JP2003516926A - コーティングされた薬物粒子及びその薬学的製剤を調製するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 均一な粒径及び厚さにコーティングされた薬物粒子を調製するためにパルスレーザアブレーションを使用する方法が開示される。コーティングされた薬物粒子は数ナノメートル〜数ミリメーターの範囲の粒径を有し、約１〜５０ｎｍの平均粒径を有する有機高分子粒子にてコーティングされる。例示的実施形態においては、制御された送達及び高い生体利用可能性のための優れた薬学的性質を与える、制御された厚さ及び制御されたコーティング均一性を与える生分解性または生体適合性の重合体コーティングを有するコーティングされた薬物粒子または薬物送達用粒子が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 １．０ 発明の背景 本発明は、１９９８年１１月１８日に出願した米国仮特許出願第６０／１０８
，８４７号、および１９９８年１１月３０日に出願した米国仮特許出願第６０／
１１０，２９１号の子の出願である。前記各出願の内容全てが本明細書中に参考
として詳細に援用される。 【０００２】 １．１ 発明の分野 一般に、本発明は、表面特性、薬物拡散速度および薬物放出速度を制御するた
めに、生分解性材料または生体適合性材料（例えば、重合体）でコーティングさ
れた薬物粒子または薬物送達粒子に関する。さらに詳細に述べると、本発明は、
パルスレーザーアブレーションなどの蒸着プロセスの非水性非溶媒性技術により
施される、有機重合体コーティング材料の超微小層でコーティングされた薬学的
組成物を調製する方法を提供する。開示された方法の多くの利点の中には、選択
した粒状薬物の表面上へのコーティング（コーティングの厚さと均一性の両方）
の制御がある。 【０００３】 １．２ 関連技術の説明 現在、粒状材料上に重合体コーティングを生成するには、水性／溶媒（ウェッ
ト／ゾル）技術が用いられている（Ｚｅｎｇ，１９９５）。いくつかの薬物の肺
薬物送達について現在研究されているマイクロスフェアを作成するためには、ポ
リ酪酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびそれらの共重合体であ
るポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）が用いられているが、一般的
な溶媒蒸発技術を用いると封入効率が低く（１〜１０％）、処理が複雑である（
Ｔａｌｔｏｎ，１９９９）。残念なことに、これらのコーティングを肺薬物送達
粒子上に施す現在の方法を用いて、マイクロサイズ範囲の粒子はまだ効率的に得
られていない。 【０００４】 限局送達または全身送達いずれかで様々な薬物を肺に送達するために、乾燥粉
末吸入器（ＤＰＩ）が用いられている（Ｚｅｎｇ，１９９５）。現在の薬物送達
システムは肺薬物投与には比較的効率がよいが、肺に沈着する特徴と吸入後の薬
物の放出速度キネティクスに関する潜在的な問題により制限されている（Ｈｏｃ
ｈｈａｕｓ，１９９７）。 【０００５】 製薬分野で周知のナノカプセルおよびマイクロスフェア製剤は、一般に、吸入
により薬物を肺表面に送達することに効率が悪く、粒径およびコーティング厚の
制御には問題があった。リポソーム製剤を用いて薬物粒子をコーティングしても
、同様の欠点が生じていた。 【０００６】 １．３ 従来技術の難点 前記のように、先行技術の方法には、エアロゾルおよび吸入治療用に最適な、
コーティングされた薬物粒子の調製において多くの点で難点がある。パルスレー
ザー蒸着を用いて平らな表面上に重合体ナノ粒子コーティングを蒸着させた、限
られた報告しかなく（Ｈａｎｓｅｎ，１９９８；Ｂｌａｎｃｈｅｔ，１９９３；
Ｌｉ，１９９８；Ｓｕｚｕｋｉ，１９９８）、粒子上へのコーティングは誰も報
告していない。同様に、先行技術の蒸着法により、動物肺表面への薬物のエアロ
ゾル送達にコーティングが役立つのに十分な薬学的活性を有する超微小コーティ
ングされた薬物の性質を再現可能に生じることができなかった。先行技術の方法
の最も厳しい制限として、低い封入効率、長い処理時間、および溶媒蒸発に由来
する多孔性が挙げられる（Ｔａｌｔｏｎ，１９９９）。 【０００７】 従って、必要とされるのは、これらの制限をこうむらず、かつ優れた薬物送達
性および有効性を有する薬学的製剤の調製に有用な、超微小コーティングされた
薬物粒子を調製するための改良方法である。特に欠けているものは、エアロゾル
送達または他の肺送達に有用なサイズおよび機能性のコーティングされた薬物粒
子を含む薬剤の調製方法である。 【０００８】 ２．０ 発明の概要 本発明は、薬学的性質を改良し、かつバイオアベイラビリティーを高めるため
の、コーティングされた粒子、特に、コーティングされた薬物粒子の調製に使用
する新規のコーティング法を提供することにより、先行技術の前記および他の固
有の欠点を克服する。一般に、本明細書中に開示される方法は、コーティングさ
れる粒子がホスト粒子表面にだいたい均一に接着して、コーティングされた粒子
の特定の用途に応じて連続コーティングまたは不連続コーティングを形成するよ
うに、ホスト粒子またはコア粒子を別々のコーティング粒子の１または複数の層
でコーティングする手段を提供する。 【０００９】 ２．１ コーティングされた薬物粒子を調製する方法 本発明の方法は、ターゲット粒子表面上への重合体コーティングの物理蒸着（
ＰＶＤ）を必要とする。ＰＶＤを達成するための手段は当該分野で周知であり、
このような手段として、コーティング粒子フラックスを生じさせ、次いで、コー
ティング粒子とホスト粒子とを接触させ、ホスト粒子上にコーティングを形成す
る、ターゲット材料の熱蒸発、スパッタリング、およびレーザーアブレーション
などの方法が挙げられる。所定のコーティングプロセスの特定の目的を達成する
ために、蒸気の量または蒸着の長さによって、コーティング粒子の数とホスト粒
子上に生じたコーティング層の厚さを変えることができる。 【００１０】 薬物粒子のコーティングに関して、本発明者らは、結果として生じるコーティ
ングされた薬物に改良した薬学的性質を付与する原子サイズからナノメートルサ
イズの粒状コーティングを備えた超微小薬物の調製に、ＰＬＤまたはパルスレー
ザーアブレーションを用いることを開発した。本発明のコーティング法は、薬物
本来の活性を分解、破壊、または変更する条件に薬物粒子自体がさらされないの
で特に望ましい。ＰＬＤの使用はまたコーティング材料自体の熱分解または熱変
性を最小限にし、薬物粒子上へのコーティング材料の蒸着を可能にし、薬物粒子
は蒸着プロセス中に室温で維持することができる。レーザーアブレーションは、
有機重合体コーティングを有機または無機の薬物粒子に蒸着させるのに適切でな
いことが多い先行技術の熱蒸着法およびスパッタリング法よりかなり改良されて
いる。 【００１１】 蒸着プロセスの物理的パラメータ（蒸気圧およびコーティング暴露時間を含む
）を調節することにより、当業者は今や初めて、超微小粒状コーティングを含む
様々な粒状薬物を調製することができる。特に、本方法を用いると、粒状コーテ
ィングの程度と、薬物粒子表面上での結果として生じるコーティング層の厚さの
両方が制御される。比較的厚いコーティング層と比較的薄いコーティング層の両
方を、レーザーアブレーションプロセスの程度と、ターゲット粒子のコーティン
グ蒸気への暴露とを制御することにより生成することができる。 【００１２】 同様に、コーティングを薬物粒子表面上へ最適に蒸着させるために、流動化手
段または攪拌手段を使用して、コーティングプロセス中にホスト粒子を攪拌し、
結果として生じるコーティングされた粒子の凝集を妨げることができ、かつホス
ト粒子上でのコーティング厚の程度を制御することもできる。このような流動化
手段は物理的攪拌でもよく、あるいは、蒸着プロセス中に、ターゲット粒子を空
気または気体あるいは他の流体の流れにさらして粒子を攪拌することでもよい。
本発明の方法は、蒸着ステップ後に依然として凝集していない個々のホスト粒子
を生成する改良手段を提供する。 【００１３】 コーティングプロセスに用いられる材料は、エネルギー源によりアブレートさ
れた場合、極めて小さな別個の粒子（一般に、平均直径が約１〜１００ナノメー
トルほどのサイズのコーティング粒子が好ましい）の蒸気を生じる材料が好まし
い。コーティングされた薬物粒子の調製に用いられる蒸着材料は無機材料または
有機材料からなってもよいが、好ましい実施態様では、本発明者らは、レーザー
アブレーション用に有機重合体を選択し、薬学的化合物の表面上に蒸着させるこ
とが特に有益であることを発見した。ＰＬＡ、ＰＧＡ，ＰＬＧＡなどの有機化合
物、関連重合体、およびその官能化誘導体がコーティング材料として特に好まし
い。 【００１４】 本発明者らは、本明細書中に開示したレーザーアブレーション装置および方法
を用いて、これらの重合体を好ましい粒径および層厚で薬物粒子表面上に容易に
蒸着させることができることを明らかにした。この方法を用いて、直径が約０．
１ｎｍ〜約５００ｎｍほどのコア粒子上に、１または複数のナノメートルサイズ
のコーティング層（それぞれ厚さが約１ｎｍ〜約１０００ｎｍほど）を蒸着させ
ることができる。結果として生じるコーティングされた薬物粒子の平均サイズは
、直径が約０．１〜約５００μｍほどであることが証明されている。 【００１５】 本発明の薬物粒子をコーティングするためのＰＬＤプロセスを、本明細書中の
文章と添付の図面で説明する。例えば、図１Ａおよび図１Ｂは、ホスト粒子上へ
のコーティングの例示的なＰＬＤ用実験配置の模式図を示す。この配置には、真
空チャンバ内に閉じ込められたターゲットとその粒状基質が含まれる。一般的な
技術を用いて、チャンバ内の気圧を、システム内に存在する特定の気体とその分
圧について制御できるように、密閉チャンバが設けられる。レーザービームは、
適度な透過性を有するウィンドウ（例えば、石英）を通ってチャンバに入り、タ
ーゲットと相互作用する。レーザーからの放射エネルギーは、吸収係数に基づい
てターゲット材料に吸収される。レーザー光子とターゲットとの結合により、タ
ーゲット材料表面は急速に加熱され、プルームと呼ばれるアブレートされた化学
種のフラックスの形で、表面から充填雰囲気に拡がる。隣接する原子、重合体鎖
、およびクラスターとの衝突により、ナノ粒子が飛行中に形成され、次いで、コ
ア粒子上に蒸着される（この場合、コアは、微粉化された薬物粒子である）。劣
化作用を避け、ホスト表面の表面上への均一なアブレーションを確実にするため
に、アブレーションプロセス中に重合体ターゲットを回転させてもよい。 【００１６】 蒸着間のコーティング均一性を確実にするために、前記プロセスにおいてコー
ティングされるホスト粒子を機械的に流動化してもよい。蒸着中にバックグラウ
ンドガスと圧力を制御することにより、コーティング厚、ナノ粒子サイズ、およ
び接着を変えることができる。 【００１７】 このコーティング法を用いて、パルスエキシマーレーザーからの急速な熱蒸発
を行い、固体材料を粒子上にコーティングする（Ｆｉｔｚ−Ｇｅｒａｌｄ，１９
９８）。この方法によれば、コーティング材料は一般に１質量％未満であり、コ
ーティング時間は、溶媒の乾燥を必要とせず１時間未満である。 【００１８】 このＰＬＤのバリエーションでは、紫外光の高エネルギーパルスを使用して、
固体コーティング材料を粒子上に蒸着させる。以前では、粒子特徴（形状、サイ
ズ、表面化学、吸光度など）の制御に著しく重きがおかれていたが、生成物の性
質を最終的に改善することができる、粒子表面の望ましい性質を設計することに
は関心がほとんどなかった（Ｆｉｔｚ−Ｇｅｒａｌｄ，１９９８）。飛び飛びの
（不連続）形態または連続形態のいずれかで、原子サイズからナノメートルサイ
ズの有機または無機の多元素粒子を、コア粒子表面上に蒸着させることにより、
性質が著しく改善した材料および生成物を得ることができる。粒子表面のナノ機
能化として知られる、このプロセスを用いると、先行技術のリポソーム、ナノカ
ブセル、または微粒子製剤内に含まれる薬物粒子と比較して薬学的性質が実質的
に改善した、超微小コーティングされた薬物粒子が得られる。 【００１９】 このコーティング法によれば、コーティング材料は一般に１質量％未満であり
、コーティング時間は、溶媒の乾燥を必要とせず１時間未満である。この方法に
は、凝集および流動性、安定性、細胞取り込みおよび相互作用ならびに薬物放出
速度の制御を改善するためのコーティングに及ぶ、様々な薬学的用途がある。 【００２０】 重要な実施態様では、制御された厚さおよび制御されたコーティング均一性を
有する生分解性または生体適合性重合体コーティングでコーティングされた薬物
粒子または薬物送達粒子が、本明細書中に記載のパルスレーザー蒸着（ＰＬＤ）
装置と方法を用いて生成される。薬物粒子のコーティング厚は、ナノメートル厚
まで制御することができ、封入は部分的でも完全でもよい。 【００２１】 ホスト粒子（例えば、サイズが直径数ナノメートルから数ミリメートルの範囲
でもよい）に、原子スケールから数ナノメートルサイズの別個の個々のコーティ
ング粒子からなる比較的均一に分散された不連続コーティングまたは連続コーテ
ィングが設けられる。コーティング粒子は、ＰＶＤプロセス、好ましくはレーザ
ーアブレーションにより作成される。この場合、だいたい垂直なアブレーション
フラックス中に個々の粒子をターゲットから放出するのに十分な条件下で、パル
スレーザービームは、コーティング材料からなるターゲットに向けられている。
ＰＬＤは、アブレートされた化学種の化学量論が維持される多元素蒸着に特に適
する。非有機コーティング材料を使用する場合に、このことは特に重要である。
コーティング粒子のサイズは、アブレーション中にこのシステムで用いるガス圧
力を制御することにより、原子化学種からナノメートル化学種に変えることがで
きる。チャンバ圧力もまた、凝集域を制御するために経時的に動的に変えること
ができる。レーザーアブレーション中に、全ホスト粒子間の連続的な相対運動が
あるように、ホスト粒子を攪拌または流動化してもよい。コーティングの程度は
、レーザーパラメーター、エネルギー密度およびパルス数、処理チャンバ内のガ
ス圧力、ならびに処理時間を変えることにより制御される。 【００２２】 好ましい実施態様では、本明細書中に記載のように均一コーティングを有する
コーティングされた薬物粒子および薬剤を調製する方法が提供される。このよう
なコーティングは、このコーティングが分解するか、または薬物が非分解性コー
ティング用のコーティングを通って拡散するまで薬物拡散および溶解を遅延する
ことができる。均一コーティングを用いて、劣悪な環境から薬物粒子を保護する
こともできる。部分コーティングにより、表面積率（ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ
ｆａｃｔｏｒ）によって放出速度が制御される。コーティングは、圧力により
薬物粒子それ自体が粉砕される前に分離する弱い境界面を形成することにより、
処理ステップ（例えば、固められた錠剤の粉砕）中に薬物粒径を保護することも
