JPH06211649A - 水溶性の固形医薬有効物質の徐放型製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 層厚に関係なく正確、均一かつ無公害で高い
有効物質含有率が可能な水溶性の固形医薬有効物質の徐
放型製剤を提供する。 【構成】 該徐放型製剤は、有効物質を含有する核と、
担体上にプラズマ補助化学的析出法で被覆された化学的
網状組織からなる、固着した拡散抑制被覆層とからな
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有効物質解放速度の調
整の際これまで達せられなかった精確度を提供する、固
形の医薬の製剤型のための新種の、極めて薄い徐放層に
関する。

【０００２】

【従来の技術】長期に亘る病気の治療の際、薬の服用の
頻度をできる限り僅少に保つことが望ましい。このこと
は、体内での有効物質濃度を安定化し、その結果望まな
い過剰ないしは不足の投与量の危険を減じることにより
不規則な服用を回避することにより治療安全を向上させ
る。そのほかに患者の治療を容易にする。

【０００３】従って多くの場合に、長期に亘る医薬有効
物質の解放の管理を可能にする医薬の製剤型が追究され
ている。理想的な場合には、このような徐放型製剤は広
い範囲内に精確に調整できる解放遅延ならびに高い有効
物質含有率を可能にすべきである。

【０００４】医薬の経口投与のための徐放型製剤を製造
するための種々の方法が公知である。

【０００５】骨格タブレットの際は有効物質を適当な助
剤からなるマトリックスに埋め込む（Ｕｌｌｍａｎｎｓ
Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉ
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ Ｂａｎｄ１８、Ｐｈａｒｍ
ａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｎ）。
この種の骨格タブレットからは有効物質は膨潤したおよ
び／または多孔性のタブレット本体の表面での拡散によ
り緩慢に放出される。

【０００６】有効物質のマトリックスへの埋込みで達成
できる遅延作用は条件付きでのみ制御可能であるにすぎ
ない。その際時間の経過と共に上昇する拡散過程はふつ
うは有効物質の指数関数に相応して低下する解放速度を
惹起する。そのほかに骨格タブレットの全量における助
剤の割合が高ければ投与できる有効物質量の制限をもた
らす。

【０００７】また有効物質解放の遅延は或る種の適当な
担体物質、例えば生物学的に分解するポリマーまたはイ
オン交換体に有効物質を物理化学的結合させることによ
っても達成できるが、この場合には解放速度は担体物質
の分解またはイオン流入により決められる。しかしこの
システムは一般に比較的低配量の有効物質に適するにす
ぎない。

【０００８】徐放型製剤の製造に広く行われている方法
は、有効物質含有の核を、例えばアクリレートおよびメ
タクリレートのエステルまたはセルロース誘導体、例え
ばエチルセルロースからなる適当なラッカーを被覆する
ことである。この場合は、該有効物質解放は膜として作
用する被膜を通しての医薬剤の拡散により制御される。

【０００９】前記のラッカー被膜の製造は、通例（Ｂａ
ｕｅｒ−Ｌｅｈｍａｎｎ−Ｏｓｔｅｔｅｒ Ｗａｌｄ−
Ｒｏｔｈｇａｎｇ，Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ Ａｒｚｎ
ｅｉｆｏｒｍｅｎ，ＷＶＧ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９
８８参照）ラッカー層を回転炉内でまたは流動床反応器
でスプレーし、引き続いて乾燥することにより行われ
る。ラッカー層の塗布のためには有機溶剤または水性溶
剤も使用されるが、両者は独特な欠点を持っている。有
機溶剤は環境を害する放出をさけかつ作業安全を保証す
るためには費用のかかる技術的対策を必要とする。その
ほかに、有機溶剤の場合には薬剤中で、毒性の副作用を
生じる可能性がある残留物の危険がある。水性溶剤は確
かに環境に対しかつ毒性の残留物に関して心配はない
が、その使用はふつうラッカー被膜の劣悪な均質性をも
たらす。従って、これらのことに起因する遅延作用の悪
化を阻止するためには、ラッカー層厚を厚くすることを
甘受しなければならない。

