BRPI0809852A2 - Lipossoma transpulmonar para controlar a chegada de fármaco - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "LIPOSSOMA TRANSPULMONAR PARA CONTROLAR A CHEGADA DE FÁRMACO".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um Iipossoma que é excelente 5 na controlabilidade de entrega de fármacos ou genes e que é adequado para administração pulmonar. Além disso, a presente invenção refere-se a uma preparação Iipossomal na qual fármacos ou genes estão encapsulados no lipossoma.
Antecedentes da Técnica Um lipossoma é uma vesícula fechada que tem uma estrutura
em bicamada lipídica. Um lipossoma pode encapsular fármacos ou genes em um estado isolado do ambiente externo com uma membrana bimolecular, e dessa maneira pode proteger os fármacos ou genes encapsulados de serem decompostos ou metabolizados. Além disso, um lipossoma pode ser 15 ligado a uma membrana celular e membrana mucosa pelo controle da composição da membrana Iipossomal, e dessa maneira é possível entregar os fármacos ou genes encapsulados a células. Lipossomas estão atraindo a atenção como um veículo para fármacos ou genes por causa de tal função protetora e função de entrega.
Em geral, fármacos e genes usados para o tratamento de doen
ças são desejados para serem entregues a um sítio-alvo de ação e exercer uma ação farmacológica desejada em tal sítio. Aplicação de Iipossomas é empreendida para melhorar características de entrega de fármacos ou genes ao sítio-alvo de ação. Meios para controlar os tipos, proporção e cargas 25 superficiais dos lipídios constituintes foram propostos para dar a Iipossomas uma função de transporte seletiva ao sítio-alvo de ação. Entretanto, os métodos da técnica anterior acima não podem controlar adequadamente características de entrega de fármacos sob as presentes circunstâncias. Particularmente, fármacos e genes aplicados ao tecido pulmonar são requeridos 30 para controlar altamente o comportamento de fármacos ou genes in vivo dependendo de seu modo da ação, isto é, retenção na superfície do tecido pulmonar (por exemplo, na superfície broncovesicular) é desejada em alguns casos e a incorporação no tecido pulmonar é desejada em outros casos. Entretanto, técnicas para controlar o comportamento in vivo de fármacos e genes no tecido pulmonar não estão estabelecidas ainda.
Por enquanto, técnicas para modificar a superfície de Iiposso5 mas com macromoléculas, tais como polímeros foram relatadas (por exemplo, documentos não-patentes 1 e 2). Entretanto, as técnicas para controlar o comportamento in vivo de fármacos ou genes no tecido pulmonar pela modificação da superfície dos Iipossomas não são suficientemente conhecidas. íDocumento não-patente 11 10 Takeuchi H et ai, "Effectiveness of submicron-sized, chitosan
coated Iiposomes in oral administration of peptide drugs", Int J Pharm., 2005 Oct 13; 303(1-2): 160-170 [Documento não-patente 2]
Takeuchi H et ai., "Evaluation of circulation profiles of Iiposomes coated with hydrophilic polymers having different molecular in rats", J Control Release., 2001 Jul 10; 75(1-2):83-91 Descrição da Invenção Problema Técnico
Dessa maneira, um objetivo da invenção é resolver os proble20 mas acima da técnica anterior. Especificamente, um objetivo da invenção é fornecer um lipossoma que seja excelente na controlabilidade de entrega de fármacos ou genes e que seja adequado para administração pulmonar, e uma preparação Iipossomal para administração pulmonar, na qual fármacos ou genes são encapsulados no lipossoma. Além disso, outro objetivo da in25 venção é fornecer um método para tratamento de uma doença do tecido Pulmonar pelo uso da dita preparação lipossomal.
Meios para Resolução do Problema
Os presentes inventores estudaram intensivamente para alcançar o objetivo acima e encontraram que, pela modificação da superfície de um lipossoma usando um álcool polivinílico terminal hidrofobizado e/ou quitosana, retenção de fármacos ou genes encapsulados no lipossoma na superfície do tecido pulmonar e transferência de fármacos ou genes em tecido pulmonar ou células da superfície pulmonar pode ser propriamente moduladas, e dessa maneira o comportamento in vivo de fármacos ou genes pode ser controlado. Avinvenção foi completada pela criação de melhora adicional com base nestes.achados.
Ou seja, a presente invenção fornece as seguintes modalidades.
Item 1. Um lipossoma para administração pulmonar, em que a superfície do lipossoma é modificada com pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo composto de polivinil alcoóis hidrofobizados terminais e quitosana.
