Ｎ−ヒス（２−クロロエチル）アミノＪ −３，５−ジニトロベンズアミド（１９）（ｌｅ：Ｒ＝ＣＯＮＨｚ）（１，１５ ｇ、８０％）か得られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ、５ＯＣＤ３）で、δ８．　７ ０　（ｄ、　Ｊ　＝２．　７ｉ（ｚ、ＩＨ，Ｈ−４）、８．　４９　（ｄ、　Ｊ 　＝２．　７Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−６）、７．　６８．　７．　３５　（２ｘｂｒ、 ２Ｈ。
Ｃ０Ｎｔ（ｚ　）　、３．　８０．　３．　６１　（２ｘｔ、　Ｊ　＝６．　９ Ｈｚ、８Ｈ１ＮＣＨｚＣＨ２ＣＩ）となった。”ＣＮＭＲ分析で、δ１６７、　 ９４　（ＣＯＮＨｆｆｉ）、１４７．　２７　（Ｃ−２）。
１４７．２０，１４２．８４　（Ｃ−３，５）、１３７．７０　（Ｃ−１）、１ ２８゜４０、　１２３．　２４　（Ｃ−４，６）、５５．　８４　（Ｃ）１２Ｎ ）、４２．　２８（ＣＨ，ＣＩ　）となった。分析は、　（ＣＩｌＨ１２ＣＩ２ Ｎ、Ｏｓ　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。
この酸塩化物（ＸＩ　：　Ｚ＝ＣＩ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを 用いて、水中において、０°Ｃて、同様の処理を行うと、Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノエチル２−クロロ−３，５−ジニトロベンズアミド（ＸＩ　：　Ｚ＝Ｎ ＨＣＨｚＣＨｚＮＭｅ＊）が高粘性油（５，６ｇ、５９％）状て得られた。この 塩酸塩が、融点２２０−２２２°Ｃて、ＭｅＯＨ／イソプロピルエーテルから、 結晶化した。”ＣＮＭＲ分析（Ｄ、０）て、δ８．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈ２， ＩＨ，ＡｒＨ４）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ６）　、３．　 ８９　（ｔ、　Ｊ　＝６．　３Ｈｚ、２Ｈ，Ｃｔ（、Ｎ’Ｍｅ、　）、３゜５１ 　（１，Ｊ＝６．　３１１ｚ、２Ｈ，Ｃ０Ｎｔ（ＧＨｚ）、３．　０４　（ｓ、 ６Ｈ，Ｎ！１ｌｅａ）となった。”ＣＮＭＲ分析で、δ１６９．３２　（ＣＯＮ Ｈ）、＋５０．５８（Ｃ−２）。
＋４８．７０．１４１．０２　（Ｃ−３，５）、１３３．２３　（Ｃ−１）、＋ ２９゜このアミド（ＸＩ　：　Ｚ＝ＮＨＣＨ２ＣＨｚＮＭｅ２）を、ビス（２− クロロエチル）アミンハイドロクロライドおよびＥｔｚ　Ｎと上記のように反応 させ、つづいて、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、ＥｔＯＡｃ　／ＭｅＯ Ｈ（９・１）を用いた溶出により、融点（Ｅ【０＾Ｃ／石池エーテル）！１５− １１８℃の、Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）２−　（Ｎ、Ｎ−ビス（２ −クロロエチル）アミノ）−３，５−ジニトロベンズアミド（２０）　（Ｉｅ： Ｒ＝ＣＯＮＨＣＨ，ＣＨｚＮＭｅｚ）が得られた。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤＣ１， ）で、δ８．　６３　（ｓ、２Ｈ，ＡｒＨ４）、７．　４１　（ｂｒ、１Ｍ。
Ｃ０ＮＨ）　、３．　７４　（ｔ、Ｊ＝　６．　３Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨＩＣＩ　） 、３．　５９　（ｔ、Ｊ＝５、　８Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨＣＨｔ　）　、３．　 ５５　（ｔ　、Ｊ＝６．　３）１ｚ、４Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ，ＣＩ）。
２、　５６　（ｔ　、Ｊ＝５．　８Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｚＮＭｅｚ　）　＋　２． 　２７　（ｓ、６Ｈ１ＮＭｅＪとなった。１３ＣＮＭＲ分析で、６１６４．　７ ０　（ＣＯ）、１４５．　９３　（Ｃ−２）、＋４４．８６，１４１．９４　（ Ｃ−３，５）、１３５．６８　（Ｃ−１）。
１２９．６３　（Ｃ−４）、１２３．１６　（Ｃ−６）、５７．５１Ｃ，Ｈ，Ｎ 、　Ｃ１，（このハイドロクロライド塩は、吸湿性が高すぎて扱いにくい）。
実施例Ｆ：機構６によって概説された方法による、３−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ク ロロエチル）アミノ）−２，６−ジニトロベンズアミド（２１）（Ｉｆ：Ｒ＝Ｃ ＯＮＨ２）およびＮ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）３−　（Ｎ、Ｎ−ビス （２−クロロエチル）アミ／）−２，６−ジニトロベンズアミド（２２）　（Ｉ ｆ：Ｒ＝ＣＯＮＨＣＨ，ＣＨ，ＮＭｅ２）の製造高濃度ＨｔＳＯ４（６００ｍｌ ）中の３−クロロ安息香酸（６０ｇ、０．３８ｍｏｌ　）の水溶液を、発煙硝酸 （ｄ　１．４２）（１５０ｍｌ）で、部分的（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ　）に処 理し、この溶液を少しづつ攪拌しながら、１４０°Ｃまで、オーブンフラスコ内 で加熱し、この温度を６時間維持した。−晩冷却した後、氷水を注意深く加え、 ３時間、５°Ｃまて冷却してから、沈殿生成物を濾過除去し、水でよく洗浄した 。
Ｅｔｏｌ（水溶液からの結晶により、融点１８０−１８３℃［Ｇｏｌｄｓｔｅｉ ｎ、　ＩＩ　：　Ｓｔａｍａ　Ｒ。
Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　、１９５２．　３５．　１３３０−１３３２ の報告では融点１８２−１８３°Ｃ１の５−クロロ−２，４−ジニトロ安息香酸 （ＩＩ　：　Ｙ＝ＯＨ）　（６２ｇ、６６％）か得られた。もとの濾液および洗 浄液は合わせて、数時間放置され、融点（Ｈ２０）　１６２　１６３．　５°Ｃ の純３−クロロ−２，６−ジニトロ安息香酸（Ｘｌ［）　（８，４ｇ　、９％） 　ｃｖ結晶を析出した。’）Ｉ　ＮＭＲ分析（ＣＤＳＯＣＤ、）で、６１０．　 ５０　（ｂｒ、ＩＨ，Ｃ００Ｈ）、８．　８２　（ｄ、　Ｊ　＝８．　８Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ−５）、８．　６２　（ｄ、　Ｊ　＝８．　８１（ｚ、ＩＨ，Ｈ−４） となった。Ｉ２ＣＮＭＲ分析で、δ１６２．　０３　（ＣＯＯ）ｌ）、１４６． 　３４　（Ｃ−２）、１４５．　５７　（Ｃ−６）、＋３３．６９　（Ｃ−５） 、１３０．０１　（Ｃ−１）、１２８．２６　（Ｃ−４＞、１２５．１９　（Ｃ −３）となった。分析は、（ＣｔＨ３ＣＩＮよＯＪ　Ｃ，Ｈ，ＮＣＩ。
