CN104703624A - 局部递送光敏剂的药物组合物及其应用 - Google Patents

局部递送光敏剂的药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明包括并提供了包含光敏剂的组合物及其在治疗皮肤病病症的光动力学疗法中的应用。

Description

局部递送光敏剂的药物组合物及其应用
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年7月11日提交的美国临时申请系列号61/670,554、2012年9月27日提交的美国临时申请系列号61/706,732以及2012年10月2日提交的美国临时申请系列号61/708,845的权益，上述文献的内容通过引用全文纳入本文。
技术领域
本公开包含并提供包含光敏剂的组合物及其在治疗皮肤病病症的光动力学疗法中的应用。
发明背景
光动力学疗法(PDT)是使用光激活的药物(光敏剂)治疗大范围医学病症的方法。在能够直接光照的目标组织中聚集光敏剂使PDT成为一种选择性的治疗。当光敏剂被光激活时，在保留有药物的组织中产生单线态氧和其他自由基。这些活性氧物质和生物大分子之间的相互作用诱导级联生化反应，其能够在细胞代谢中造成变化，并且在高剂量的药物和/或光下，能够造成细胞死亡。
光动力学疗法(PDT)已经被提出作为一些皮肤病症的治疗方法，包括寻常痤疮、高活性皮脂腺、牛皮癣、特应性皮炎，以及某些种类的皮肤癌。针对这些病症实施PDT的挑战之一是使足够量的光敏剂靶向皮肤中需要的部位，而在光照之后不造成广泛和不希望的皮肤光敏反应，如水肿、疼痛、烧灼和瘙痒。例如，在治疗病症，如寻常痤疮、皮脂腺增生、皮脂溢出和脂溢性皮炎、皮脂腺增生特征的病症时，需要光敏剂选择性地位于皮脂腺。
已经提出一些光敏剂的局部制剂以用于治疗皮肤病症(参见，例如，WO2005/074987)。制剂组合物可显著影响局部光敏剂递送进入皮肤以及皮肤附属物如毛囊皮脂腺单位(PSU)、包括带有相关的皮脂腺的毛囊的结构。需要一种向皮脂腺高效递送光敏剂药物的更好制剂。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物，其包括光敏组分的构建的制剂，包含室温下过饱和的光敏剂、一种或多种溶剂和二甘醇单乙醚(DGME)，其中，光敏剂是在药物组合物中终浓度(w/w)为约0.1％至约0.4％的绿卟啉；且一种或多种溶剂包括在药物组合物中终浓度(w/w)为约5％至约55％的苯甲醇和终浓度(w/w)为约25％至约60％的异丙醇(IPA)；且DGME的终浓度(w/w)为约15％至约35％；且该构建的制剂通过混合以下物质形成：a)溶解在苯甲醇中初始浓度(w/w)为约0.5％至1.5％的绿卟啉的第一溶液；以及b)稀释剂组分的第二溶液，该稀释剂组分包含药物组合物中初始浓度(w/w)为约15％至约40％的DGME、初始浓度(w/w)为约0％至约30％和约40％的苯甲醇和初始浓度(w/w)为约30％至约70％的异丙醇(IPA)；其中，构建的溶液中光敏剂的浓度在室温下是过饱和的。在一个实施方式中，构建的药物组合物保持物理稳定至少4小时。在另一个实施方式中，任选地，该稀释剂组分还包含初始浓度(w/w)为4.0％至6.0％的油酰基醇、初始浓度(w/w)为2.5％至3.0％的薄荷醇、终浓度(w/w)为0.5％至1.5％的水杨酸甲酯和终浓度(w/w)为0.25％至0.60％的聚山梨酯80。在其他实施方式中，该绿卟啉的第一溶液包含苯甲醇中初始浓度(w/w)为约1.00％的勒姆替泊芬且该稀释剂组分包含初始浓度(w/w)为约35.6％的DGME、初始浓度(w/w)为约54.39％的IPA、初始浓度(w/w)为约5.56％的油酰基醇、初始浓度(w/w)为约2.78％的薄荷醇、初始浓度(w/w)为约1.11％的水杨酸甲酯和初始浓度(w/w)为约0.56％的聚山梨酯80。在另一个实施方式中，该绿卟啉的第一溶液包含初始浓度(w/w)为约1.00％的勒姆替泊芬和初始浓度(w/w)为约99.00％的苯甲醇且该稀释剂组分包含初始浓度为约24.30％的DGME、初始浓度(w/w)为约28.55％的苯甲醇和初始浓度(w/w)为约47.15％的IPA。在其他实施方式中，该绿卟啉的第一溶液包含初始浓度(w/w)为约0.60％的勒姆替泊芬和初始浓度(w/w)为约99.40％的苯甲醇；且该稀释剂组分包含初始浓度为约34.00％的DGME和初始浓度(w/w)为约66.00％的IPA。在另一个实施方式中，该绿卟啉是勒姆替泊芬。
在另一个方面，本发明提供了一种使用所述药物组合物在有此需要的对象中治疗痤疮的方法，包括向具有痤疮损伤的对象皮肤的病患波及区域施涂治疗有效量的所述组合物，给予足够的时间使得至少一些绿卟啉定位于病患波及区域的皮脂腺，并将对象的皮肤暴露于能够激活绿卟啉的波长的光能量下。
在另一个方面，本发明提供了一种使用所述药物组合物在具有病患波及的油性皮肤区域的对象的皮肤中降低皮脂腺的皮脂排泄率的方法，包括向病患波及区域施涂治疗有效量的所述光敏剂组合物，给予足够的时间使得至少一些组合物定位于皮脂腺，并将对象皮肤暴露于能够激活光敏剂的波长的光能量下。
在其他方面，本发明提供了一种制备所述药物组合物的方法，包括混合具有光敏组分的第一药瓶和具有稀释剂组分的第二药瓶，所述光敏组分包含绿卟啉和苯甲醇，所述稀释剂组分包含二甘醇单乙醚(DGME)和异丙醇(IPA)和可选的苯甲醇，所述药物组合物具有终浓度(w/w)为约0.1％至约0.4％的所述绿卟啉、终浓度(w/w)为约5％至约55％的所述苯甲醇、终浓度(w/w)为约7％至约25％的所述DGME和终浓度(w/w)为约25％至约60％的所述IPA。在一个实施方式中，该方法包括混合包含绿卟啉溶液的第一药瓶和第二药瓶，所述绿卟啉溶液包含苯甲醇中初始浓度(w/w)为约1.00％的勒姆替泊芬，所述第二药瓶包含初始浓度(w/w)为约35.6％的DGME、初始浓度(w/w)为约54.39％的IPA、初始浓度(w/w)为约5.56％的油酰基醇、初始浓度(w/w)为约2.78％的薄荷醇、初始浓度(w/w)为约1.11％的水杨酸甲酯和初始浓度(w/w)为约0.56％的聚山梨酯80的溶液。在另一个实施方式中，该方法包括混合包含绿卟啉溶液的第一药瓶和第二药瓶，所述绿卟啉溶液包含初始浓度(w/w)为约1.00％的勒姆替泊芬和初始浓度(w/w)为约99.00％的苯甲醇，所述第二药瓶包含初始浓度为约24.30％的DGME、初始浓度(w/w)为约28.55％的苯甲醇和初始浓度(w/w)为约47.15％的IPA的溶液。在其他实施方式中，该方法包括混合包含绿卟啉溶液的第一药瓶和第二药瓶，所述绿卟啉溶液包含初始浓度(w/w)为约0.60％的勒姆替泊芬和初始浓度(w/w)为约99.40％的苯甲醇，所述第二药瓶包含初始浓度为约34.00％的DGME和初始浓度(w/w)为约66.00％的IPA的溶液。在另一个实施方式中，该绿卟啉是勒姆替泊芬。
在另一个方面，本发明提供了一种在具有油性皮肤区域的对象的皮肤中降低皮脂腺的皮脂排泄率的方法，包括向对象皮肤上病患波及区域施涂治疗有效量的所述药物组合物，给予足够的时间使得至少一些光敏剂定位于皮脂腺，并将对象皮肤暴露于能够激活光敏剂的波长的光能量下。在一个实施方式中，该光敏剂是绿卟啉。在其他实施方式中，该绿卟啉是勒姆替泊芬。在另一个实施方式中，在施涂组合物前使用干热预处理对象的病患波及区域。在其他实施方式中，给予光敏剂定位的时间是1至2小时。在另一个实施方式中，光能量暴露的范围是37.5至300J/cm2。
在其他方面，本发明提供了一种在有此需要的对象中治疗痤疮的方法，包括向具有痤疮损伤的对象皮肤的病患波及区域施涂治疗有效量的上述光敏组合物，给予足够的时间使得至少一些光敏剂定位于病患波及区域的皮脂腺，并将对象的皮肤暴露于能够激活光敏剂的波长的光能量下。在一个实施方式中，该对象具有炎性痤疮损伤、非炎性痤疮损伤或炎性和非炎性损伤。在另一个实施方式中，该光敏剂是绿卟啉。在其他实施方式中，该绿卟啉是勒姆替泊芬。在其他实施方式中，在施涂组合物前使用干热预处理对象的病患波及区域。在另一个实施方式中，给予光敏剂定位的时间是1至2小时。在其他实施方式中，光能量暴露的范围是37.5至300J/cm2。
本发明也包括并提供包含第一容器、第二容器和一套说明书的试剂盒，所述第一容器含有包含光敏剂的光敏成分，所述第二容器含有能与第一个容器中的溶剂互溶的赋形剂成分，所述说明书用于合并两个容器的内容物，向对象的皮肤局部施涂合并的内容物，并且实施PDT以治疗一种或多种皮肤病症。
在本发明的某些实施方式中，该光敏剂绿卟啉，如勒姆替泊芬和维替泊芬。
附图说明
图1显示了使用勒姆替泊芬的各种溶液制剂(表4所示的LT-G-001–LT-G-005；含有和不含纤维素胶凝剂)和油膏制剂(LTO-TG1)在以50mW/cm2的强度递送的50或100J/cm2剂量的红光下的PDT对本发明的一个实施方式中小鼠皮脂腺的效果。评估PDT后72小时得到的胁部皮肤样品中油红O阳性PSU的数量(□)(其表示皮脂腺的存在)和各4x显微镜视野内毛囊的总数(■)。显示了每个治疗组的5只小鼠带有标准差的平均值。
图2比较了含有勒姆替泊芬的勒姆替泊芬局部溶液(LTS；LT-G-002-型)和勒姆替泊芬局部油膏(LTO；TG1-型)在以50mW/cm2的强度递送的20、50或100J/cm2剂量的红光下的PDT效果。对照小鼠接受施涂匹配的不含勒姆替泊芬的制剂然后暴露于最高剂量的红光下。在PDT后72小时获得由胁部皮肤样品制备的切片，并评估油红O阳性PSU的数量(□)和各4x显微镜视野内毛囊的总数(■)。显示了每个治疗组的5只小鼠带有标准差的平均值。
图3是柱形图，显示了根据本发明的一个方面，在人尸体皮肤样品中毛囊和皮脂腺中对比勒姆替泊芬局部油膏(LTO)在施涂含有勒姆替泊芬的制剂之后1小时和8小时以及勒姆替泊芬局部溶液(F-C)在皮肤接触1小时后的勒姆替泊芬荧光强度测量。
图4显示了根据本发明的某些方面，实施例9的组2中不同对象在皮肤准备和局部施涂0.1％LTS之后的含有勒姆替泊芬相关荧光的上背部皮脂腺的代表图。上半部的四张荧光图像来自用红外(IR)热预处理然后使用0.1％LTS的位点。下半部四张图来自没有经过任何皮肤预处理而使用0.1％LTS的剂量持续60分钟的皮肤位点。
图5是曲线图，显示了在32.5℃下和封闭的系统中，勒姆替泊芬从批次C，制剂TK1(对照)和批次U，制剂F21至人造皮脂中的扩散随时间的变化。
图6是曲线图，显示了在32.5℃下和开放的系统中，勒姆替泊芬从批次C，制剂TK1(对照)和批次U，制剂F21至人造皮脂中的扩散随时间的变化。
图7是曲线图，显示了在35.0℃下和封闭的系统中，勒姆替泊芬从批次C，制剂TK1(对照)和批次U，制剂F21至人造皮脂中的扩散随时间的变化。
发明详述
概述
本发明提供并包括包含光敏剂的药物组合物、以及使用配制的光敏剂实施光动力学疗法(PDT)治疗皮肤病如寻常痤疮和其他高活性皮脂腺病症的方法。
为了实施PDT治疗皮脂腺病症，有必要向皮脂腺递送光敏剂。我们观察到一种已知的光敏剂药物勒姆替泊芬(lemuteporfin)的油膏制剂，与WO 03/039597中描述的相似，当在小鼠的皮肤上使用时，能够有效地使光敏剂定位于该物种的皮脂腺。然而，相同的制剂在使药物定位于人皮脂腺时通常没有那样有效。因而，我们寻找当使用于人皮肤时，能够向皮脂腺递送增加的量的光敏剂药物，优选在缩短的时间内的改良配方。
意外的是，我们发现液体溶液形式的光敏剂，在没有添加大量的粘度改进剂(如增稠剂、胶凝剂、蜡等)时，其效果比例如凝胶、油膏、乳液、乳膏等制剂更好。我们发现，大量加入胶凝剂如羟基-丙基纤维素或乙基纤维素事实上使制剂相对降低了向小鼠或人的皮脂腺递送光敏剂的能力。该粘度改进剂频繁用于常规的局部疗法，并且被认为通常在稳定过饱和溶液中是有用的，因为其作为抗成核剂发挥作用。
我们发现，我们开发的最有效的溶液制剂所含有的光敏剂药物的浓度接近，且优选超过药物在制剂中的溶解度。非常令人惊讶的是，超过其溶解度配制的绿卟啉(如勒姆替泊芬)(过饱和溶液)能够在储存后保持稳定长达4小时、8小时、12小时、24小时、32小时、48小时或更久，甚至在没有加入抗成核剂或胶凝剂(例如聚合物如羟基烷基纤维素像羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚丙烯酸)的情况下也是如此，这些试剂通常在本领域中用于防止在过饱和溶液中形成沉淀。在某些实施方式中，提供了稳定的绿卟啉(如勒姆替泊芬)过饱和溶液，其中溶液中溶解的光敏剂的浓度超过室温下平衡溶解度的约150％、约200％、约250％、约260％、约275％、约280％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％等。
例如，在本文所述本发明的某些药物制剂中，勒姆替泊芬的溶解度范围为约0.025％至约0.037％(取决于是否添加表面活性剂并取决于存在何种溶剂以及使用比例)。为了实现最终制剂的浓度为0.05至0.5％，(我们认为其是实施PDT的有效浓度范围)，需要过饱和的溶液。该过饱和溶液在超过4小时的时间内的意料之外的稳定性是一个重要发现，根据我们观察(下述)，本领域一般使用的作为抗成核剂以防止过饱和溶液中活性成分沉淀的聚合物的存在干扰了勒姆替泊芬在皮脂腺中的定位。因而本文所述的制剂允许使用较高浓度的勒姆替泊芬，并在治疗和商业上有用的时间内保持勒姆替泊芬溶于溶液中。
光敏剂制剂
本文所用的是术语“赋形剂”是药物产品中除了活性药物成分(API)以外的成分，包括药学上可接受的稀释剂、载剂、运载体、溶剂、防腐剂、抗氧化剂、粘度改进剂或其组合。除非另有说明，浓度在w/w％基础上公开。
本文所用术语“溶剂”是药学上可接受的能够溶解光敏剂的液体溶剂。