できる。 【００２３】 コーティングは、薬物送達機構の効率の決定に重要であり得る空気動力学およ
び流動特徴を改善することもできる。 ２．２ 粒子をコーティングするための装置 薄くコーティングされたホスト粒子を生成するための装置は、一般に、エネル
ギー源（例えば、レーザー）をターゲット材料に伝えることを可能にする真空チ
ャンバを備える。ターゲットに吸収されたエネルギーは、制御された方向で、比
較的高密度のフラックス中に材料をアブレートする。このアブレートされた材料
はナノメートルまたはそれより小さいスケールである。高密度フラックスの領域
内に配置された粒子は、ターゲット材料によりコーティングされる。この粒子を
流動化することにより、だいたい均一なコーティングが生じる。粒子を流動化す
る１つの実施態様は、粒子容器に隣接する、軸からはずれたおもりを回転させる
ことを含む。この装置の別の実施態様は、バッチ処理ではなく、供給ホッパーを
用いて粒子を保持チャンバに送ることによる連続処理である。この保持チャンバ
を用いると、粒子を、コーティング領域を通って除去コンジットに移動させるこ
とができる。 【００２４】 好ましい実施態様では、コーティングされた粒子の製造にレーザーアブレーシ
ョンとして知られるＰＶＤ技術が用いられる。基質に接着するターゲット材料の
遊離粒子を生成するためのターゲット材料のレーザーアブレーションは、周知の
技術である。レーザーアブレーションは、最適条件下での、ターゲットからの化
学種の剥離が化学量論的に行われるので好ましい。所望であれば、他のＰＶＤ技
術（例えば、熱蒸発またはスパッタリング）も用いて、ホスト表面上への蒸着の
ためにアブレートされた化学種のフラックスを生成することができる。 【００２５】 本発明の実施に用いられる一般的なレーザーは、動作波長２４８ナノメートル
のＬａｍｄａ Ｐｈｙｓｉｋモデル３０５ｉパルスエキシマーガスレーザーであ
る。他の多くの適切なレーザーを代用することができる。このレーザービームに
より、ターゲット表面に対してだいたい垂直の粒子フラックスが生じる。 【００２６】 レーザー波長は、アブレートしようとする材料の性質に基づいて選択される。
アブレーションプロセスにより効率的に材料を剥離するには、高い吸収係数と低
い反射率が必要である。吸収係数は、材料のタイプおよびレーザー波長、場合に
よってはレーザービームの強度によって決まる。一般に、表面温度が上昇するに
つれて、材料の吸収効率は増加する。従って、レーザー波長の選択は、アブレー
トされる材料のタイプによって決まる。 【００２７】 さらに、スペクトルの青色領域および紫外領域の波長では、吸収効率は増加し
、反射率は増加することが当業者に周知である。従って、任意の波長を使用する
ことができるが、３５０ｎｍ未満の波長を使用すると、材料はより効率的に剥離
される。 【００２８】 レーザーシステムおよびＰＬＤチャンバが分離しているので、このプロセスの
、実験パラメーターを変える許容範囲は広い。レーザーを適切に選択した場合、
このプロセスを用いて、多くの異なる材料を粒子上にコーティングすることがで
きる。コーティング組成は、入射エネルギーフルエンス（Ｊ／ｃｍ²）、レーザ
ー繰り返し周波数、充填ガス圧力、ターゲットから基質の距離、およびターゲッ
トの光吸収係数などのレーザー処理パラメーターに強く依存する。 【００２９】 ほとんどの場合、チャンバはレーザーから離れている。しかしながら、２４８
〜１０５６ｎｍで動作する固体レーザーのようなコンパクトレーザーを用いる場
合、レーザーは、チャンバ内に固定することができる。コーティング蒸着に必要
とされる特定の条件として、（ｉ）レーザーフルエンスの制御；（ｉｉ）レーザ
ースポットサイズの制御；（ｉｉｉ）ガスの制御；（ｉｖ）閃光数（ｐｕｌｓａ
ｔｉｏｎ ｒａｔｅ）の制御；ならびに（ｖ）パルス数および光の波長が挙げら
れる。これらの各パラメーター（これは異なる材料について異なる）を制御する
ことにより、薬物粒子上のコーティングの微細構造、位相、構造、厚さ、および
接着を変えることができる。 【００３０】 ２．３ コーティングされた薬物粒子の組成物 本明細書中に記載のコーティング技術とそれに由来する薬学的組成物は、肺に
送達される様々な薬物（例えば、抗喘息薬、生物学的に活性なペプチドおよびタ
ンパク質、遺伝子治療に関連する薬物、さらに経口投与および非経口投与される
薬物粒子）に適用することができる。 【００３１】 １つの実施態様では、経口薬物を、本発明の薄膜コーティングにより処方する
。このようなコーティングから利益を得る例示的な製薬として、徐放性製剤また
はターゲティング送達製剤、テイストマスキング、あるいは錠剤化またはカプセ
ル充填前の粒子表面改良に用いられる薬物が挙げられる。 【００３２】 別の実施態様では、肺薬を、本発明の薄膜コーティングにより処方する。使用
することができる例示的な肺薬として、グルココルチコイドおよび他の限局性喘
息薬、ならびに経口経路による吸収が少ない、全身送達用の薬物ならびに生理活
性ペプチドおよびタンパク質（例えば、インシュリン）が挙げられる。好ましい
実施態様では、グルココルチコイドブデソニドおよびトラムシノロンアセトニド
（ＴＡ）、ならびに抗生物質リファンピシンが、本発明のプロセスに特に適用で
きることが分かっている。これらの３つの薬物はコーティングされると、吸入送
達が改善する優れた特徴が証明された。本発明の方法は、高い封入効率、コーテ
ィング間の薬物粒子損傷の低減をもたらし、呼吸率（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
ｆｒａｃｔｉｏｎ）を低減する厚さのコーティングを生成しなかった。 【００３３】 使用することができる局所的薬物として、限局性の抗生物質、抗菌薬、および
抗炎症薬が挙げられる。使用することができる非経口薬物として、現在使用され
ている、徐放または限局放出用の懸濁薬および調製物が挙げられる。 【００３４】 例示的な実施態様では、パルスレーザーアブレーションプロセスにより、コー
ティング材料を薬物粒子表面上に蒸着させることができる。この場合、薬物粒子
上に蒸着される個々のコーティング粒子は平均直径約１または２ｎｍから、直径
約４０または５０ｎｍほどまで、かつそれを含むサイズである。より好ましくは
、コーティングを備える粒子は直径が約３または４ｎｍから、直径約２０〜３０
ｎｍほどまで、かつそれを含むサイズでもよい。１つの実施態様では、コーティ
ングを備える粒子は直径約５または６ｎｍほどから、直径約１０〜１５ｎｍほど
まで、かつそれを含むサイズでもよい。実際に、本発明者らは、本発明の方法を
用いて、例えば、直径約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９
、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、または約１６ｎｍの粒径
を容易に調製でき、これらを、厚さ約５〜１０００ｎｍほどの層により薬物粒子
をコーティングするために使用できると考えている。このような層は、薬物粒子
の全表面にわたって厚さが必ずしも連続していなくてもよいが、このような範囲
内にある平均コーティング厚を生じる。同様に、本発明者らは、本発明の方法を
用いて、例えば、直径約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２
３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、また
は約３２ｎｍの粒径も容易に調製でき、このようなコーティング粒子を、厚さ約
５〜約１０００ｎｍほどの層により薬物粒子をコーティングするために使用でき
ると考えている。このような層は、薬物粒子の全表面にわたって厚さが必ずしも
連続していなくてもよいが、このような範囲内にある平均コーティング厚を生じ
る。同様に、コーティングプロセスの特定のパラメーターを変えることにより、
わずかに大きな平均直径粒径の粒子からなるコーティングを生成することが望ま
しいこともある。従って、本発明者らはまた、本発明の方法を用いて、例えば、
約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、
約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、
約５１、またはさらに約５２ｎｍほどの粒径も、製薬分野で使用するための特定
の薬物粒子をコーティングすることに有用でもあり得ると考えている。前記のよ
うに、このような層は、薬物粒子の全表面にわたって厚さが必ずしも連続してい
る必要はないが、実際に、ある実施態様では、特定の薬学的に望ましい性質を有
するコーティングされた粒子を得るために、薬物粒子表面上にコーティング粒子
の実質的に不連続な蒸着をもたらすことが望ましいこともある。場合によっては
、薬物粒子表面にわたって厚さがほとんど全く不連続なコーティングを生成する
ことが非常に望ましいこともある。同様に、ある用途では、薬物粒子を２つ以上
のコーティング材料の混合物でコーティングすることが望ましいこともある。複
数のコーティング材料の各メンバーを同時にアブレートし、薬物粒子表面に塗布
できるように、このようなコーティング混合物を調製することができる。または
、さらに都合よく、２つ以上のコーティング材料を、コーティングしようとする
薬物粒子表面上に交互に塗布するか、または連続して塗布することが望ましいこ
ともある。本発明の方法によりコーティング材料の複数の層を調製できることは
、時間制御製剤または徐放製剤を調製する場合に特に望ましい。コーティング材
料のこのような組み合わせにより、結果として生じるコーティングされた薬物粒
子に特定の薬学的に望ましい性質をもたらすことができる。 【００３５】 ホスト粒子サイズの選択、１または複数のコーティング材料の選択、コーティ
ング材料粒子のサイズ、ならびに１または複数のコーティング層の全厚および連
続／不連続状態は、当然、特定の用途ごとに異なり、当業者は、このようなパラ
メーターを調節して、特定の望ましい物理的性質または薬学的性質を有するコー
ティングされた薬物粒子を調製することができる。これらのパラメーターの選択
は、コーティングしようとする特定の化合物、および／またはホスト粒子に塗布
しようとする特定のコーティングによって決まることが多い。同様に、ホスト粒
子の調製は、レーザーアブレーションプロセス中に塗布しようとする特定のコー
ティング厚に応じて変えることができる。場合によっては、１または複数のコー
ティング材料をホスト薬物粒子表面上へ蒸着させる前または後に、特定のホスト
粒子を乾燥するか、粉砕するか、微粉状にするか、または変形して、ある均一な
粒径または粘稠性にすることが必要なこともある。どの実施態様でも、コーティ
ングされた薬物粒子またはコーティングされていない薬物粒子の磨砕は、製薬分
野の当業者に周知の方法を用いて容易に達成することができる。例えば、機械的
せん断または磨砕を用いて、粒子を特定の平均粒径に変えることができる。同様
に、ふるい分けなどの方法を用いて、所定の試料中の粒径均一性を改善すること
ができる。 【００３６】 望ましければ、磨砕またはふるい分けが必要とされないこともある。実際には
、天然の状態または市販の状態で、コーティングしようとする薬物を本明細書中
に記載のレーザーアブレーションプロセスに供してもよい。さらに、場合によっ
ては、結果として生じるコーティングされた材料が所望の特徴の全てまたは大部
分を保持している限り、特定のコーティング粒径またはコーティング厚を確実な
ものにする必要がないことさえあり、または薬物粒子表面上へのコーティング材
料の実質的に連続な層を調製する必要がないことさえある。 【００３７】 前記のように、薬物粒子表面上へ蒸着させようとする１または複数のコーティ
ング材料の１または複数の層は、約５ｎｍ〜約１０００ナノメートルほどの平均
厚であり得る。ある実施態様では、コーティング粒子は薬物粒子表面上に１また
は複数の層を形成し、各層は、厚さが約６、約７、約８、約９、約１０、約１１
、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０
、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９
、約３０ｎｍほどである。他の実施態様では、わずかに厚いコーティング層が望
ましく、そのような場合、平均の厚さが約３１、約３２、約３３、約３４、約３
５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４
４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５
３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０ｎｍほどの層が
、製薬分野で使用するための特定の薬物粒子をコーティングすることに有用であ
り得る。同様に、わずかに厚いコーティング層が必要とされる場合、平均の厚さ
が約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１
２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２５、約２５０、約２７
５、約３００、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０
、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００
、あるいはさらに約１０２５または１０５０ｎｍほどの層が、ある薬学的に望ま
しい性質を有するコーティングされた薬物粒子を得るのに使用する特定の薬物粒
子をコーティングすることに有用なこともある。 【００３８】 本明細書中に記載のように、コーティングしようとするホスト薬物粒子のサイ
ズは、約０．１ｎｍ〜約５００ナノメートルほどの平均直径であり得る。ある実
施態様では、ホスト薬物粒子の平均サイズは、一般に、平均粒子直径約０．２、
約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約
１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１
２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０
ｎｍほどである。いくつかの薬物については、平均粒子直径はわずかに大きくて
もよい。従って、前記方法を用いて、これらの粒子を同様にコーティングするこ
ともできる。このような場合、薬物粒子の平均粒径は、直径約２１、約２２、約
２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約４０、約
５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２０、約１４０、約１
６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、約３０
０、約３５０、約４００、約４５０、またはさらに約５００ｎｍほどであっても
よい。全ての場合において、本発明者らは、開示した方法を用いて、説明した各