この３−クロロ−２，６−ジニトロ安息香酸（Ｘ［Ｉ）はエチルエステルに転化 し、これは上記のように、ジェタノールアミンと反応をおこし、粗３−（Ｎ、Ｎ −ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２．６−ジニトロ安息香酸エチル（ Ｘ［ＩＩ：　Ｘ＝ＯＨ，Ｚ＝ＯＥｔ　’）が得られた。ＭｓＣ１／ＬｉＣ１を用 いて、これを反応させると、融点（巳ｔＯＡｃ　／石油エーテル）８４−８７° Ｃの、３−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２．６−ジニトロ安 息香酸エチル（刈ＩＩ　：　Ｘ＝Ｃ１，Ｚ＝ＯＥｔ　）が得られた。’ＨＮＭＲ 分析（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）で、δ８．　３２　（ｄ、　Ｊ　＝９．４Ｈｚ、ＩＨ ，Ｈ−５）、７．７９　（ｄ、Ｊ　＝９．　４Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−４）。
４、　３９　（ｑ、　Ｊ　＝７．　１ｔ（ｚ、２Ｈ，ＱＣ）Ｉ２ＣＨａ）、３． 　８５−３．　７７　（ｍ、８Ｈ，ＮＣＨｚＣｌｌ、ＣＩ　）　、１．　３４　 （ｔ　、　Ｊ　＝７．　１Ｈｚ、３Ｈ，ＯＣＨ，ＣＨｌ　）となった。
”ＣＮＭＲ分析で、６１６３．　２４　（ＣＯＯＥｔ）、１４８．　３０　（Ｃ −３）、＋４１．０４，１３８．８０　（Ｃ−２，６）、１２８．８４，１２４ ．６５　（Ｃ−４、５）、＋　２７．　３９　（Ｃ−１）、６３．　９４　（Ｏ ＣＲ，ＣＨ３）、５４．　３９（ＮＣＩ（２）　、４２．　ＯＯ（ＣＨ２Ｃｌ　 ）１３．　８９　（ＯＣＲ，ＣＨｌ　）となった。分析は、（Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１ ，、Ｎ、０．　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｃｌ０Ｘ線結晶学的決定をこの化合物に対し て行って、構造を確認した。
ＫＯＨ／ｐ−ジオキサン水溶液（３０ｍｌ）中で、このエステル（Ｘｌｌｆ　： 　Ｘ＝ＣＩ。
Ｚ＝ＯＥｔ　）の加水分解を、２０°Ｃで、１８時間行うと、３−（Ｎ、Ｎ−ビ ス（２−クロロエチル）アミノ）−２，６−ジニトロ安息香酸（ＸＩ［Ｉ　：　 Ｘ＝ＣＩ、Ｚ＝ＯＨ）か得られ、これは、対応する酸塩化物（ＸＩ［ｌ　：　Ｘ ＝ＣＩ、Ｚ＝ＣＩ）に転化した。
Ｍｅ　２　ＣＤ中の、この水溶液は、０°Ｃで、過剰のアンモニア水溶液で処理 され、その生成物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。ＥｔｏＡＣ／石油 エーテル（１：ｌ）により、融点（ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル）＋４０−１４ １．５℃の、３−ＣＮ。
ＮＮ−ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２，６−ジニトロベンズアミド（２ １）　（Ｉｆ　：　Ｒ＝ＣＯＮＨｔ　）　（０，９３ｇ　）を溶出した。　’Ｈ ＮＭＲ分析（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）で、６８．　２６　（ｄ、　Ｊ　＝９．　３Ｈ ｚ、ＩＨ，Ｈ−５）、７．　７１（ｄ、　Ｊ　＝９．　３Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−４） 、７．　６３．　７．　２３　（２ｘｂｒ、２Ｈ。
ＣＯＮＨ２）　、３．　７５　（Ｓ　、８Ｈ，ＮＣＨ２ＣＩ（２ＣＩ　）となっ た。”ＣＮＭＲ分析で、６１６３．９９　（ＣＯＮＨ，）、１４７．３８　（Ｃ −３）、１４２．９２，１３９゜７６　（Ｃ−２，６）、１３０．４８　（Ｃ− １）、１２８．２２，１２４．２３（Ｃ−４，５）、５４．　７４　（ＮＣＲ２ ）、４２．　００　（ＣＨｌＣＩ　’）となった。分析は、（Ｃ＋＋Ｈ＋ｘＣＩ ２ＮａＯｓ　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｃ１０コ０）ｒｌ＆塩化物（ＸＩ［［：Ｘ　＝ ＣＩ、　Ｚ　＝ＣＩ）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで、同様の処理 をすると、Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルリ３−（Ｎ。
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２，６−ジニトロベンズアミド（２２ ）（Ｉｆ　：　Ｒ＝ＣＯＮＨＣｔ（−ＣＨ２ＮＩＪｅｚ）か得られた。ＭｅＯＨ ／イソプロピルエーテルから、融点１８０−１８２°Ｃで、この塩酸塩か、結晶 した。’ＨＮＭＲ分析（Ｄ、０　）で、６８．　３７　（ｄ、　Ｊ＝９．　６Ｈ ｚ、ＩＨ，ＡｒＨ５）、７．　６３　（ｄ、　Ｊ＝９゜６Ｈｚ、ＩＨ，ＡｒＨ４ ）　、３．８０−３．７１　（ｍ、１０Ｈ，ＮＣＪ（２Ｃ１ｊ２ＣＩおよびＣＨ ２Ｎ１１ｌｅｚ　）、３．　４４　（ｔ　、　Ｊ　＝６．　４Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ０ ＮＨＣＨｚ　）、３．　００　（ｓ。
６Ｈ，ＮＭｅ、）となった。Ｉ３ＣＮＭＲ分析で、６１６８．　７５　（ＣＯＮ Ｈｚ）、１５ｏ。
９１　（Ｃ−３）、＋４１．５５．１３８．７２　（Ｃ−２，６）、１３１．６ １（Ｃ−４）、１３０．４５　（Ｃ−１）、１２５．８５　（Ｃ−５）、５８． ３１（Ｃ，６Ｈ２１ＣＩ２Ｎ６０．ＨＣｌ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。
実施例Ｇ：機構７によって概説された方法による、４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ク ロロエチル）アミ刀−３，５−ジニトロベンズアミド（２３）（Ｉｇ：Ｘ＝ＣＩ 。