Item 2. O lipossoma para administração pulmonar de acordo
com o Item 1, que contém um fosfolipídeo como um componente constituinte de uma membrana lipossomal.
Item 3. O lipossoma para administração pulmonar de acordo com o Item 1, que contém fosfatidilcolina, colesterol e um dialquil ésterfosfato como componentes constituintes de uma membrana lipossomal.
Item 4. O lipossoma para administração pulmonar de acordo com o Item 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal, e a superfície de tecido pulmonar ou células superficiais são sítios-alvo do lipossoma.
Item 5. O lipossoma para administração pulmonar de acordo
com o Item 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal, e o lipossoma é lipossoma de liberação sustentada para administração pulmonar.
Item 6. O lipossoma para administração pulmonar de acordo com o Item 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com quitosana, e a superfície e o interior do tecido pulmonar são sítios-alvo do lipossoma.
Item 7. O lipossoma para administração pulmonar de acordo com o Item 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com quitosana, e o lipossoma é lipossoma de ação rápida para administração pulmonar.
Item 8. O lipossoma para administração pulmonar de acordo com o Item 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal no qual um grupo hidrofóbico é um grupo alquila que tem 1 a 30 átomos de carbono, um grupo alcóxi que tem 1 a 30 átomos de carbono, um grupo carboxialquila que tem 1 a 30 átomos de carbono ou um grupo tioalquila que tem 1 a 30 átomos de carbono.
Item 9. Uma preparação lipossomal para administração pulmo
nar, em que um fármaco ou um gene é encapsulado no lipossoma para administração pulmonar do Item 1.
Item 10. A preparação lipossomal para administração pulmonar de acordo com o Item 9, em que a superfície do lipossoma é modificada com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal, e a superfície de tecido pulmonar ou células superficiais são sítios-alvo da preparação lipossomal.
Item 11. A preparação lipossomal para administração pulmonar de acordo com o Item 9, em que o lipossoma é modificado na superfície com quitosana, e a superfície e o interior do tecido pulmonar são sítios-alvo da preparação lipossomal.
Item 12. Um método para preparação de uma preparação lipossomal para administração pulmonar compreendendo as seguintes etapas (i) e (ii):
(i) mistura de um fármaco ou um gene com um componente ou componentes constituintes de uma membrana lipossomal para obter um lipossoma para encapsulamento de fármaco ou gene, e
(ii) mistura do lipossoma para encapsulamento de fármaco ou gene obtido pela etapa (i) acima com pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo composto de polivinil alcoóis hidrofobizados terminais e qui
tosana para modificar a superfície do lipossoma com o polímero.
Item 13. Uso de pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo composto de polivinil alcoóis hidrofobizados terminais e quitosana para a produção de um lipossoma de administração pulmonar.
Item 14. Uso de um álcool polivinílico hidrofobizado terminal para a produção de um lipossoma de liberação sustentada para administração pulmonar.
Item 15. Uso de quitosana para a produção de um lipossoma de ação rápida para administração pulmonar.
Item 16. Um método para tratamento de uma doença do tecido pulmonar, compreendendo a etapa de administração a um pulmão de um paciente sofrendo de doença do tecido pulmonar de uma quantidade terapeuticamente eficaz da preparação lipossomal do Item 9.
Efeitos da Invenção
O lipossoma para administração transpulmonar da invenção pode transmitir comportamento desejado in vivo a fármacos ou genes a serem aplicados ao tecido pulmonar uma vez que a retenção de fármacos ou genes 10 encapsulados no lipossoma na superfície do tecido pulmonar e a transferência de fármacos ou genes no tecido pulmonar podem ser controladas pela modulação da quantidade de um álcool polivinílico hidrofobizado terminal e/ou quitosana. Por isso, de acordo com o lipossoma para administração pulmonar da invenção, uma ação farmacológica devida aos fármacos ou ge15 nes encapsulados pode ser efetivamente exercida no sítio-alvo de ação do tecido pulmonar.
É considerado que o lipossoma para administração pulmonar da invenção tem segurança comparativamente alta uma vez que o álcool polivinílico hidrofobizado terminal e a quitosana usada para modificação superfici20 al do lipossoma para administração pulmonar da presente invenção têm características de biocompatibilidade ou biodegradação. Além disso, de acordo com o lipossoma para administração pulmonar da invenção, é possível proteger o lipossoma pelo álcool polivinílico hidrofobizado terminal e/ou quitosana com os quais o lipossoma é modificado na superfície, por meio disso, a 25 decomposição de fármacos ou genes encapsulados pode ser suprimida. Dessa maneira, o lipossoma para administração pulmonar da invenção também tem a vantagem em vista da alta estabilidade dos fármacos ou genes encapsulados.