サイズの中間サイズ全てを調製することができると考えており、このような中間
サイズが本発明の範囲内にあるとみなしている。 【００３９】 本発明のコーティングされた薬物粒子のサイズは平均直径約０．１μｍから、
平均粒径直径が約１０００μｍほどのコーティングされた粒子まで、かつそれを
含んでもよい。本明細書中に記載のように、コーティングされた薬物粒子のサイ
ズは、約０．２μｍ〜約８００μｍほどの平均直径サイズでもよい。ある実施態
様では、薬物粒子表面上へのコーティング材料のパルスレーザーアブレーション
の後に得られる、最終的なコーティングされた薬物粒子の平均粒子直径サイズは
、一般に、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約
０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約
８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７
、約１８、約１９、または約２０μｍほどである。いくつかの薬物については、
コーティングされた薬物粒子の平均直径サイズはわずかに大きくてもよく、平均
直径約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２
９、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約
１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２
６０、約２８０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５
０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００
、約９５０、約１０００、またはさらに約１０５０μｍほどの平均サイズを有し
てもよい。全ての場合において、本発明者らは、開示した方法を用いて、説明し
た各サイズの中間サイズ全てを調製することができると考えており、このような
中間サイズが本発明の範囲内にあるとみなしている。 【００４０】 ２．４ コーティングされた薬物粒子を含む薬学的製剤 本発明はまた、単独で、または特定の疾患または病状を治療するための１また
は複数の他の薬物と組み合わせて、細胞または動物に投与するための薬学的に受
容可能な溶液に溶解した、本明細書中に開示した１または複数のコーティングさ
れた薬物粒子組成物の製剤に関する。 【００４１】 本明細書中に開示したコーティングされた薬物粒子組成物はまた、他の薬剤（
例えば、タンパク質またはポリペプチドあるいは様々な薬学的に活性な薬剤）と
組み合わせて投与することができる。前記組成物に、本明細書中に開示したコー
ティングされた薬物粒子組成物の少なくとも１つが含まれる限り、これもまた含
まれ得る他の成分には実質的に制限がない。但し、この追加成分は、標的細胞ま
たは宿主組織と接触した際に重大な悪影響を引き起こさない。従って、開示した
組成物は、特定の場合に必要とされる様々な他の薬剤と共に送達することができ
る。薬学的製剤に含まれる、このような二次組成物は、宿主細胞または他の生物
源から精製されていてもよく、あるいは本明細書中に記載のように化学合成され
ていてもよい。前記製剤は、置換または誘導体化されたＲＮＡ、ＤＮＡ、または
ＰＮＡ組成物を含んでいてもよい。これらはまた、修飾されたペプチドまたは核
酸置換誘導体、あるいは他のコーティングされた薬物またはコーティングされて
いない薬物であってもよい。 【００４２】 薬学的に受容可能な賦形剤および担体溶液の処方は、様々な治療計画（例えば
、経口、非経口、静脈内、鼻腔内、および筋肉内投与および処方）内での、本明
細書中に記載の特定の組成物の使用に適切な投与計画および治療計画の開発と同
様に、当業者に周知である。 【００４３】 ２．４．１ 経口送達 本明細書中に開示の薬学的組成物は、動物への経口投与を介して送達すること
ができる。従って、これらの組成物は、不活性希釈剤または同化可能な食べられ
る担体と共に処方してもよく、殻の堅いまたは殻の軟らかいゼラチンカプセルに
封入してもよく、圧縮して錠剤にしてもよく、治療食に直接混合してもよい。 【００４４】 コーティングされた薬物粒子を含む化合物と賦形剤を混合し、経口摂取用錠剤
、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエファース
などの形態で使用してもよい（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら，１９９７；Ｈｗａｎｇ
ら，１９９８；米国特許第５，６４１，５１５号；米国特許第５，５８０，５７
９号；および米国特許第５，７９２，４５１号。これらの全体が本明細書中に参
考として詳細に援用される）。錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、以下の
成分を含んでもよい。結合剤（例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、コー
ンスターチ、またはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊
剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；潤滑剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味剤（例えば、スクロース、
ラクトース、またはサッカリン）、あるいは着香料（例えば、ペパーミント、ウ
インターグリーン油、またはサクランボ着香料）を添加してもよい。剤形がカプ
セルである場合、前記タイプの材料に加えて液体担体を含んでもよい。コーティ
ングとして、または剤形の物理形態を改善するために、様々な他の材料が存在し
てもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルを、セラック、糖、またはその
両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルには、活性化合物、
甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン
、色素および着香料（例えば、サクランボフレーバーまたはオレンジフレーバー
）が含まれてもよい。当然、任意の剤形の調製に用いられるどの材料も、薬学的
に純粋かつ使用する量で実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物が
、徐放調製物および製剤に含まれてもよい。 【００４５】 一般に、これらの製剤は、少なくとも約０．１％またはそれ以上の活性化合物
を含んでもよいが、もちろん、１または複数の活性成分の割合は変えてもよく、
都合よく、製剤総重量または総体積の約１または２％〜約６０％または７０％あ
るいはそれ以上でもよい。当然、調製することができる治療上有用な各組成物中
の１または複数の活性化合物の量は、前記化合物の任意の所定の単位服用量で適
切に投与されるような量である。溶解度、バイオアベイラビリティー、生物学的
半減期、投与経路、生成物半減期、ならびに他の薬理学的な問題などの要因が、
薬学的製剤を調製する分野の当業者により検討される。従って、多種多様な投与
および治療計画が望まれる。 【００４６】 あるいは、経口投与のために、口内洗剤、歯みがき剤、口腔錠、口腔スプレー
、または舌下製剤の形態で、本発明の組成物と１または複数の賦形剤を混合して
もよい。例えば、必要とされる量の活性成分を適切な溶媒（例えば、ホウ酸ナト
リウム（Ｄｏｂｅｌｌ液））に溶かすことにより、口内洗剤を調製することがで
きる。あるいは、活性成分を、口腔溶液（例えば、ホウ酸ナトリウム、グリセリ
ン、および炭酸水素カリウムを含む溶液）に溶かしてもよく、歯みがき剤（ゲル
、ペースト、粉末、およびスラリーが挙げられる）に分散させてもよく、治療有
効量でペースト状歯みがき剤（水、結合剤、研磨剤、着香料、発泡剤、および湿
潤剤を含んでもよい）に添加してもよく、あるいは舌下に配置するか、または口
腔内で溶けることができる錠剤または溶液の形態に成形されてもよい。 【００４７】 ２．４．２ 注射による送達 あるいは、米国特許第５，５４３，１５８号、米国特許第５，６４１，５１５
号、および米国特許第５，４９９，３６３号に記載のように（これらの全体が本
明細書中に参考として詳細に援用される）、本明細書中に開示した薬学的組成物
は、非経口で、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内でさえも投与することができ
る。遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩としての活性化合物の溶液を、ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水に溶かして調製
することができる。グリセロール、液状プロピレングリコール、およびその混合
物、ならびに油に溶かした分散液もまた調製することができる。普通の貯蔵およ
び使用条件下で、これらの製剤には、微生物の増殖を妨げるために防腐剤が含ま
れる。 【００４８】 注射による使用に適した薬学的形態として、滅菌注射用溶液または分散液を必
要に応じて調製するための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が挙げられる
（米国特許第５，４６６，２６８号、その全体が本明細書中に参考として援用さ
れる）。全ての場合において、前記形態は滅菌されてなければならず、容易に注
射できる程度まで液状でなければならない。前記形態は、製造および貯蔵条件下
で安定でなければならず、細菌および菌類などの微生物の汚染作用から防がなけ
ればならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセ
ロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど）、そ
の適切な混合物、ならびに／または植物油を含む溶媒または分散媒体でもよい。
例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合では
必要とされる粒径を維持することにより、および界面活性剤を使用することによ
り、適切な流動性を維持することができる。様々な抗菌薬および抗真菌薬（例え
ば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど
）により、微生物の作用を防ぐことができる。全ての場合において、等張剤（例
えば、糖または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。吸収を遅延する薬剤（
例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物を使用するこ
とにより、注射用組成物を長期的に吸収させることができる。 【００４９】 水溶液に溶かす非経口投与のために、例えば、この溶液は必要に応じて適度に
緩衝化されているべきであり、この液体希釈液は、十分な食塩水またはグルコー
スで等張にされているべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、
皮下、および腹腔内投与に特に適している。これに関して、本発明の開示を考慮
すれば、使用することができる滅菌水性媒体は当業者に周知である。一回分投薬
量をＮａＣｌ等張液１ｍｌに溶解し、皮下注入液１０００ｍｌに添加するか、ま
たは提案された注入部位に注射することができる（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１５版，１０３
５−１０３８頁および１５７０−１５８０頁を参照のこと）。治療する被験者の
状態に応じて、必ず、投与量がいくらか変わる。投与を担う人は、どんな事情が
あっても、個々の被験者に適した用量を決定する。さらに、ヒトへの投与のため
に、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｓｔａｎｄ
ａｒｄｓにより要求される無菌性、発熱性、ならびに一般安全性および純度標準
を満たしているべきである。 【００５０】 必要に応じて、前記で列挙した他の成分のいくつかと共に、必要とされる量の
活性化合物を適切な溶媒に溶かし、続いて濾過滅菌することにより、滅菌注射溶
液を調製する。一般に、様々な滅菌活性成分を、基本分散媒体と前記で列挙した
ものから必要とされる他の成分とを含む滅菌ビヒクルに溶かすことにより、分散
液を調製する。滅菌注射溶液調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空
乾燥および凍結乾燥技術である。これらの方法により、活性成分と任意の望まし
い追加成分の粉末が、その予め濾過滅菌した溶液から得られる。 【００５１】 本明細書中に開示される方法によりコーティングされる薬物組成物は、そのま
まの形態または塩形態のいずれかで処方することができる。薬学的に受容可能な
塩として、無機酸（例えば、塩酸またはリン酸）あるいは有機酸（例えば、酢酸
、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など）を用いて形成される酸添加塩（タンパク
質の遊離アミノ基と形成される）が挙げられる。遊離カルボキシル基を用いて形
成される塩もまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第２鉄）および有機塩基（
例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなど
）から得ることができる。処方の際に、溶液を、その投与処方に合うように、か
つ治療に有効な量で投与する。前記製剤は、注射溶液、薬物放出カプセルなどの
様々な剤形で容易に投与される。 【００５２】 本明細書中で使用する「担体」として、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、ビヒ
クル、コーティング、希釈剤、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤
、緩衝液、担体溶液、懸濁液、コロイドなどが挙げられる。このような媒体およ
び薬剤を薬学的に活性な物質に用いることは当該分野で周知である。従来の任意
の媒体または薬剤が活性成分に適合しない場合を除いて、治療組成物にその媒体
または薬剤を使用することが意図される。補助活性成分もまた組成物に含まれ得
る。 【００５３】 句「薬学的に受容可能な」は、ヒトに投与した場合、アレルギーまたは同様の
有害反応を生じない分子および組成物を意味する。活性成分としてタンパク質を
含む水性組成物の調製は当該分野でよく理解されている。一般に、このような組
成物は、注射液（液体溶液または懸濁液のいずれか）として調製される。注射前
に液体に溶かす、溶液または懸濁液に適した固体形態も調製することができる。