Ｒ＝ＣＯＮＨ２’）およ汎−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノエチル）４−（Ｎ、Ｎ −ビス（２−クロロエチル）アミン）−３，５−ジニトロベンズアミド（２４） （Ｉｇ：Ｘ　＝ＣＩ、　Ｒ＝Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＨ，ＮＭｅ、）の製造ｐ−ジオキ サン（６０ｍｌ）中の、４−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（ＸＩＶ ）（１０，０ｇ、０．　０３６ｍｏｌ　）およびジェタノールアミン（７，６６ ｇ、０．０７３ｍｏｌ　）の水溶液を、５０″Ｃて、５時間、攪拌した。揮発分 を減圧下で除き、残分を直接、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフにかけた 。
ＥＩＯＡＣ／石油エーテル（１：１０）の溶出により、前部分（ｆｏｒｅｒｕｎ ｓ）か得られた。続いて、Ｅ（ＯＡｃ　／石油エーテル（３：　２）の溶出によ り、融点（ＣＨＣＩ、　／石油エーテル）＋０１−１０３℃の、４−（Ｎ、Ｎ− ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（Ｘ Ｖ　：　Ｘ＝ＯＨ，Ｚ＝ＯＭｅ　）　（９，６１ｇ、８０％）が、得られた。’ ＨＮＭＲ分析（ＣＩ）ＣＩ　、）で、６８．５２（ｓ。
２Ｈ，ＡｒＨ−２，６）、３．　９７　（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ２）、３．　７ ６　（ｄｘｔ、　Ｊ　＝６、　５．　４．　７Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨ２０１１）、３ ．　２６　（ｔ、Ｊ＝４．　７Ｈｚ、４Ｈ。
ＮＣＨＪ　、２．　７６　（ｔ　、　Ｊ　＝６．　５Ｈｚ、２Ｈ，ＯＨ）となっ た。”ＣＮＭＲ分析で、δ、１６３．　１４　（ＣＯＯＣＨ２）、１４５．　５ ０　（Ｃ−４）、１４２．　５４（Ｃ−３，５）、１３１．１９　（Ｃ−２，６ ）、１２３．５９　（Ｃ−１）、５９゜１６　（ＣＨ２０１１）　ｌ、５４．　 ５８　（ＣＨ，Ｎ）、５３．　１４　（ＯＣＲ，）となった。分析は、（ＣＩ２ ８１６Ｎ３０１）　Ｃ，Ｈ，Ｎ０ＣＩ２ＣＩ２　（１００ｍＬ）中の、上記ジオ ール（ＸＶ：　Ｘ＝Ｏｆ（、Ｚ＝ＯＭｅ　）　（７，３０ｇ、０．　０２２ｍｏ ｌ　）およびＥｈ　Ｎ　（７，７２ｍＬ、０．　０５５ｍｏｌ　）水溶液に、０ °Ｃで、ＭｓＣ！　（３，９３ｍＬ、０．　０４９ｍｏｌ　）を、滴加した。１ ５分後、この溶液を、水で数回洗浄し、処理し、粗ジメシラートが得られた。こ れを、ＤＭＦ中において、＋２０”Ｃで、５分間、ＬｉＣｌで処理した。処理お よび、シリカゲル上でクロマトグラフにかけたことによって、（ＥｔＯＡｃ　／ 石油エーテル（１：４）の溶出により）、融点（ＣＨＣｌ、　／石油エーテル） ９３−９５°Ｃの、４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ刀−３，５− ジニトロ安息香酸メチル（ＸＶ：Ｘ＝ＣＩ、Ｚ＝ＯＭｅ）（６，２１ｇ、７７％ ）か、得られた。’ＨＮＭＲ（ＣＨＣＩ３）で、６８．　５４　（ｓ、２Ｈ，Ｈ −２，６）、３．　９９　（ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ，）。
３、　６３　（ｔ、　Ｊ　＝６．　９Ｈｚ、４Ｈ，ＣＨｚＣＩ）、３．　４３　 （ｔ、Ｊ＝６．　９Ｈｚ。
４Ｈ，Ｃ１１２Ｎ）どなった。”ＣＮＭＲ分析で、δｌ　６２．　９０　（ＣＯ ＯＣ）１３）　、１４７．８３　（Ｃ−４）、１４０．５３　（Ｃ−３，５）、 １２９．８５　（Ｃ−２゜６）、１２６．　７０　（Ｃ−１）、５５．　４７　 （ＣＨ，Ｎ）　５３．　２３　（ＯＣＨ２）、４１゜１８　（ＣＨ２Ｃ１）とな った。分析は、（ＣＩｔＨ，、Ｃ１，Ｎｌ０Ｉ　）Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。
ＫＯＨ／ｐ−ジオーｔ’４ン水溶液ヲ用いて、コジエステル（Ｘｖ：Ｘ＝ＣＩ、 Ｚ＝ＯＭｅ　）の加水分解を、２０°Ｃで、３時間行うと、定量的に、融点Ｅｔ ＯＡｃ　／石油エーテル）！６４−１６６°Ｃの、４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ク ロロエチル）アミノ〕＝３，５−ジニトロ安息香酸（ＸＶ　：　Ｘ＝ＣＩ、Ｚ＝ ＯＨ）か得うレタ。　’ＨＮＭＲ分析（（ＣＤ、）２ＳＯ）で、６８．　６１　 （ｓ、２Ｈ，Ｈ−２，６）、３．　７８　（ｔ。
Ｊ　＝６．　９Ｈｚ、４Ｉ４．ＣＨ２Ｃｌ　）　、３．　５２　（ｔ　、Ｊ　＝ ６．　９Ｈｚ、４Ｈ２ＣＨｚＮ）（ＣＯＯＨは、不可視）であった。”ＣＮＭＲ 分析て、δｌ　６４．　１２　（ＣＯＯＨ）　。
１４９．１２　（Ｃ−４）、１４１．４０　（Ｃ−３，５）、１３０．７０　（ Ｃ−２゜６）、　１２８．１９　（Ｃ−１）、　５６．１４　（ＣＨ２Ｎ）、　 ４２．４６　（ＣＨ２Ｃ１）となった。分析は、（Ｃ，，１（、、Ｃｌ２Ｎ、０ ．　’）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。
上記の酸（ＸＶ　：　Ｘ立Ｃ１，Ｚ＝ＯＨ）は粗酸塩化物（ＸＶ：Ｘ＝ＣＩ、　 Ｚ＝ＣＩ）に転化し、乾燥Ｅｔ２０（１００ｍ１）に溶解し、５°Ｃまて冷却し 、Ｎｌ（、水溶液（３Ｎ溶液を２０ｍ１．　６０ｍｍｏｌ）を用いて滴下処理し た。１０分後、溶液を処理し、残分をシリカ上でクロマトグラフにかけた。Ｅｔ ＯＡｃ　／石油エーテル（３：　７）の溶出により、先部分（ｆｏｒｅｒｕｎｓ ）か得られ、一方、ＥｔＯＡｃ　／石油エーテル（７：　３）からは、融点（Ｅ ｔＯＡｃ　／石油エーテノリ　！＋３−１１６℃の、４−１：Ｎ、Ｎ−ビス（２ −クロロエチル）アミン）−３，５−ジニトロベンズアミド（２３）（Ｉｇ：Ｘ ＝ＣＩ、　Ｒ＝ＣＯ１’Ｊ）＋２　）　（総合収率８０％）か得られた。’ＨＮ ＭＲ分析（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）で、６８．　６１　（ｓ、２Ｈ，Ｈ−２，６）、 ７．　９８．　７．　２４（２ｘｂｒ、２Ｈ，ＣＯＮＨ２）　、３．　７５　（ ｔ　、　Ｊ　＝７．　０１（ｚ、４Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ　）　。