Breve Descrição do Desenho A figura 1 é um gráfico mostrando os resultados de avaliação do
Exemplo Teste 1 medindo os comportamentos de Iipossomas modificados por polímero dos Exemplos 1 e 2 e um lipossoma não modificado do Exempio Comparativo 2 em pulmões de ratos.
Melhor Modo para Executar a Invenção
A invenção será agora descrita em detalhes abaixo.
No lipossoma para administração pulmonar da invenção, o nú5 mero de bicamadas Iipidicas não é especificamente limitado enquanto o lipossoma é uma vesícula fechada que tem uma estrutura de membrana em bicamada lípídica. Pode ser qualquer uma das pequenas vesículas unilameIares (SUV), grandes vesículas unilamelares (LUV) e vesículas multilamelares (MLV).
No lipossoma para administração pulmonar da invenção, um
componente constituinte da bicamada lipídica não é especificamente limitado enquanto é geralmente usado como um componente constituinte de uma membrana lipossomal. Em particular, exemplos dos componentes constituintes da membrana lipossomal incluem lipídios, estabilizadores de membrana, materiais carregados, antioxidantes e proteínas de membrana.
O lipídio que é um componente constituinte da membrana lipossomal é um componente essencial na membrana lipossomal, e exemplos disso incluem fosfolipídeos, glicolipídeos, esteróis, e ácidos graxos saturados ou insaturados.
Exemplos específicos do fosfolipídeo incluem fosfatidilcolinas,
tais como dilauroilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina, dioleoilfosfatidilcolina, dilinoleoilfosfatidilcolina, miristoilpalmitoilfosfatidilcolina, miristoilstearoilfosfatidilcolina, e palmitoilstearoilfosfatidilcolina; fosfatidilgliceróis, tais como dilauroilfosfatidilglice25 rol, dimiristoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilglicerol, distearoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol, dilinoleoilfosfatidilglicerol, miristoilpalmitoilfosfatidilglicerol, miristoilstearoilfosfatidilglicerol, e palmitoilstearoilfosfatidilglicerol; fosfatidiletanolaminas, tais como dilauroilfosfatidiletanolamina, dimiristoilfosfatidiletanolamina, dipalmitoilfosfatidiletanolamina, distearoilfosfatidileta30 nolamina, dioleoilfosfatidiletanolamina, dilinoleoilfosfatidiletanolamina, miristoilpalmitoilfosfatidiletanolamina, miristoilstearoilfosfatidiletanolamina, e palmitoilstearoilfosfatidiletanolamina; fosfatidilserina; ácido fosfatídico; fosfatidilinositol; esfingomielina; cardiolipina; Iecitina de gema de ovo; Iecitina de soja; e produtos hidrogenados dos mesmos.
Exemplos específicos do glicolipídeo incluem gliceroglicolipídios, tais como diglicosildiglicerídeo, digalactosildiglicerídeo, galactosildiglicerídeo e glicosildiglicerídeo; glicoesfingolipídios, tais como galactosilcerebrosídeo e gangliosídeo; estearilglicosídeo; e estearilglicosídeo esterificado.
Exemplos específicos de esterol incluem colesterol, colesteril hemisuccinato, lanosterol, di-hidrolanosterol, desmosterol, di-hidrocolesterol, fitosterol, estigmasterol, zimosterol, ergosterol, sitosterol, campesterol e 10 brassicasterol. Particularmente, o esterol tem a ação de estabilização da membrana lipossomal e modulação da fluidez da membrana lipossomal, e dessa maneira é preferencial para ser contido como um lipídio constituinte da membrana lipossomal.
Exemplos específicos de ácido graxo saturado ou insaturado incluem ácidos graxos saturados ou insaturados que têm 10 a 22 átomos de carbono, tais como ácido decanoico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquidônico, ácido oleico e ácido docosanoico.
Estes lipídios constituintes da membrana lipossomal podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais tipos deles podem ser usados em combi20 nação. Destes lipídios constituintes da membrana lipossomal, uma combinação do fosfolipídeo(s) e esterol é preferível e uma combinação de fosfatidilcolina e o colesterol é mais preferível. Quando fosfolipídeo(s) e esterol são usados em combinação, a proporção de ambos não é especificamente limitada e, por exemplo, a quantidade de esterol é de 1 a 100 mol, preferencial25 mente de 5 a 50 mol, e mais preferencialmente de 10 a 30 mol, por 100 mol do fosfolipídeo(s).