この調製物はまた乳化することができる。 【００５４】 ２．４．３ 鼻腔送達 鼻腔内スプレー、吸入、および／または他のエアロゾル送達ビヒクルによる薬
学的組成物の投与もまた意図される。鼻腔エアロゾルスプレーを介して、遺伝子
、核酸、およびペプチド組成物を肺に直接送達するための方法は、例えば、米国
特許第５，７５６，３５３号および米国特許第５，８０４，２１２号（これらの
全体が本明細書中に参考として詳細に援用される）に記載されている。鼻腔内微
粒子樹脂（Ｔａｋｅｎａｇａら，１９９８）とリソホスファチジル−グリセロー
ル化合物（米国特許第５，７２５，８７１号、その全体が本明細書中に参考とし
て詳細に援用される）を用いた薬物送達もまた製薬分野で周知である。同様に、
ポリテトラフルオロエチレン支持マトリクスの形態での経粘膜薬物送達が、米国
特許第５，７８０，０４５号（その全体が本明細書中に参考して詳細に援用され
る）に記載される。 【００５５】 ２．４．４ 薬物送達のさらなる態様 前記の送達法に加えて、コーティングされた薬物粒子組成物を送達する代替法
として、以下の技術もまた意図される。循環系に入って通過する薬物透過の速度
および有効性を高める装置としてソノフォレーシス（すなわち、超音波）が使用
され、米国特許第５，６５６，０１６号（これらの全体が本明細書中に参考とし
て詳細に援用される）に記載されている。考えられる他の薬物送達代替法は、骨
内注射（米国特許第５，７７９，７０８号）、マイクロチップデバイス（米国特
許第５，７９７，８９８号）、眼科用製剤（Ｂｏｕｒｌａｉｓら，１９９８）、
経皮マトリクス（米国特許第５，７７０，２１９号および米国特許第５，７８３
，２０８号）、およびフィードバック制御送達（米国特許第５，６９７，８９９
号）である（これらの全体が本明細書中に参考として詳細に援用される）。 【００５６】 米国特許第５，８４９，２６５号および米国特許第５，９２２，３０６号（こ
れらの全体が本明細書中に参考として詳細に援用される）に記載の方法などの方
法を用いて、本発明の薬物のエアロゾル製剤を送達することができる。 【００５７】 本発明によるエアロゾル製剤を用いた投与に特に好ましい薬剤として、喘息な
どの呼吸器障害の治療に用いられる抗アレルギー薬、気管支拡張薬、および抗炎
症ステロイドが挙げられる。 【００５８】 本発明によるエアロゾル製剤でコーティングおよび投与することができる薬剤
として、選択した推進剤に実質的に完全に溶けない形態でもよい、吸入治療に有
用な任意の薬物が挙げられる。従って、適切な薬剤は、例えば、鎮痛薬（コデイ
ン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニール、モルヒネなど）；アン
ギナ薬；抗アレルギー薬（クロモグリク酸、ケトチフェン、ネドクロミルなど）
；抗感染薬（セファロスポリン、ペニシリン、リファンピシン、ストレプトマイ
シン、スルホンアミド、マクロライド、ペンタミジン、テトラサイクリンなど）
；抗ヒスタミン薬（メタピリレンなど）；抗炎症薬（フルニソリド、ブデソニド
、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドなど）；鎮咳薬（ノスカピンなど）
；気管支拡張薬（エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォミオテロ
ール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパ
ノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リルニテロール、テルブタリ
ン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンなど）；利尿薬（アミロ
ライドなど）；抗コリン作用薬（イプラトロピウム、アトロピン、オキシトロピ
ウムなど）；ホルモン（コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなど）
；キサンチン（アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネ
ート、およびテオフィリン）；ならびに治療薬タンパク質およびペプチド（例え
ば、インシュリンまたはグルカゴン）から選択することができる。 【００５９】 ある実施態様では、薬剤の活性および／または安定性を最適にするために、な
らびに／あるいは送達ビヒクルまたは推進剤中の薬剤の溶解度を最小にするため
に、本発明のコーティングされた薬物粒子を、塩（例えば、アルカリ金属塩もし
くはアミン塩または酸添加塩）の形態で、あるいはエステル（低級アルキルエス
テル）として、あるいは溶媒和化合物（例えば、水和物）として処方できること
が当業者により理解される。 【００６０】 本発明によるエアロゾル製剤は、所望であれば、２つ以上の活性成分の組み合
わせを含んでもよいことが当業者により理解されよう。例えば、喘息などの呼吸
器障害を治療するための、（従来の噴射システムで）２つの活性成分を含むエア
ロゾル組成物が周知である。従って、本発明は、本発明の方法を用いてコーティ
ングされた２つ以上の粒状薬剤を含むエアロゾル製剤をさらに提供する。前記薬
剤は、本明細書中で述べた薬物（例えば、ブデソニド（ＢＵＤ）、トリアムシノ
ロンアセトニド（ＴＡ）、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）など）の適切な組
み合わせから選択してもよく、他の気管支拡張薬の適切な組み合わせ（エフェド
リンおよびテオフィリン、フェノテロール、イプラトロピウム、イソエタリン、
フェニレフリンなどを含む）を含んでいてもよい。 【００６１】 本発明による好ましいエアロゾル製剤は、重合体コーティングされた粒状肺薬
剤の有効量と、フルオロカーボンまたは水素を含むクロロフルオロカーボン推進
剤を含む。最終エアロゾル製剤は、一般に、製剤総重量に対して約０．００５％
〜約１０％（ｗｔ／ｗｔ）のコーティングされた薬物粒子、より好ましくは、約
０．０５％〜約５％（ｗｔ／ｗｔ）のコーティングされた薬物粒子、さらにより
好ましくは、約０．１％〜約３．０％（ｗｔ／ｗｔ）のコーティングされた薬物
粒子を含んでもよい。 【００６２】 本発明に用いるための推進剤は、米国特許第５，９２２，３０６号に記載され
る、任意のフルオロカーボンまたは水素を含むクロロフルオロカーボンあるいは
その混合物でもよい。 【００６３】 ２．５ コーティング組成物 コーティングに用いられるターゲット材料として、製薬産業および食品産業で
現在用いられている大部分の固体、すなわち、エネルギー源により効果的にアブ
レートすることができる任意の材料が上げられる。これらの材料として、生分解
性および生体適合性重合体、多糖、およびタンパク質が挙げられるが、それに限
定されない。適切な生分解性重合体として、ＰＬＡ、ＰＧＡ，ＰＬＧＡ、ならび
に他のポリ乳酸重合体および共重合体、ポリオルトエステル、ならびにポリカプ
ロラクトンなどが挙げられる。適切な生体適合性重合体として、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールなどが挙げられ
る。適切な多糖として、デキストラン、セルロース、キサンタン、キチン、およ
びキトサンなどが挙げられる。適切なタンパク質として、ポリリジンおよび他の
ポリアミン、コラーゲン、アルブミンなどが挙げられる。 【００６４】 ２．６ ＰＬＤコーティング用の基質 ホスト粒子またはコア粒子は、一般に、コーティング粒子のサイズと比較して
大きい。本発明の方法は、サイズが０．５〜１００ミクロンのホスト粒子に非常
に適することが分かっている。ホスト粒子は、所望であればこの範囲より、直径
数ナノメートルまで小さくなってもよく、直径数ミリメートルまで大きくなって
もよいことが理解される。ホスト粒子は処理容器内に保持される。この処理容器
の体積は、粒子が処理容器内で動けるのに十分に大きい。容器上部は開いており
、流動中に容器は縦向きに維持される。または、粒子蒸着が側面または下方から
行われる場合、処理容器内にホスト粒子を保持するために、処理容器の一部（例
えば、側面または下部の一部または全て）に穴または開口部が設けられている。 【００６５】 処理容器に適した構造は、一端が開いている円筒状ガラスバイアルであること
が分かっている。開いている側は、必要に応じて、ホスト粒子サイズよりわずか
に大きな開口部を備えるワイヤメッシュまたはふるいで蓋をされる。処理容器は
、処理チャンバ内に取り付けられる。ターゲットからの垂直フラックス中の大部
分の粒子が処理容器に入り、ホスト粒子に接触するように、処理容器の開いてい
る側は、約３〜１０センチメートルの距離でターゲットと向き合っている。この
システムは、ホスト粒子用の連続輸送手段または漸増輸送手段（例えば、コンベ
アシステム）と共に組み立てることができる。この輸送手段により、連続コーテ
ィングが形成できるように、コーティングプロセス中にアブレーションフラック
スを基準にしてホスト粒子を動かすことができる。 【００６６】 処理容器に入るコーティング粒子に各ホスト粒子の全表面を暴露して、コーテ
ィングをだいたい均一にし、かつ個々のホスト粒子の凝集防止を助けるために、
ホスト粒子を攪拌または流動化しなければならない。この流動化は、多数の同等
の方法で、例えば、処理容器の振動、回転、または移動による機械的攪拌により
、処理容器内に攪拌装置を設けることにより、あるいはガスの流れがホスト粒子
を通ることによる空気攪拌により達成することができる。必要とされる流動化を
達成するための別の手段は、磁性粒子（例えば、鉄）とホスト粒子を混合し、次
いで、コーティング粒子蒸着中に、処理容器内に交流磁場を印加する手段である
。 【００６７】 コーティング粒子サイズと処理時間を制御することにより、コーティング粒子
がホスト粒子上に蒸着または被覆される割合が制御される。処理時間が長ければ
長いほど、より多くのコーティング粒子がホスト粒子表面に接着され、コーティ
ング層の被覆率と厚さが増す。表面被覆率は、１パーセント以下から１００パー
セントまで調節することができる。コーティング粒子のサイズは、処理チャンバ
内の雰囲気組成と分圧により制御される。ガス圧力を動的に制御することにより
、コーティング粒子を形成するための反応域を制御することができる。酸素、ア
ンモニア、または一酸化二窒素などの反応性ガスを用いると、アブレートされた
粒子のフラックス中の原子化学種とは対照的に、高濃度の分子化学種が生成され
る。これらの反応性ガスは、酸化物、窒化物、または同様の粒子が望ましい場合
に使用される。チャンバ内の圧力により、アブレートされたコーティング粒子間
の衝突数が決まる。圧力が高ければ高いほど衝突は多くなり、従って、アブレー
トされたフラックス中のコーティング粒子は多くなる。システム内の圧力は、例
えば、１０^-10〜１０Ｔｏｒｒと大きく変化してもよいが、一般に、約４００ｍ
Ｔｏｒｒ以上で１〜１０ナノメートルまたはそれ以下のコーティング粒子が生成
される。原子サイズのコーティング粒子を生成するために使用する圧力は、一般
に、約３００ｍＴｏｒｒ以下である。 【００６８】 本発明の方法を用いてコーティングされる粒子の種類として、経口投与、肺投
与、および非経口投与に用いられる薬物を含む多数の基質が挙げられる。コーテ
ィングに適した基質は、＜１μｍ〜＞１ｍｍの様々なサイズの薬物粒子でもよい
。 【００６９】 ４．０ 例示的実施態様の説明 ４．１ 本発明の利点 本発明の方法を用いて生分解性コーティングを施して本発明の方法によりコー
ティングされた薬物の沈着効率および薬物動態学プロフィールを大幅に強化する
ことにより、（１）凝集特性、（２）蒸着時の空力流動性、および（３）肺内の
薬物の放出速度を改良することが可能になる。 【００７０】 本明細書に略述されているプロセスによってコーティングされた薬物は、最小
の加工しか要しないのに、高いカプセル封入効率（＞９９％薬物）を有すること
が証明された。また、本発明の方法は、現行技術より優れた以下を含むいくつか
の利点を有している。 【００７１】 １． 本発明のプロセスは、変更時間（すなわち、パウダーコーティングの開
始から終了までにかかる時間）が分オーダーの高速プロセスである。 レーザープロセスにおいては、適切なエネルギー密度を選択して、材料をター
ゲット種の特徴の一部を保持するクラスター様形態でアブレートすることができ
る。エネルギー密度（フルーエンス）を増大させると、アブレーションは原子性
が高いものとなり、元の材料のシグナチャーとは似ていない原子から構成される
。 【００７２】 ２． 粒子にコーティングを施すためには多様な材料を用いることができ、し
たがって、証明された生体親和性を有する材料から被膜を生成することが可能で
ある。 【００７３】 ３． 本発明のプロセスは無菌環境下に実施し得る乾式無溶剤技術であり、こ
れは医薬品産業において重要な要件である。 ４． 粒子の凝集／粘着は、粒子表面上の結合性および静電荷に変化をもたら
すコーティングを施すことにより最小限にすることができる。 【００７４】 ５． 粒子表面にコーティングを施してマイクロカプセルを形成すると、（ａ
）重合体を介した薬物の拡散、（ｂ）薬物粒子からの生分解性重合体コーティン
グの分解、コア薬物の放出により、薬物放出動力学の制御が可能になるであろう
。 【００７５】 ４．２ 粒子コーティング装置 本明細書に開示されている装置は、主コア粒状物質を流動化し、一般に好まれ
るターゲット材料でコーティングすることによって、従来技術の装置より優れた
有意な改良を提供する。ターゲット材料には、重合体、医療用材料、金属、セラ
ミックス、半導体および組織が含まれ得る。本発明の装置は、減圧（ｍＴｏｒｒ
〜Ｔｏｒｒ範囲）下に作動し、原則として、エネルギー源（電子ビーム、レーザ
ー、ＵＶ光源またはイオンビーム）から、液体、固体または凍結体として存在し
得るターゲット材料への送出を通して作動する。次いで、ターゲット材料はエネ
ルギー源と相互作用し、エネルギーの吸収が生じ、次いで、ターゲット表面部分
の蒸発、アブレーション、脱離が起こる。この交換の幾何学は、その後、脱離し
たターゲット材料がコーティングポテンシャル領域（ＡＯＣＰ）上に向かうよう
に制御される。このＡＯＣＰ内には、ターゲット材料の高密度フラックス（ＨＤ
Ｆ）が存在する。図１Ａおよび図１Ｂは、名前が表示されたこのシステムの主要
構成部品を示している。上述の供給源からの入力エネルギーおよびこのプロセス
が発生する雰囲気を制御することにより、粒子衝突物理学（ＰＣＰ）によるＨＤ
Ｆ制御を達成することができる。先に言及した３種の特定の操作モードを説明す
る前に、本発明の装置の簡単な操作を図１Ａおよび図１Ｂに関して説明する。 【００７６】 ＵＶランプ、抵抗ヒーター、ＲＦ源、電線メッシュ膜、液体窒素および指形冷
却器を経てコア粒状物質を加熱および／または冷却することにより、パウダー特
性が、非加熱条件下または室温条件下にコーティングされた粒子に比べて有意に
向上する。蒸着時にコア粒子を加熱および冷却することにより、拡散、脱着、吸
着、成長モード、活性化エネルギーおよび局所熱力学的平衡などのメカニズムに