３、　５０　（ｔ　、４Ｈ，ＣＨ２Ｎ）であった。”ＣＮＭＲ分析で、６１６４ ．９１（ＣＯＮＨ２）、１４９．３２　（Ｃ−４）、１４０．０７　（Ｃ−３， ５）。
１３２．１８　（Ｃ−１）、１２８．９１　（Ｃ−２，６）、５６．３７　（Ｃ Ｈ２Ｎ）。
４２、　５５　（ＣＨ，ＣＩ　）となった。分析は、　（Ｃ，、Ｈ，□ＣｈＮｔ Ｏｉ　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　Ｃ１０粗酸塩化物（ＸＶ　：　Ｘ＝ＣＩ、Ｚ＝ＣＩ） を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで、同様の処理をすると、Ｎ−（Ｎ、 Ｎ−ジメチルアミノエチル）４−　（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ ）−３，５−ジニトロベンズアミド（２４）（Ｉｇ　：　Ｘ＝ＣＩ、　Ｒ＝ＣＯ ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）か得られた。ＭｅＯＨ／イソプロビルエーテルから 、融点１４５ｉ４８°Ｃの、この塩酸塩か、結晶化した。’ＨＮＭＲ分析（ＣＤ ｇＳＯＣＤ−）で、６１０．　６５　（ｂｒ、ＩＨ，ＨＣＩ　）、９．　４９　 （ｔ、　Ｊ＝５．　４Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、８．　７５（ｓ、２Ｈ，ＡｒＨ ２，６）、３．　７１　（ｔ、Ｊ＝６、９Ｈｚ、　４Ｈ，ＮＣＲ，ＣＨ，ＣＩ　 ）　、　３．４４−３．２８　（０１，８Ｈ，ＮＣＨｌＣＨｓＣｌおよびＣＨｔ ＣＨｔＮ”Ｍｅｔ　）、２．　８３　（Ｓ、６Ｈ，Ｎ”Ｍｅ！　）となった。＋ ２０　ＮＭＲ分析で、６１６２．　６３　（ＣＯ）、１４７．　４３　（Ｃ−３ ，５）、１３８．　７５（Ｃ−４）、１３０．２２　（Ｃ−１）、１２８．３１ 　（Ｃ−２，６）。
（Ｃ１−Ｈｘ＋Ｃ！□Ｎｍ０ｉＨＣ１）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。
下の表２は、表１に挙げられた化合物のなかから選択された例についての生物学 的データを示すものである。表２に使用された１８語を、以下に説明する。
Ｎｏ、　表１の化合物に対応し、て与えられた番号Ｉ　Ｃ，、、池の文献（Ｗ、 Ｒ，Ｗｉｌｓｏｎ　、　Ｒ，Ｆ、Ａｎｄｅｒｓｏｎおよび’Ｗ、Ａ、Ｄｅｎｎｙ 　、　Ｊ、Ｍｅｄ。
ＣｂｅＬ　、　、１９　Ｂ　９．　３２．　２３　；Ｇ、Ｊ、Ｆ！ｎ１ａ）’、 　Ｂ、Ｃ，ＢａｕｇｒＣｙおよｎ、Ｒ，Ｗｉｌｓｏｎ　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈ ｅｍ、、　、　１９８４．１３９．１７２）に詳しく述へられているように、増 殖抑制の研究は、ウェル（ｗｅｌｉ）組織培養皿９６個内で、ウェルあたり、生 育可能（ｖｉａｂｌｅ）　ＡＡ８細胞２００個、あるいは生育可能ＵＶ４細胞３ ００個に、致死照射したＡＡ８支持（ｆｅｅｄｅｒ）細胞５０００個を加えたも のを利用して、（）われた。ＡＡ８細胞およびＬＪＶ４細胞は、２５ｃｍ３のｍ 織培養フラスコにおし・て、週に二度の副次喀養を行い、トリプシン化されるこ と（こよって、えｔ数期増殖に維持された。増殖媒体は、抗生物質のはい、）て いないａ−ＭＥＭど１０％ｖ／ｖ　熱不活性形（５６°Ｃ，４０分）胎児性子牛 の血漿であ−）だ。倍加時間は、ＡＡ８細胞に対しては約１４時間、ＵＶ４細胞 に対しては約１５時間だった。培養は、マイコプラズマ汚染に対して、シトケミ カルステイニング（ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　）方法（［ 、Ｒ，Ｃｈｅｎ、　Ｅｙｐ、Ｃｅ１ｌ　Ｒｅｓ、　、１９７７．１０４，２５５ ）を用いて、何度も試された。９６個のウェル皿の最初の培養後２４時間で、薬 剤を添加すると、細胞は好気条件下あるいは低酸素性条件下で、１８時間培養さ れ、新しい媒体で洗浄された。Ｉ　Ｃ，、は、細胞量（７２から゛１８時間後に メチレンブルーで染め付けて、マイクロプレートフォトメーターで吸収量を測定 することによって、測定する蛋白質含有量）を、同じ９６個のウェル（ｗｅｌｌ ）皿上で、８回の制置培養に対しで、平均値の５０％まで減少させるのに必要な 薬剤濃度で、決定された。
ＨＦａｉｒ　上述したようにＡＡ８細胞ラインおよびＵＶ４細胞ラインに曝した 後の、化合物のＩＣ，、値の割合（ＨＦ＝ＩＣ，、（ＡＡ８）／ＩＣ工（ＵＶ４ ）） ＣＴ、、　薬剤濃度と、クローンジェニック測定法で、対照値の１０％まで、残 存細胞か減少するための曝した時間との積（μＭ　−ｈｒにおいて）ａｉｒ／Ｎ ＊　好気条件（ａｉｒ　）　、低酸素性条件（Ｎ、）のもとで、−上述したよう にＵＶ４細胞に曝した後の、ＣＴ、ｌｌ値の割合（＝好気ＣＴ、。／低酸素ＣＴ 、、） ＨＦ、Ｉｍ−＊　大腸菌のニトロレダクターゼ酵素ＶＲ−２の存在下、あるいは 非存在下で、上述したようにＵＶ４細胞ラインに曝した後の、化合物に対するＩ Ｃ，。値の割合 表２二表１から選択された化合物の生物学的活性−１４６８６，ｌｌ’２！１２ ５　５）ｌ　ｌＯ’Ｊ　７３．５２　５７　７．５　１６０　２１１　Ｉｎ、リ 　３２．３３　：１４　２．６　１７１１　４２　１５　７３Ｊ１４　＞２０１ １　−　１２ｆＸｌ　１７　９９　１１１．（１６１（Ｍ）ｌ）　１．５　ン３ ｆＸＸ）ｆｌ　＞２　：Ｌｉ７　（１，７６７２１Ｉ　６ＪＩ　Ｈ６Ｋ、５　２ ．’、ｌ　リ、２Ｒ＞ＩＩＭＩ　・　＞’、１（ｎ１ ９　３１０　１、ｃＩ　＞３５１にｌ　＞２（１１０２ルＩ　２’３　１５（ｉ 　１．ｒ＋１１　２３（１４，２１０（１（イ） １２　９２０　３１１　３７＋）１１　／１５１．１　）２５　＞２　＞（シ） 〉） １４　７３１Ｘｌ　１．７　（＋小皿　〈１１）１５　６１１Ｘ１　１．１　１ ＝Ｉｉｌｉｌｌｌ　２１７１７ツｌ　３．２　３１．＋１１　１４１リ　）Ｉ（ Ｘｉ　ｃａ、：ｌ　＞３１１（１＞５２１＞２４［１）２　＞３ｆＷｌ　＞’３ ２１　／１２６　’　：１．２　３！ｌｆｌ　１．１１２３　９７　１．４　＞ ｃＩ５１１　＞１２４　６２　２．１１　＞２７’、Ｉ　ンｌ以下の実施例１か ら３は、化合物１　（ここでは、５Ｎ２３８６２と呼ぶ）が、細菌性の二Ｉ・ロ レダクターゼ（ｎｉ　ｔｒｏｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ）酵素によ−）で、還元的に 活性化される、ことを、示したものである。