O conteúdo do lipídio constituinte da membrana lipossomal não é especificamente limitado e, por exemplo, é de 1 a 100%, preferencialmente de 60 a 95%, e mais preferencialmente de 70 a 90%, com base na quantidade total dos componentes constituintes da membrana lipossomal em termos de proporção molar.
Um material carregado é misturado para modular a carga elétrica da membrana lipossomal e é opcionalmente usado como um componente constituinte da membrana lipossomal. Como usado neste pedido, o material carregado significa um componente constituinte da membrana que tem uma carga elétrica exceto fosfolipídeo, glicolipídeo e esterol. A carga elétrica da 5 membrana lipossomal pode ser modulada pelo emprego, como um lipídio que serve de um componente constituinte da membrana lipossomal, fosfolipídeos iônicos, tais como colesteril hemisuccinato, fosfatidilserina, fosfatidilinositol e ácido fosfatídico, e também pode ser modulada pelo uso do material carregado no lugar dos fosfolipídeos iônicos, ou usando o material carre10 gado em combinação com os fosfolipídeos iônicos. Exemplos específicos de materiais carregados que transmitem uma carga positiva incluem aminas primárias alifáticas, tais como laurilamina, miristilamina, palmitilamina, estearilamina e oleilamina. Exemplos de materiais carregados que transmitem uma carga negativa incluem fosfato de dialquil ésteres (C14-18), tais como 15 dicetil fosfato. Destes materiais carregados, dialquil ésteres de fosfato, particularmente dicetil fosfato, são ajustados para uso no lipossoma para administração pulmonar da invenção uma vez que uso de tais materiais carregados pode formar um lipossoma negativamente carregado, por meio disso eficientemente modificando a superfície do lipossoma.
A proporção do material carregado contido na membrana lipos
somal não é especificamente limitada e, por exemplo, é de 0 a 5%, preferencialmente de 5 a 40%, e mais preferencialmente de 10 a 25%, com base na quantidade total dos componentes constituintes da membrana lipossomal em termos de proporção molar.
Um antioxidante pode ser contido para prevenir oxidação da
membrana lipossomal e é opcionalmente usado como um componente constituinte da membrana lipossomal. Exemplos do antioxidante usado como um componente constituinte da membrana lipossomal incluem hidroxitolueno butilado, gaiato de propila, tocoferol, acetato de tocoferol, mistura enriqueci30 da com tocoferol, vitamina E, ácido ascórbico, estearato de L-ascorbila, palmitato de ascorbila, hidrogenossulfito de sódio, sulfito de sódio, edetato de sódio, ácido eritórbico e ácido cítrico. A proporção de antioxidante contido na membrana lipossomal não é especificamente limitada e, por exemplo, é de 0 a 40%, preferencialmente de 5 a 20%, e mais preferencialmente de 2,5 a 10%, com base na quantidade total dos componentes constituintes da membrana lipossomal em termos de proporção molar.
Uma proteína de membrana pode ser misturada com objetivo de adição de funções à membrana lipossomal ou estabilização da estrutura da membrana lipossomal, e é opcionalmente usada como um componente constituinte da membrana lipossomal. Exemplos da proteína de membrana 10 incluem proteína superficial de membrana, proteína integral de membrana, albumina e albumina recombinante.
A proporção da proteína de membrana contida na membrana lipossomal não é especificamente limitada e, por exemplo, é de 0 a 20%, preferencialmente de 2,5 a 10%, e mais preferencialmente de 5 a 8%, com base na quantidade total dos componentes constituintes da membrana lipossomal em termos de proporção molar.
Em vista da modificação executada com quitosana eficientemente e fortemente, é preferencial para conter um componente que tem uma carga negativa como um componente constituinte da membrana lipossomal. 20 O lipossoma contém, como componentes constituintes da membrana, preferencialmente fosfolipídeos, esterol-e um material carregado capaz de transmitir uma carga negativa, e mais preferencialmente fosfatidilcolina, colesterol e um dialquil éster fosfato. De acordo com o lipossoma que contém tais componentes constituintes de membrana, a modificação superficial do Iipos25 soma pode ser conduzida eficientemente e fortemente, e também a retenção na superfície de tecido pulmonar e transferência no tecido pulmonar pode ser efetivamente controlada.