よって高速および／または低速でのコーティングの成長および蒸着の表面エネル
ギーメカニズムがさらに制御される。さらに、超伝導体および蛍りん光材料など
の主要なセラミック、電子および超合金類ならびに多成分材料が一段法で合成さ
れ、二次熱処理ステップを排除することができる。加熱によって供給される追加
エネルギーは、プロセス中の複合材料の拡散を室温蒸着では達成不能な結晶オー
ダーかつ化学量論オーダーで再配向させる。重合体などの有機材料も、追加エネ
ルギーが再配向および鎖整列を起こさせるためにコア粒子の現場加熱時のポテン
シャルを増大させた。コア粒子の加熱は、コーティングされた粒子の形成ステッ
プを減少させるだけでなく、コア粒子支持体とナノ粒子フラックスの加熱により
課されるこの非平衡条件のせいで生成し得る新規物質の合成をも可能にする。 【００７７】 コア粒子がＡＯＣＰによって連続的に流動化されるという事実により、本発明
者らが粒状物質固有の高表面積を利用することができる。表面積がシリコンウエ
ハの１ｃｍ²から粒状物質の１０³〜１０⁴ｃｍ²まで変化するという事実のために
、コーティングの厚さを上述のように所望の加工条件に応じて原子〜ミクロンの
厚さ範囲に制御することが見込まれる。平坦な支持体上への蒸着に比べると、１
０分間の蒸着で２ｃｍ×２ｃｍシリコン支持体上には２ミクロン厚のコーティン
グが生成し得るのに対し、１ｇの粒状物質（１〜１０ミクロン）上では、コーテ
ィングの厚さは２５ナノメーターのオーダーであることが示された。さらに、レ
ーザーエネルギー、圧力、裏込めガス分子量および時間によっても制御し得るコ
ーティングプロセス中のナノ粒子の形成および成長のせいでナノ粒子コーティン
グのさらなる制御が達成される。 【００７８】 レーザーは、ターゲット、光学窓および固定装置１を収容する減圧ユニットに
入る。次いで、レーザーまたはエネルギー源は上述のターゲット材料２と相互作
用する。その後、レーザーまたはエネルギーが吸収されて、プルームすなわち高
密度フラックス（ＨＤＦ）３が生成する。適切な構成でターゲットを固定するこ
とにより（図２）、ＨＤＦの方向を制御することができる。 【００７９】 第１の操作実施態様において、加熱能力を用いたバッチプロセスを説明する。
図１Ａ、図１Ｂおよび図２は、先に説明した通りであるが、但し、機械攪拌粒子
台（ＭＡＰＳ）はＡＯＣＰ内に配置されている。図３は、ＭＡＰＳの設計および
概念を示している。ＭＡＰＳの設計には、所定範囲の振動数及び変位を生じ、次
いでそれらを図示されているようなアルミニウム製固定要素を介してコア粒子容
器に伝達する偏心バランスウエイトが利用される。システムの振動数を調節する
ことにより、装置作動時にコア粒子を適切に攪拌し、かつその状態を維持するこ
とができる。バランスウエイトは、３０４系ステンレス鋼製で、図示されている
ように２つの止めねじで回転式モーターのシャフトに取付けられている。固定さ
れたおもりを有するモーターは、追加ファスナーによって図示されているように
アルミニウムハウジング内に固定されている。振動はアルミニウムハウジングを
介してＣＰＣに伝達される。ハウジングは、図示されているようにゴム制振材料
およびコイルスプリングによって装置の残りの部分から分離されている。加熱ブ
ロックは、ＣＰＴＳ内に配置されており、所望なら３００〜８００°Ｋで作動さ
せることができる。 【００８０】 第２の操作実施態様において、加熱能力を用いた連続プロセスを説明する。図
１Ａ、図１Ｂおよび図２は、先に説明した通りであり、機械攪拌粒子台（ＭＡＰ
Ｓ）は、図４に示されているようにＡＯＣＰ内に配置されている。ＭＡＰＳの設
計には、振動数と移動の範囲を創設し、次いで、それらを図示されているような
アルミニウム固定装置を介してコア粒子トランスファーシステム（ＣＰＴＳ）に
伝達するオフアクシスバランスウエイトが利用される。システムの振動数を調節
することにより、装置作動時にコア粒子を適切に攪拌し、かつその状態を維持す
ることができ、その結果、ＡＯＣＰ内での暴露時間は、供給領域から排出シュー
トまでの粒子の移動によって制御される。暴露ホッパーの底部は、単一方向に移
動し易くするように傾斜していてよい。バランスウエイトは、３０４系ステンレ
ス鋼製で、図示されているように２つの止めねじで回転式モーターのシャフトに
取付けられている。固定されたおもりを有するモーターは、追加ファスナーによ
って図示されているようなアルミニウムハウジング内に固定されている。振動は
アルミニウムハウジングを介してＣＰＴＳに伝達される。ハウジングは、図示さ
れているようなゴム制振材料およびコイルスプリングによって装置の残りの部分
から分離されている。領域（Ａ）および（Ｂ）に配置されているマイクロスイッ
チにより、未処理／処理粒子の送出および除去が操作される。これらのマイクロ
スイッチは、ＣＰＴＳ内で独立に作動し、所望なら、３００〜８００°Ｋで作動
させることができる。 【００８１】 第３の操作実施態様においては、上述のバッチプロセスまたは連続プロセスの
いずれを利用してもよいが、図５Ａおよび図５Ｂに示されているような多重およ
び／または交互粒子加熱源および／またはターゲット源を用いる。図５Ａは、Ｃ
ＰＣまたはＣＰＴＳ用の１つ以上のＵＶ放射熱源の使用を示している。図５Ｂは
、ＣＰＣまたはＣＰＴＳの上部のＵＶ熱源とＣＰＣまたはＣＰＴＳ内部の熱源と
の組合せ使用を示している。 【００８２】 ４．３ グルココルチコイド グルココルチコイドは、喘息、サルコイドーシスおよび肺胞炎に関連する他の
症状を含めた種々の肺疾患の治療に有用である。そのような症状には全身性グル
ココルチコイド療法が有効であるが、長期投与は、毒性および副作用の危険を伴
う（ＭｕｔｓｃｈｌｅｒおよびＤｅｒｅｎｄｏｒｆ，１９９５年）。全身性副作
用を軽減させる試みにおいて、エアゾールとして送出するために、ＴＡを含めた
臨床的に有効な数種のグルココルチコイドが用いられている。 【００８３】 最近の研究で、グルココルチコイド懸濁液を気管内投与すると肺特異性が達成
されることが示された。それに対し、グルココルチコイド溶液を気管内投与する
と、恐らく親油性ステロイドが速吸収されるために、肺ターゲティングは観測さ
れない（Ｈｏｃｈｈａｕｓら，１９９５年）。これは、肺ターゲティングが、長
期肺滞留時間をもたらす送出形態からの徐放に依存することを示唆している。 【００８４】 ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびデキサメタゾンなどのグルココルチコイ
ドを含む種々の薬物用の持続性肺放出を提供するためにリポソームの使用が示唆
された（Ｔｒｅｍｂｌａｙら，１９９３年；ＦｉｅｌｄｉｎｇおよびＡｂｒａ，
１９９２年；Ｖｉｄｇｒｅｎら，１９９５年；Ｓｃｈｒｅｉｅｒら，１９９３年
）。しかし、リポソームは、平衡条件下にはＴＡなどの親油性グルココルチコイ
ドに対して高負荷能力を有するが、ＴＡは、非平衡条件下には、希釈または投与
されるとリポソームマトリックスから急速に放出される（Ｓｃｈｒｅｉｅｒら，
１９９４年）。 【００８５】 ４．４ 喘息療法 喘息が再発性炎症性プロセスであることが認識されるにつれ、慢性喘息の療法
では吸入グルココルチコイドが最前線療法となった（ＢａｒｎｅｓおよびＰｅｄ
ｅｒｓｅｎ，１９９３年；Ｂａｒｎｅｓ，１９９５年；ＢｒｏｇｄｅｎおよびＭ
ｃＴａｖｉｓｈ，１９９２年）。 【００８６】 吸入グルココルチコイドは、２４時間血漿コルチゾールなどのマーカーをモニ
ターすると、全身性副作用がある（Ｌｏｅｎｎｅｂｏら，１９９６年；Ｇｒａｈ
ｎｅｎら，１９９４年）。しかし、肺選択性の評価には局所的な肺作用と全身性
作用両方の評価が必要であるために、潜在的に望ましくない全身性副作用の程度
は問題の半分を占めるに過ぎない。吸入グルココルチコイドが喘息の治療に有効
であることは間違いないが、ヒトでは、肺「効能」を定量化するのは困難である
。異なる薬物動態学的特性および薬力学的特性を有する新規な吸入グルココルチ
コイド、ならびに肺沈着が改良された（ドライパウダー吸入器などの）改良型デ
リバリーシステムが市場に導入された。（潜在的に肺滞留時間に影響を及ぼす物
理化学的要素を含めた）これらの特性における差は、薬物の肺利用率および全身
利用率を決定することにより肺ターゲティングに影響を与えるであろう。本発明
者らは、肺選択性に対するこれらの要素の重要性の評価に適用される足場を提供
するために、肺吸入剤の生理的な面と、肺作用および全身作用を予測するための
薬物動態学的および薬力学的薬物特性とを結び付ける理論モデルを用いた。細胞
系における初期研究により、受容体占有期間の長さと生物学的応答の程度とが密
接に関連していることが判明した（Ｄａｈｌｂｅｒｇら，１９８３年；Ｂｅａｔ
ｏら，１９７２年；Ｄｉａｍａｎｔら，１９７５年；Ｂａｘｔｅｒら，１９７３
年）ので、代用薬マーカーとして受容体占有期間を選択した。さらに、グルココ
ルチコイドの受容体親和性と作用部位における活性（例えば、皮膚白化活性）と
が直接関連することが証明された（Ｈｏｃｈｈａｕｓ，１９８３年；Ｄｒｕｚｇ
ａｌａら，１９９１年）。多くの薬物類とは反対に、グルココルチコイドの所望
の薬物動態学的作用および副作用は同じ受容体によって誘発される。その結果、
肺選択率は、肺受容体と全身受容体の占有期間が異なる度合いによって規定され
る。 【００８７】 ４．５ 吸入グルココルチコイドの比較 現在入手可能な吸入グルココルチコイドは、４つの環、すなわち３つの６炭素
環と、１つの５炭素環とを有する２１炭素原子コルチゾール構造をベースとして
いる。合成抗炎症性グルココルチコイドは、１６および１７位の親油性部分；６
および９位のＣＨ₃、ＦもしくはＣｌ部分；ならびに／または１，２位の二重結
合炭素とを特徴とする。他の必須特性としては、３位のケトン酸素、４，５炭素
間の不飽和結合、１１位のヒドロキシル基、および２０位のケトン酸素が含まれ
る。グルココルチコイドの基本構造を変えることにより、グルココルチコイド受
容体（ＧＲ）と血漿タンパク質の結合親和性を変更したり、代謝経路（酸化もし
くは加水分解経路）や組織の結合およびクリアランスを変化させることができる
（ＥｄｓｂａｅｃｋｅｒおよびＪｅｎｄｒｏ，１９９８年）。 【００８８】 肺ターゲティングの比較には、前以て薬物動態学的な薬物特性全体の適切な特
性決定を行うことが必要である。薬理学的応答の時間コースは、受容体部位にお
ける遊離薬物の濃度および時間によって決定される。したがって、薬物の全身性
暴露を評価するためには、血漿レベルをモニターすることにより全身区分におけ
るグルココルチコイド濃度対時間プロフィールを観測することが重要である。３
種の市販の吸入グルココルチコイド、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）、ブ
デソニド（ＢＵＤ）およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を以下に説明する
。 【００８９】 ４．６ トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ） ＴＡは、１９９２年にローヌ・プーラン（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）から
アズマコート ＭＤＩとして喘息市場に参入した。最近、１日当たり２００〜４
００ｍｃｇ（１００ｍｃｇ／１吹き）の２〜４回用量が強制呼息量において比較
できる治療効果を有することが証明された（Ｋｅｌｌｙ，１９９８年後期）。ス
ペーサーを含むアズマコート ＭＤＩからの肺沈着率は約２２％であると報告さ
れた（Ｒｏｈａｔａｇｉら，１９９５年）。肝臓におけるより活性の低い代謝産
物への初回通過代謝が、２０〜２５％という低い経口生体内利用率の原因である
（Ｄｅｒｅｎｄｏｒｆら，１９９５年）。肺におけるＴＡ懸濁液の吸収は、静脈
内用量半減期（１．４〜２．０時間）対吸入用量半減期（３．６時間）の差に基
づいて約２時間であると測定された（Ｒｏｈａｔａｇｉら，１９９５年；Ｍｏｅ
ｌｌｍａｎｎら，１９８５年）。 【００９０】 ＴＡは、フルニソリドと共に、増大した受容体結合親和性（ＲＢＡ＝３６１）
を示す第二世代グルココルチコイドに属する（Ｗｕｅｒｔｈｗｅｉｎら，１９９
２年）。他の吸入グルココルチコイドと類似する、ＴＡに対する血漿タンパク質
結合は、７１％と報告された（Ｄｅｒｅｎｄｏｒｆら，１９９５年）。ＴＡは、
１００〜１５０Ｌの分布量を有し、静脈内投与後に２．７時間の平均滞留時間を
有する（Ｄｅｒｅｎｄｏｒｆら，１９９５年；Ｒｏｈａｔａｇｉら，１９９５年
；Ｍｏｅｌｌｍａｎｎら，１９８５年）。ＴＡのクリアランスは３７．３Ｌ／時
間、ＴＡの主代謝産物は６−ヒドロキシトリアムシノロンアセトニドであるが、
トリアムシノロン（ＴＣ）は微量代謝産物であるに過ぎない（Ｒｏｈａｔａｇｉ
ら，１９９５年；Ｍｏｅｌｌｍａｎｎら，１９８５年）。 【００９１】 ＴＡに急速に代謝される水溶性プロドラッグであるリン酸トリアムシノロンア
セトニド（ＴＡＰ）は、ヒトではＩＶ投与に用いられている（Ｍｏｅｌｌｍａｎ
ｎら，１９８５年）。用量依存性動態学を示すＴＡＰは、血漿半減期が３〜４分
であり、直ぐに活性ＴＡを放出する。ＩＶ投与後、尿中に不変エステルは検出さ
れず、これは、ＴＡＰプロドラッグが完全にＴＡに転化したことを示している。
さらに、ＴＡＰの全身クリアランスは肝血流量を超え、これは、血漿中の加水分
解による肝外代謝が大きく寄与していることを示している（Ｍｏｅｌｌｍａｎｎ
，１９８５年）。先に、持続放出リポソーム製剤としてＴＡＰを肺投与すると、
肺滞留時間が長くなり、肺効果が持続し、かつ肺対全身薬物比が高くなることが
証明された（Ｓｕａｒｅｚら，１９９８年）。 【００９２】 ４．７ ブデソニド（ＢＵＤ） ブデソニドは、最近、最初の吸入グルココルチコイドドライパウダー系として
パルミコート（商標）ターボヘイラー（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ Ｔｕｒｂｏｈａｌ
ｅｒ）〔アストラ（Ａｓｔｒａ）ＵＳＡ〕として米国医薬品市場に参入した。１
日当たり４００〜１６００μｇの処方用量が報告され（Ｋｅｌｌｙ，１９９８年
後期）、肺沈着率は、ＤＰＩでは３２％（１６〜５９％）、ヨーロッパで販売さ
れたＭＤＩ（アストラ−ＵＳＡ，１９９７年）では１５％（３〜４７％）と報告
された。ブデソニドの経口用量の約８９％は初回通過代謝を受け、その結果、経
口生体内利用率は１１％である（Ｔｈｏｒｓｓｏｎら，１９９４年）。 【００９３】 ブデソニドは、ＴＡに比べて高い受容体結合親和性（ＲＤＡ＝９３５）および
高いタンパク質結合（８８％）を有している（Ｔｈｏｒｓｓｏｎら，１９９４年
）。定常状態におけるその分布量は１８３Ｌであり、組織親和性が高いことを示
している。ブデソニドは、極めて高い肝抽出率と肝血流量に近い高いクリアラン
ス（８４Ｌ／時間）とを有する薬物である。ブデソニドの血漿半減期は２．８時
間であり、これは静脈内投与後も吸入投与後もほぼ同じで、肺における高速溶解
および吸収を反映している（Ｒｙｒｆｅｌｄｔら，１９８２年）。同様に、Ｔｈ
ｏｒｓｓｏｎら（１９９４年）は、ターボヘイラー経由吸入の０．３時間後のＣ _max が３．５ｎｍｏｌ／Ｌ、ＭＤＩ経由吸入の０．５時間後のＣ_maxが２．３ｎｍ