５−（アジリジン−１−イル）−２，４−ジニ［・ロベンズアミド（以後、ＣＢ １９５４と表す）は、独自の選択性を存する、興味深い、実験化合物として、は ぼ２０年間にわたり、よく知られているアルキル化剤である。ＣＢ１９５４は、 活性範囲の比較的広い、他の多くの、公知のアルキル化剤と、構造的に極めて近 く、また、生物体内における、あるいは、試験官内における、ウォーカー（Ｗａ ｌｋｅｒ）腫瘍に対して、かなり活性度が高いにもかかわらず、他の腫瘍に対し ては実際には、不活性であると信じられてきた。
ＣＢ１９５４は、そのままでは抗腫瘍剤にはならないが、ウォーカー細胞内で見 いだされたニトロレダクターゼ酵素によって、抗腫瘍剤のプロドラ・ソゲがＣＢ １９５４から生成でき、そのことから、ＣＢ１９５４の選択性が生ずることが、 最近、発見された。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６上 、＋５７９４−１５７９９（１９８６）という、他の情報源から、ウォーカー細 胞からのニトロレダクターゼは、ＥＣ，１，６，９９，２として分類された、Ｎ ＡＤ　（Ｐ）Ｈ脱水素酵素（キノン）であったということも、示されている。
予め行われたＣＢ１９５４を用いた研究を通じて、ウォーカー細胞酵素ＥＣ。
１、　６．　９９．　２は、ＣＢ１９５４に対して、対応するヒドロキシルアミ ンになるまで、４−ニトロ基を還元できるということ、および、その結果、５− （アジリジン−！−イル）−２−二トロー４−ヒドロキシルアミノ−ベンズアミ ドが生成し、活性抗腫瘍剤となることが、見いだされた。
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｈａｍｐａｉｇｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 　Ｌｉｍ１ｔｅｄによる、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ９２１０１９４７では、細菌 性の原料から、例えば大腸菌や、！（シラス・アミロリフファシェンスなどから 、取得可能な、新種のニトロレダクターゼについて述べ、そして、このニトロレ ダクターゼが、ＣＢ　１９５４を活性抗腫瘍剤に転化させることばかりでなく、 ＥＣ，１，６，９９，２とは異なり、これもまたプロドラッグであるＣＢ１９５ ４の類似物を活性抗腫瘍剤に転化させることも可能であるという点で、有利であ ると述べている。
ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１９４７にさらに詳しく述べられているよう に、プロドラッグの使用は、癌治療において、診療的に大変価値のある概念であ る。特に、腫瘍関連の抗原に結合する単クローン抗体と連係可能な酵素の影響下 で、プロドラッグか抗腫瘍剤に転化しうる場合に、このようなプロドラッグとこ のような酵素単クローン／抗体接合の組み合わせは、大変強力な診療薬剤どなる からである。
実施例Ｉ 大腸菌ニトロレダクターゼの存在下の、Ｖ７９細胞の残存に対する、５Ｎ２３８ ６２の有効性。すべての処理は、３７゛Ｃにおいて、２時間行われ、それから、 細胞か結果的にコロニー形成かできるように、細胞を皿から出した。ニトロレダ クターゼ濃度は２μｇ／ｍｌであった。また、ＮＡＤＨをコファクター（ｃｏ− ｆａｃｔｏｒ　）として使用した。最初の細胞濃度は２　ｘ　Ｉ　Ｏ’　／ｍ１ ．、。
＋５００μｌ＋ＩＮＡＤＨ１００− ＋５０７１Ｍ５Ｎ２３８１３２　＋００　＜１．０＋−ＮＡＤｔｌ＋ＳＮ２３８ ６２　１００　＜］、　０十ニトロレダクターゼ　９４　− 十ＮＲ＋５０μＩＪＳＮ２３８６２　９９　＜１．０＋ＮＲ＋ＳＮ２３８６２＋ ５００μＭ　ＮＡＤＨ０，００７９５実施例２ Ｂ、アミロリクファンエンスニトロレダクターセの存在Ｆの、Ｖ７９細胞の残Ｃ ｒに対する、５Ｎ２３８１３２の有効性。ずへての処理は、３７°Ｃにおいて、 ２時間行われ、そ第１から、細胞か結果的にコロニー形成かできるように、細胞 を皿から出した。二１・口しダクターゼ濃度は７４５μｇ／ｍｌであった。また 、ＮＡＤｉ−（をコファクターどして使用した。最初の細胞濃度は２ｘ　Ｉ　ｔ ）’　／ｍＬ。
処　理　残存％　薬剤減少％ ＋５００μＭＮＡＤ）ｌ　１２０　− ＋５０μ＆１ＳＮ２３８６２　１１０　＜１．０＋ＮＡＤＨ＋ＳＮ２３８６２　 １　＋　５　＜１．　。
＋ニトロレダクターゼ（ＨＡ）　９６．８　−＋ＢＡ＋５０μＭＳＮ２３８６２ 　１１０　＜１．。
＋、ＢＡ＋ＳＮ２３８６２＋５００μＭＮＡＤＨ６，０＞９５実施例３ 大腸菌ニトロレダクターゼ：Ａ３８７Ｆ　（ａｂ）を接合体の存在下における、 Ｖ７９あるいはマーライ（ｌｉｌａｗｉ）細胞の残存に対する、５Ｎ２３８６２ の有効水Ｖべての処理は、３７°Ｃにおいて、２時間行われ、それから、細胞か 結果的にコロニー形成かできるように、細胞を皿から出した。接合体濃度は８１ μｇ　、／ｍ１（５，２μｇ／ｍｌ二１〜口レダクターゼに相当）であった。ま た、ＮＡＤＨをコファクターとして使用した。最初の細胞濃度は２ｘｌＯゝ／ｍ ｌ、未結合の接合体を除くために、特に何もしなかった。
処　理　残存９６　薬剤減少％ ＭＡＷＩ細胞　Ｖ７９細胞 対照　１００　１００　− ＋５００μＭＮＡＤＨ＋０４．６　９４．６　−＋５０μＭＳＮ２３８６２　９ ０．９　９４．３　＜Ｉ。０十ＮＡＤＨ十ＳＮ２３８６２　９３．１　８０．４ 　＜１．０接合体（Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ：ＣＧ）　８５．５　８５．８　−＋Ｃ Ｇ＋５０μｌ１ｌＳＮ２３８６２　９４．６　７３．５　＜１．０＋ＣＧ＋５Ｎ ２３８６２＋５００．ａ）ＪＮＡＤＨ０，０＋４　０．００３　＞９９添付の第 １図は、化合物１の放射線感受性増強（ｒａｄｉ　ｏｓｅｎｓ山別ｎｇ）特性を 示したものである。
化合物１の放射線感受性増強効率は、低酸素性条件下で、ＡＡ８細胞の攪拌サス ペンションにおいて、３７°Ｃで、２　、　２　Ｇｙ／ｍｉ　ｎの放射線量速度 の、ガンマ照射（コバルト６０）を用いて、評価された。照射前に、薬剤も細胞 も、低酸素性条件下で、３０分間、混合した。低酸素性細胞の放射線感受性増強 効果（ｒａｄｉｏｓｅｎｓ山５ａｔｉｏｎ）が、観察された（第１図）。増強（ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）率（薬剤を用いたときと用いなかったときの、１０％ 残存に対する、照射放射線量の割合）　１．　６　（Ｃ＋、ｉ）に対する濃度は 、約１００μＭであった。また、この程度の感受性増強効果（ｓｅｎｓ山５ａｔ ｉｏｎ）は、薬剤毒性なしても、観察されたく第１図）。