O diâmetro de partícula do lipossoma usado no lipossoma para administração pulmonar da invenção (ou seja, o diâmetro de partícula do lipossoma em um estado onde não é modificado na superfície) pode ser apropriadamente feito de acordo com o tipo de lipídio a ser usado e o tipo de polímero a ser usado para modificação superficial e, por exemplo, é de aproximadamente 20 a 1.000 nm, preferencialmente de aproximadamente 50 a 500 nm, e mais preferencialmente de aproximadamente 100 a 200 nm. O diâmetro de partícula do lipossoma é medido por um método de difração luminosa dinâmica.
O lipossoma pode ser preparado, por exemplo, pelo uso de mé
todos conhecidos, tais como um método de hidratação de membrana delgada, um método de ultrassonicação, um método de injeção de etanol, um método de injeção de éter, um método de evaporação de fase reversa, um método tensoativo, um método de congelamento/descongelamento e um méto10 do de hidratação ultrasônica de membrana delgada. O diâmetro de partícula do lipossoma pode ser modulado por métodos conhecidos, tais como um método de extrusão, um método de prensa francesa e um método de homogeneização.
No lipossoma para administração pulmonar da invenção, a su15 perfície do lipossoma é modificada com pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo composto de polivinil alcoóis hidrofobizados terminais e quitosana (a partir daqui, mencionada às vezes como um polímero de modificação de superfície). No lipossoma para administração pulmonar da invenção, a superfície do lipossoma é modificada pela ligação do polímero de mo20 dificação superficial à superfície do lipossoma através de uma ligação hidrofóbica, uma ligação de hidrogênio ou uma ligação eletrostática.
Neste pedido, álcool polivinílico hidrofobizado terminal significa um polímero no qual um grupo hidrofóbico está ligado no terminal do álcool polivinílico. Exemplos específicos do álcool polivinílico hidrofobizado terminal 25 incluem polímeros nos quais um grupo hidrofóbico selecionado a partir de um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo carboxialquila e um grupo tioalquila é ligado no terminal do álcool polivinílico. Destes polímeros, um polímero no qual o grupo hidrofóbico é um grupo tioalquila é preferencial. O grupo alquila, grupo alcóxi, grupo carboxialquila e grupo tioalquila que constituem o 30 grupo hidrofóbico que tem aproximadamente 1 a 30 átomos de carbono, preferencialmente aproximadamente 5 a 25 átomos de carbono, e mais preferencialmente aproximadamente 10 a 20 átomos de carbono podem ser usado. O grupo alquila, grupo alcóxi, grupo carboxialquila e grupo tioalquila que constituem o grupo hidrofóbico podem ser lineares ou ramificados, e são preferencialmente lineares. O grupo hidrofóbico do álcool polivinílico hidrofobizado terminal usado na invenção é preferencialmente um grupo tioalquila 5 que tem 1 a 30 átomos de carbono, mais preferencialmente um grupo tioalquila linear que tem 5 a 25 átomos de carbono, e particularmente preferencialmente um grupo tioalquila linear que tem 10 a 20 átomos de carbono. O álcool polivinílico hidrofobizado terminal para uso na presente invenção pode ser qualquer álcool polivinílico tendo um grupo hidrofóbico ligado ao átomo 10 de carbono terminal do álcool polivinílico. Por exemplo, quando o grupo hidrofóbico é um grupo tioalquila, o átomo de enxofre do grupo tioalquila pode ser covalentemente ligado ao átomo de carbono terminal do álcool polivinílico.
O grau de saponificação da porção álcool polivinílico do álcool 15 polivinílico hidrofobizado terminal é de 70 a 95 mol%, preferencialmente de 80 a 95 mol%, e mais preferencialmente de 82 a 93 mol%. Além disso, o grau de polimerização da porção álcool polivinílico do álcool polivinílico hidrofobizado terminal é de 100 a 1.000, preferencialmente de 200 a 800, e mais preferencialmente de 300 a 600.
Na invenção, estes polivinil alcoóis hidrofobizados terminais po
dem ser usados sozinhos, ou dois ou mais tipos deles podem ser usados em combinação.
O álcool polivinílico hidrofobizado terminal é um composto conhecido, e está comercialmente disponível ou preparado por um método de produção conhecido.
Quitosana é um polissacarídeo no qual um resíduo glicosamina é ligado através de uma ligação β1-4. O grau de polimerização da quitosana usada para modificação superficial do lipossoma é de 2 a 1.000, preferencialmente de 50 a 900, e mais preferencialmente de 100 a 800 (aproximada30 mente 20.000 a 150.000 em termos de peso molecular). Também, o grau de desacetilação da quitosana não é especificamente limitado e, por exemplo, é 60% ou mais, preferencialmente de 70 a 100%, e mais preferencialmente de 80 a 100%.