ｏｌ／Ｌであり、これはドライパウダーの溶解が速度制限的ではないことを示す
と報告した。 【００９４】 ブデソニドは、ラットの肺（Ｃｈａｎｏｉｎｅら，１９９１年）およびヒトの
肺（Ｒｙｒｆｅｌｄｔら，１９８２年）では高い溶解速度を有することが証明さ
れた。したがって、ブデソニドをマイクロスフェアまたはリポソームにカプセル
封入してその肺放出を低減させると、肺選択率が改善されると考えられる。分離
した潅流ラット肺を用いて、懸濁液中の超微紛ブデソニドの肺吸収速度と溶液中
のブデソニドの肺呼吸速度とを比較した（Ｒｙｒｆｅｌｄｔら，１９８９年）が
、肺吸収速度には極く限界的な差しかなかった。しかし、ブデソニド２１−パル
ミテートをリポソーム中に添加すると、ブデソニドは、気管内投与後に長い保持
時間（半減期＝６時間）を示した（ＢｒａｔｔｓａｎｄおよびＡｘｅｌｓｓｏｎ
，１９９７年）。しかし、ブデソニド用量の一部が細胞内で長鎖脂肪酸（大抵は
オレイン酸）と結合体を形成するために、他のステロイド類より長い間、肺組織
中に保持されるという証拠を示す研究もある（Ｔｕｎｅｋら，１９９７年）。そ
のような結合は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンま
たは他の吸入グルココルチコイドでは発生しないようである。ブデソニド／脂肪
酸結合体は、遊離ブデソニドのみがグルココルチコイド受容体と結合するので、
不活性薬物の細胞内貯蔵庫として作用する。現在のところ、この貯蔵効果と治療
効果の増強との直接の相関関係は証明されていない。 【００９５】 ４．８ プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ） ＦＰは、フロベントＭＤＩ〔グラクソ・ウエルカム（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃ
ｏｍｅ）〕およびディスクヘイラーＤＰＩ（グラクソ・ウエルカム）として市販
されている。軽症喘息に罹患している小児用には１００〜２００μｇ／日、成人
用には２００〜５００μｇ／日、中等症喘息に罹患している成人用には５００〜
１０００μｇ／日、重症喘息に罹患している成人用には１０００〜２０００μｇ
／日の用量が推奨されている（Ｍｅｉｂｏｈｍら，１９９８年）。吸入後、ＭＤ
Ｉからの用量の２６％、またはＤＰＩからの用量の１５％が肺に沈着する（Ｍｏ
ｅｌｌｍａｎｎら，１９９８年）が、大部分は、咽頭中央部に強く突き当たって
、飲み込まれる。プロピオン酸フルチカゾンは、大規模な初回通過代謝を受け、
その結果、経口生体内利用率は１％未満、吸入後の全生体内利用率は１０〜１５
％となる（Ｆａｌｃｏｚら，１９９６年前期；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら，１９９３
年）。親油性フルチカゾン分子の吸収は遅く（ＭＡＴは４．９時間）、その結果
、肺内で長く保持され、ピーク血漿濃度が低くなる（Ｄｅｒｅｎｄｏｒｆ，１９
９７年）。 【００９６】 プロピオン酸フルチカゾンは、ＴＡやＢＵＤと比べて、１８００という高いＲ
ＢＡと、９０％という高い血漿タンパク質結合を有する（Ｍｅｉｂｏｈｍ，１９
９８年）。定常状態（Ｖｄ₅₅）におけるプロピオン酸フルチカゾンの分布量は３
１８Ｌであり、これは、その分子の高親油性と一致する（Ｍａｃｋｉｅら，１９
９６年）。６６Ｌ／時間という高速肝クリアランスにより、全身性副作用が最小
限になり、薬物のほぼ８７〜１００％は糞便中で、３〜４０％は不活性１７−カ
ルボン酸として排出される（Ｈｏｌｌｉｄａｙら，１９９４年）。 【００９７】 ＩＶ投与後、ＦＰは末端半減期が７．７〜８．３時間の３区画身体モデルに従
う（Ｍａｃｋｉｅら，１９９６年）。ヒトでは、ＦＰの吸収は、ＴＡやＢＵＤの
吸収より遅く、肺では全律速段階であり、その結果、吸入後の末端半減期値は１
０時間であると報告された（Ｔｈｏｒｓｓｏｎら，１９９７年）。最近の研究で
、ｔ_1/2は、用量依存性であり、５．２〜７．４時間の範囲、平均が６．０±０
．７時間であることが示された（Ｍｏｅｌｌｍａｎｎら，１９９８年）。吸入投
与後のＦＰの平均滞留時間について報告された値は、ＡＵＣで割った第一モーメ
ント曲線下の面積（ＡＵＭＣ）として計算され、平均が９．１±１．１時間（７
．８〜１１時間の範囲）であった（Ｍｏｅｌｌｍａｎｎら，１９９８年）。ＦＰ
の吸入後の平均吸収時間は、３．６〜６．８時間の範囲、平均すると約５．０時
間であることが分った（Ｍｏｅｌｌｍａｎｎら，１９９８年）。 【００９８】 ４．９ 製剤依存性要素 ドライパウダー吸入器や定量式吸入器などのデリバリーデバイスは、過去数年
間に、肺沈着が慣用のデリバリーシステムの１０％から最近開発された第三世代
デバイスの４０％までの範囲になり得るように改良された（Ｎｅｗｍａｎら，１
９９７年）。通例として、高い肺沈着作用を有する肺デリバリーデバイスは肺タ
ーゲティングの達成に有益である。しかし、効率的なデリバリーは経口生体内利
用率が低い物質にはそれほど重要ではない。というのは、経口吸収される薬物に
関連する全身性副作用はわずかだからである（Ｈｏｃｈｈａｕｓら，１９９７年
）。 【００９９】 ＰＤ／ＰＤシミュレーションによっても、肺ターゲティングが用量に依存する
ことを証明することができた。低用量では、肺および全身の受容体は、肺受容体
と全身受容体の差が小さいためにほとんど占有されない。それより高い用量で肺
受容体が飽和状態になっても、全身レベルは依然として低すぎて有意な受容体結
合を示すことができない。特定の時点では、用量をさらに増大させても、受容体
占有時間がそれ以上増大しなくなるであろう。しかし、より多くの薬物が大循環
に入ると、全身受容体の占有時間が増大し、肺ターゲティングが失われるであろ
う。したがって、グルココルチコイドの用量が低くても高くても、肺受容体と肝
受容体の占有時間の近似重ね合わせが生じ、その結果、肺ターゲティングが低下
するであろう。これらのシミュレーションは、最大肺選択率が観測される用量最
適度が存在することを示唆している。用量最適度は必ずしも種々の重さの喘息の
臨床応答を直接示すものではないかも知れないことは分るが、これらの関係は、
用量が多過ぎても少な過ぎても常に肺ターゲティングの減少を伴うことを明らか
に示している。 【０１００】 興味深いことには、肺ターゲティングに関与する主要素の一つである肺平均滞
留時間はさして評価されていなかった。肺滞留時間は、吸入された固体（パウダ
ー）またはリポソームなどの代替デリバリーシステムから吸入された粒子の放出
速度、肺膜に溶解した薬物の吸収速度、および肺上部から薬物粒子を除去し得る
粘液・線毛性クリアランスによって決定される。膜での吸収は、親油性グルココ
ルチコイドに関しては高速プロセスであり（ＢｕｒｔｏｎおよびＳｃｈａｎｋｅ
ｒ，１９７４年）、したがって、グルココルチコイドパウダーの溶解速度は肺滞
留時間を制御するための主決定要素であろう。最近開発されたＰＤ／ＰＤモデル
を用いたシミュレーションにより、超高速放出動態学（溶液がこの極限を構成す
る）を有する吸入製品に関しては、肺から大循環への超高速吸収のためにターゲ
ティングが観測されないことが証明された。肺と全身の受容体占有時間の解離に
よって示されるように、放出速度（溶解速度）が減少すると、肺ターゲティング
は増大する。その結果、放出速度がさらに低くなると、粘液・線毛性クリアラン
スにより薬物の有意な部分が除去され、吸い込んだ後で経口吸収に利用されるの
で、肺ターゲティングが減少する。したがって、吸入グルココルチコイドは、有
意なターゲティングを示すためには、特定の溶解または放出特性を有していなけ
ればならない。 【０１０１】 ４．１０ 制御放出 グルココルチコイドをリポソーム中にカプセル封入することにより、毒性が低
下し、治療効果が持続して、治療効能を強化し得ることが証明された（Ｂｒａｔ
ｔｓａｎｄおよびＡｘｅｌｓｓｏｎ，１９９７年；Ｓｕａｒｅｚら，１９９８年
）。この項では、重合体マイクロスフェアやマイクロカプセル化技術（Ｚｅｎｇ
ら，１９９５年）などの肺において制御放出を得る他の方法を説明する。 【０１０２】 ４．１１ 生分解性マイクロスフェア 生分解性重合体は、再吸収性縫合、内部固定装置、組織再生用の分解性足場お
よびドラッグデリバリー用マトリックスなどの多くの生物医学的用途に用いられ
ている。これらの重合体の生体親和性が概説された（Ｔｈｅｒｉｎら，１９９２
年）。多様な合成および天然重合体が種々の体内移植部位で最小の炎症性応答を
示すことが判明した（Ｚｅｎｇら，１９９５年）。 【０１０３】 マイクロスフェアがリポソームより優れている点としては、広いサイズ範囲、
高い安定性および貯蔵寿命、ならびに長い生体内保持（最大６ヶ月）が含まれる
（Ｚｅｎｇら，１９９５年）。生分解は、酵素などの天然手段または加水分解に
よって分解され得る物質と関連している（Ｃｈｕら，１９９５年）。ポリ（乳酸
）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）およびそれらの共重合体、ポリ
（乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）の生分解により、天然代謝産物の乳酸およ
びグリコール酸が生成し、それらはトリカルボン酸回路中に取り込まれ、排出さ
れる（Ｅｄｗａｒｄｓら，１９９７年）。 【０１０４】 吸入マイクロスフェア製剤が目標設定された薬物の持続放出における改善を示
したとの報告がいくつかあったが、グルココルチコイドマイクロスフェアに関す
る報告はない。ラットに気管内投与されたβアゴニスト気管支拡張剤、イソプロ
テレノールのＰＬＧＡマイクロスフェアは、気管支収縮を、遊離イソプロテレノ
ール投与後の３０分に対して、１２時間に改善することが証明された（Ｌａｉら
，１９９３年）。二重乳剤−溶剤蒸発によりＰＬＧＡカプセル封入されたテスト
ステロンおよびインスリンの大型多孔質粒子製剤は、最大９６時間の作用を示す
と同時に沈着の改善も示した（Ｅｄｗａｒｄｓら，１９９７年）。モルモットで
３〜７日間ＰＬＧＡマイクロスフェアから２％リファンピシンを持続放出させる
と、マクロファージのマイコバクテリア感染が減少することが示された（Ｈｉｃ
ｋｅｙら，１９９８年）。残念ながら、カプセル封入効率の低さ（＜４０％）と
、長期間使用の間に肺中でゆっくり分解する重合体の堆積問題のために、重合体
肺持続放出システムの治療への適用が制限されている。 【０１０５】 ４．１２ マイクロカプセル化 マイクロカプセル化の研究分野は比較的新規であり、かつては溶剤蒸発技術に
限定されていた（Ｔｈｉｅｓ，１９８２年；Ｍａｎｅｋａｒら，１９９２年；Ｃ
ｏｎｔｉら，１９９２年；Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈら，１９９４年）。現在では、主
としてスプレーコーティングテクノロジーによって、粒子にコーティングを施す
いくつかの異なる方法が産業に存在する（Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈら，１９９４年）
。噴霧乾燥して製造されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ナ
ノスフェアでカプセル封入されたロイコトリエン阻害剤、プランルカストは、吸
入効率では改善を示したが、溶解速度では有意な差を示さなかった（Ｋａｗａｓ
ｈｉｍａら，１９９８年）。持続放出のためにミクロン厚（１０〜１００ミクロ
ン厚）のコーティングを施すことの不利点（Ｇｌａｔｔ，１９９８年）は、大量
の溶剤を強ベンティング下に乾燥させなければならないこと、および粒径が増大
することによって吸入効率が減少することである（Ｚｅｎｇら，１９９５年；Ｔ
ａｌｔｏｎ，１９９９年）。 【０１０６】 ５．０ 実施例 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれている。当業
者は、以下の実施例に開示されている技術が本発明の実施に際して十分機能する
ように本発明者らが見出した技術を構成しており、したがって、本発明を実施す
るための好ましい方式を構成するとみなし得るものと理解されたい。しかし、当
業者は、本開示を考慮に入れ、本発明の精神および範囲を逸脱しなければ、開示
されている特定の実施態様には多くの変更を行うことができ、それでも同様また
は類似の結果が得られるものと理解されたい。 【０１０７】 ５．１ 実施例１ 現在、局所または全身送出用に肺に種々の薬物を送出するためにドライパウダ
ー吸入器（ＤＰＩ）が用いられている。現行の製剤およびデリバリーシステムは
、肺薬物療法には適当であるが、肺沈着特性や吸入後の薬物の滞留時間に関する
潜在的問題によって制限されている（Ｈｏｃｈｈａｕｓら，１９９７年）。かつ
ては、リポソームがラットの肺ターゲティングを実質的に改良したモデル持続放
出システムとして使用された（Ｓｕａｒｅｚら，１９９８年）。リポソームおよ
びマイクロスフェアが、肺用の持続放出デリバリーシステムとして研究された（
Ｚｅｎｇら，１９９５年；Ｅｄｗａｒｄｓら，１９９７年）が、複雑な製造およ
び湿式加工のために、パルスレーザーデポジション（ＰＬＤ）法を用いた先に人
工粒子用に開発された新規な乾式コーティング技術が提案されている（Ｆｉｔｓ
−Ｇｅｒａｌｄ，１９９８年）。生分解性重合体コーティングを施すことにより
、ドライパウダーからの薬物の放出速度を変えて、肺滞留時間を大幅に高め、そ
れによって肺ターゲティングを改善することが提案されている。 【０１０８】 過去数年の間に、パルスレーザーデポジション（ＰＬＤ）技術は、多岐にわた
る材料からなる薄膜を蒸着させるための最も簡単かつ最も用途の多い方法の１つ
として出現した（ＣｈｒｉｓｅｙおよびＨｕｂｌｅｒ，１９９４年）。重合体タ
ーゲットからアブレーション中にターゲット由来成分種（すなわち、重合体の単
量体およびナノクラスター）の理論量が除去されること、および制御パラメータ
の数が比較的少ないことが、他のいくつかの物理的蒸着技術より優れたＰＬＤの
２つの主要利点である。最近、ＰＬＤによるコーティング材料として生分解性重
合体を用いた研究は実施されていないので、蒸着後に重合体構造が無傷に保たれ
ることを確実にするために、蒸着させた膜の分子構造と元の材料とを比較した。 【０１０９】 この項全体では、生分解性重合体、ポリ（乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ
５０：５０）共重合体ターゲットをアブレートし、１０（ＢＵＤ１０）および２
５（ＢＵＤ２５）分のランでブデソニド（ＢＵＤ）超微紛薬物粒子をコーティン
グするためのＰＬＤの使用法を説明する。ＳＥＭ、ＦＴＩＲおよびＮＭＲを用い
て、シリコンウエハまたはガラススライド上に蒸着させた膜の特性決定を行い、
重合体構造および形態学の特性決定をした。溶解速度の差を評価するために、コ
ーティングされたＢＵＤ１０およびＢＵＤ２５パウダーを試験管内で試験した。
コーティングされたＢＵＤ２５薬物製剤をラットに生体内で気管内投与して血漿
濃度および肺ターゲティングの改善をモニターした。吸収速度を比較するために