したかって、化合物１は、低酸素性細胞放射線感受性増強物質であると同時に、 低酸素選択性の細胞毒素ということにもなる。
表２のデータ、実施例１から３、および第１図から明らかなように、表２に挙げ られた、一般式（１）のニトロアニリン誘導体の実例中の化合物は、細胞毒性薬 剤として、活性か高く、しかも、は乳類のＩｌｆ［癌細胞および細菌性の二ｌ− ロレダクターセ酵素の両方によって、還元的に活性化されるという可能性も有す るので、プロドラッグとして適切である。これらの化合物は、低酸素性腫瘍細胞 に対して選択的に毒性を有するため、抗癌剤として作動である。この化合物はま た、試験官内で、低酸素性細胞を放射線電離に感作するので、低酸素性細胞放射 線感受性増強物質としても適切である。
したかって本発明はまた、抗腫瘍性および放射線感受性増強活性を有し、一般式 （１）で表された少なくとも一つの化合物、一つまたはそれ以上の、医薬的に受 容可能な担体あるいは希釈液を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらにまた、ｉ癌治療用の、特に癌治療用の、医薬的組成物を製造する ための、一般式（１）で表されたりな（とも一つの化合物の使用法を、提供する 。
式（１）の化合物を、細胞毒素に対する還元的に活性化されたプロドラッグとし て使用するとき、ニトロレダクターゼ酵素（ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ９２１０１ ９４７で述へられたニトロレダクターゼも含む）と連係しなから、これらの化合 物を使用することかできる。したかつて、患者の細胞毒性化合物を受ける程度を てきるかぎ頃プロトラッグとニトロレダクターゼとの間の相互反応域に限定した 状態で、癌化学治療システ１４が提供される。
このような癌化学治療システムを活用する、最も便利な方法は、あるＬ）は最も 便利な方法のひとつは、腫瘍と連係する抗原に結合することになっている、単ク ローン抗体のような標的薬剤（ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇａｇｅｎｔ）に、ニトロレ ダクターゼをＪｉ合させることである。
「単クローン抗体」は、伝統的なハイブリドーマによって作られた抗体を考えて いると、当業者であっても理解しにくい用語であるが、組み換え手段によって作 られた抗体、およびその変異体まで、含むものである。これらは、例えば、人間 抗体から非人間抗体可変領域に移植された、一定の領域を有するヒト化（ｈｕｍ ａｎｉｓｅｄ）抗体（ＥＰ−Ａ−０１２０６９４を、例として、参照せよ）、非 ヒト相補性決定領域（ＣＤＲｓ）を有して、ヒト抗体可変領域のわく組み（こ移 植された抗体のような、キメラ抗体（ＥＰ−Ａ−０２３９４００を、例として、 参照せよ）、および、単鎖抗体などを含む。標的結合活性を保持する単クローン 抗体の断片であっても、一般用語としての「単クローン抗体」に含まれる。
これは、Ｆａｂ’　やＦ　（ａｂ’　）　２断片を含むものである。
単クローン抗体を標的の特性に応じて選択することは明白であるが、説明のため に、参照するのは抗−ＣＥＡ抗体抗体Ａｓ上７る。
このシステムによって、癌の化学療法中に、細胞毒性化合物のためのプロ１！ラ ツグであるニトロアニリン化合物と、酵素／標的薬剤接合体を、治療を必要とす る患者に投与することかできる。プロドラッグと接合体は、同時に投与すること もできるが、珍療の実際にあたっては、プロドラッグの前に、酵素／薬剤接合体 を投与するほうか、しばしば好ましいことが、わかった。例えば、酵素／薬剤接 合体に対して、腫瘍標的域を限局化てきるように、７２時間前に接合体を投与す る。このようにしてから、プロドラッグを投与すると、プロドラ・ノブの細胞毒 性剤への転化か、酵素／薬剤接合体か限局化された領域に、つまり、標的腫瘍領 域に、制限しやすくなる。そして、細胞毒性剤の早期の放出によって、健康な細 胞に対するダメージが極小化できる。
ＷＯ３９／１０１４０に述べられた、浄化システムおよび／または不活性化シス テムを用いることによって、酵素／薬剤接合体の限局程度（自由循環する活性接 合体に対する限局化された接合体の率）は、さらに、高めることができる。この ために、通常、接合体を投与した後で、プロドラッグを投与する前に、ある組成 物（第二組成物）を投与する。この組成物は、接合体におけるこのような部分に 、結合可能になって、酵素の不活性りおよび／または、接合体の血液からの浄化 の加速かできる。このような組成物は、酵素を不活性化できる、ニトロダクター ゼに対する抗体を含んでいてもよい。
第二組成物は、デキストラン、リポソーム、アルブミン、マクログロブリン、あ るいは、０型血液の赤血球なとのような、高分子と連係しているため、血管部分 から離れないようになっている。これに加えてさらに、あるいは、これとは別に 、第二組成物は、共存結合されたガラクト−ス残分を、あるいはラクトースやマ ンノースなどのような他の糖分残分を、多量に含んでもよい。そのため、血漿内 で接合体と結合し、しかし、肝臓内のガラクトースや他の糖分の受容体によって 、接合体と共に、血漿から取り除くことができる。第二組成物は、プロドラッグ を投与する前、およびその最中に、限局された接合体を不活性化させるおそれが あるので、腫瘍内の血管外スペースに、どんなに微量であっても、入ることのな いように投与され利用されなければならない。
正確な投与法は、熱論、個々の患者に応じて、個々の臨床家が、決定するもので あるが、また、プロドラッグの正確な特性と、何らかの一般的な指針が与えられ ない限りプロトラッグから分離されることになっている細胞毒性剤の特性によっ て、制御されるものということもできる。普通、このような種類の化学療法では 、プロドラッグおよび酵素／薬剤接合体どちらも非経口投与でよいが、静脈経路 による投与かしばしば最も実用的であることか分かった。
活性化合物は、例えば、不活性希釈剤や同化可能な食用担体と共に、経口投与も できる。もしくは、外皮の硬い、あるいは柔らかい、ゼラチンカプセルで、包み こんでもよい。さらに、圧縮して錠剤にしてもよいし、治療食の中に直接混ぜて もよい。経口治療投与に際しては、この活性化合物を賦形剤に含ませて、経口摂 取錠剤、バッカル錠剤、ｌ・ローチ、カプセル、エリキシル剤、サスペンション 、シロップ、ウェファ−などとして、利用すればよい。このような組成物および 製剤内に、少なくとも０．１％の活性化合物が含有されていなければならない。