本文所用术语“过饱和的”或“过饱和溶液”用于形容光敏剂，表示在给定温度下，溶解于溶液中的光敏剂的量超过平衡溶解度，除非另外说明，给定温度通常是室温或20℃。
本文所用术语“溶解度”或“饱和溶解度”用于形容光敏剂，表示在给定温度下，平衡时可溶解于给定溶剂中的光敏剂的量，除非另外说明，给定温度通常是室温或20℃。
在一个方面，本发明包括并提供了用于使光敏剂定位于皮脂腺的药物组合物，其包含溶液中的光敏剂组分和赋形剂组分，其中溶液中光敏剂的浓度是过饱和的，并且在溶液制备后光敏剂没有从溶液中沉淀出至药学上不可接受的程度。不受任何具体理论的限制，认为该过饱和溶液是用于类似勒姆替泊芬的大分子的高效递送系统，因为在载剂中的光敏剂热动力学活性处于最高并且所得的高浓度梯度通过蒸发一些挥发性制剂成分而进一步增加，勒姆替泊芬有效地分配至皮脂、皮脂腺分泌的蜡/油性混合物和包含PSU和皮脂腺的活细胞(皮脂细胞)。
本发明还包括并提供了药物组合物包括溶解的光敏剂和任选的其他赋形剂，其中，组合物中光敏剂的浓度超过光敏剂在组合物中的饱和溶解度。
本发明也包括并提供了用于的局部递送光敏剂的组合物，该组合物包含光敏剂、一种或多种溶剂和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，该组合物在20℃下的粘度低于50厘泊(cps)。该组合物不含(或含有很少量的)粘度改进剂，并且可以是过饱和或非过饱和的。
组合物中光敏剂组分的浓度范围可以是约0.001％至约5％(w/w)，取决于所选光敏剂的类型、效力和溶解度。通常，光敏剂组分的浓度范围为约0.01％至约1.0％。对于绿卟啉(如勒姆替泊芬)，浓度范围可以是0.025％至约0.5％。在一个方面，该浓度可以是0.025％或0.05％。在另一个方面，该浓度可以是0.075％或0.1％。在其他方面，该浓度可以是0.125％或0.15％。在其他方面，该浓度可以是0.175％或0.2％。在一个方面，该浓度可以是0.225％或0.25％。在另一个方面，该浓度可以是0.3％或0.355％。在某些方面，该浓度可以是0.375％、0.4％或0.5％。在本发明的某些方面，绿卟啉的浓度范围可以是0.05％至0.4％。在本发明的某些方面，绿卟啉的浓度范围可以是约0.3％至约0.4％。在其他方面，绿卟啉的浓度范围可以是0.35％至0.45％。在另一个方面，勒姆替泊芬的浓度范围可以是约0.1％至约0.3％。
组合物中的赋形剂组分通常包含一种或多种光敏剂的溶剂，如苯甲醇(绿卟啉(如勒姆替泊芬)的溶剂)、DGME(二甘醇单乙醚)、异丙醇或其组合。在一些实施方式中，苯甲醇的浓度(w/w)范围可以是约1％至约50％或更高、约1％至约40％、约1％至约30％、约1％至约20％、约5％至约50％或约20％至约50％，如5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％等。在一些实施方式中，苯甲醇的量可以是大于约20％、约20％至约50％、约25％至约50％、约30％至约50％、约40％至约50％、约45％至约50％等。在一个实施方式中，苯甲醇的浓度可以是10％、约39.8％、约46.9％或约49.6％。在本发明的其他方面，该苯甲醇溶剂可以是35至50％(w/w)。在其他方面，该苯甲醇溶剂可以是40％至50％或45％至50％。
在某些实施方式中，DGME在稀释剂组分中的浓度(w/w)的范围可以是约5％至约50％或更高、约10％至约40％或约15％至约35％，如15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％和36％。在一个实施方式中，DGME的浓度可以是17.5％、约16.7％、约20％或约32％。在一个方面，DGME在赋形剂组分中的浓度可以是约15％至约20％。在一个方面，DGME在稀释剂组分中的浓度可以是约17.5％至约22.5％。在一个方面，DGME在赋形剂组分中的浓度可以是约16.7％至约22.5％。在一个方面，DGME在稀释剂组分中的浓度可以是约17.5％至约32％。在一个方面，DGME在赋形剂组分中的浓度可以是约16.7％至约20％。
在一些实施方式中，异丙醇在稀释剂组分中的浓度(w/w)范围可以是约30％至约85％或更高。在其他实施方式中，异丙醇在赋形剂组分中的浓度(w/w)范围可以是约40％至约70％。在另一个方面，异丙醇在稀释剂组分中的浓度(w/w)范围可以是约50％至约60％。在另一个方面，异丙醇在赋形剂组分中的浓度(w/w)范围可以是约30％至约40％。在一些实施方式中，异丙醇的浓度为31％或32％。在一些实施方式中，异丙醇的浓度为33％或34％。在一些实施方式中，异丙醇的浓度为35％或36％。在一些实施方式中，异丙醇的浓度为37％或38％。在其他实施方式中，异丙醇的浓度为39％或40％。在一些实施方式中，异丙醇的浓度为41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％或60％。在一个实施方式中，异丙醇的浓度是约33.3％、约35.2％、约39.8％或约49％。
在一些实施方式中，丙酮在赋形剂组分中的浓度(w/w)范围为0％至约10％或更高，或约2％至约10％。在一些实施方式中，油酰基醇在稀释剂组分中的浓度(w/w)范围为0％至约6％或更高，或约2％至5％。在一个实施方式中，油酰基醇的浓度为5％。在一些实施方式中，聚山梨酯80在稀释剂组分中的浓度范围为0％至约1％或更高，或约0.25％至约0.75％。在一个实施方式中，聚山梨酯80的浓度为0.5％。在一些实施方式中，水杨酸甲酯在稀释剂组分中的浓度(w/w)范围是0％至约2％或更高、约0.5％至约1.5％或约0.075％至约1.25％。在一个实施方式中，水杨酸甲酯的浓度为约1.0％。在某些实施方式中，薄荷醇在赋形剂组分中的浓度(w/w)范围是0％至约6％或更高、约1％至约5％或约2％至约3％。在一个实施方式中，薄荷醇的浓度为2.5％。
光敏剂的其他溶剂和赋形剂还可以包括DMSO(二甲亚砜)、聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物、二醇醚、丙二醇、聚山梨酯(例如，吐温)、脂肪醇、芳族醇、甘油、油、表面活性剂、葡糖苷、三乙二醇(thiethylene glycol)、四甘醇、五甘醇、六甘醇、七甘醇(septathylene glycol)、八甘醇(octaehtylene glycol)、丙二醇、单和双脂肪和脂肪酸丙二酯(例如，单辛酸丙二酯、单月桂酸丙二酯)、甘油、矿物油、羊毛脂、凡士林或其他适合用于皮肤的石油产品、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇甘油酯和脂肪酯(例如，硬脂酰聚乙二醇甘油酯(stearoylmacrogolglycerides)、油酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、亚麻酰聚乙二醇甘油酯)、乙氧基化蓖麻油(例如，克列莫佛(Cremophor)—一种聚烃氧基氢化蓖麻油)、C6-C30甘油三酯、天然油、葡糖苷(例如，鲸蜡硬脂基(cetearl)葡糖苷和表面活性剂)。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.09％至0.11％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约31.9％至约32.1％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约4.95％至约5.05％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约53.8％至约54％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.1％且苯甲醇的浓度为32％且稀释剂组分具有5％的DGME和53.9％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.065％至0.085％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约31.9％至约32.1％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约4.95％至约5.05％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约53.825％至约54.025％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.075％且苯甲醇的浓度为32％且稀释剂组分具有5％的DGME和53.925％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.09％至0.11％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约9.9％至约10.1％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约31.95％至约32.05％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约48.8％至约49％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.1％且苯甲醇的浓度为10％且稀释剂组分具有32％的DGME和48.9％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.065％至0.085％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度为约9.9％至约10.1％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约31.95％至约32.05％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约48.825％至约49.025％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.075％且苯甲醇的浓度为10％且稀释剂组分具有32％的DGME和48.925％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.04％至0.06％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约9.9％至约10.1％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约31.95％至约32.05％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约48.85％至约49.05％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.05％且苯甲醇的浓度为10％且稀释剂组分具有32％的DGME和48.95％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.11％至0.13％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约11.8％至约12％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约22.45％至约22.55％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约57.9％至约58.1％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度可为约0.12％且苯甲醇的浓度为11.9％且稀释剂组分具有22.5％的DGME和58％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.11％至0.13％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约11.9％至约12.1％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约22.75％至约22.85％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约58.5％至约58.7％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.12％且苯甲醇的浓度为12％且稀释剂组分具有22.8％的DGME和58.6％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.12％至0.14％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约12.7％至约12.9％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约24.35％至约24.45％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约62.6％至约62.8％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