、コーティングされたパウダーのＩＴ投与後の血漿濃度を、コーティングされて
いないＢＵＤパウダーのＩＴ投与およびＢＵＤ溶液のＩＶ投与と、さらにＩＴ投
与後のＦＰの血漿濃度と比較した。最後に、ＩＴ投与後のコーティングされたＢ
ＵＤ２５パウダーの肺ターゲティングを、ＩＴ投与後のコーティングされていな
いＢＵＤおよびＦＰパウダーならびにＩＶ投与後のＢＵＤ溶液の肺ターゲティン
グと比較した。分子構造の特性決定には、ＮＭＲおよびＦＴＩＲを用いてシリコ
ンウエハ上に蒸着させた重合体の検証を用いた。吸収および肺ターゲティングの
差を観測するために、ラットに、生体内遅溶解特性を有するコーティングされた
ブデソニド（ＢＵＤ）粒子製剤を使って生体内送出した。 【０１１０】 ＳＥＭを使った粒径および形態学の比較は、ほとんど定性的であり定量的では
ないが、蒸着後の重合体コーティングのＳＥＭ顕微鏡写真は、ＰＬＤ技術を用い
て形成された比較的ナノメーター厚レベルのコーティングを示している。異なる
ラン時間でシリコンウエハ上に蒸着させた重合体のＳＥＭ顕微鏡写真は、１００
ナノメーター以下のサイズの液滴が蒸着して、数分後に連続コーティングを形成
することを示唆していた。コーティングされていない粒子とコーティングされた
粒子とを比較するＳＥＭ顕微鏡写真は、コーティング後の粒径に観測可能な差を
示さなかったが、これは、標準技術を用いてナノメーターレベルで定量すること
は困難である。コーティングの構造および厚さを正確に定量するにはさらなる分
析を実施する必要があるが、溶液中に溶解したコーティングされたパウダーを純
粋パウダーと比較したＨＰＬＣ分析では、０．１重量％未満の重合体質量が示さ
れた。 【０１１１】 ＦＴＩＲおよびＮＭＲを用いた重合体試料の分析により、蒸着した重合体は蒸
着後もその分子構造を保持することが確認された。ＦＴＩＲを用いた分析により
、重合体主鎖の一般組成ピークが蒸着後にも劇的には変化しないことを確認する
のに成功した。ＮＭＲを用いた特性決定でも、シリコンウエハ上に蒸着したＰＬ
ＧＡと元のＰＬＧＡとは類似の特性ピークを示した。しかし、どちらの技術も、
感度および走査が使用した材料の量に依存し、かつ、上述のようにこの技術を用
いて極く少量の重合体を蒸着させるだけであるために定量的ではなかった。 【０１１２】 ＢＵＤ１０（１０分コーティング）およびＢＵＤ２５（２５分コーティング）
の試験管内溶解分析は、Ｔ_50%がそれぞれ３９分および６０分の二相性溶解速度
を示した。最初の５分にコーティングされていない薬物の早期放出があり、次い
で１〜２時間にわたってコーティングされた粒子からの薬物の遅放出があるよう
である。この放出は、直ちに治療レベルを得るには有益であろうが、１〜２時間
にわたって放出されるコーティング部分は、長い間治療レベルに近い濃度を維持
し、また全身漏出を減少させる。 【０１１３】 ラット研究において、気管内投与後のＢＵＤ２５のピーク血漿濃度は（遊離パ
ウダーの０．５時間に対して）１．０時間であった。ＡＵＣは遊離ＢＵＤパウダ
ーより高いように見えるが、パウダー製剤を検証すると、ラットに投与した用量
では約２倍の増加を示した。ＭＡＴは、遊離パウダーの０．３時間に対し、０．
８時間であると計算されたが、興味深いことには、これは、１．０時間の試験管
内溶解半減期に類似している。試験管内溶解および生体内吸収速度におけるこの
変化は改善であったが、吸収速度および肺ターゲティングに対する溶解速度の関
係をさらに評価するためには、より長い溶解速度のコーティングを用いてさらな
る研究を実施する必要がある。 【０１１４】 ラットのＢＵＤ２５に対する受容体結合プロフィールは、肺対肝および肺対腎
では遊離ＢＵＤパウダーより改善された肺ターゲティングと、肺対腎では受容体
結合プロフィールと比べたときにＦＰより高い肺ターゲティングを示した。さら
に、肺ＭＥＴは、遊離パウダーの３．６時間に比べてほぼ２時間〜５．５時間近
くも増大した。ブデソニドの溶解速度を変えただけで肺ターゲティングが改善さ
れたことを考慮すると、これは、コーティングされたＢＵＤ２５パウダーの肺タ
ーゲティングの増大が肺へのブデソニドの放出速度を制御することにより得られ
ることを強力に示唆している。 【０１１５】 現在、肺におけるバイオテクノロジーおよび遺伝子療法剤の制御放出に関心が
高まっている（Ｅｄｗａｒｄｓら，１９９７年）。低密度マイクロスフェア（Ｅ
ｄｗａｒｄｓら，１９９７年）、スプレーコーティングされた微粒子（Ｗｉｔｓ
ｃｈｉおよびＭｒｓｎｙ，１９９９年）、慣用のマイクロスフェア（Ｐｉｌｌａ
ｉら，１９９８年）およびリポソーム（ＢｒａｔｔｓａｎｄおよびＡｘｅｌｓｓ
ｏｎ，１９９７年；Ｓｕａｒｅｚら，１９９８年）を含めた他の技術が研究され
たが、現在のところ、米国食品医薬品局の認可は得られていない。リポソーム製
剤中の局所活性剤の肺半減期が最大１８時間まで増大したことが示された（Ｆｉ
ｅｌｄｉｎｇおよびＡｂｒａ，１９９２年；ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈおよびＪｕｌ
ｉａｎｏ，１９７９年）。特に、リポソーム中にカプセル封入されたリン酸トリ
アムシノロンアセトニドの血漿濃度プロフィールおよび肺ターゲティングは、リ
ポソーム放出からの平均吸収時間の増大（５．６時間）を示し、その結果、肺タ
ーゲティングにおける統計的に有意な増大が生じた（Ｓｕａｒｅｚら，１９９８
年）。本明細書に呈示されているＰＬＧＡコーティングされたブデソニドドライ
パウダーは、コーティングされていないブデソニドと比べて、ＭＡＴは０．８時
間増大しただけであったが、肺ターゲティングにおいては統計的に有意な増大も
観測された。これは、肺薬物製剤の放出速度のわずかな変化も、観測される局所
対全身作用を強化することを示している（Ｔａｌｔｏｎ，１９９９年）。 【０１１６】 ５．２ 実施例２ 持続放出溶解プロフィールを試験するために、ＰＬＧＡと類似のコーティング
条件下に、現在使用されている別の抗喘息薬、超微紛ＴＡ粒子上に、種々のポリ
（乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コーティングを施した。コーティングは、
ナノメーター寸法のものであり、図６に示されているように、２４時間を超える
長期薬物放出速度のものであった。 【０１１７】 コーティングされたＴＡ２パウダー（２ヘルツでコーティングしたもの）は約
１２時間で９０％放出に達し、コーティングされたＴＡ５パウダー（５ヘルツで
コーティングしたもの）は２４時間を過ぎて９０％放出に達した。これは、約２
時間で９０％放出に達したコーティングされていない超微紛ＴＡとは対照的であ
った（図７）。 【０１１８】 Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｍａｒｋ ＩＩ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒを用
いてコーティングしたパウダーの空力粒径は、統計的に有意な粒径増大を示さな
かった。さらに、統計的には有意ではなかったが、コーティングされたＴＡの吸
入可能な分画（３〜５段階）はコーティングされていないＴＡに比べて沈着の増
大を示した。 【０１１９】 テトラゾリウムベースの比色アッセイ（ＭＴＴ）を用い、種々の濃度のコーテ
ィングされた薬物対コーティングされていない薬物の試験管内ラット肺胞細胞生
存および増殖を比較した。細胞生存率は、細胞を高濃度で長時間インキュベート
すると低下し、コーティングされていないＴＡとコーティングされたＴＡの細胞
毒性には有意な差がなかった。 【０１２０】 ５．３ 実施例３ 結核菌〔Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（ＭＴＢ）
〕は、世界人口の３分の１に感染している最も一般的な感染物質である。有意な
数の新規ＴＢケースに、結核（ＴＢ）とヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）との同
時感染が存在する。特に危険なのは、この空気伝染微生物の伝播および感染機会
を増大させる多剤耐性（ＭＤＲ）菌の出現である。したがって、この疾患の局所
治療においてより有効な薬物および医薬製剤を開発する必要がある。この実施例
では、リファンピシンを含有するマイクロカプセル化薬物粒子の製造、およびそ
れらを、特にこの微生物の宿主細胞である肺胞マクロファージをターゲットとす
るために肺に送出する方法を説明する。 【０１２１】 ＭＴＢ菌は一般に、特定の結合を経由して肺胞マクロファージに吸入され、そ
の後、内面化される（Ｆｅｎｔｏｎ，１９９６年）。この微生物は、血液供給を
介して肺から他の器官に運ばれるが、一次感染部位および最も高濃度の感染細胞
は肺にある。一般に、１日に４５０〜６００ｍｇのリファンピシンの経口療法が
結核の最前線療法である。喘息の治療とは異なり、現在、ＴＢ療法には吸入製剤
は存在しないが、マイクロスフェア製剤が研究され、モルモットでは効能が示さ
れた（Ｈｉｃｋｅｙ，１９９８年）。さらに、トリアムシノロンアセトニドやブ
デソニドなどの喘息療法における吸入グルココルチコイドの持続放出が、改善さ
れた局所対全身作用を示すことが証明された。全身性副作用を低減させて有意な
肺作用を誘発させるために吸入療法が用いられているが、最適な肺ターゲティン
グを得るために考慮を要する多くの要素が存在する。それらの要素には、低い経
口生体内利用率、高い全身性クリアランス、および顕著な肺沈着が含まれる（Ｈ
ｏｃｈｈａｕｓ，１９９７年）。文献において見過ごされてきた最も重要な要素
は、沈着した薬物の遅肺吸収である。 【０１２２】 市販のリファンピシンの粒径は約１００〜約５００ミクロンの範囲である。本
発明者らは、（基本的に粒子を互いにぶつかり合わせてばらばらにすることによ
って）薬物を破壊する小チャンバ内でのエアジェットを含む微粉砕プロセスを用
いて、約１〜約５ミクロンの平均直径を有する粒子を調製した。粒子の約２５％
は５ミクロンを超え、約５０％は約１〜約５ミクロンの範囲であり、粒子の２５
％は約１ミクロンより小さかった。これらの比率は、ミルのラン時間およびジェ
ット圧を制御して変えることができる。 【０１２３】 ５００ｍｇの１〜５ミクロン分画を選択し、上述のレーザーアブレーション法
を用いて１０分間コーティングした。コーティングされたリファンピシンの試験
管内溶解は、１５分以内に９０％放出に達したコーティングされていないＲＩＦ
と比べ、６時間後に９０％放出に達した（図８）。ＴＡと同じ様に、コーティン
グ後に粒径は有意に増大せず、類似濃度のコーティングされていないパウダーと
比べて、インキュベーション後の細胞生存率に差が示されなかった。 【０１２４】 【表１】 ここに開示及び権利主張されるすべての組成物ならびに方法は本発明の開示に
照らせば煩瑣な実験を行うことなく製造及び実施することが可能である。本発明
の組成物及び方法を好ましい実施形態について開示したが、ここに開示される組
成物、方法、該方法の工程、及び該方法の工程の順序には、発明の概念、精神及
び範囲から逸脱することなく変更を加えることが可能である点は当業者には自明
であろう。より詳細には、ここに開示される物質を化学的及び生理学的に関連し
た特定の物質に置き換えても同じかまたは同様の結果を得ることが可能である点
は自明であろう。当業者には自明のこうした類似の代替物ならびに改変物は、特
許請求の範囲において定義される発明の精神、範囲及び概念に包含されるもので
ある。すなわち、特許請求されるところの独占的権利は特許請求の範囲に述べら
れるものである。 【図面の簡単な説明】 【図１Ａ】 装置部分の全体図。 【図１Ｂ】 薬物粒子のコーティングに用いられるＰＬＤ処理装置の模式図
。 【図２】 ターゲットの調節を示す図。 【図３】 バッチ処理配置を示す図。 【図４】 連続処理配置を示す図。 【図５Ａ】 ホスト粒子を加熱するための代替熱源を示す図。 【図５Ｂ】 ホスト粒子を加熱するための代替熱源を示す図。 【図６】 ３７Ｃでの、ｐＨ７．４ ＰＢＳ（５０ｍＭ，０．５％ＳＤＳ）
への、コーティングされたブデソニド（ＢＵＤ）の溶解対コーティングされてい
ないブデソニド（ＢＵＤ）の溶解を示す図（ｎ＝３）。コーティング時間は、１
０分■および２５分●対コーティングされていないブデソニド粉末▲であった。 【図７】 ３７Ｃでの、ｐＨ７．４ ＰＢＳ（５０ｍＭ，０．５％ＳＤＳ）
への、コーティングされたＴＡの溶解対コーティングされていないＴＡの溶解を
示す図（ｎ＝３）。コーティングは、２ヘルツ▲および５ヘルツ●対コーティン
グされていないＴＡ粉末■であった。 【図８】 ３７Ｃでの、ｐＨ７．４ ＰＢＳ（５０ｍＭ，０．５％ＳＤＳ）
への、コーティングされたリファンピン（ＲＩＦ）の溶解対コーティングされて
いないリファンピン（ＲＩＦ）の溶解を示す図（ｎ＝３）。コーティングは、２
０分対コーティングされていないＲＩＦ粉末であった。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書 【提出日】平成１３年２月１９日（２００１．２．１９） 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正の内容】 【特許請求の範囲】 【請求項１】 それぞれが直径５００μｍよりも小さい平均粒径を有する複
数のコーティングされた薬物粒子からなる薬剤であって、該粒子の表面は生分解
性かつ生体適合性の重合体コーティング粒子の第１の層を少なくとも有し、該コ
ーティング層の平均の厚さは１〜５００ｎｍであり、前記コーティングされた薬
物粒子は、パルスレーザアブレーション法を含むプロセスによってホスト薬物粒
子の表面に前記重合体コーティング粒子を付着させることを含むプロセスにより
得ることが可能である薬剤。 【請求項２】 前記コーティング粒子は、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ及びセ
ルロース化合物からなる群から選択される請求項１に記載の薬剤。 【請求項３】 前記薬物粒子は、直径４００μｍよりも小さい、好ましくは
３００μｍよりも小さい、より好ましくは２００μｍよりも小さい、更に好まし
くは１００μｍよりも小さい、更に好ましくは５０μｍよりも小さい、更に好ま
しくは１０μｍよりも小さい、更に好ましくは５μｍよりも小さい、更に好まし
くは１μｍよりも小さい、更に好ましくは０．１μｍよりも小さい平均粒径を有
する請求項１または２に記載の薬剤。 【請求項４】 前記コーティング層の平均の厚さは１〜４００ｎｍ、好まし
くは２〜３００ｎｍ、更に好ましくは３〜２００ｎｍ、更に好ましくは４〜１０
０ｎｍ、更に好ましくは５〜５０ｎｍである請求項１乃至３のいずれかに記載の
薬剤。 【請求項５】 前記コーティング層の平均の厚さは５０〜５００ｎｍ、好ま
しくは１００〜５００ｎｍ、更に好ましくは１５０〜５００ｎｍ、更に好ましく
は２００〜５００ｎｍ、更に好ましくは３００〜５００ｎｍである請求項１乃至
３のいずれかに記載の薬剤。 【請求項６】 前記重合体コーティング粒子の平均粒径は直径５０ｎｍより
も小さく、好ましくは４０ｎｍよりも小さく、より好ましくは３０ｎｍよりも小
さく、より好ましくは２０ｎｍよりも小さく、より好ましくは１０ｎｍよりも小