組成物および製剤のパーセンテージは、熱論、変化してよく、一単位あたり、２ から６０％の間を、都合に合わせて、取りうる。このような治療的に作用な組成 物内の活性化合物の分量は、投与量が適切な値となるように、決められる。本発 明に従った、好適な組成物あるいは製剤では、−回の経口投与単位に、約５から 約２００ｒＩＩｇの活性化合物が含有できるように、製造されている。
錠剤、トローチ、ビル、カプセルなどは、次に述べるものも、含有する；トラガ ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチあるいはゼラチンなどのような、結合 剤；燐酸二カルシウムのような賦形剤：コーンスターチ、ポテトスターチ、アル ギン酸のような砕解剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；および、し ょ糖、乳糖、あるいはサッカリンのようなスィートニング剤などである。また、 ペパーミント、冬緑油あるいはチェリーフレーバーなどの、フレーバリング剤を 加えてもよい。投与単位形式において、錠剤の場合には、上記のような材料にさ らに加えて、液状担体を含有してもよい。他にも、コーティング用に、あるいは 、投与単位形式を変更できるような材料か多様に存在する。例えば、錠剤、ビル あるいはカプセルは、シェラツク、砂糖、あるいはその両方で、コーティングさ れていてもよい。シロップやエリキシル剤には、活性化合物、スィートニング剤 としての乳糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン類、チェリーやオ レンジフレーバーのような着色剤およびフレーバーを含有する。もちろん、投与 単位形式を製造するのに使用される材料は、医薬的にも、純粋で、使用量の範囲 内では実質的に無毒でなければならない。さらに、活性化合物は、効果が持続す るように、調製および調合されるへきである。
活性化合物は、非経口的に、腹腔内的に、投与することも可能である。活性化合 物の溶液を、遊離塩基として、あるいは医薬的に受容可能な塩として、水中で、 ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適切に混合して、調製する ことができる。分散液も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、および これらの混合物中で、また、オイル中で、調製される。通常の貯蔵、使用条件下 では、これらの調製は、微生物の増殖を防止するように、保存剤を含有している 。
注射使用に適切な薬剤形式は、無菌水溶液あるいは無菌分散液、および無菌粉末 を含んで、無菌注射溶液あるいは無菌注射分散液を、そのときどきで、調製でき るようになっている。すべての場合において、この形式は無菌で、注射できるよ うにある程度流動性を有していなければならない。また、調製および貯蔵条件下 で、安定し、バクテリアや微のような微生物によって汚染されないようになって いなければならない。担体は、溶剤や分散媒体でよく、例えば、水、エタノール 、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリ エチレングリコールなど）、これらの適切な混合物および植物油を、含有してい る。例えば、レシチンのようなコーティングによって、分散液の場合には必要な 粒径を維持することによって、また界面活性剤を使用することによって、適切な 流動性が保たれる。種々の抗バクテリア剤や抗徽剤、例えば、パラベン、クロロ ブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロザールなどによって、微生物の汚 染を防止できる。多くの場合、等浸透圧剤、例えば、砂糖や塩化す］・リウムを 、含有していると好ましい。注射組成物内に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、 フルミニウ１４モノステアラ−！・およびゼラチンなどを使用すると、注射組成 物の長期間吸収かもたらされる。
無菌注射溶液は、適当な溶剤中に、必要量の活性化合物を、これ以外の上記した 種々の含有物と共に、混合させて調製する。必要に応じて濾過操作で無菌にして から混合させてもよい。一般的に分散液は、基本的な分散媒体と上記した他の含 を物の中から必要なものを含んだ無菌展色剤に、種々の無菌活性含有物を混合さ せることによって調製される。無菌注射溶液調製用の、無菌粉末の場合には、好 適な調製方法としては、真空乾燥と冷凍乾燥技術かあり、これらから得られる粉 末は、活性含有物に、予め無菌濾過した溶液から必要な含有物を加えてできたも のである。
ここで用いられている［医薬的に受容可能な担体」とは、すへての溶剤、分散媒 体、コーティング剤、抗バクテリア剤や抗黴剤、等浸透圧剤および吸収遅延剤な どを含む。このような媒体や薬剤を、医薬的に活性のある物質に使用するという ことは、この技術分野では、公知である。従来の媒体や薬剤が、この活性含有物 に対して不適合でない限り、この医薬組成物に積極的に用いられる。さらにまた 、補足的な活性含有物が、この組成物に含まれていてもよい。
投与形式において、非経口組成物を配合すると、投与しやすいことやその形式が 均一であることなどから、特に有利である。ここで、用いられている投与単位形 式とは、は乳類の治療課題に対して、単位投与として適切な、物理的に離散した 単位のことであり；各単位は、必要な医薬担体との関連で、所定の治療仔効性を 持っている。本発明の新種の投与形式の規格は、（ａ）活性材料の独自の特徴と 、達成される特別の治療効果、および、（ｂ）身体の健康を損なうような疾病状 態にある生命体に対する疾病治療のために、このような活性材料を調合する技術 に伴う限定性によって、指図され直接影響を受けている。
主となる活性含有物は、前述の投与単位形式において、医薬的に受容可能で適切 な担体を用いて、有効量の投与を、便宜よく、効果的に行えるように、化合され たものである。単位投与が含んでいる主となる活性含有物の量は、例えば、約０ 、　１から約４００■、好ましくは約１から約３０ｍｇの範囲である。割合で言 えば、活性化合物の存在量は通常、約０．　１から４００■／担体１ｍｌである 。組成物か補足的な活性含有物を含んでいる場合の投与は、通常の投与と補足含 有物の投与方法を参照して決定される。