Quando há mais álcool polivinílico hidrofobizado terminal na superfície lipossomal, a retenção por muito tempo na superfície do tecido pulmonar (por exemplo, na superfície broncovesicular) torna-se possível, entretanto, quando há mais quitosana na superfície lipossomal, transferência rápida para o tecido pulmonar torna-se possível. Por isso, se há mais álcool polivinílico hidrofobizado terminal na superfície lipossomal, substâncias incluídas no lipossoma podem atuar sobre a superfície de tecido pulmonar ou células superficiais mais eficientemente. Se há mais quitosana na superfície lipossomal, a transferência de substâncias incluídas no lipossoma no tecido pulmonar pode ser aumentada. Dessa maneira, o lipossoma modificado na superfície com o álcool polivinílico hidrofobizado terminal é útil como um lipossoma de liberação sustentada para administração pulmonar ou como um lipossoma para administração pulmonar dirigida à superfície do tecido pulmonar ou células superficiais. Além disso, o lipossoma modificado na superfície com quitosana é útil como um lipossoma de ação rápida para a administração pulmonar ou como um lipossoma para administração pulmonar dirigida à superfície ou interior do tecido pulmonar, particularmente como um lipossoma para administração pulmonar dirigida ao interior do tecido pulmonar.
O tipo de polímero de modificação superficial no lipossoma para administração pulmonar da invenção pode ser apropriadamente estabelecido com base no comportamento intrapulmonar desejado tomando a transferência supracitada no tecido pulmonar e retentividade na superfície do tecido 25 pulmonar em conta. Na invenção, a superfície lipossomal pode ser modificada com o álcool polivinílico hidrofobizado terminal ou com quitosana somente, ou uma combinação de ambos os polímeros.
A quantidade de polímero de modificação superficial no lipossoma para administração pulmonar da invenção pode ser também apropriadamente estabelecida com base no comportamento intrapulmonar desejado tomando a transferência supracitada em tecido pulmonar e retentividade na superfície do tecido pulmonar em conta. Por exemplo, o polímero de modificação superficial pode ser usado na proporção de 1 a 300 partes por peso, preferencialmente 5 a 250 partes por peso, e mais preferencialmente 10 a 200 partes por peso, por 100 partes por peso da quantidade total dos componentes constituintes da membrana lipossomal.
A modificação superficial do lipossoma com polímero de modifi
cação superficial é realizada pela mistura suficiente do polímero de modificação superficial com o lipossoma em água purificada ou um tampão. Especificamente, o lipossoma modificado com o polímero de modificação superficial é formado pela mistura de uma quantidade igual de uma solução aquosa 10 contendo aproximadamente 0,1 a 10% em peso do polímero de modificação superficial e uma solução aquosa contendo aproximadamente 1 a 10% em peso do lipossoma, seguido por mistura de 4 a 10°C por 0,5 horas a 1 hora. Além disso, o lipossoma modificado com o polímero de modificação superficial pode ser redispersado em água purificada ou um tampão após separa15 ção sólido-líquido.
O lipossoma para administração pulmonar da invenção encapsuIa fármaco(s) que são necessários para exercer uma ação farmacológica em tecido pulmonar ou gene(s) para terapia gênica em tecido pulmonar, eéusado como um veículo para administração pulmonar. Na presente invenção, 20 gene(s) inclui ácidos nucleicos, tais como siRNA, mRNA, rRNA, miRNA (micro RNA), ribozimas, oligonucleotídeo antissenso, oligonucleotídeo isca, DNA plasmidial, peptídeo de ácido nucleico, oligonucleotídeo formador de triplex (TFO), aptâmero e DNA isolado. A quantidade de fármaco(s) ou gene(s) encapsulado no lipossoma pode ser apropriadamente determinada 25 com base no tipo de fármaco(s) ou gene(s) e dosagem.