.13％且苯甲醇的浓度为12.8％且稀释剂组分具有24.4％的DGME和62.7％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.33％至0.35％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约48.66％至约48.86％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约16.89％至约16.99％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约33.86％至约34.06％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.34％且苯甲醇的浓度为48.76％且稀释剂组分具有16.94％的DGME和33.96％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.39％至0.41％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约39.7％至约39.9％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约19.95％至约20.05％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约39.7％至约39.9％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.4％且苯甲醇的浓度为39.8％且稀释剂组分具有20％的DGME和39.8％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.49％至0.51％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约49.7％至约49.9％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约24.85％至约24.95％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约24.8％至约25％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.5％且苯甲醇的浓度为49.8％且稀释剂组分具有24.9％的DGME和24.9％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.39％至0.41％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约39％至约39.2％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约19.45％至约19.55％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约31.2％至约31.4％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.4％且苯甲醇的浓度为39.1％且稀释剂组分具有19.5％的DGME和31.3％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.345％至0.365％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约46.85％至约47.05％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约17.49％至约17.59％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约35.06％至约35.26％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.355％且苯甲醇的浓度为46.95％且稀释剂组分具有17.54％的DGME和35.16％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.365％至0.385％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约49.53％至约49.73％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约16.62％至约16.72％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约33.23％至约33.43％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.375％且苯甲醇的浓度为49.63％且稀释剂组分具有16.67％的DGME和33.33％的IPA。
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含光敏剂组分和稀释剂组分，所述光敏剂组分具有浓度(w/w)为0.344％至0.364％的光敏剂(其是绿卟啉，包括勒姆替泊芬)和包含浓度(w/w)为约46.788％至约46.988％的苯甲醇的溶剂，所述稀释剂组分包含浓度(w/w)为约17.667％至约17.767％的二甘醇单乙醚(DGME)和浓度(w/w)为约34.94％至约35.14％的异丙醇(IPA)。在另一个实施方式中，该光敏剂(包括勒姆替泊芬)的浓度为约0.354％且苯甲醇的浓度为46.888％且稀释剂组分具有17.717％的DGME和35.04％的IPA。
合并的双组分溶液的其他实施方式包含浓度(w/w)为0.10％的勒姆替泊芬、浓度为10.0％的苯甲醇、浓度为48.9％的异丙醇、浓度为32.0％的DGME、浓度为5.0％的油酰基醇、浓度为2.5％的薄荷醇、浓度为1.0％的水杨酸甲酯和浓度为0.50％的聚山梨酯80。其他实施方式包含终浓度(w/w)为0.30％的勒姆替泊芬、终浓度为49.7％的苯甲醇、终浓度为33.0％的异丙醇和终浓度为17.0％的DGME。<注：Re Delphine的评论，前一句旨在描述LTS，来自表38的0.3％构建的溶液。即使其可能与TK1相同且描述于说明书他处，在这里重复也没有害处。对我而言，难以精确理解相对于该新制剂的一些老制剂，因此我过分谨慎并添加了所有新的信息，即使这些信息是重复的。我们希望能够使专利审查员关注易于理解的公开，即使该申请是非常重复性的。>
在本发明的一个实施方式中，用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物可包含稀释剂组分，其包含浓度(w/w)为54.39％的苯甲醇、浓度为35.60％的DGME、浓度为5.56％的油酰基醇、浓度为2.78％的薄荷醇、浓度为1.11％的水杨酸甲酯和浓度为0.56％的聚山梨酯80。该稀释剂组分可与勒姆替泊芬光敏组分混合，所述光敏组分包含浓度为1.00％的勒姆替泊芬和浓度为99.00％的苯甲醇，从而生成包含0.1％勒姆替泊芬的合并的溶液。
在其他实施方式中，该药物组合物可包含稀释剂组分，其包含浓度(w/w)为28.55％的苯甲醇、浓度为47.15％的异丙醇和浓度为24.30％的DGME。该稀释剂组分可与勒姆替泊芬光敏组分混合，所述光敏组分包含浓度为1.00％的勒姆替泊芬和浓度为99.00％的苯甲醇，从而生成包含0.3％勒姆替泊芬的合并的溶液。
在其他实施方式中，该药物组合物可包含稀释剂组分，其包含浓度(w/w)为66.00％的异丙醇和浓度为34.00％的DGME。该稀释剂组分可与勒姆替泊芬光敏组分混合，所述光敏组分包含浓度为0.60％的勒姆替泊芬和浓度为99.40％的苯甲醇，从而生成包含0.3％勒姆替泊芬的合并的溶液。
在其他实施方式中，该药物组合物可包含稀释剂组分，其包含浓度(w/w)为54.39％的异丙醇、浓度为35.60％的DGME、浓度为5.56％的油酰基醇、浓度为27.8％的薄荷醇、浓度为1.11％的水杨酸甲酯和浓度为0.56％的聚山梨酯80。该稀释剂组分可与勒姆替泊芬光敏组分混合，所述光敏组分包含浓度为1.00％的勒姆替泊芬和浓度为99.00％的苯甲醇，从而生成包含0.1％勒姆替泊芬的合并的溶液。
在一些实施方式中，该制剂组合物无需含有大量的粘度增强剂(如增稠剂、胶凝剂等)。这类制剂组合物在20℃下的粘度低于50厘泊(cps)。如果有需要或者要求，该制剂组合物能够通过添加粘度增强剂来增稠，所述粘度增强剂是例如高分子量(MW)聚乙二醇、纤维素(如羟丙基纤维素或乙基纤维素)丙烯酸基聚合物(聚羧乙烯(Carbopol)或卡波姆(carbomers))、与烯丙基蔗糖交联的丙烯酸的聚合物或通过长链(C10-C30)丙烯酸烷基酯修饰并且与烯丙基季戊四醇(allylpentaerythrritol)交联的烯丙基季戊四醇聚合物(聚羧乙烯共聚物(homepolymer))、泊洛沙姆(也称为普流罗尼克；嵌段聚合物，例如泊洛沙姆124、186、237、338、407等)、蜡(石蜡、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸二甘酯、单硬脂酸丙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸二醇酯)、硬脂(例如，饱和C8-C18脂肪酸甘油酯)、黄原胶(xanthum gum)、聚乙烯醇、固态醇、或其混合物。然而，如上所述，使用粘度改进剂时必须注意其用量没有干扰向皮脂腺递送光敏剂。在本文列举的某些实施方式中，理想地不添加任何粘度改进剂。
在某些方面，可制备制剂使得赋形剂的浓度通常低于《美国FDA非活性成分指南》(U.S.FDA Inactive Ingredient Guide(IIG))所列最高水平。作为示例，2013年4月13日，用于局部使用的示例性非活性成分的IIG水平包括但不限于下文表1。然而，本领域技术人员应理解可对这类水平进行修改。
表1：示例性非活性成分
成分 局部制剂类型 最高IIG
苯甲醇 凝胶 50％
异丙醇，USP(IPA) 洗液 78％
二甘醇单乙醚 凝胶 25％
油酰基醇，NF 乳膏 10％
薄荷醇，USP 溶液 0.08％
水杨酸甲酯，NF 凝胶 1％
聚山梨酯80，NF 乳液 9.40％
过饱和的光敏剂制剂能够以多种方式制备。在一个实施方式中，将光敏剂溶于光敏剂的良好溶剂中(加热或不加热)，然后添加其他赋形剂，光敏剂在该赋形剂中溶解度较低。在另一个实施方式中，可对光敏剂和溶剂以及任选的其他赋形剂的悬浮液加热直至超过溶剂中溶解度的量的光敏剂完全溶解。在另一个实施方式中，将低于饱和溶解度的光敏剂添加到一种或多种具有一种或多种挥发组分的溶剂中，所述挥发成分是例如乙醇、水、丙醇、异丙醇或其他本领域已知的挥发性液体。挥发性组分的蒸发造成了低挥发性组分的过饱和条件。例如，治疗痤疮的不饱和光敏剂制剂能在包含挥发性组分的赋形剂中制备。当光敏剂制剂施涂于对象的皮肤时，一些挥发性组分蒸发，在原位形成过饱和溶液。在另一个实施方式中，在含有一种或多种挥发性组分的赋形剂中制备过饱和溶液，然后当溶液施涂于对象的皮肤时，随着挥发性组分的蒸发产生进一步的过饱和。
制剂的长期稳定性
我们发现，勒姆替泊芬的过饱和溶液在至少4小时、8小时、12小时、24小时、32小时、48小时或更久的时间内是物理稳定的(即勒姆替泊芬未开始从溶液中沉淀出来)。如果制剂组合物中需要的光敏剂浓度超过饱和溶解度，并且希望组合物有长期稳定性/保存期限(例如，1-2年)，那么提供双组分制剂(或多组分制剂)是有优势的，其中各组分单独保存并在使用前混合。此外，其优势可在于：独立的组分药瓶本身不是过饱和的，但在将独立的组分混合在一起时提供过饱和的溶液。
因而在另一个实施方式中，通过混合含有光敏剂组分的溶液和含有赋形剂组分的第二溶液来制备过饱和溶液，光敏剂在第二溶液中的溶解度较低。本发明的这一方面提供了用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物，其包含含有光敏剂的光敏组分、和与其相关但是相对其独立的赋形剂组分，其中光敏剂的量足够在混合后形成过饱和溶液，并且一旦光敏组分和赋形剂组分混合，在至少4小时、8小时、12小时、24小时、32小时、48小时或更久时间内光敏剂不会从溶液中沉淀出至药学上不可接受的程度。优选地，这两种成分是可混溶的，因而可容易地进行合并(例如通过温和摇晃、搅拌或涡旋)。
在一个相关的方面，本发明还提供了包含两种液相的双组分药物组合物，其中，至少一种液相包含溶于其中的光敏剂，两种液相是可混溶的，并且光敏剂在第一种液相和第二种液相中有不同的溶解度，并且每个液相中光敏剂的浓度满足如下条件：在两种液相混合后，液体混合物中的光敏剂总浓度高于该光敏剂在该液体混合物中的溶解度，因而得到的液体混合物是光敏剂过饱和的。在替代性实施方式中，光敏剂以固相提供，而不是液体溶液。在光敏剂与第二种液相混合之前或同时，将光敏剂固体溶于溶剂。该固体光敏剂可以制成无定形的或微粉化以减少溶解的时间。
在一些实施方式中，该双组分制剂包含第一光敏组分，其包含溶于含有或不含DGME的苯甲醇的勒姆替泊芬。在一些实施方式中，该双组分制剂包含第二稀释剂组分，其包含DGME和/或异丙醇和任选的苯甲醇。在一些实施方式中，该稀释剂组分还包含油酰基醇、薄荷醇、水杨酸甲酯或聚山梨酯80。调节光敏组分和稀释剂组分的元素浓度，使得当两种组分混合时，最终的元素浓度在上文提供的勒姆替泊芬、苯甲醇、DGME、异丙醇、油酰基醇、薄荷醇、水杨酸甲酯和聚山梨酯80的浓度范围之内。