【００１０】アメリカ特許第３ ９１６ ８９９号明細書
は、有効物質容器（例えばカプセルの形で）を半透過性
ラッカー層で包み込んだ、有効物質のための徐放型製剤
を開示している。該層は有効物質に対しては不透過であ
るが、周囲媒体のそのつどの液体に対しては透過性であ
る。この包み込んでいるラッカー層は付加的に幾何学的
に適した開口を含有し、該開口を通じて周囲液体で溶解
した作用物質が外部に到達することができる。徐放型製
剤の服用の後に消化液は半透過性ラッカー層を通ってカ
プセルの内部に拡散する、その際ラッカー層を介して低
下する浸透圧差によりならびにラッカー層の透過性によ
りその通過量は制御される。カプセル中の有効均質は流
入する液体で連続して溶解されラッカー層の幾何学的開
口を介して一定の速度で外部に到達する。だがしかし前
述の浸透圧方式においては、胃または腸管でそれぞれの
使用したカプセル内容物により濃度の上昇による組織の
局部的刺激状態が生じる。そのほかにふつう有効物質の
一部は医薬製剤型中に残留し、従って所望の吸収は行わ
れない。各個々のカプセルのラッカー層は適当な方法
で、例えばレーザ光線を使用して穿孔しなければならな
いから、前記の浸透圧による徐放型製剤の製造には極め
て費用がかかる。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、以下の有利な特徴、すなわち、 ａ）薄い層厚（＜１μｍ）であっても良好な徐放作用、 ｂ）正確な、層厚を介し制御し得る開放挙動、 ｃ）ペレット毎の再現可能な均一な開放挙動、 ｄ）ほかのガレノス式助剤を十分に省くことができるの
で、極めて高い有効物質含有率が可能になる。

【００１２】ｅ）無溶剤、物理学的に懸念のない、無公
害の徐放型製剤の製造方法 を有する拡散抑制被膜をベースとする医薬有効物質のた
めの新規の、高精密な徐放型製剤を見出することであっ
た。

【００１３】

【課題を解決するための手段】前記課題は、特許請求の
範囲に記載の徐放型製剤およびその製造方法により解決
される。

【００１４】本新規の徐放型製剤の特徴は、構造、化学
的組成、製造および作用の調整可能の精確度においてこ
れまで公知の、拡散ないし溶解抑制被膜と極めて著しく
異る、薄い抑散抑制層を使用することである。

【００１５】本発明による層は、明かに１μｍ未満の層
厚であっても極めて良好な拡散抑制作用を持っている。
それによって現状技術に比して被覆厚さの著しい減少が
達成される。本発明による徐放層は、有効物質の極めて
均一で、時間的に線形の解放を保証する、従って、任意
の徐放作用を正確に簡単なやり方で適当な層厚の選定に
より調整することができる。その際、有効物質含有の粒
子の種類および形に関して大きな自由度がある。特に本
発明による徐放型製剤は、特に長く保持する有効物質解
放を保証する高濃度の有効物質担体の使用を可能にす
る。

【００１６】本発明による徐放層の重要な特徴は、一方
では高い架橋度で優れた層の独特の化学組成、他方では
プラズマ補助化学的析出法での層の新規製造法である。

【００１７】化学的組成に関しては、徐放層が少なくと
も元素ＳｉおよびＣを含有し、この際ケイ素の含有率
（Ｈ以外のすべての元素の総量に対して）が有利には１
〜４０原子％の範囲内にあり、かつ炭素が６０〜９９原
子％の範囲内にあるとき、特に良好な徐放作用が達成さ
れることが判明した。また該層は酸素、窒素および特に
水素も含有することができる。さらに他の元素の少量も
一般には支障はない。所望の抑制作用の達成に不可欠の
ものは層のＣ−原子有利にはＳｉとＣ原子の強力な化学
的架橋である。この架橋は、Ｓｉ原子はまた層の比較的
高いＯ含有率であっても金属結合型をおよびＣ原子は同
時に一種の炭化物結合型をもたらす。従って、本発明に
よる層は、本質的に他の公知の拡散抑制層、例えば、Ｓ
ｉ原子が“酸化性”結合型を有するＳｉＯ₂層とは異な
る。前記の結合型の特性はＥＳＣＡ（ｅｌｅｃｔｒｏｎ
ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｆｏｒ ｃｈｅｍｉｃａ
ｌａｎａｌｙｓｉｓ）層試験により実験的に決定するこ
とができる。