Além disso, métodos de encapsulamento de fármaco(s) ou gene(s) no lipossoma modificado com um polímero de modificação superficial são conhecidos e podem ser usados em um método que é comumente usado neste campo. Em particular, fármaco(s) ou gene(s) é encapsulado no Ii30 possoma pela formação de um lipossoma usando uma solução contendo fármaco(s) ou gene(s) e componentes constituintes da membrana lipossomal. Mais especificamente, uma preparação lipossomal para administração pulmonar na qual fármaco(s) ou gene(s) são encapsulados no lipossoma para administração pulmonar da invenção pode ser preparada pelas seguintes etapas (i) e (ii):
(i) uma etapa de mistura de fármaco(s) ou gene(s) com componentes constituintes da membrana lipossomal para obter fármaco(s) ou ge
ne(s) encapsulados no lipossoma, e
(ii) mistura de lipossoma de encapsulamento de fármaco(s) ou gene(s) dessa maneira obtido com o polímero de modificação superficial para modificar a superfície do lipossoma com o polímero de modificação super
ficial.
Além disso, a preparação lipossomal para administração pulmonar, na qual um fármaco(s) ou gene(s) são encapsulados no lipossoma para administração pulmonar da invenção, também pode ser preparada misturando fármaco(s) ou gene(s), os componentes constituintes da membrana Iipossomai, e o polímero de modificação da superfície.
A preparação lipossomal para a administração pulmonar na qual fármaco(s) ou gene(s) são encapsulados no lipossoma para administração pulmonar da invenção é usada pela administração ao pulmão usando um método de administração, tal como administração transbrônquica ou admi20 nistração de gotejamento nasal. Especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz da preparação lipossomal contendo fármaco(s) ou genes eficazes para tratamento de uma doença do tecido pulmonar é administrada a um pulmão de um paciente sofrendo de doença do tecido pulmonar, por meio disso tratando a doença do tecido pulmonar.
Exemplos
A presente invenção será agora descrita em detalhes com base em exemplos e similares, mas a presente invenção não é limitada a eles. Exemplo 1
Preparação do Lipossoma Modificado com Álcool polivinílico Hidrofobizado Terminal
Um lipossoma que tem uma composição lipídica de fosfato distearoilfosfatidilcolina:colesterol:dicetil de 8:1:2 (proporção molar) e contém colesteril antraceno-9-carboxilato (CA) como uma substância marcada fluorescentemente foi preparada por um método ultrassônico de hidratação de membrana. Especificamente, distearoilfosfatidilcolina (103,2 mg), colesterol (6,3 mg), fosfato de dicetila (17,9 mg), e CA (1 mg) foram dissolvidos em 5 clorofórmio, e então uma membrana Iipidica delgada foi obtida sob as condições a 40°C por 2 horas usando um evaporador. Posteriormente, a membrana foi seca sob pressão reduzida durante a noite, e então o lipossoma foi preparado pela hidratação com 6,4 mL de tampão acetato a 100 mM.
O lipossoma dessa maneira obtido foi modificado na superfície 10 com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal (grau da saponificação: 88%, grau de polimerização: 480, grupo hidrofóbico: Ci6H33S-). Especificamente, um tampão acetato a 100 mM contendo 20 g/L de álcool polivinílico hidrofobizado terminal e um tampão acetato a 100 mM contendo 20,1 g/L do lipossoma obtido acima foram misturados em proporções iguais. Posterior15 mente, a mistura dessa maneira obtida foi incubada por uma hora a 10°C, obtendo o lipossoma modificado com o álcool polivinílico hidrofobizado terminal.
Exemplo 2
Preparação de Lipossoma Modificado com Quitosana Um lipossoma modificado por quitosana foi preparado da mesma
maneira que no Exemplo 1, exceto que quitosana (peso molecular: 150,000, grau de deacetilação: 85%) foi usada em vez do álcool polivinílico hidrofobizado terminal. Entretanto, o diâmetro de partícula foi aumentado pela mistura de uma quantidade igual de uma suspensão de lipossoma e de tampão 25 contendo quitosana dissolvida no mesmo, e por isso um tratamento ultrassônico foi realizado após a mistura.
Exemplo de Teste 1
Avaliação do Comportamento Intrapulmonar em Ratos
O lipossoma modificado pelo polímero do Exemplo 1 ou 2 foi transbronquicamente administrado (15,63 pg CA/rato) a ratos Wistar machos (7 semanas). Cinco semanas após administração, a proporção residual da dosagem (% de dose) foi calculada pela mensuração da concentração de CA no tecido pulmonar, fluido de lavagem broncoalveolar (BALF), e células de lavagem broncoalveolar (BALC) usando de um espectrofluorômetro (HITACHI F3010). Para comparação, um teste foi realizado da mesma maneira como descrito acima, exceto que um lipossoma que não é modificado com 5 um polímero (composição de membrana e conteúdo de CA são os mesmo que aqueles no Exemplo 1) foi usado em vez do lipossoma modificado por polímero (Exemplo Comparativo 1). Os resultados são mostrados na figura
1.