光敏组分中光敏剂的浓度范围可从高于溶剂中的饱和溶解度到以下。对于一种包含溶解于苯甲醇的勒姆替泊芬的光敏组分，加热后表观溶解度的范围为约1.0％w/w至2.5％w/w。在一个实施方式中，光敏组分包含苯甲醇溶液中1％w/w的勒姆替泊芬，并且在使用之前其与稀释剂组分以约1：10的比例混合以使勒姆替泊芬在制剂组合物中的最终浓度为约0.1％w/w。在另一个实施方式中，光敏组分包含苯甲醇溶液中2％w/w的勒姆替泊芬，并且在使用之前其与赋形剂组分以约1：10的比例混合以使勒姆替泊芬在制剂组合物中的最终浓度为约0.2％w/w。(相似的最终产物也能通过将含1％勒姆替泊芬的溶液的光敏组分和赋形剂组分以1:5的比例混合而得到)。由此可见，可调节和控制两种组分的浓度以提供在PDT中使用的制剂中需要的光敏剂和赋形剂的最终浓度。下面的实施例中提供了本发明的一些双组分制剂的示例性方法和组合物。
在一个方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供包含溶于溶剂的光敏剂的光敏组分；(b)提供可与光敏组分混溶的稀释剂组分；以及(c)混合一定量的光敏组分与一定量的稀释剂组分以提供混合溶液，该混合溶液是光敏剂过饱和的。便利地，该光敏组分和稀释剂组分可在合适的独立容器(如玻璃药瓶)中提供。该光敏组分可包含绿卟啉(如勒姆替泊芬)且该溶剂可包含苯甲醇，两者的浓度都如上文所述。该稀释剂组分可包含二甘醇单乙醚(DGME)和异丙醇(IPA)，两者的浓度都如上文所述。任选地，该稀释剂组分可包含苯甲醇，其浓度如上文所述。
为了用于临床，该光敏剂在施涂于对象前不应从药物组合物中沉淀出来。优选地，该光敏剂在光敏组分与稀释剂组分混合后至少约30秒、约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟或约一小时或更久的时间内不会从药物组合物中沉淀出来。在其他实施方式中，该光敏剂在光敏组分与赋形剂组分混合后至少1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时或至少约12小时内不会从药物组合物中沉淀出来。在一些实施方式中，该光敏剂在光敏组分和赋形剂组分混合后至少约16小时、至少约24小时、至少约48小时、至少约3天、至少约5天、至少约7天、至少约9天、至少约11天、至少约14天、至少约3周或至少约4周内不会从药物组合物中沉淀出来。在其他实施方式中，该光敏剂可在光敏组分和赋形剂组分混合后至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月内保持溶解。在另一个实施方式中，该光敏剂可在光敏组分和稀释剂组分混合后至少约1年或至少约2年内保持溶解。
为了确定光敏剂可能开始从本发明的药物组合物中沉淀出来的时间，和因此组合物可以在使用前保存的时间，对组合物进行如下测试。在光敏组分和稀释剂组分合并后的不同的时间点对组合物的样品进行取样。将一半的样品进行过滤以除去任何沉淀，例如通过合适尺寸的滤器，包括但不限于0.22μm滤器。例如使用HPLC分析了滤液中光敏剂的含量和浓度。如果溶液是稳定的，并且没有光敏剂沉淀出，那么在滤液中光敏剂的浓度应该在实验误差以内大致与未过滤的光敏剂的浓度相等。(该方法在下文实施例中实施以证明勒姆替泊芬在本发明制剂中的稳定性是至少4小时、8小时、12小时、24小时、32小时、48小时或更久。)如果过滤的和未过滤的样品中光敏剂的浓度在实验误差内并非大致相同，则可以认为出现了药学上不可接受程度的沉淀。
应在光敏剂在组合物中保持溶解的时间内混合药物组合物的组分并施涂于对象。在一些实施方式中，组分在使用前约1分钟至约24小时内合并。在一个实施方式中，组分在即将使用前合并。在另一个实施方式中，组分在使用前约30秒、约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟或约一小时内合并。在其他实施方式中，组分在使用前约1小时至约12小时、如约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12小时内合并。在一些实施方式中，组分在使用前约12至约24小时，如约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24小时内合并。在一些实施方式中，组分在使用前约3至4小时内合并。
在另一个方面，本发明也包含并提供了试剂盒，所述试剂盒包含含有光敏剂的光敏组分的第一容器，含有能与第一容器中的溶剂互溶的赋形剂组分的一个或多个容器，和合并容器内容物、向对象的皮肤局部施涂合并的内容物并且实施PDT以治疗一种或多种皮肤病症的一套说明书。在一个实施方式中，这些容器是物理分离的，例如，两个或多个瓶。在另一个实施方式中，光敏组分和稀释剂组分包装于含有两个或多个室的单个容器中，以允许各组分在开始时是互相物理分离的，并且存在释放系统允许室之间的接触。
光敏剂
本文所用的“光敏剂”或“光敏试剂”或“光敏药物”指吸收电磁辐射并且将其以另一种形式的能量释放的化合物，所述辐射最常见的是可见光谱，所述能量最常见的是活性氧物质和/或热能。优选地，该化合物是对人无毒的或能够配制成无毒组合物。优选地，光解产生的化学化合物也是无毒的。疏水性和亲脂性光敏剂在本发明的组合物和方法中使用时特别有用，因为它们可能更有效地分配进入并扩散入皮脂并且定位于皮脂腺。
一组特别有效的光敏剂被称为绿卟啉，其在美国专利号5,171,749中详细描述，其通过引用全文纳入本文。术语“绿卟啉”指的是通过卟啉核与炔烃在第尔斯-阿尔德类反应中反应得到单-氢化苯并卟啉(mono-hydrobenzoporphyrin)得到的卟啉衍生物。该所得大吡咯化合物(macropyrrolic compounds)被称为苯并卟啉衍生物(BPD)，其是具有多个结构类似物的合成的二氢卟吩-样卟啉，如美国专利号5,171,749所示。
一般地，绿卟啉选自通过乙炔衍生物与原卟啉的第尔斯-阿尔德反应得到的四吡咯卟啉(tetrapyrrolic porphyrin)衍生物，反应条件仅促进原卟啉-IX环系统(环A和B)中存在的两个可用的偶联非芳香族二烯结构中的一个发生反应。绿卟啉的金属化形式(其中一个金属阳离子在环系统的中心取代一个或两个氢原子)也可用于公开的组合物和方法。
本发明所用的绿卟啉化合物的制备在美国专利号5,095,030中详细描述，其通过引用全文纳入本文。绿卟啉的非限制性的示例包括苯并卟啉二酯二酸(benzoporphyrin diester di-acid)(BPD-DA)、单酸环A(BPD-MA，也称为维替泊芬)、单酸环B(BPD-MB)，或其混合物。这些化合物吸收约692nm波长处的光，其具有良好的组织渗透性质。本文中特别有用的是一类绿卟啉已知是乙二醇酯，如美国专利号5,929,105所述。本文中称为A-EA6的示例性光敏剂化合物也称作通用名称勒姆替泊芬，其具有下面的化学结构：
另外，光敏剂可以与各种配体偶联以促进靶向皮脂腺或其组分。这些配体包括受体特异性肽和/或配体以及免疫球蛋白及其片段。非限制性的配体包括一般抗体和单克隆抗体，和两者的免疫反应片段。
绿卟啉光敏剂的其他示例包括但不限于美国专利号5,283,255、4,920,143、4,883,790、5,095,030和5,171,749中公开的绿卟啉以及美国专利号5,880,145和5,990,149中公开的绿卟啉衍生物。几种典型的绿卟啉结构显示于上述专利中，其也提供了化合物生产的详细内容。
可以使用多种其他合成和天然产生的光敏剂，包括但不限于，前药(如原卟啉(pro-porphyrin)δ-氨基乙酰丙酸5ALA及其衍生物)、卟啉和卟啉衍生物(例如二氢卟吩(chlorines)、菌绿素、异菌绿素(isobacyteriochlorins)、酞菁和萘酞菁(napththalocyanines))和其他四或聚大环化合物，及相关化合物(例如，焦脱镁叶绿甲酯一酸(pyropheophorbides)、五齿卟啉大环(sapphyrins)和扩展卟啉(texaphrins))和金属复合物(例如但不限于锡、铝、锌、镥)。也包括使用四氢二氢卟吩(tetrahydrochlorines)、红紫素、类卟吩(porphycenes)和吩噻嗪鎓。其他合适的光敏剂包括菌绿素衍生物，如WO 97/1981、WO 99/45382和WO01/40232中所述的那些。一种细菌叶绿素是钯-细菌脱镁叶绿甲酯一酸WST09(TookadTM)。
光敏剂可以是原卟啉或卟啉，或其混合物。前药的一些示例包括氨基乙酰丙酸(如LevulanTM)和氨基乙酰丙酸酯(如描述于WO 02/10120且市售商品名为MetvixTM、HexvixTM和BenzvisTM)。二氢或四氢卟啉的一些示例描述于EP0337,601或WO 01/6650且市售商品名为FoscanTM(替莫泊芬)。两种或更多光敏剂的结合可以用于公开的组合物和方法中。光敏化学物的非详尽列表参见Kreimer-Birnbaum,Sem.Hematol.,26:157-173(1989)和Redmond等，Photoderm.Photobiol.,70(4):391-475(1999)，其均通过引用全文纳入本文。
光能给予
将合适波长的光应用于皮肤以激活施涂的光敏剂。优选地，光包含接近光敏剂的至少一个吸收峰的波长。不同的光敏剂的吸收峰不同。例如，勒姆替泊芬的吸收峰在约688+/-1nm，因而当勒姆替泊芬被用作光敏剂，光的波长优选位于或接近约688+/-1nm。当光敏剂是具有635nm处的吸收峰的ALA-甲酯(MetvixTM)时，使用的激活能量优选位于或接近635nm。当光敏剂是具有417nm和630nm处的吸收峰的ALA(市售商品名LevulanTM)时，使用的激活能量优选位于或接近417nm和/或630nm。
激活或光能量可以通过任意合适的方式提供。一般地，由可见光源提供激活能量。光能源可包括，但不限于，激光、发光二极管(LED)、白炽灯、标准荧光灯、紫外灯或其组合。示例性光源是发光二极管。
市售可得的光源包括CureLightTM(购自挪威奥斯陆的光掩模ASA公司(Photocure ASA))、BLU-UTM(购自美国马萨诸塞州威尔明顿的DUSA制药公司(DUSA Pharmaceuticals))、PDT激光(购自美国马萨诸塞州安多弗Diomed公司(Diomed,Andover))、CeralasTM(购自德国耶拿的Biolitec AG公司)、OmniluxPDTTM(购自英国伯明翰的光治疗有限公司(PhotoTherapeutics Ltd.,))以及Q-BeamTM、SpectraLifeTM和QuantamedTM(美国威斯康星州巴讷费尔德的量子器件公司(Quantum Devices Inc.,))。
在一些实施方式中，光至少部分由发光二极管(LED)提供。对于辐射轮廓表面(如脸部)，可以方便地使用如美国专利号7,723,910中描述的经配置以符合轮廓的光源。在本发明的某些实施例中，治疗痤疮的PDT能够结合Blu-光光疗法。因而一些实施方式包括LED器件递送的光，其提供红光(例如，600-750nm)和蓝光(例如，390-450nm)。在一些情况下，装置提供约420nm和约690nm的光。
在PDT治疗中给予的激活能量或光的剂量能够根据所选光敏剂的效力而变化。对于具有高效力的光敏剂，如绿卟啉，光的剂量在约5至约400J/cm2的范围内，或更优选地在约25至约300J/cm2的范围内，作为非限制性的示例。在一些实施方式中，在PDT治疗中使用的光的剂量的范围为约25至约50J/cm2、约50至约100J/cm2、约100至约150J/cm2、约150至约200J/cm2、约200至约250J/cm2、约250至约300J/cm2、约300至约350J/cm2、约350至约400J/cm2、约400至450J/cm2、约450至约500J/cm2、约500至约550J/cm2、或约550至600J/cm2。其他非限制性的光剂量的示例包括约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约250或约300J/cm2的剂量。
总的光剂量取决于辐射源的密度(也称为注量率(fluence rate)或辐照度)和光照时间。一旦选定辐射的总剂量，能够调节注量率使得治疗能够在合理的时间内完成。光照或光暴露的时间一般持续约10秒至约4小时。对于绿卟啉，如勒姆替泊芬，光暴露一般维持1分钟和2小时之间，更优选约5分钟和约60分钟之间。一些示例性的光照时间是约1、约5、约10、约15、约25、约30、约35、约40、约45、约50、或约55或约60分钟。
能量或光源的强度一般低于600mW/cm2。在某些方面，发光可以是约10至500mW/cm2。在本发明的其他实施方式中，辐照度可以是约25至约100mW/cm2。在一些实施方式中，辐照度为50mW/cm2。在其他实施方式中，辐照度为80mW/cm2。在其他实施方式中，通过在7分49秒到31分15秒之间改变固定注量率80mW/cm2下的辐射时间使光剂量在37.5J/cm2和150J/cm2之间变化。
痤疮和其他高活性皮脂腺病症的PDT治疗
本发明还包括并提供了治疗有此需要的对象的皮肤中病患波及区域的高活性皮脂腺病症的方法，该方法包括向对象的皮肤中病患波及区域处局部施涂治疗上足够量的本发明光敏剂组合物，给予足够的时间使至少部分光敏剂定位于皮脂腺，并且使对象的皮肤暴露于具有能够激活光敏剂的波长的光能量下。在一些实施方式中，高活性皮脂腺病症是痤疮(包括寻常痤疮)、皮脂溢出(或油性皮肤)、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎(反常性痤疮(acne inversa))和皮脂腺增生。在一些实施方式中，对象同时患有痤疮和油性皮肤。