【００１８】本発明による徐放型製剤の製造のために有
利な方法として、Ｓｉ−有機モノマーを含有する混合物
の独特なプラズマ補助化学析出を見出した。

【００１９】薄膜の製造のためのプラズマ補助真空法は
久しい以前から公知である（Ｒ．Ｆ．Ｂｈｕｎｓｈａｈ
ｅｔ ａｌ，“Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｆｉｌｍｓ ａｎｄ Ｃｏａｔ
ｉｎｇｓ” Ｎｏｙｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，
１９８２；Ｈ．Ｙａｓｕｄａ，“Ｐｌａｓｍａ Ｐｏｌ
ｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ”、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅ
ｓｓ，Ｏｒｌａｎｄｏ，１９８５参照）、そしてすでに
多くの分野で、例えば半導体素子、磁気的または光学的
情報担体または金属工具のための耐摩耗層の製造の際工
業的使用されている。その際ふつう物理的析出法（いわ
ゆるＰＶＤ方法、例えば蒸着、陰極スパッタリングまた
はイオンプレーティング）と化学的析出法（いわゆるＣ
ＶＤ法）とに区別され、前者では出発物質は凝縮した形
で存在し、後者では適当なガス状の出発化合物を被覆室
に導入し、分解しその際薄い層の形で析出する。その際
ガス状の出発化合物の分解を熱のエネルギー供給（熱に
よるＣＶＤ）によるかまたはプラズマ（プラズマ補助Ｃ
ＶＤ）の作用のもとに行うことができる。熱的ＣＶＤで
のガス状モノマーはふつう摂氏数百度の分解温度を必要
とし、それ故温度に敏感な物質、例えば製薬学的有効物
質のためには適しない。

【００２０】これまでに拡散遮断層の製造のためにプラ
ズマ補助ＰＶＤおよびＣＶＤ法の数多くの商業的使用が
公知であるが、その場合には例外なく大面積のふつうで
きるだけ滑らかの表面を有する平らな基体が被覆され
る。しかしこれまで、拡散遮断層のための公知の方法は
微細の粗表面を有する小さい３次元の担体の被覆の際は
うまく行かなかった。その際、担体物質への充分な付着
（特に厚い層厚の際）、被覆の均一性ならびに層の完全
な無欠如は特に問題をもたらした。それ故、Ｃ不含の
（Ｓｉ−ＯないしはＳｉ−Ｎ）層での反応性スパッタリ
ングによる有効物質ペレットの拡散遮断被覆のための試
験は所望の結果をもたらさなかった。すなわち、２５０
ｎｍ未満の層厚では測定できる徐放作用は達成できなか
ったが、一方、より厚い層厚は引き続く崩壊試験で被覆
像の機械的崩壊を伴う被覆層の脆弱化を生じた。それ
故、本発明による方法によって有効物質ペレットの微細
な粗表面上に良好な徐放層を製造することができたこと
は一層驚異的なことであった。

【００２１】本発明による方法は、プラスマ装置を有す
る真空装置内で被覆すべき有効物質担体を、機械的また
は流体力学的補助手段で運動させ、その際同時に、少な
くとも１種の有機化合物を含有するガス混合物を所定の
流量および圧力比でプラズマ帯域に導入させることを特
徴とする。該有機化合物は、Ｓｉ−有機化合物または炭
化水素化合物であってよい。プラズマ条件（流量および
圧力）は、プラズマ帯域で有機化合物の分解と同時に有
効物質担体に網状組成物の形成が行われるように調整す
る。適するＳｉ有機化合物は、例えばヘキサメチルジシ
ロキサン、ヘキサメチルジシラザン、テトラエチルオル
トシリケート、ビニルトリメチルシランならびに他のメ
チル、ビニル、フエニルまたはアルコキシ基含有のシロ
キサン、シラザンまたはシランである。特にＳｉ有機化
合物として有利であるのはヘキサメチルジシロキサンで
ある。さらに、使用されるガス混合物は希ガス例えばＨ
ｅ，Ｎａ，Ａｒ，ＫｒまたはＸｅ、有利にはＡｒ、なら
びにＯ₂またはＮ₂を含有することができる。その際、混
合物の有利な流量は、１×１０~³〜１００ミリバールの
範囲内の圧力で１〜１００００ｓｃｃｍの範囲内にあ
る。