さく、より好ましくは５ｎｍよりも小さい請求項１乃至５のいずれかに記載の薬
剤。 【請求項７】 前記重合体コーティング粒子は前記薬物粒子の表面にコーテ
ィングされて連続層を形成する請求項１乃至６のいずれかに記載の薬剤。 【請求項８】 前記重合体コーティング粒子は前記薬物粒子の表面にコーテ
ィングされて不連続層を形成する請求項１乃至７のいずれかに記載の薬剤。 【請求項９】 前記コーティングされた薬物粒子は、抗アレルギー薬、抗生
物質、抗炎症薬、または気管支拡張薬である請求項１乃至８のいずれかに記載の
薬剤。 【請求項１０】前記薬物粒子は、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド
、及びリファンピシンからなる群から選択される請求項１乃至９のいずれかに記
載の薬剤。 【請求項１１】請求項１乃至１０のいずれかに記載の薬剤を含む薬学的製剤
。 【請求項１２】前記製剤の全重量に対して重量にして０．０１％〜１０％の
前記薬剤を含む請求項１１に記載の製剤。 【請求項１３】前記製剤の全重量に対して重量にして０．１％〜１％の前記
薬剤を含む請求項１１または１２に記載の製剤。 【請求項１４】重量にして約２０％〜約５０％以上の前記薬剤の呼吸可能な
画分を含む請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の製剤。 【請求項１５】第２の薬剤を更に含む請求項１１乃至１３のいずれか１項に
記載の製剤。 【請求項１６】前記第２の薬剤は粒状薬剤である請求項１５に記載の製剤。 【請求項１７】前記第２の薬剤は請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の
薬剤である請求項３６に記載の製剤。 【請求項１８】第１の気管支拡張薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗生剤
、及び抗アレルギー剤からなる群から選択される第２の薬剤とを含む請求項１１
乃至１７のいずれか１項に記載の製剤。 【請求項１９】前記製剤のエアロゾル投与に適当な賦形剤を更に含む請求項
１１乃至１８のいずれか１項に記載の製剤。 【請求項２０】推進剤を更に含む請求項１９に記載の製剤。 【請求項２１】前記推進剤は、フルオロカーボンと水素を含むクロロフルオ
ロカーボンとからなる群から選択される請求項２０に記載の製剤。 【請求項２２】請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬剤と、請求項１
１乃至２１のいずれか１項に記載の製剤と、前記薬剤の投与のための使用説明書
とからなる治療用キット。 【請求項２３】エアロゾル送達装置または前記薬剤の肺投与に適当な医療器
具を更に含む請求項２２に記載の治療用キット。 【請求項２４】ヒト患者における呼吸器疾患または肺感染症を治療するため
の、請求項１乃至１０のいずれかに記載のコーティングされた薬物粒子、または
、請求項１１乃至２１のいずれかに記載の製剤の使用。 【請求項２５】請求項１乃至１０のいずれかに記載のコーティングされた薬
物粒子を調製するための方法であって、複数の重合体コーティング粒子からなる
少なくとも第１の層を真空下におけるパルスレーザアブレーション法を含むプロ
セスによってホスト粒子の表面に付着させることを含む方法。 【請求項２６】前記パルスレーザアブレーション法は約２４０〜約２８０ｎ
ｍの波長を有するレーザを用いる請求項２５に記載の方法。 【請求項２７】前記パルスレーザアブレーション法は約２４８ｎｍの波長を
有するレーザを用いる請求項２５または２６に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シン、ラージブ ケイ． アメリカ合衆国 32607 フロリダ州 ゲ インズ ビル ナインティーンス ロード エス．ダブリュ．8615 (72)発明者 フィッツ−ジェラルド、ジェームズ エ ム． アメリカ合衆国 20375 ディストリクト オブ コロンビア ワシントン エヌ． ダブリュ．オーバールック アベニュー 4555 ネイビー リサーチ ラボラトリー コード 6372 ビルディング 74 Ｆターム(参考） 4C076 AA26 AA64 AA93 BB27 CC03 CC04 CC15 CC32 DD35 EE24H FF22 FF32 GG16 GG31

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 薬剤であって、各粒子が直径約５００μｍよりも小さい平均
   粒径を有する複数のコーティングされた薬物粒子からなり、該粒子の表面は重合
   体コーティング粒子の第１の層を少なくとも有し、前記コーティング粒子は、Ｐ
   ＬＡ、ＰＧＡ、及びＰＬＧＡからなる群から選択され、前記重合体コーティング
   粒子は、パルスレーザアブレーション法を含むプロセスによってホスト薬物粒子
   の表面に付着させられ、前記コーティング層の平均の厚さは約１〜約５００ｎｍ
   のオーダーである薬剤。 【請求項２】 前記薬物粒子は直径約４００μｍよりも小さい平均粒径を有
   する請求項１に記載の薬剤。 【請求項３】 前記薬物粒子は直径約３００μｍよりも小さい平均粒径を有
   する請求項１または２に記載の薬剤。 【請求項４】 前記薬物粒子は直径約２００μｍよりも小さい平均粒径を有
   する請求項１乃至３のいずれかに記載の薬剤。 【請求項５】 前記薬物粒子は直径約１００μｍよりも小さい平均粒径を有
   する請求項１乃至４のいずれかに記載の薬剤。 【請求項６】 前記薬物粒子は直径約５０μｍよりも小さい平均粒径を有す
   る請求項１乃至５のいずれかに記載の薬剤。 【請求項７】 前記薬物粒子は直径約１０μｍよりも小さい平均粒径を有す
   る請求項１乃至６のいずれかに記載の薬剤。 【請求項８】 前記薬物粒子は直径約５μｍよりも小さい平均粒径を有する
   請求項１乃至７のいずれかに記載の薬剤。 【請求項９】 前記薬物粒子は直径約１μｍよりも小さい平均粒径を有する
   請求項１乃至８のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１０】前記薬物粒子は直径約０．１μｍよりも小さい平均粒径を有
   する請求項１乃至９のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１１】前記コーティング層の平均の厚さは約１〜約４００ｎｍのオ
   ーダーである請求項１乃至１０のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１２】前記コーティング層の平均の厚さは約２〜約３００ｎｍのオ
   ーダーである請求項１乃至１１のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１３】前記コーティング層の平均の厚さは約３〜約２００ｎｍのオ
   ーダーである請求項１乃至１２のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１４】前記コーティング層の平均の厚さは約４〜約１００ｎｍのオ
   ーダーである請求項１乃至１３のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１５】前記コーティング層の平均の厚さは約５〜約５０ｎｍのオー
   ダーである請求項１乃至１４のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１６】前記コーティング層の平均の厚さは約５０〜約５００ｎｍの
   オーダーである請求項１乃至１５のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１７】前記コーティング層の平均の厚さは約１００〜約５００ｎｍ
   のオーダーである請求項１乃至１６のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１８】前記コーティング層の平均の厚さは約１５０〜約５００ｎｍ
   のオーダーである請求項１乃至１７のいずれかに記載の薬剤。 【請求項１９】前記コーティング層の平均の厚さは約２００〜約５００ｎｍ
   のオーダーである請求項１乃至１８のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２０】前記コーティング層の平均の厚さは約３００〜約５００ｎｍ
   のオーダーである請求項１乃至１９のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２１】前記重合体コーティング粒子の平均粒径は直径約５０ｎｍよ
   りも小さい請求項１乃至２０のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２２】前記重合体コーティング粒子の平均粒径は直径約４０ｎｍよ
   りも小さい請求項１乃至２１のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２３】前記重合体コーティング粒子の平均粒径は直径約３０ｎｍよ
   りも小さい請求項１乃至２２のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２４】前記重合体コーティング粒子の平均粒径は直径約２０ｎｍよ
   りも小さい請求項１乃至２３のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２５】前記重合体コーティング粒子の平均粒径は直径約１０ｎｍよ
   りも小さい請求項１乃至２４のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２６】前記重合体コーティング粒子の平均粒径は直径約５ｎｍより
   も小さい請求項１乃至２５のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２７】前記重合体コーティング粒子は前記薬物粒子の表面にコーテ
   ィングされて連続層を形成する請求項１乃至２６のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２８】前記重合体コーティング粒子は前記薬物粒子の表面にコーテ
   ィングされて不連続層を形成する請求項１乃至２７のいずれかに記載の薬剤。 【請求項２９】前記コーティングはＰＬＧＡ、ＰＬＡ、またはＰＧＡの粒子
   からなる請求項１乃至２８のいずれかに記載の薬剤。 【請求項３０】前記コーティングされた薬物粒子は抗アレルギー薬、抗生物
   質、抗炎症薬、または気管支拡張薬を含む請求項１乃至２９のいずれかに記載の
   薬剤。 【請求項３１】前記薬物粒子は、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド
   、及びリファンピシンからなる群から選択される請求項１乃至３０のいずれかに
   記載の薬剤。 【請求項３２】請求項１乃至３１のいずれかに記載の薬剤を含む薬学的製剤
   。 【請求項３３】製剤の全重量に対し重量にして０．０１％〜１０％の前記薬
   剤を含有する請求項３２に記載の製剤。 【請求項３４】製剤の全重量に対し重量にして０．１％〜１％の前記薬剤を
   含有する請求項３２または３３に記載の製剤。 【請求項３５】重量にして約２０％〜約５０％以上の前記薬剤の呼吸可能な
   画分を含む請求項３２乃至３４のいずれか１項に記載の製剤。 【請求項３６】第２の薬剤を更に含む請求項３２乃至３４のいずれか１項に
   記載の製剤。 【請求項３７】前記第２の薬剤は粒状薬剤である請求項３６に記載の製剤。 【請求項３８】前記第２の薬剤は請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の
   薬剤である請求項３６に記載の製剤。 【請求項３９】第１の気管支拡張薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗生剤
   、及び抗アレルギー剤からなる群から選択される第２の薬剤とを含む請求項３２
   乃至３８のいずれか１項に記載の製剤。 【請求項４０】前記製剤のエアロゾル投与に適当な賦形剤を更に含む請求項
   ３２乃至３９のいずれか１項に記載の製剤。 【請求項４１】推進剤を更に含む請求項４０に記載の製剤。 【請求項４２】前記推進剤は、フルオロカーボンと水素を含むクロロフルオ
   ロカーボンとからなる群から選択される請求項４１に記載の製剤。 【請求項４３】請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の薬剤と、請求項３
   ２乃至４２のいずれか１項に記載の製剤と、前記薬剤の投与のための使用説明書
   とからなる治療用キット。 【請求項４４】エアロゾル送達装置または前記薬剤の肺投与に適当な医療器
   具を更に含む請求項４３に記載の治療用キット。 【請求項４５】請求項１乃至３１のいずれか１項の薬剤、または請求項３２
   乃至４２のいずれか１項に記載の薬学的製剤の有効量の吸引による投与を含む、
   ヒト患者の呼吸器疾患を治療するための方法。 【請求項４６】請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の抗生薬剤、または
   請求項３２乃至４２のいずれか１項に記載の薬学的製剤の有効量の吸引による投
   与を含む、ヒト患者の肺感染症を治療するための方法。 【請求項４７】複数の重合体粒子を含む層にて粒状薬剤の表面をコーティン
   グすることを含み、前記重合体粒子は、ＰＬＡ、ＰＧＡ、及びＰＬＧＡからなる
   群から選択される、粒状薬剤の生体利用可能性を高めるための方法。 【請求項４８】前記重合体粒子にて前記薬剤の表面をコーティングするうえ
   で充分である適当なパルス蒸着条件下に前記薬剤を曝すことによって前記層は前
   記薬剤にコーティングされる請求項４７に記載の方法。 【請求項４９】レーザアブレーション法によって前記層は前記薬剤にコーテ
   ィングされる請求項４８に記載の方法。 【請求項５０】前記層は複数の前記重合体粒子の連続的なコーティングから
   なる請求項４８に記載の方法。 【請求項５１】前記層は複数の前記重合体粒子の不連続的なコーティングか
   らなる請求項４８に記載の方法。 【請求項５２】コーティングされた薬物粒子を調製するための方法であって
   、真空下におけるパルスレーザアブレーションを含むプロセスによって複数の重
   合体コーティング粒子からなる少なくとも第１の層をホスト薬物粒子の表面に付
   着させることを含み、前記コーティング粒子は、ＰＬＡ、ＰＧＡ、及びＰＬＧＡ
   からなる群から選択され、前記層の平均の厚さは約１〜約５００ｎｍのオーダー
   である方法。 【請求項５３】前記パルスレーザアブレーション法は約２４０〜約２８０ｎ
   ｍの波長を有するレーザを用いる請求項５２に記載の方法。 【請求項５５】前記パルスレーザアブレーション法は約２４８ｎｍの波長を
   有するレーザを用いる請求項５２または５３に記載の方法。