本发明还包括并提供了减少有此需要对象的皮脂腺中皮脂产生的方法，该方法包括在需要治疗的对象的病患波及皮肤处局部施涂治疗有效量的本发明的光敏剂组合物，给予足够的时间使得至少一些光敏剂定位至皮脂腺，并且使对象的皮肤暴露于具有能够激活光敏剂的波长的光能量下，从而降低对象的皮脂分泌率。
本发明还包括并提供了治疗有此需要对象中痤疮的方法，该方法包括局部施涂治疗有效量的本发明的光敏剂组合物，给予足够的时间使得至少一些光敏剂定位至对象的皮脂腺，并且使对象的皮肤暴露于具有能够激活光敏剂的波长的光能量下。
本发明还包括并提供了在患有高活性皮脂腺病症(如痤疮)的对象中融除皮脂腺细胞的方法，该方法包括以下步骤：向对象的皮脂腺细胞递送治疗有效量的光敏剂，给予足够的时间使光敏剂定位至皮脂腺细胞，以及使皮脂腺细胞暴露于具有能够激活光敏剂的波长的光能量下。
可以治疗的病症包括局部光敏剂制剂适用的任何病症。非限制性示例包括皮肤症状，如皮炎、牛皮癣、恶性和恶变前皮肤损伤、光化性角化病和高活性皮脂腺疾病。高活性皮脂腺疾病包括但不限于：痤疮(包括寻常痤疮)、皮脂溢出(或油性皮肤)、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎和皮脂腺增生。身体的任意部位都可以被治疗，但是如痤疮和油性皮肤的病症一般影响脸部、胸部和/或背部。
对于PDT治疗，优选首先用抗菌清洁剂洗涤并干燥皮肤。皮肤可以用干热(IR)治疗直到皮肤温度达到45℃或保持固定时间(如20分钟)。这可能增强光敏剂渗透进入皮脂腺。另外，皮肤也可以用微晶磨皮(microderm abrasion)处理。需要时，可以在施涂光敏剂前对皮肤进行脱油脂(例如，用丙酮或异丙醇)。
一旦皮肤表面已经清洁并准备完，在完全清洁皮肤表面影响区域之后将选择的光敏剂制剂施涂于该区域。将含有光敏剂的制剂与皮肤接触足够的时间，从而使光敏剂定位至对象的皮脂腺。通常，接触的时间可以是约1分钟至约24小时或更久，其取决于制剂中光敏剂的类型和浓度。优选地，如果光敏剂是绿卟啉(如勒姆替泊芬)，制剂与皮肤接触约1至约180分钟。示例性的接触时间是约1、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170或约180分钟。其他示例性接触时间是约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5或约8小时。随后优选用微温的水润湿的干净的纱布或布除去过多的制剂。随后如上文所述进行辐射。还可以使用增加光剂量直到确定对象的最大耐受剂量(MTD)的方案。PDT后辐射位点处的疼痛或水肿是已经超出MTD的信号。然后，可以在MTD处或以下对人进行治疗。
治疗可以重复需要的次数以实现治疗效果。如果重复，治疗的频率可以改变。例如，治疗可以是每天、约每两天、约每周两次、约每周、约每两周、约每月两次、约每四周、约每月、约每六周、约每八周、约每两个月、约每季度、约每年两次或约每年，或其他合适的时间间隔。在某些方面，该治疗间隔是每两周至每六个月。治疗能够持续直到已经出现需要的皮肤病症的改善程度。例如，治疗能够重复直到痤疮损伤减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％或更多。另一个非限制性的示例，治疗能够重复直到皮脂分泌率减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％或更多。
确定治疗的功效
公开的组合物和方法的功效可通过任意合适的方式确定。在许多情况下，可以由有经验的内科医师识别的皮脂腺疾病或其他皮肤疾病的简单的减少、降低、或改善可以用于确定功效。因而，高活性皮脂腺病症的改善，如对象痤疮、皮脂溢出、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、或皮脂腺增生的改善，可以被用作表明功效。
取痤疮作为非限制性的示例，功效可以基于定量和/或定性的数据确定。损伤的总数能够通过在治疗开始之前预定义一个或多个测试区域来评估。在治疗前后在测试区域中实施损伤计数(非炎性、炎性和总数，或开放粉刺、封闭粉刺、丘疹、脓疱和结节)。还记录了测试区域中损伤的尺寸。还对测试区域进行照相。对每个对象选出一些测试区域并且测试区域的位置可以改变，这取决于对象痤疮损伤的位置。测试区域在第一周内、一周后、两周后、或一个月后或两次初始PDT治疗后、或以其他需要的频率进行评估。FDA推荐且如表2所示的总体评估量标准(如寻常痤疮的5点研究者整体评估(IGA))可用于测量功效。
表2.研究者整体评估(IGA)标准
PDT减少皮脂产生的功效可以通过使用SebuTapeTM测量，其为一种设计特别用于该目的的产品并且购自美国得克萨斯州达拉斯的CuDerm公司(CuDermCorporation)。本文的实施例9显示了如何使用SebuTapeTM得到皮脂渗出的精确测量结果。SebuTapeTM测量可以在第一周内、一周后、两周后、或一个月后或两次初始PDT治疗后，或以其他需要的频率实施。PDT降低皮脂腺数量的功效可以通过PDT治疗之后的活检测量，并且使用油红O组织学染色在图像中确定PSU(含有或不含皮脂腺的毛囊结构)的总数，然后计算脂染色(含皮脂腺)染色的PSU数量。该方法在本文实施例3中描述。
实施例
实施例1.各种溶剂中勒姆替泊芬的溶解度
勒姆替泊芬在各种溶剂组合物中的溶解度如表3中的最后一列所示。所有的数值都通过HPLC分析得到。
勒姆替泊芬的溶解度结果表明在主要含有苯甲醇的基于溶剂的制剂中的溶解度最大。加热后可在苯甲醇中溶解的勒姆替泊芬的量为约2.5％w/w。添加其他溶剂大致按照新溶剂加入的量降低溶解度。二甘醇单乙基醚(DGME)溶解勒姆替泊芬的效率是苯甲醇的约20％。
表3.各种溶剂中勒姆替泊芬的表观溶解度
*溶剂名下的数值是溶液组合物中溶剂的％w/w
实施例2.粘度增强剂对光敏剂制剂的效果
为评估增加勒姆替泊芬制剂粘度对PDT融除小鼠皮脂腺功效的影响，用表4中所示的组分制备光敏剂组合物并将其施涂至刮毛的小鼠胁部皮肤上持续30分钟，随后暴露于688nm红光(以50mW/cm2递送50J/cm2或100J/cm2)。各治疗组由5只动物组成。
表4
为了评估皮脂腺的变化，在PDT之后72小时处死小鼠。小心切除PDT治疗的右胁上的纹身点内的完全厚度皮肤。将这些组织块的上半部放在充满Neg 50TM冷冻包埋介质的塑料模具中并且在液氮中冷冻。将下半部在甲醛乙酸乙醇(formolacetic alcohol)中保存18小时。将该组织转移到70％乙醇中直到按照标准内部流程蜡处理。需要时，随后用标准试剂(例如苏木精和伊红)对福尔马林固定的样品进行染色以评估组织中的一般组织学变化。
对于皮脂腺评估，使用低温恒温器将冷冻的组织样品在玻璃片上切割成8μm的切片并且立即用10％缓冲的福尔马林固定。从各块切下三组各2片，各组之间距离为约200μm。各组中的一片用油红O染色并且然后用丙烯酸封片剂盖上盖玻片并静置。各组中的第二片用作“备用”以防止第一片被破坏。
用安装在Olympus BX61显微镜上的4x物镜拍摄每个截面的代表性切片图像，显微镜装备有数码照相机。通过在图像中计数PSU(含有或不含皮脂腺的毛囊结构)的总数来评估载玻片，然后计数脂染色(含皮脂腺)染色PSU的数量。载玻片用两个独立的读数仪评估。结果示于图1。
由于需要大量的小鼠以测试各制剂匹配的载剂，因此该实验中不包含对照组。然而，一般地，原初小鼠的胁部皮肤中70-80％的PSU含有可检测到的油红O阳性皮脂腺。产生最小数量油红O阳性皮脂腺的PSU的最有效的组合物是制剂LT-G-002(图1)。该制剂不含粘度改进剂。平均地，用LT-G-002和光剂量治疗的胁部皮肤中约30％的PSU含有油红O阳性皮脂腺。用LTO-TG1的PDT对皮脂腺计数具有类似、但是略低、减少的效果。相反地，用制剂LT-G-001、LT-G-003、LT-G-004或LT-G-005(都含有粘度增强剂，其为羟基-丙基纤维素、乙基纤维素或两者都有)的PDT治疗的小鼠的皮脂腺计数几乎没有效果。因此，这类粘度增强剂可能阻止勒姆替泊芬在皮脂腺中的定位。
实施例3.使用缺少粘度增强剂的勒姆替泊芬组合物 的不同PDT光剂量对于小鼠皮脂腺的效果
该实验比较了使用LT-G-002的PDT和使用LTO-TG1(含有两倍量的勒姆替泊芬)的PDT在三种不同红光剂量下的效果。与对照载剂和100J/cm2的红光剂量治疗的小鼠得到的结果相比，在20、50或100J/cm2的红光剂量下，使用各勒姆替泊芬局部制剂的PDT影响的皮脂计数观察到降低的效果(图2)。对于各勒姆替泊芬制剂，与20J/cm2相比，50和100J/cm2的红光剂量对腺计数的效果更强。
实施例4.人毛囊和皮脂腺中的勒姆替泊芬定位
勒姆替泊芬在人皮肤中的定位所使用的模型是来自俄亥俄州谷组织库(OhioValley Tissue Bank)的生皮结的人尸体皮肤，新鲜的(≤死后24小时)和人的皮肤来自NDRI(全国疾病研究交流中心(National Disease Research Interchange))。该实验比较了不含粘度增强剂的勒姆替泊芬局部溶液(LTS)和勒姆替泊芬局部油膏(LTO)(来自实施例2，表4的LTO-TG1)。该LTS制剂含有勒姆替泊芬，0.1％、油酰基醇，5％、苯甲醇5％、DGME 32％、维生素E TPGS，0.5％、薄荷醇，5％、和乙醇，52％总w/w。以测量的量将制剂施涂于皮肤并且暴露于空气中。使皮肤与制剂接触指定的时间(1或8小时)，活检，置于Neg-50TM冷冻组织介质中，然后准备切片和荧光显微评估。
组织的荧光结果显示LTS制剂在一小时内定位于人尸体皮肤皮脂腺，其程度达到含有两倍勒姆替泊芬量的LTO制剂需要8小时达到的程度(图3)。因此，与油膏形式相比，溶液形式的制剂能够更快地将勒姆替泊芬递送至人皮脂腺。这在对象必须在施涂含有光敏剂的制剂和用光激活光敏剂之间等待特定时间的临床环境中是重要的：时间越短越好。
实施例5.LTS光敏剂组合物的稳定性
按照表5的配方制备一个批次的勒姆替泊芬局部溶液，分配到5ml药瓶中，并且保持以进行稳定测试。3个月后，在一些药瓶中观察到沉淀。通过标准的分析技术，该沉淀被鉴定为勒姆替泊芬。勒姆替泊芬的最佳递送系统含有较高浓度的勒姆替泊芬，但也必含有不容易溶解勒姆替泊芬并的组分，如DGME(参见实施例1)。因而如果需要长期保存，有必要使用不同方法配制勒姆替泊芬。
表5.勒姆替泊芬局部溶液(LTS)
实施例6.配制的勒姆替泊芬的溶解度研究
通过在室温下向表5中其他组分(已预先混合)添加勒姆替泊芬来制备勒姆替泊芬局部溶液(LTS)。搅拌溶液并且在不同的时间点取走样品，随后过滤以确定未溶解的勒姆替泊芬的量。结果见表6。溶解的勒姆替泊芬的量为约0.048％。
通过在高温(约75℃)下在DGME和苯甲醇中溶解药物可生产0.1％勒姆替泊芬局部溶液。然后将溶液冷却至室温并且加入剩余的LTS组分并混合形成均匀溶液。基于溶解度数据，该生产方法得到过饱和的溶液。
表6.表5所示制剂中勒姆替泊芬的溶解度
时间点(小时) 勒姆替泊芬含量(％w/w)
0.17 0.0241
2.47 0.0482
4.37 0.0453
6.37 0.0463
23.5 0.0370
进行研究以确定某些LTS赋形剂对勒姆替泊芬溶解度的影响。从溶液系统中去除异丙醇使勒姆替泊芬的溶解度从约0.03％增加至0.07％w/w(数据未显示)。聚山梨酯80使溶解度从0.027％增加至0.037％w/w(数据未显示)。
实施例7.双组分制剂系统
为了解决在有效的局部递送制剂中勒姆替泊芬溶解度和长期稳定性的问题，开发了双组分制剂系统。第一组分是光敏剂组分，其包含溶于溶剂的勒姆替泊芬的，该溶剂中勒姆替泊芬的溶解度是最高的。第二组分是稀释剂组分，其包含剩余的LTS赋形剂。一些LTS双组分制剂的示例在表7至表24中列示。
表7至表24中所描述的组合物的制备方法如下。光敏剂组分(含勒姆替泊芬)和稀释剂组分在独立的化合容器中生产。带有夹套的烧杯与设置为75℃的水浴相连并且置于搅拌板上。混合光敏剂组分，同时加热约1小时。加热一小时后，将活性溶液冷却至室温，同时持续搅拌。称量稀释赋形剂并将其转移至独立的玻璃容器中。将稀释赋形剂在室温下搅拌约30-60分钟。
用药瓶填料器进行装填。进行装填检测并且平均装填重量在目标装填重量的2％以内。对于各批次生产，均首先装填稀释剂组分，随后装填光敏剂组分。装填后，对所用药瓶进行标记并将其置于USP控制的室温或所需温度(例如2-8℃)下。
表7批次A(0.1％w/w)
表8批次B(0.075％w/w)
表9.批次C(0.1％w/w)–制剂勒姆替泊芬TK1
表10.批次D(0.075％w/w)-制剂勒姆替泊芬TK2
表11.批次H(0.05％w/w)–制剂勒姆替泊芬TK3
表12.批次I(0.12％w/w)–制剂勒姆替泊芬P2
表13.批次J(0.12％w/w)–制剂勒姆替泊芬P3
表14.批次K(0.13％w/w)–制剂勒姆替泊芬P5
表15.批次L(0.34％w/w)–制剂勒姆替泊芬PX
表16.批次M(0.40％w/w)制剂勒姆替泊芬P12
表17.批次N(0.50％w/w)制剂勒姆替泊芬P14
表18.批次O(0.40％w/w)制剂勒姆替泊芬P15
表19.批次P(0.355％w/w)制剂勒姆替泊芬P16
表20.批次Q(0.375％w/w)制剂勒姆替泊芬P17
表21.批次R(0.354％w/w)制剂勒姆替泊芬P18
表22.批次S(0.354％w/w)制剂勒姆替泊芬F20
表23.批次T(0.3％w/w)制剂勒姆替泊芬F21
表24.批次U(0.3％w/w)制剂勒姆替泊芬F21
表25A和表25B提供了其他可能的勒姆替泊芬制剂的示例，用于在双组分系统中添加活性光敏剂。如上所述制备制剂。