【００２２】プラズマの電気的供給のためには、直流
（ＤＣ）または交流発電機のどちらかを使用することが
でき、その際交流発電機は通常１３．５６ＭＨｚ（Ｒ
Ｆ）または２．４５ＧＨｚ（マイクロ波）で作業する。
その際、ＤＣ電圧の真空装置への入力結合は公知のやり
方で（例えば、Ｒ．Ｆ．Ｂｈｕｎｓｈａｈ ｅｔ ａ
ｌ、“Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ ｆｏｒ Ｆｉｌｍｓａｎｄ ｃｏａｔｉｎｇ
ｓ”，Ｎｏｙｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８
２参照）で丸い、棒状のまたはそれ以外の適した幾何学
形を備えた、絶縁電極を介して行い、その際真空装置の
残りの部は接地しておく。ＲＦ電圧の入力結合は匹敵す
る方法で行うが、但しその際入力結合した電力を最大に
しかつ逆流電力を最小にするため発電機と電極の間に同
に同調ユニット（コイルおよびコンデンサーからなる電
気回路）を使用する。選択的に使用できるマイクロ波励
起は公知のやり方で無電極で行い、その際真空の外側に
中空または同軸導波管を電力を供給するために利用す
る。マイクロ波のプラズマ帯域への入力結合のためには
種々の装置、例えば、内部に石英板を真空密閉物として
有するホーンアンテナが公知である。また代りにマイク
ロ波を、絶縁されかつ真空密閉された基板に固定されて
いるロッドアンテナを使用しても外部導波管から真空装
置の内部に導入することができる。その際、真空帯域に
おけるプラズマ密度は付加的に公知手法で磁場により高
めることができる、このことは一般に電荷密度の向上お
よび被覆速度の向上をもたらす。

【００２３】均質な被覆ひいてはまた単一の徐放作用を
達成するためには、被覆すべき、有効物質含有のまたは
有効物質から担体物質を、被覆する間適当な機械的また
は流体力学的装置で運動状態に保つ必要がある。このた
めの適当な機械的装置として例えば周期的に動くケー
ジ、ドラム、シャーレまたはトラフで、その中で被覆す
べき担体を定常的に運動させる。その際、該機械的装置
はガス状モノマーの貫流のためおよびプラズマ捕捉のた
めの適当な開口を持っていなければならない。代りに、
被覆すべき担体を流動床法により定常的な運動状態に保
ことも可能である。

【００２４】できるだけ高い被覆速度ならびに被覆の良
好な均一性を達成するために重要なことは、ガス導入シ
ステム、プラズマ帯域および有効物質担体のための運動
装置の最適な全体的配列である。その際、丸いまたは矩
形の幾何学形を持つ平面状電極を使用する際は、有効物
質担体が機械的に活動させる運動装置の底面が該電極に
類似の幾何学形を持ち、その結果電極の形による所定の
プラズマ帯域ができるだけ効率的に利用されるのは有利
である。同時に、ガス導入システムはプラズマ帯域の均
一な貫流を保証すべきである。丸形電極を介してのプラ
ズマ入力結合の際には、例えば共通の中心軸を有する１
つ以上の互に重なる運動装置を使用するのが有利である
ことが立証された。その際、ガス導入は有利にはそれぞ
れの運動装置の高さで内径を運動装置の外径より若干大
きく選定したリング状ガスノズルで行う。その際ポンプ
システムの吸引状態は有利には運動装置の外縁から中心
へのガスのラジアル方向の流れを保証すべきである。

【００２５】本発明による徐放層は、多種多様な種類お
よび形の有効物質担体に使用することができる。適する
有効物質担体は、顆粒、単結晶また比較的コンパクトな
結晶または粒末粒子凝集物、特にペレットおよび特にタ
ブレットである。これらは医薬の有効物質（それにまた
ビタミンも含まれる）または担体および場合により他の
助剤と共にそれを含有する。また、シートも（皮膚浸透
性適用のため）本発明により被覆することができる。