日ＧＬＪＩこ１．化合物ｌの放射線感受性増強性質放射線量（Ｇｙ） 国際調査報告　ＯｒＴ／ＱＱ　Ｑｌ／ｎ２ｊＱＱフロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２３ ５　ＡＧＢ　９４５４−４Ｃ３１／２４５　９４５４−４Ｃ ３１／２６　９４５４−４Ｃ ３１／２７５　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ２３７／３０ （７２）発明者　パーマ−、プライアン　デズモンドニュージーランド国　１０ ０３　オークランド、グレンディーン、バッターワース　ドライブ　１／２７ Ｉ （７２）発明者　ウィルソン、ウィリアム　ロパートニュージーランド国　１２ ０８　オークランド、ウェイタキアー、マツクエンティーロード　１６

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式（Ｉ）で表される化合物であって、▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）式中、ニトロ基は置換基をつけられるベンゼン核の位置２−６のいずれ か一つにつき；ＲおよびＡはそれぞれ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ２ 、ＣＳＮ１１ＩＲ２、あるいはＳＯ２ＮＲ１Ｒ２基を表し、およびＡはベンゼン 核の置換基がつきうる位置２−６のいずれか一つにつき；Ｂは置換基をつけられ るベンゼン核の位置２−６のいずれか一つにつくＮ（ＣＨ２ＣＨ２ｈａｌｏｇｅ ｎ）２あるいはＮ（ＣＨ２、ＣＨ２、ＯＳＯ２Ｒ２）２、を表し；そしてＲ１、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ、あるいはヒドロキシル、エーテル、カルボキシ、 あるいはアミノ官能基によって任意に置換される低級アルキルを環式構造物を含 んで表す、あるいはＲ１およびＲ２で窒素と共に複素環式化合物を形成する。
  2. ２．ＮＯ２がベンゼン核の２−位にあり、ＲがＣＯＮＨ２を表し、Ａが４−ＮＯ ２を表し、およびＢが５−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ）２を表す請求の範囲１項記載 の式（Ｉ）で表される化合物。
  3. ３．ＮＯ２がベンゼン２−位にあり、ＲがＣＯＮＨ２を表し、Ａが４−ＮＯ２を 表し、およびＢが５−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）２を表す請求の範囲１項記載の式 （Ｉ）で表される化合物。
  4. ４．ＮＯ２がベンゼン核の２−位にあり、ＲがＣＯＮＨ２、を表し、Ａが４−Ｎ Ｏ２を表し、およびＢが５−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｉ）２を表す請求の範囲１項記載 の式（Ｉ）で表される化合物。
  5. ５．ＮＯ２がベンゼン核の２−位にあり、ＲがＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２を 表し、Ａが４−ＮＯ２を表し、およびＢが５−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ）２を表す 請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  6. ６．ＮＯ２がベンゼン核の２−位にあり、ＲがＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｏ）Ｍ ｅ２を表し、Ａが４−ＮＯ２を表し、およびＢが５−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ）２ を表す請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  7. ７．ＮＯ２がベンゼン核の２−位にあり、ＲがＣＯＮＨ２を表し、Ａが６−ＮＯ ２を表し、およびＢが５−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ）２を表す請求の範囲１項記載 の式（Ｉ）で表される化合物。
  8. ８．ＮＯ２がベンゼン核の２−位にあり、ＲがＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２を 表し、Ａが６−ＮＯ２を表し、およびＢが５−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ）２を表す 請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  9. ９．ＮＯ２がベンゼン核の３−位にあり、ＲがＣＯＮＨ２を表し、Ａが５−ＮＯ ２を表し、およびＢが２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ）２を表す請求の範囲１項記載 の式（Ｉ）で表される化合物。
  10. １０．ＮＯ２がベンゼン核の３−位にあり、ＲがＣＯＮＭＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ ２を表し、Ａが５−ＮＯ２を表し、およびＢが２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＩ）２を 表す請求の範囲１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  11. １１．請求の範囲１項記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造法において、 ここで示された機構１−７のいずれかで概説されていることを特徴とする製造法 。
  12. １２．請求の範囲１項記載の一般式（Ｉ）で表される化合物において、常時、請 求の範囲１１項によって概説されたプロセスによって、あるいはそれと化学的に 同一であることが明白な化学物質によって製造されることを特徴とする化合物。
  13. １３．請求の範囲１項記載の一般式（Ｉ）で表される少なくとも一つの化合物、 および、医薬的に受容可能な一つあるいはそれ以上の担体あるいは希釈剤を含む 医薬組成物。
  14. １４．人体の治療用の医薬組成物を製造するための、請求の範囲１項記載の一般 式（Ｉ）で表される少なくとも一つの化合物の利用。
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