Como nos resultados mostrados de forma evidente na figura 1, 10 no lipossoma modificado por polímero do Exemplo 1, uma fluorescência mais forte derivada de CA foi detectada em BALF quando comparada com o Exemplo Comparativo 1. Dessa maneira, foi confirmado que o lipossoma modificado por polímero do Exemplo 1 é útil para exercer uma ação farmacológica na superfície ou nas células superficiais do tecido pulmonar, uma 15 vez que são capazes de conservar-se na superfície do tecido pulmonar por um longo período de tempo.
No lipossoma modificado por polímero do Exemplo 2, foi mostrado que mais lipossoma transferido para o tecido pulmonar porque uma fluorescência mais forte derivada de CA foi observada no lipossoma modifi20 cado por polímero do Exemplo 2 quando comparado com o Exemplo Comparativo 1. Por isso, foi revelado que o lipossoma modificado por polímero do ' Exemplo 2 pode ser eficientemente transferido aos tecidos pulmonares em pouco tempo, e dessa maneira é possível entregar eficientemente fármacos, por exemplo, que não são facilmente transferidos no tecido pulmonar, no 25 tecido pulmonar.
Claims (16)
1. Lipossoma para administração pulmonar, em que a superfície do lipossoma é modificada com pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo composto de polivinil alcoóis hidrofobizados terminais e quitosana.
2. Lipossoma para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 1, que contém um fosfolipídeo como um componente constituinte de uma membrana lipossomal.
3. Lipossoma para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 1, que contém fosfatidilcolina, colesterol e um fosfato de dialquil éster como componentes constituintes de uma membrana lipossomal.
4. Lipossoma para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal, e a superfície de tecido pulmonar ou céluIas superficiais são sítios-alvo do lipossoma.
5. Lipossoma para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal, e o lipossoma é lipossoma de liberação sustentada para administração pulmonar.
6. Lipossoma para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com quitosana, e a superfície e o interior do tecido pulmonar são sítios-alvo do lipossoma.
7. Lipossoma para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com quitosana, e o lipossoma é lipossoma de ação rápida para administração pulmonar.
8. Lipossoma para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 1, em que a superfície do lipossoma é modificada com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal no qual um grupo hidrofóbico é um grupo alquila que tem 1 a 30 átomos de carbono, um grupo alcóxi que tem 1 a 30 átomos de carbono, um grupo carboxialquila que tem 1 a 30 átomos de carbono ou um grupo tioalquila que tem 1 a 30 átomos de carbono.
9. Preparação lipossomal para administração pulmonar, em que um fármaco ou um gene é encapsulado no lipossoma para administração pulmonar como definido na reivindicação 1.
10. Preparação lipossomal para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 9, em que a superfície do lipossoma é modificada com um álcool polivinílico hidrofobizado terminal, e a superfície de tecido pulmonar ou células superficiais são sítios-alvo da preparação lipossomal.
11. Preparação lipossomal para administração pulmonar de acordo com a reivindicação 9, em que o lipossoma é modificado na superfície com quitosana, e a superfície e o interior do tecido pulmonar são sítios-alvo da preparação lipossomal.
12. Método para preparação de uma preparação lipossomal para administração pulmonar compreendendo as seguintes etapas (i) e (ii): (i) mistura de um fármaco ou um gene com um componente ou componentes constituintes de uma membrana lipossomal para obter um Iipossoma para encapsulamento de fármaco ou gene, e (ii) mistura do lipossoma para encapsulamento de fármaco ou gene obtido pela etapa (i) acima com pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo composto de polivinil alcoóis hidrofobizados terminais e quitosana para modificar a superfície do lipossoma com o polímero.
13. Uso de pelo menos um polímero selecionado a partir do grupo composto de polivinil alcoóis hidrofobizados terminais e quitosana fabricação de um lipossoma de administração pulmonar.
14. Uso de um álcool polivinílico hidrofobizado terminal para a produção de um lipossoma de liberação sustentada para administração pulmonar.
15. Uso de quitosana para a fabricação de um lipossoma de ação rápida para administração pulmonar.
16. Método para tratamento de uma doença do tecido pulmonar, compreendendo a etapa de administração a um pulmão de um paciente sofrendo de doença do tecido pulmonar de uma quantidade terapeuticamente eficaz da preparação lipossoma como definida na reivindicação 9.
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