【００２６】適する製薬学的有効物質は、被覆を通し拡
散しかつ体内でその治癒力のあるまたは予防する作用を
発揮するために消化液に充分溶解するすべてのものであ
る。

【００２７】核中に有効物質と共に含有され得る製薬学
助剤は、例えば結合剤、滑剤、成形剤、離形剤、流動制
御剤および保存剤ならびに充填剤、軟化剤、耐酸化剤で
ある。

【００２８】

【実施例】

例１ 有効物質テオフィリンのペレットから、篩を通してペレ
ット直径１．０〜１．４ｍｍを有するフラクションを選
び出した。該ペレットをメッシュ巾０．４ｍｍの鋼網か
らなる運動装置にのせ、これを電磁石で駆動する振動装
置で振動させた。

【００２９】該全装置を筒形真空装置に入れ、これを二
段階のポンプシステム（ターボモレキュラーポンプおよ
びロータリスライドポンプ）で１０~⁶ミリバールの圧力
に真空化した。その後で内径１５０ｍｍを有するリング
状ガスノズルを介して分圧２×１０~²ミリバールを有す
るヘキサメチルシロキサン（メーカー：Ｍｅｒｃｋ社、
純度＞９９％）および分圧１×１０~²ミリバールを有す
るアルゴンからなるガス混合物を導入した。その際、ポ
ンプシステムの一定の吸引出力でヘキサメチルジシロキ
サンの流量は３５．８ｓｃｃｍ（毎分標準立方センチメ
ータ）であった。

【００３０】水平に鋼網の下に５６ｍｍの距離に設置さ
れた丸い鋼電極（直径）１５０ｍｍ）にＲＦ発電機を使
用し周波数１３．５６ＭＨｚの交流圧で衝撃を与えた。
ＲＦ発電機の出力を１００Ｗに制御し、その際鋼電極に
接地点に対し−５７０Ｖの電圧を調整した。１４分の被
覆時間ＲＦ発電機を遮断し、それにより被覆を終了させ
た。

【００３１】被覆したペレットをパッチホルダー付Ｐａ
ｄｄｅｌ Ｍｏｄｅｌ ＵＳＰ ＸＸＩ装置で５０ｒｐ
ｍの回転数および３７℃の温度で崩壊テストした。その
際、９００ｍｌの試験容積中に先ず始めに０．０８Ｎの
塩酸を添加してｐＨ値を１．２に調整した。２ｈ経過の
後に該試験媒体を緩衝液添加法によりｐＨ値６．８に変
えた。放出された有効物質の濃度を測定するために、始
めから、従ってまたｐＨ１．２でも、１時間毎に１０ｍ
ｌの試験量を採り、分光計を使用して２７０ｎｍの波長
における吸光度を測定した。崩壊テストの試験結果は表
１に挙げてある。

【００３２】例２ 例１におけるように被覆したが、被覆時間は５６分であ
った。

【００３３】例３ 有効物質テオフィリンのペレットから、篩により１．０
〜１．４ｍｍのペレット直径を持つフラクションを選び
出した。有効物質担体をアセトン／イソプロパノール混
合物中に溶解したエチルセルロースでＰＥＴシート上に
一層で貼り付けた。

【００３４】有効物質担体を有するシートを筒形状の真
空装置に入れ、これを２段階のポンプシステム（ターボ
モレキュラーポンプおよびロータリースライドポンプ）
で１０~⁶ミリバールの圧に真空化した。その後で内径１
５０ｍｍを有するリング状ガスノズルを介して分圧２×
１０~²ミリバールを有するヘキサメチルジシロキサンお
よび分圧１×１０~²ミリバールを有するアルゴンからな
るガス混合物を導入した。その際ポンプシステムの一定
の吸引出力でヘキサメチルジシロキサンの流量は３５．
８ｓｃｃｍであった。