表25A
表25B
表26显示了最终溶液中室温下勒姆替泊芬平衡溶解度(mg/mL)以及t＝0时的过饱和程度(未对比重校正)。
表26：制剂溶解度
制剂 平衡溶解度 过饱和程度
批次I(P2) 0.27mg/mL 443％
批次J(P3) 0.25mg/mL 484％
批次K(P5) 0.26mg/mL 498％
批次M(P12) 0.96mg/mL 415％
批次N(P14) 1.66mg/mL 301％
批次P(P16) 0.98mg/mL 362％
批次Q(P17) 1.18mg/mL 318％
批次S(F20) 1.136mg/mL 312％
批次T和U(F21) 1.246mg/mL 241％
实施例8.勒姆替泊芬药物在人皮脂腺中的定位：
比较LTS(0.02％)、LTS(0.1％)和LTO(0.2％)。
在人临床研究中研究了用LTS制剂的勒姆替泊芬皮脂腺定位。实施该工作以评估在有或没有在前的皮肤制备时，两种强度(0.02％，0.1％)的勒姆替泊芬局部溶液(LTS)制剂支持勒姆替泊芬相关荧光在健康对象上背部皮脂腺中分布的潜力。对更早产生的制剂(与红外(IR)热皮肤准备联用的勒姆替泊芬局部油膏(LTO)0.2％(进行遮挡))进行了平行测试以作为对照，因为在之前已经研究过其皮脂腺递送性质。LTO的组合物在向人皮脂腺递送勒姆替泊芬方面并非最佳。该研究中还评估了与不同的皮肤准备方法联用时LTS的安全性和局部耐受性。
研究设计
部分盲、连续的、随机的药物定位研究由两组10位健康人对象组成，其各自(共20位对象)都已知情同意。20位研究对象各自都参加所有的定期回访并完成研究。对象的平均年龄为24岁(范围：18-30岁)。对象中11位(55％)为女性。组1和组2分别评估0.02％w/w和0.1％w/w这两种不同剂量强度的LTS。各对象的上背部均有四个测试点(2cmx2cm)。各对象均接受四种治疗方案：
没有任何皮肤准备的LTS
在微晶磨皮(MDA)皮肤准备之后的LTS
在使用来自IR热装置的热干燥进行皮肤准备之后的LTS
在使用来自IR热装置的热干燥进行皮肤准备之后用塑料膜遮挡的LTO
各制剂允许与皮肤接触约60分钟。在接触时间完成后，用微温的水浸湿的干净纱布从测试点除去过量的物质，然后从每个测试点取4mm的钻取活检。
皮脂腺荧光分析
活检置于Neg-50TM冷冻切片包埋介质中并且在液氮中速冻。样品在-70℃保存直到用干冰运输至在所需方法中有丰富经验的组织学实验室。将组织块置于Microm EM500低温恒温器的卡盘上并修整以暴露组织区域。在显微镜载玻片上切下8微米厚的切片，然后立即用Prolong Antifade(分子探针公司(Molecular Probes))粘合的盖玻片覆盖并在4℃下保存于不透光的盒子中。
对于每个活检的样品，大约制备20个载玻片组。各组均由3片载玻片组成。最初的三组用来评价皮脂腺的缺失/存在。通常省略后面的五组，并使用之后的三组以评估皮脂腺结构是否存在。持续该选择方法直到鉴定到总共9组存在可接受皮脂腺的组。然而，如果以对最后一组进行评估但没有获得存在合适皮脂腺的9个组，那么按制备的顺序检测省略的组，直到得到9组。如果没能从活检样品中得到9组，那么最终评估能够得到的最大数量的组。
荧光显微镜用于评估皮肤中勒姆替泊芬的分布并且确定勒姆替泊芬是否在皮脂腺中特异性累积。用装备有单色Photometrics 350照相机(罗帕科技公司(RoperScientific))的Zeiss Axiovert TV100显微镜观察载玻片。该切片最初在明场光照下观察以鉴定含有皮脂腺的切片。然后用适于勒姆替泊芬的落射荧光照射捕捉图像(激发425nm；发射690nm)。在5x物镜下(该放大下覆盖2x 2mm区域)，各荧光图像的暴露时间是5秒钟。各图像用16-位深度捕捉，其得到65500灰度级。这些设置提高了荧光检测的精度。用Image-Pro Plus软件将所有样品的显示范围(即对比强度)设定在500-5000的范围内。在之前的研究中，一致观察到从勒姆替泊芬-原初皮肤得到的皮肤活检样品显示没有可检测的荧光。
活检样品图像通过一组有经验的评价者来评价在检测的皮脂腺中荧光的分布，评价者不知晓样品的身份和来源。根据群体一致性，如果荧光明显表明一般的腺结构和/或所示腺小叶的密度高于周围组织，则认为皮脂腺勒姆替泊芬摄入为阳性。进行非参数卡方检验以显示每组中不同治疗下观察到的皮脂腺勒姆替泊芬荧光结果的差异是否是统计学上显著的。
结果
在该药物分布研究中，使用的不同皮肤准备方法以及LTS/LTO制剂的施涂一般是良好耐受的。在任意测试点中都没有发现水肿。当观察到局部皮肤红斑时，其主要与皮肤准备的过程有关。
使用组织荧光图像分析评估了不同局部制剂中应用的勒姆替泊芬的皮脂腺定位。在使用不同测试方案的毛囊和皮脂腺内，勒姆替泊芬荧光是显著的，但程度不同。对于所有样品，在周围的非毛囊皮脂腺结构中没有发现明显的荧光信号。在一些样品中，强烈的勒姆替泊芬荧光与毛囊外孔区域中的堵塞物相关。这种环境产生荧光扩张现象，其散发进入这些样品的相邻部分。这类观察通常记录为阴性结果，除非还存在足够显著和分离的皮脂腺荧光。在角质层显示药物荧光的几个切片表明在皮肤表面上存在一些残留药物。
对于从对照(进行遮挡的IR热预处理加0.2％LTO)位点、暴露于0.1％的LTS和MDA的皮肤区域或者具有不同预处理的较低强度LTS(0.02％)的皮肤区域中得到的切片，约20％的载玻片中皮脂腺内具有显著的荧光信号(表27)。对照位点(IR热预处理加0.2％LTO)的荧光图像结果与组1和组2(分别为19.2％和19.1％)相似，表明治疗与分析方法的可再现性。对于用0.02％LTS治疗的对象相比进行遮挡的0.2％LTO治疗的对象，通过非参数卡方检验(X2值＝1.36，自由度3，P＝0.715)确定具有勒姆替泊芬相关皮脂腺荧光的组样品比例没有显示出显著性差异。
阳性活检数量最多的测试组是组2(0.1％LTS)，所述阳性定义为从所有评估的组中有至少2组荧光阳性载玻片的活检样品。对于0.1％LTS，9个评估的活检(含有皮脂腺)中有6个被认为是皮脂腺荧光阳性(参见图4皮脂腺荧光图像)。对于接受IR热处理加0.1％LTS的组，9个评估的活检中有7个被判断为药物特异性皮脂腺荧光阳性。对于用0.1％LTS治疗的对象相比进行遮挡的0.2％LTO治疗的对象，通过非参数卡方检验(X2值＝15，自由度3，P＝0.002)确定显示皮脂腺勒姆替泊芬特异性荧光的组样品比例具有显著性差异。总之，与IR热处理后实施MDA加LTS 0.1％或进行遮挡的LTO 0.2％相比，用LTS 0.1％单独治疗或与IR热预处理共同治疗的对象显示出更大程度的背部皮肤皮脂腺荧光。
这些数据支持下面的结论。LTS能够使勒姆替泊芬分布到人皮脂腺中，如给予LTS的对象中的事实表明，在大于等于50-70％的活检中和17-45％的活检载玻片中都能通过荧光显微镜观察到勒姆替泊芬。相对于LTO，LTS能够改善勒姆替泊芬在皮脂腺中的分布，其依据是：在相似的条件下，给予LTS的对象的活检样品和载玻片中的阳性频率高于LTO(虽然勒姆替泊芬的浓度在LTS中比LTO中低2至10倍)。较高浓度的LTS能够更好地分布于皮脂腺，其依据是：与给予0.02％LTS的对象相比，给予0.1％LTS的对象中的活检样品和载玻片的阳性频率更高。在施涂LTS之前通过给予热或微晶磨皮“准备”皮肤不一定会改善勒姆替泊芬在皮脂腺的分布，其依据是：与没有进行皮肤准备的对象相比，进行这类皮肤准备过程的对象中阳性活检样品和载玻片的频率没有显著提高。
表27荧光图像分析结果
a排除了2个阴性活检，各自具有1块显示皮脂腺中强荧光信号的载玻片
b排除了1个没有皮脂腺的活检，和1个只有3块含有皮脂腺结构的载玻片的活检
MDA：微晶磨皮
实施例9.对象额头上皮脂排泄率(SER)的确定
皮脂排泄率可用于监测对象治疗功效，并且可以如下方式确定。首先通过以下方式对对象的额头进行脱油脂：1)用水湿润化妆垫；2)向化妆垫施涂香波(使用约四分之一尺寸的量)并且对半折叠化妆垫以分布香波；3)用小的圆周运动温柔洗涤额头，从额头中心至颞区移动并在另一侧上重复；4)用水润湿的纱布温和地擦拭额头；5)用干净的化妆垫拍干额头；6)用70％异丙醇垫擦拭额头，用3个异丙醇垫从额头中心至颞区擦拭额头的每一侧，用一个垫擦拭额头的下半部，用另一个擦拭额头的上半部，然后展开第三个垫并擦拭整个额头；以及7)使对象的额头干燥至少5分钟。
小心地从载体薄片剥下SebuTapeTM贴片并用于位点，保证胶带与皮肤表面平滑贴合没有起皱。将贴片按压牢固以让胶带与皮肤表面接触良好。在30分钟至120分钟后(取决于方案)，移开贴片并且转移至存储卡上的黑色矩形。在贴片下的说明注释中记录贴片使用的正确日期、时间和侧面(即左侧或右侧)。
用600dpi的分辨率取样后立即扫描存储卡。在合适的文件夹中用描述性文件名以JPEG格式保存每个图像文件。使用合适的软件(如(加利福尼亚州圣何塞的奥多比公司(Adobe)))选择贴片上的所有暗像素。由黑色像素表示皮脂输出，然后将其乘以因子807.5以转化为皮脂排泄率。
实施例10.勒姆替泊芬过饱和溶液的稳定性
A.瓶1苯甲醇溶剂的LTS制剂的稳定性
在三种制剂(批次C(表9)、D(表10)和H(表11))与瓶2中剩余的赋形剂重建后检测稳定性，其中瓶1光敏剂组分由苯甲醇和勒姆替泊芬组成，其中勒姆替泊芬在最后合并的LTS溶液中具有0.1、0.075和0.05％w/w三种浓度。
对于每个制剂，瓶2内容物加入到瓶1中，混合并且在重建后0和4小时时取样。样品在用HPLC分析之前通过0.22μm滤器过滤。实施该分析以确保合并的产品具有合适的稳定性并且不会在给予对象前沉淀。数据见表28。
表28.LTS批次C、D和H重建溶液
重建的数据证明在重建后4小时和长达48小时时，勒姆替泊芬依旧溶解并且在测试的制剂中没有从LTS溶液中沉淀出来。
B.瓶1苯甲醇和DGME溶剂的LTS制剂的稳定性
检测了两种制剂，其中瓶1中的光敏组分由DGME、苯甲醇和勒姆替泊芬组成，在最终制剂中的勒姆替泊芬具有两种浓度：0.1(批次A，表7)和0.075％(批次B，表8)。将瓶2内容物加入到瓶1内容物中，混合并且在重建后0和4小时时取样。在分析前通过0.2μm滤器过滤样品。进行该实验以确保合并的产品具有合适的稳定性并且不会在给予对象前沉淀。获得的数据见表29。
表29.LTS批次A和B重建溶液
重建数据证明，长达4小时后，勒姆替泊芬依旧溶解并且没有从溶液中沉淀出。我们还发现，在批次C瓶1中勒姆替泊芬的化学稳定性在5℃下延长至至少12个月，并且在40℃下延长至至少6个月。额外的研究证明，勒姆替泊芬TK1在至少48小时内是物理稳定的。
C.0.1％LTS的物理稳定性(视觉评价)
使用表9的批次C，将0.9g含1％勒姆替泊芬的苯甲醇溶液与无活性药瓶的全部内容物合并以生成0.1％LTS。该溶液在各时间点处通过视觉评价证明了可接受的物理稳定性。结果见表30。
表30：LTS的物理稳定性
D.表9(批次C)中0.1％LTS的短期物理稳定性(48小时内的HPLC评价)
使用表9的批次C，在各时间点(0、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、16小时、24小时和48小时)对配成的0.1％(w/w)勒姆替泊芬溶液进行过滤和取样并测试勒姆替泊芬含量。表31所示结果显示过滤后0.1％LTS中的勒姆替泊芬的含量是稳定的且在约100％式强度(formula strength)下维持了至少48小时。
表31：LTS短期物理稳定性
时间点 ％式
0小时 98.98
2小时 98.91
4小时 99.21
6小时 99.09
8小时 99.12
10小时 99.12
16小时 99.99
24小时 98.98
48小时 98.91
E.0.3％LTS的短期化学和物理稳定性(48小时内的HPLC评价)
使用表23的批次U(F21)，在各时间点(0、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、16小时、24小时和48小时)对配成的LTS(0.3％)溶液进行过滤和取样并测试勒姆替泊芬含量和总相关化合物(TRC)。结果显示0.3％LTS中勒姆替泊芬含量在过滤后稳定并在48小时内维持稳定。该试验显示过滤和未过滤的溶液之间没有差别，表明过饱和溶液在48小时内是物理稳定的(表32和33)。
表32：未过滤的溶液
§TRC，总相关化合物
表33：过滤的溶液
§TRC，总相关化合物
实施例11.使用勒姆替泊芬PDT的痤疮人对象的PDT治疗
这是在健康对象和具有轻度痤疮的对象中对使用勒姆替泊芬局部溶液(LTS)进行光动力学治疗(PDT)的效果的I/II期、双盲、连续研究。在4个阶段中招募了最多202个对象(阶段1中12个，阶段2中30-90个，阶段3中30-60个以及阶段4中20-40个)。该研究根据FDA指导进行且要求对象知情同意。
阶段1
在阶段1中将十二(12)名健康对象分成两个不同的组。该阶段将评估具有6种光剂量(25、50、75、125、225和300J/cm2；688nm)的LTS-PDT以确定红光的最大耐受剂量(MTD红)。在LTS施涂后进行60±5分钟的光暴露。MTD红被定义为符合以下条件之一的光剂量：(1)导致光处理相关的最高可耐受的可漂白红斑和/或不适的光剂量或者(2)经测试不具有不可耐受不适或红斑的最高剂量。将6种光处理给予两个组。各组包含6个对象。各对象的上背部上具有4个5cm x 8cm的测试位点。
同一天，对四个测试位点中的每个施涂以下药物：
组1：
无治疗(阴性对照)
施涂LTS 0.1％，之后给予25J/cm2(50mW/cm2)的光剂量
施涂LTS 0.1％，之后给予50J/cm2(50mW/cm2)的光剂量
施涂LTS 0.1％，之后给予75J/cm2(50mW/cm2)的光剂量
组2：
无治疗(阴性对照)
施涂LTS 0.1％，之后给予125J/cm2(80mW/cm2)的光剂量
施涂LTS 0.1％，之后给予225J/cm2(80mW/cm2)的光剂量
施涂LTS 0.1％，之后给予300J/cm2(80mW/cm2)的光剂量
如果某一光剂量下3个或更多的对象经历不可耐受的不适(在0-4点量表上为级别4)，则终止该剂量。
在各研究访问点(第0、1和14天)，通过评分系统评估红斑和水肿并评估色素沉着和丘疹脓疱性痤疮样反应，以及不良事件评价。同时在红光处理后立即与对象面谈以评估不适。临床实验室测试和生命体征评价也会是安全评估的一部分。在治疗后2周内对对象进行随访。
阶段2
阶段2中，在额头上具有至少两处炎性痤疮损伤的约30名对象被分成三个不同的组，可以增加至最多六个额外的组，每组10名对象。总体目标是：在具有痤疮损伤的患者面部上使光剂量升高至MTD红后，通过皮脂排泄率和活检评估安全性并测量临床活性。可将LTS 0.1％和载剂施涂至额头随后暴露于红光以治疗各组中的10名对象，从而进行评估。将活性治疗物和载剂的给药分至半个额头，以中线为界。随机化确定活性治疗物和载剂的施涂并以双盲方式进行。给予的最大红光剂量是阶段1中确定的MTD红剂量。
如下所述对各组给予光剂量和LTS/载剂施涂：
组1：施涂LTS 0.1％和载剂(60±5分钟孵育)，之后给予25J/cm2(50mW/cm2)的光剂量
组2：施涂LTS 0.1％和载剂(60±5分钟孵育)，之后给予75J/cm2(50mW/cm2)的光剂量
组3：施涂LTS 0.1％和载剂(60±5分钟孵育)，之后给予150J/cm2(50mW/cm2)的光剂量
在由发起人(sponsor)和研究者对组1至3的功效和安全性数据进行检查后，将作出关于添加额外的组的决定以增强功效或提高耐受性。可添加最多6个组，每组10名对象。这些额外的组中，与LTS和载剂的孵育时间以及对对象使用的红光剂量将基于来自组1至3的结果来确定。在额外的组中对对象使用的参数不会超过阶段1中测试的参数。具体而言，在额外的组中对对象使用的最大光剂量是MTD红。在额外的组中对对象使用的辐照度是阶段1中测试的两种辐照度之一(50mW/cm2或80mW/cm2)。对于额外的组中的对象，LTS施涂和红光暴露之间的孵育时间不会超过60分钟。
在阶段2中，在第0、1和14天对所有对象筛选时使用监测痤疮损伤计数和皮脂排泄率(SER)。此外，组1至3中50％的对象具有取自额头处的一个3mm钻取活检样品，其取自LTS-PTD治疗后24±4小时的载剂和LTS治疗区域，用于进一步评估。随后对这些样品进行加工并使用免疫组化方法评估组织切片中PDT作用的迹象。
在各研究访问点(第0、1和14天)，通过评分系统评估红斑和水肿并评估色素沉着和丘疹脓疱性痤疮样反应，以及不良事件评价。同时在红光处理后立即与对象面谈以评估不适。临床实验室测试和生命体征评价也会是安全评估的一部分。在治疗后2周内对对象进行随访。对于同意照相的对象，在第0天的施涂LTS/载剂前、第0天的光处理后以及第1、7和14天的随访时，获取额头的高质量数码医学照片。
阶段3
在阶段3中，将额头上具有至少2个炎性座疮损伤的约30至最多60名对象分成3个不同的组。总体目标是：在具有痤疮损伤的患者面部上进行LTS/载剂-PDT治疗后，通过皮脂排泄率来评估安全性并测量临床活性。通过治疗各组中10至20名对象来进行评估。将LTS 0.1％施涂于额头一侧并将载剂施涂于另一侧，随后暴露于红光。随机化确定活性治疗物和载剂的施涂并以双盲方式进行。阶段3中使用的红光剂量将基于从阶段2中对象处获得的数据确定。最大红光剂量不会超过阶段1中获得的MTD红(300J/cm2)。
如下所述对各组给予光剂量和LTS/载剂施涂：
组1：在第0天时分开进行LTS-PTD治疗。
LTS 0.1％(分剂量：0.0375mg/cm2，各光剂量前总平均剂量为1.5mg)
·使用LTS 0.1％和载剂的总体积的一半施涂30±5分钟，随后在150J/cm2(50mW/cm2)下进行光暴露，最高可能达到300J/cm2(80mW/cm2)。第一次治疗后，使用剩余的LTS 0.1％/载剂的总体积的另一半施涂30±5分钟，随后在150J/cm2(50mW/cm2)下进行第二次光暴露，最高可能达到300J/cm2(80mW/cm2)。
组2：在第0天时进行一次LTS-PDT治疗，随后在第3天时进行另一次治疗。
LTS 0.1％(剂量：0.075mg/cm2，总平均剂量为3mg)
第0天时，使用LTS 0.1％和载剂施涂60±5分钟，随后在150J/cm2(50mW/cm2)下进行光暴露，最高可能达到300J/cm2(80mW/cm2)。在第3天时重复相同的治疗。
组3和3b：在第0天时分开进行LTS-PDT治疗并在第3天时重复。
LTS 0.1％(分剂量：0.0375mg/cm2，各光剂量前总平均剂量为1.5mg)
·使用LTS 0.1％和载剂的总体积的一半施涂30±5分钟，随后在150J/cm2(50mW/cm2)下进行光暴露，最高可能达到300J/cm2(80mW/cm2)。随后，使用剩余的LTS 0.1％/载剂的总体积的另一半施涂30±5分钟，随后在150J/cm2(50mW/cm2)下进行第二次光暴露，最高可能达到300J/cm2(80mW/cm2)。在第3天时重复相同的治疗。
在阶段3中，在第0、1和14天对所有对象筛选时监测座疮损伤计数。对于来自组1至3的所有第3阶段对象，在第0、7、8、14和15天筛选，随机化前，时使用监测皮脂排泄率(SER)。对于组3b中的对象，仅在筛选访问时使用Sebutape以确定对象的合格性。
对于同意照相的第3阶段对象，在第0天和第3天的施涂LTS/载剂前和光处理后(如果适用)以及第1、4(如果适用)、7和14天的随访时，获取额头的高质量数码医学照片。对于组3b中10名额外对象，在全部研究访问时都必须使用Visia进行照相以测量皮肤荧光。
阶段4
在阶段4中，将额头上具有至少2个炎性座疮损伤的约20至最多40名对象分成2组。总体目标是：评估脸上LTS/载剂-PDT(0.1％和0.3％)治疗的效果和安全性。通过使用两种LTS/载剂制剂治疗各组中10至20名对象来进行评估。组1中招募的对象将接受在额头一侧施涂LTS 0.1％，并在另一侧施涂其匹配的载剂，随后进行红光暴露。由研究者和发起者在进行组2的招募前检查组1中招募对象的安全性数据。组2将接受在额头一侧施涂LTS 0.3％，并在另一侧施涂其匹配的载剂，随后进行红光暴露。各组的剂量列于下文。随机化确定活性治疗物和载剂的施涂并以双盲方式进行。阶段4中所用红光剂量将基于阶段2和3中对象的数据得出。最大红光剂量不会超过阶段1中获得的MTD红(300J/cm2)。
如下所述对组1和2给予光剂量和LTS/载剂施涂：
组1：在第0天，第1、2、3、4、5、6和7周时分开进行LTS/PDT治疗
LTS 0.1％(分剂量：0.075mg/cm2，各光剂量前总平均剂量为3mg)
施涂LTS及其匹配载剂并静置30±5分钟的接触时间，随后在150J/cm2(50mW/cm2)下进行光暴露，最高可能达到300J/cm2(80mW/cm2)。治疗后，第二次施涂LTS和载剂并接触30±5分钟，随后以相同光剂量进行第二次光暴露。对于总共8种治疗，每周重复一次相同的分治疗。
组2：在第0天，第1、2、3、4、5、6和7周时分开进行LTS/PDT治疗
LTS 0.3％(分剂量：0.150mg/cm2，各光剂量前总平均剂量为6mg)
施涂LTS及其匹配载剂并静置30±5分钟的接触时间，随后在150J/cm2(50mW/cm2)下进行光暴露，最高可能达到300J/cm2(80mW/cm2)。治疗后，第二次施涂LTS和载剂并接触30±5分钟，随后以相同光剂量进行第二次光暴露。对于总共8种治疗，每周重复一次相同的治疗。
在阶段4中，第0天，第3、7和11周的访问时对所有对象筛选时进行座疮损伤计数。在筛选访问时使用测定皮脂排泄率(SER)以确定对象的合适性，并在第3、7和11周的访问时测定。
对于阶段4中的对象，在筛选、治疗日的LTS/载剂施涂前和光处理后以及11周的研究结束访问时获取额头的高质量数码医学照片。在所有研究访问中，医学照相还可用于测量皮肤荧光，这是一种间接的皮脂排泄测量。
统计学分析
样本量：
阶段1
对于该阶段，对选择的样本量没有统计学理论依据。基于先前的经验选择样本量以确保能够充分地评估安全性和耐受性，同时最小化对健康对象的不必要暴露。
阶段2
基于斯氏配对T检验，组1至3中10名对象的样本量可达到80％的效力(power)以检测第14天时与基线的差异(皮脂排泄率为1.42)，前提是基线处平均皮脂排泄率为6.5且在载剂侧的皮脂排泄率没有提高。为控制测试多重性(multiplicity)，使用Bonferroni校正调节0.05的显著性水平(0.05/3＝0.0167)。
阶段3
基于斯氏配对T检验，各组中10名对象的样本量可达到80％的效力以检测第14天时与基线的差异(皮脂排泄率为1.42)，前提是基线处平均皮脂排泄率为6.5且在载剂侧的皮脂排泄率没有提高。为控制测试多重性，使用Bonferroni校正调节0.05的显著性水平(0.05/3＝0.0167)。
阶段4
阶段4的样本量不由效力分析确定，而是维持与其他阶段一致的样本量。使用平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值测定来总结载剂与LTS治疗侧之间在皮脂分泌测量方面与基线的差异。使用重复测量的ANOVA比较各种测量皮脂排泄的方法的皮脂排泄率变化。模型中的各因素是治疗组、对象和时间。此外，在各访问时进行了单变量分析，如果重复测量的“对象效果之间的假设检验(Tests ofHypotheses for Between Subjects Effect)”p值是显著的，则分析结果被解释为统计学上显著。最后，治疗相互作用的时间将提供关于访问时间点的各治疗之间治疗效果差异一致性的信息。
统计和分析计划
连续变量总结于表中并包括对象数目、平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值。分类变量以频率和百分比的形式示于各表中。所有统计学测试都是双侧的且在0.05的显著性水平下进行。该研究中招募的接受了LTS-PDT治疗的所有对象都被纳入分析中。安全性群体被定义为接受了LTS-PDT治疗的所有对象。
人口统计和基线数据的分析
对接受了LTS-PDT治疗的所有对象都进行人口统计和基线数据的分析。通过持续变量的平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值并通过分类变量的计数和百分比总结对象的人口统计和基线特征。对各阶段独立地提供总结。
功效分析(仅阶段2和3)
载剂与LTS 0.1％治疗侧之间在SER值和皮肤荧光方面与基线的差异使用平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值测定来总结。重复测量的ANOVA用于比较LTS和载剂治疗侧之间皮脂排泄率和皮肤荧光的变化。此外，对于各组的皮脂排泄率变化，提供了95％的置信区间。
功效分析(阶段4)
载剂与LTS治疗侧之间在皮脂分泌测量与基线的差异使用平均值、标准偏差、中值、最小值和最大值测定来总结。使用重复测量的ANOVA比较各种测量皮脂排泄的方法的皮脂排泄率。模型中的各因素是治疗组、对象和时间。此外，在各访问时进行了单变量分析，如果重复测量的“对象效果之间的假设检验(Tests ofHypotheses for Between Subjects Effect)”p值是显著的，则分析结果被解释为统计学上显著。最后，治疗相互作用的时间将提供关于访问时间点的各治疗之间治疗效果差异一致性的信息。
这些数据以图的形式显示。对于各访问、组、治疗和方法的皮脂排泄率变化，提供了95％的置信区间。该部分的总体统计学评价在0.05的统一α水平下进行，从而为研究各种皮脂排泄率评价方法的稳健性提供度量。不进行任何用于控制多重性的校正。进行校正分析以评估皮脂排泄测量方法的一致性。总损伤计数中相对基线的变化的描述性统计显示为治疗群体和治疗组的访问。
安全性分析
阶段1
通过测试位点(对照和各光剂量)总结不适评分。通过测试位点、评估访问和组总结红斑评分、水肿评分、是否存在PDT诱导的丘疹脓疱性痤疮样反应以及是否存在色素沉着。总结各对象的MTD红。使用经历AE的对象的数目和百分比和通过系统器官类型、优选术语和测试位点(对照和各光剂量)总结的AE总数、使用MedDRA对AE进行编码。使用WHO药物词典编码伴随药物并由对象列举。以AE的形式记录临床上显著的化学和血液学实验室数值。由对象列举生命体征。
阶段2、3和4
通过组和治疗总结不适评分。通过治疗、评估访问和组总结红斑评分、水肿评分、是否存在PDT诱导的丘疹脓疱性痤疮样反应以及是否存在色素沉着。使用经历AE的对象的数目和百分比和通过系统器官类型、优选术语、组和治疗总结的事件总数、使用MedDRA对AE进行编码。使用WHO-DD编码伴随药物并由对象列举。以AE的形式记录临床上显著的化学和血液学实验室数值。由对象列举生命体征。
治疗分配
完成阶段1和阶段2的组1至3后，在最后一名对象完成了第14天的访问后将各组的治疗分配提供给发起人。治疗分配信息将支持释放是否在研究中添加额外的组的决定。治疗分配信息将不会在研究点工作人员之间共享。
实施例12用于制剂筛选的皮脂扩散毛细管模型