【００３５】担体シートに中心で向い合って５６ｍｍの
距離に設定して丸い鋼電極（直径１５０ｍｍ）にＲＦ−
発電機を使用して周波数１３．５６ＭＨｚの交流電圧で
衝撃を与えた。ＲＦ発電機の出力を１００Ｗに制御し、
その際鋼電極に接地点に対し−４８０Ｖの電圧に調整し
た。６分１２秒の被覆時間の後ＲＦ発電機を遮断し、そ
れにより被覆を終了した。

【００３６】このように被覆したペレットを貼付した状
態で例１におけるように崩壊テストした。

【００３７】崩壊テストの試験結果を表１に挙げてあ
る。

【００３８】例４ 例３のようであるが、被覆時間は１２分２４秒であっ
た。

【００３９】例５ 例３のようであるが、被覆時間は４９分３８秒であっ
た。

【００４０】 表 １ 放出された有効物質量［％］ 崩壊時間 比較試験 例 （ｈ） （無被覆） １ ２ ３ ４ ５ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ １ ９８.４ ６７.５ １７.３ ８.４ ３.５ ０.４ ２ ９９.５ ８４.５ ２８.３ １９.６ ８.８ ２.４ ３ １００ ９０.０ ３６.８ ３０.６ １３.４ ３.０ ４ １００ ９３.５ ４３.９ ４２.１ １９.６ ４.０ ５ １００ ９５.２ ５０.２ ５０.７ ２５.１ ５.５ ６ １００ ９６.７ ５５.６ ５９.９ ２９.５ ６.２ ７ １００ ９８.２ ６０.３ ７０.８ ３５.１ ７.６ ８ １００ ９８.３ ６３.８ ７７.２ ４０.５ ９.０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン デムボフスキー ドイツ連邦共和国 ゲルハイム シラーシ ュトラーセ 30 (72)発明者 ラインハルト シュペングラー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン コメニウスシュトラーセ ６ (72)発明者 エルンスト フライク ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク ラン グゲヴァン 38−２

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 医薬有効物質を含有するかまたはそれか
   らなる核と、少なくとも１つの拡散を妨げる固着した被
   覆層とからなる水溶性の固形の医薬有効物質の徐放型製
   剤において、該被覆層が０．０１〜１０μｍの範囲の厚
   さを有する、プラズマ補助化学的析出法で担体に被覆さ
   れた化学的網状組織からなることを特徴とする、水溶性
   の固形医薬有効物質の徐放型製剤。
2. 【請求項２】 前記被覆層が少なくとも元素ケイ素およ
   び炭素を含有し、その際該被覆層のＳｉ含有率が１〜４
   ０原子％の範囲内にありかつ炭素含有率が６０〜９９原
   子％の範囲内（それぞれ水素原子の以外のすべての元素
   の全含有率に対し）にある請求項１記載の徐放型製剤。
3. 【請求項３】 前記核が有効物質の顆粒、凝集塊または
   結晶からなる請求項１または２記載の徐放型製剤。
4. 【請求項４】 前記核が、有効物質ならびに医薬助剤を
   含有するペレットからなる請求項１または２記載の徐放
   型製剤。
5. 【請求項５】 前記核が、有効物質ならびに医薬助剤を
   含有するタブレットからなる請求項１ないしは２記載の
   徐放型製剤。
6. 【請求項６】 請求項１から５までのいずれか１項記載
   の徐放型製剤を製造する方法において、拡散を妨げる被
   覆層を、少なくとも１種の有機化合物を含有するガス混
   合物のプラズマ補助の分解により閉じられた密閉空間内
   で析出させると同時に網状組織を形成させて運動状態に
   ある有効物質担体上に製造することを特徴とする徐放型
   製剤の製造方法。
7. 【請求項７】 前記ガス混合物が少なくとも１種のＳｉ
   −有機化合物を含有する請求項６記載の製造方法。
8. 【請求項８】 Ｓｉ−有機化合物としてヘキサメチルジ
   シロキサンを使用する請求項７記載の製造方法。
9. 【請求項９】 流量を１〜１０，０００ｓｃｃｍの範囲
   内で１×１０~³〜１００ミリバールの範囲内の圧力に調
   整する請求項６から８までのいずれか１項記載の製造方
   法。