如上文所述制备制剂TK1、P12、P14和P15并使用皮脂扩散毛细管模型对其进行筛选以用于治疗高活性皮脂腺疾病。首先，使用合成的皮脂填充玻璃毛细管，参见Lu等，“Comparison of artificial sebum with human and hamster sebum samples(人工皮脂与人和仓鼠皮脂样品的比较)”，Inter.Jour.of Pharm.,367(2009)37-43(皮脂L)。将填充的毛细管(n＝7)在少量制剂中浸渍(对7根毛细管约250ul)并置于带盖的锥形离心管中。小心避免测试溶液的蒸发。在设置的扩散时间点，小心吸干毛细管并使用钻石刀切下各毛细管最开始的5mm。将七根5mm部分的内容物溶解在有机溶剂混合物中并通过HPLC测试勒姆替泊芬。根据报道，扩散至人造皮脂的勒姆替泊芬的量是接触时间的函数。表34显示了32.5℃下60分钟扩散时间的结果。
表34.扩散至人造皮脂
式 μg勒姆替泊芬/ml皮脂 μg勒姆替泊芬
TK1 3.5 0.49
P14 8.0 1.12
P12 11.3 1.58
P15 9.8 1.37
实施例13.批次U，制剂F21与批次C，制剂TK1 的皮脂扩散毛细管模型比较
使用合成的皮脂填充玻璃毛细管，参见Lu等(2009)。将填充的毛细管(n＝7)在少量制剂中浸渍(对7根毛细管约250ul)并置于带盖的锥形离心管中。在设置的时间点，小心吸干毛细管并使用钻石刀切下试管最开始的5mm。将七根5mm部分的内容物溶解在有机溶剂混合物中并通过HPLC测试勒姆替泊芬。根据报道，扩散至皮脂的勒姆替泊芬的量随着接触时间变化。LTS,0.3％(F21)与LTS,0.1％(制剂TK1，示于批次C)的比较结果示于下文中，分别为32.5℃下的闭合系统(表35)、32.5℃下的开放系统(表36)和35℃下的闭合系统(表37)。结果分别图示于图5、6和7。
表35：32.5℃下闭合系统中勒姆替泊芬扩散的总结
表36：32.5℃下开放系统中勒姆替泊芬扩散的总结
a Cont＝对照＝LTS,0.1％(制剂TK1，如批次C所述)
表37：35.0℃下闭合系统中勒姆替泊芬扩散的总结
aCont＝对照＝LTS,0.1％(制剂TK1，如批次C所述)
实施例14制剂CUF-1(LTS，0.3％活性溶液) 和CUG-1(LTS，0.3％非活性溶液)的制备
实施例7描述了双组分制剂系统的开发。第一组分是光敏剂组分，其包含溶于溶剂的勒姆替泊芬，勒姆替泊芬在该溶剂中的溶解度是最高的。第二组分是稀释剂组分，其包含剩余的LTS赋形剂。该实施例显示了另一种双组分勒姆替泊芬光敏剂溶液(表38)和匹配的载剂(安慰剂)制剂(表39)。表40和41显示了生成相同的最终配成的溶液的双药瓶系统的两种配置。这些制剂简化了所用赋形剂并如上文所述进行制备。新的赋形剂组合符合FDA标准。此外，该实施例中减少了合并的双组分系统的总体积以易于在临床条件下进行给药。
表38.LTS，0.3％配成的溶液
表39.LTS，0.3％载剂
表40.LTS，0.3％的双药瓶系统–配置1
表41.LTS，0.3％的双药瓶系统–配置2
实施例15LTS，0.3％的表征(从CUF-1LTS，0,3％活性溶液 和CUG-1LTS，0.3％非活性溶液配成)
根据实施例14制备药瓶1(LTS，0.3％活性溶液，代码CUF-1)、药瓶2(LTS，0.3％非活性溶液，代码CUG-1)和载剂(LTS，0.3％载剂，代码PCTK-1)，从而对6.000-g LTS，0.3％配成的溶液的新制剂配置进行表征研究。测定了这些制剂的比重。通过在48小时时间内制备和分析过滤和未过滤的样品来测试新的LTS，0.3％配置的化学和物理稳定性。
比重的测定
在测定样品的比重前，充分清洁比重瓶。随后精确测定空比重瓶的重量。移开比重瓶盖并注满水，之后将其小心替换。从溢流孔中排出水后，清洁并干燥比重瓶的外表面。随后精确测量比重瓶和水的重量。对配成的溶液LTS，0.3％、LTS，0.3％载剂，式PCTK-1和LTS，0.3％非活性溶液(药瓶2)，式CUG-1进行比重测试(N＝5)。涉及测定各溶液比重的计算包括：
水的重量＝充满水的比重瓶的重量–空比重瓶的重量
样品的重量＝充满样品的比重瓶的重量–空比重瓶的重量
样品的比重＝(样品的重量)/(水的重量)
LTS，0.3％配成的溶液的化学和物理稳定性
通过向药瓶1中添加3.000-g的非活性溶液来制备LTS，0.3％配成的溶液。在以下时间点使用注射器和针头并进行过滤或不进行过滤将药瓶1的全部内容物转移至新药瓶中：0、4、8、24和48小时。制备三个重复的样品并在各时间点进行测试。在48小时内，将样品避光储存并记录暗室的温度。48小时候，对样品进行化学分析。基于表42所示数据的比重结果如下：
LTS，0.3％非活性溶液(药瓶2)，式CUG-1＝0.85
LTS，0.3％配成的溶液＝0.93
LTS，0.3％载剂，式PCTK-1＝0.94
表42：LTS，0.3％非活性溶液、配成的溶液和载剂样品的重量
化学和物理稳定性
如实施例14中所述制备LTS，0.3％非活性溶液和活性溶液。在48小时内将含有LTS，0.3％配成的溶液经过滤或不过滤至新药瓶中。在48小时期间多次记录进行研究的暗室的温度。所有样品都避光保存。这些研究的结果示于表43、44和45。
表43.配成后48小时内LTS，0.3％的物理1稳定性
1通过过滤评价过饱和溶液的物理稳定性。
表44.配成后48小时内LTS，0.3％的化学稳定性
表45.配成后48小时内LTS，0.3％药瓶中的重量损失
结论
LTS，0.3％非活性溶液(药瓶2)，CUG-1的比重为0.85；LTS，0.3％配成的溶液(获自混合药瓶1活性溶液(CUF-1)和药瓶2非活性溶液(CUG-1))的比重为0.93；且LTS，0.3％载剂，代码PCTK-1的比重为0.94。在6.000-g LTS，0.3％配成的溶液的新制剂配置中，勒姆替泊芬含量是物理和化学稳定的。在至48小时的室温稳定性研究期间，经过滤或未过滤样品中勒姆替泊芬含量没有明显变化。稳定性测试期间，勒姆替泊芬相关化合物没有发生变化。
现已完全描述了本发明的主题内容，本领域技术人员应理解，无需过多实验即可在各种等同的参数，浓度和条件范围内实施本发明，而不背离本发明的精神和范围。虽然参照具体实施方式描述了本发明，但应理解，能够对本发明进行进一步修改。通常按照本发明的原理，本申请应涵盖本发明的所有变化，应用或改变形式，包括属于本发明所属领域的已知或常规实践以及适用于上文所述必要特征的与本发明相偏离之处。

Claims (27)

1.一种用于将光敏剂定位至皮脂腺的药物组合物，所述药物组合物包含光敏组分配成的制剂，所述光敏组分包含室温下过饱和的光敏剂、一种或多种溶剂和二甘醇单乙醚(DGME)，
其中，所述光敏剂是在所述药物组合物中终浓度(w/w)为约0.1％至约0.4％的绿卟啉；且
所述一种或多种溶剂包含在所述药物组合物中终浓度(w/w)为约5％至约55％的苯甲醇和终浓度(w/w)为约25％至约60％的异丙醇(IPA)；
所述DGME的终浓度(w/w)为约15％至约35％；且
所述配成的制剂通过合并以下物质形成：
a)溶于苯甲醇中的绿卟啉第一溶液，所述绿卟啉的初始浓度(w/w)为约0.5％至1.5％；以及
b)稀释剂组分第二溶液，所述稀释剂组分包含在所述药物组合物中初始浓度(w/w)为约15％至约40％的DGME、初始浓度(w/w)为约0％至约30％的苯甲醇和初始浓度(w/w)为约30％至约70％的异丙醇(IPA)；
在室温下，所述配成的溶液中所述光敏剂的浓度是过饱和的。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述配成的制剂在至少4小时内是物理稳定的。
3.如权利要求1所述的药物组合物，所述稀释剂组分任选地还包含初始浓度(w/w)为4.0％至6.0％的油酰基醇、初始浓度(w/w)为2.5％至3.0％的薄荷醇、终浓度(w/w)为0.5％至1.5％的水杨酸甲酯和终浓度(w/w)为0.25％至0.60％的聚山梨酯80。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中：
(a)所述绿卟啉第一溶液包含含初始浓度(w/w)为约1.00％的勒姆替泊芬的苯甲醇；且
(b)所述稀释剂组分包含初始浓度(w/w)为约35.6％的DGME、初始浓度(w/w)为约54.39％的IPA、初始浓度(w/w)为约5.56％的油酰基醇、初始浓度(w/w)为约2.78％的薄荷醇、初始浓度(w/w)为约1.11％的水杨酸甲酯和初始浓度(w/w)为约0.56％的聚山梨酯80。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中：
(a)所述绿卟啉第一溶液包含初始浓度(w/w)为约1.00％的勒姆替泊芬和浓度(w/w)为约99.00％的苯甲醇；且
(b)所述稀释剂组分包含初始浓度(w/w)为约24.30％的DGME、初始浓度(w/w)为约28.55％的苯甲醇和初始浓度(w/w)为约47.15％的IPA。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中：
(a)所述绿卟啉第一溶液包含初始浓度(w/w)为约0.60％的勒姆替泊芬和浓度(w/w)为约99.40％的苯甲醇；且
(b)所述稀释剂组分包含初始浓度(w/w)为约34.00％的DGME和初始浓度(w/w)为约66.00％的IPA。
7.如权利要求1所述的药物组合物，所述绿卟啉是勒姆替泊芬。
8.用于治疗痤疮的方法的权利要求1所述的药物组合物，所述方法包括将治疗有效量的所述组合物施涂至需此治疗的对象皮肤的病患波及区域，给予足够的时间使得至少一些绿卟啉定位至所述病患波及区域的皮脂腺并将所述对象的皮肤暴露于能够激活所述绿卟啉的波长的光能量下。
9.用于降低对象皮肤中皮脂腺皮脂排泄率的方法的权利要求1所述的药物组合物，所述对象存在油性皮肤病患波及区域，所述方法包括向所述病患波及区域施涂治疗有效量的所述药物组合物，给予足够的时间使得至少一些所述组合物定位于所述皮脂腺并将所述对象的皮肤暴露于能够激活所述光敏剂的波长的光能量下。
10.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，所述方法包括将含有光敏组分的第一药瓶与含有稀释剂组分的第二药瓶混合，所述光敏组分包含绿卟啉和苯甲醇，所述稀释剂组分包含二甘醇单乙醚(DGME)和异丙醇(IPA)和可选的苯甲醇，所述药物组合物具有终浓度(w/w)为约0.1％至约0.4％的所述绿卟啉、终浓度(w/w)为约5％至约55％的所述苯甲醇、终浓度(w/w)为约7％至约25％的所述DGME和终浓度(w/w)为约25％至约60％的所述IPA。
11.如权利要求10所述的方法，其中：
(a)所述第一药瓶包含绿卟啉溶液，所述绿卟啉溶液包含含初始浓度(w/w)为约1.00％的勒姆替泊芬的苯甲醇；且
(b)所述第二药瓶包含初始浓度(w/w)为约35.6％的DGME、初始浓度(w/w)为约54.39％的IPA、初始浓度(w/w)为约5.56％的油酰基醇、初始浓度(w/w)为约2.78％的薄荷醇、初始浓度(w/w)为约1.11％的水杨酸甲酯和初始浓度(w/w)为约0.56％的聚山梨酯80的溶液。
12.如权利要求10所述的方法，其中：
(a)所述第一药瓶包含绿卟啉溶液，所述绿卟啉溶液包含初始浓度(w/w)为约1.00％的勒姆替泊芬和浓度(w/w)为约99.00％的苯甲醇；且
b)所述第二药瓶包含初始浓度(w/w)为约24.30％的DGME、初始浓度(w/w)为约28.55％的苯甲醇和初始浓度(w/w)为约47.15％的IPA的溶液。
13.如权利要求10所述的方法，
(a)所述第一药瓶包含绿卟啉溶液，所述绿卟啉溶液包含初始浓度(w/w)为约0.60％的勒姆替泊芬和浓度(w/w)为约99.40％的苯甲醇；且
b)所述第二药瓶包含初始浓度(w/w)为约34.00％的DGME和初始浓度(w/w)为约66.00％的IPA的溶液。
14.如权利要求10所述的方法，所述绿卟啉是勒姆替泊芬。
15.一种降低对象皮肤中皮脂腺皮脂排泄率的方法，所述对象存在油性皮肤区域，所述方法包括：
(a)向所述对象皮肤的病患波及区域施涂治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的组合物；
(b)给予足够的时间使得至少一些所述光敏剂定位至所述皮脂腺；以及
(c)将所述对象的皮肤暴露于能够激活所述光敏剂的波长的光能量下。
16.如权利要求15所述的方法，所述光敏剂是绿卟啉。
17.如权利要求16所述的方法，所述绿卟啉是勒姆替泊芬。
18.如权利要求15所述的方法，其中，在施涂所述组合物前使用干热预处理所述对象的所述病患波及区域。
19.如权利要求15所述的方法，其中，给予所述光敏剂定位的时间是1至2小时。
20.如权利要求15所述的方法，其中，光能量暴露的范围是37.5至300J/cm2。
21.一种在有此需要的对象中治疗痤疮的方法，所述方法包括向具有痤疮损伤的对象皮肤的病患波及区域施涂治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的光敏剂组合物，给予足够的时间使得至少一些所述光敏剂定位于所述病患波及区域的所述皮脂腺并使所述对象的皮肤暴露于能够激活所述光敏剂的波长的光能量下。
22.如权利要求21所述的方法，所述对象具有炎性痤疮损伤、非炎性痤疮损伤或同时具有炎性和非炎性损伤。
23.如权利要求21所述的方法，所述光敏剂是绿卟啉。
24.如权利要求23所述的方法，所述绿卟啉是勒姆替泊芬。
25.如权利要求21所述的方法，在施涂所述组合物前使用干热预处理所述对象的所述病患波及区域。
26.如权利要求21所述的方法，其中，给予所述光敏剂定位的时间是1至2小时。
27.如权利要求21所述的方法，其中，光能量暴露的范围是37.5至300J/cm2。
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