SU1760969A3 - Способ получени твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к химико-фармацевтической промышленности и касаетс  способов получени  твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением . Цель изобретеи /ч - увеличение периода времени высвобождени  целевого продукта. Способ получени  заключаетс  в нанесении на  дро из двуокиси кремни  с размером 0,15-2 мм соли метопролола . выбранной из группы, состо щей из сунцината,- или фумарата, или сорбата 1- энантиомэра из раствора этанола, в покрытии распылением мембраносбразующим раствором, содержащим этилцеллюлозу и оксигфопилметилцеллюлозу. Полученные гранулы с определенным размером помещают в желатиновые капсулы или прессуют в таблетки.

Description

сл

с

Изобретение относитс  к химико-фармакологической промышленности и касаетс  способа получени  твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением .

Целью изобретени   вл етс  увеличение периода времени высвобождени  целевого продукта.

Способ осуществл ют следующим образом .

Способ получени .

Способ изготовлени  препарата с регулируемым высвобождением представл ет еще один аспект этого изобретени . После первоначального формовани  шариков, содержащих метопролол, полученные шарики покрывают полимерным слоем, описанным в примерах. Полимерную смесь раствор ют

в таком органическом растворителе, как этанол , изопропиловый спирт и/или метиленхло- рид. Напыление может осуществл тьс  в ванне дл  нанесени  покрыти , но предпочтительно этот процесс осуществл етс  в лсевдо- ожижен ном слое. Этил цел л юлоза та кже может наноситьс  из водной дисперсии латекс).

Препарат, полученный в соответствии с этим изобретением, оказываетс  особенно эффективным при лечении нарушений де г тельности сердечно-сосудистой системы, и способ лечени  таких состо ний представл ет еще один аспект этого изобретени .

Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.

Пример

Фумарат метопропола 1440 г

Метиленхлорид9618 г

NJ ON О Ю О О

СлЭ

Этанол 95%3888 г

02 (0,15-0,25 мм), ;-,-375 г

Полимерный слой Этилцеллюлоза с в зкостью 10 сантипауз265,6 г

Оксипропилметилцеллюлоза58 ,4 г

Ацетилтрибутилцитрат36,0 г

Метиленхлорид6141 г

Изопропиловый спирт1544 г

В гранул торе с псевдоожиженным слоем фумарат метопролола напыл ют на  дра из двуокиси кремни  из раствора 95% метанола , 40 г полученных таким образом шари- ков (гранул) (фракции 0,4-0,63 мм) покрывают полимерным слоем, содержащим этил целлюлозу с в зкостью 10 санти- пауз, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат, путем распылени  раствора указанных веществ в метиленхло- риде и изопропиловом спирте. Шарики с нанесенным покрытием затем помещают в твердые желатиновые капсулы. П р и м е р 2.

Сукцинат метопролола1440 г

Метиленхлорид9618 г

Этанол 95%3888 г

02 (0,15-0,25 мм)375

Полимерный слой Этил целлюлоза с в зкостью 50 сантипауз168,1 г

Оксипропилметилцеллюлоза36 ,9 г

Ацетилтрибутилцитрат22,8 г

Метиленхлорид4167 г

Изопропиловый спирт815 г

Добавки дл  таблеток. Микрокристаллическа  целлюлоза470.3 г

Кукурузный

крахмал117,6 г

Картофельный крахмал10,6 г

Очищенна  вода342,2 г

Стеарат магни 1,2 г

Сукцинат метопролола напыл ют на  дра из двуокиси кремни  в соответствии со способом, описанным в примере 1. 400 г образованных таким образом гранул покрывают полимерной пленкой, содержащей этилцеллюлозу с в зкостью 50 сантипауз, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат . Дополнительна  масса дл  таблеток была получена путем мокрой гранул ции сухой смеси макрокристалличе- ской целлюлозы и кукурузного крахмала с водным раствором картофельного крахмала в планетарной мешалке. Равные количества (600 г) активных и дополнительных гранул в конечном счете смешивали со стеаратом магни  0,1 % и прессовали в таблетки.

П р и м е р 3.

100% Сукцинат метопролола в форме плотных сферических гранул со средним размером частиц 0,42 мм.

400 г представленных гранул сукцината

метопролола с частицами менее 0,63 мм покрывали смесью следующих веществ: Этилцеллюлоза с в зкостью 10 сантипауз177,1 г

Оксипропилметилцеллюлоза38 ,9 г

Ацетилтрибутилцитрат24,0 г

Метиленхлорид4094 г

Изопропиловый спирт1029 г

Из полученных шариков формовали фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами. Пример 4. Сукцинат метопролола1440 г

Метиленхлорид9618 г

Этанол 95% 3888 г

5102(0,15-025 мм)375 г

Полимерный слой. Этилцеллюлоза-10166,2

Оксипропилметилцеллюлоза39 ,0

Ацетилтрибутилцитрат22.8 г

Метиленхлорид3889 г

Изопропиловый спирт978 г

Добавки дл  таблеток. Микрокристаллическа  целлюлоза429,3 г

Кукурузный крахмал67,1 г

Порошкообразна 

лактоза40,3 г

Поливидон55,5 г

Очищенна  вода314,7 г

Стеарат магни 1,2 г

Покрытие дл  таблеток (12500 таблеток)

Оксипропилметилцеллюлоза159 ,6 г

Полиэтиленгликоль 600039,9 г

Цветна  двуокись титана39,9 г

Очищенна  вода1356 г

Специальный парафин1,6г.

Сукцинат метопролола напыл ли на  дра из двуокиси кремни  в соответствии со способом, описанным в приведенных выше

примерах 1 и 2. 400 г полученных таким образом шариков (фракци  0,4-0,63 мм) покрывают полимерной смесью, также описанной ваше. Полученные шарики е покрытием из сукцината метопролола смешивают с добавками в равных част х и после добавлени  0,1 % стеарата магни  сухую смесь прессуют в таблетки. И наконец, на эти таблетки нанос т покрытие в ванне дл  нанесени  покрыти  с помощью способа, описанного выше.

П р и м е р 5.

S-Энантиомерный сорбат метопролола в форме плотных сферических гранул фракции 0,4-0,63 мм.

40 г представленных выше гранул сор- бата меторполола с размером частиц менее 0,63 мм вместе с 360 г идеальных гранул с размером частиц в интервале 0,75-1,0 мм покрывали смесью следующих веществ:

Этилцеллюлоза с в зкостью

Юсантипауз51,7

Оксипропиметилцеллюлсзэ11 .3 г

Ацетилтрибутилцитрат7,0 г

Метиленхлорид1194 г

Изопропиловый спирт300 г.

Из полученных шариков формуют фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами.

Биофармацевтические исследовани . Концентрации метопролола в плазме после введени  одной дозы препарата с регулируемым высвобождением, содержащим 190 мг сукцината метопролола в соответствии с примером 4 описани  изобретени , и концентрации в плазме после введени  одной дозы препарата дурулес R, содержащего 200 мг тартрата метопролола, показаны на прилагаемом рисунке 2.-190 мг соли  нтарной кислоты эквивалентны 200 мл тартрата метопролола. Сравнение -производилось у 10 человек. Каждый результат представл ет средние данные, полученные у 10 испытуемых. Как видно, препарат в соответствие с этим изооретени- ем позвол ет получить почти посто нную концентрацию метопролола на прот жении более 20 чьсов, в то врем  как нерастворимый метрический препарат создает нежелательно высокую концентрацию в лпэзме в течение первых часов после введени  препарата .

Уменьшение частоты ударов сердца при физической нагрузке,

12 испытуемым давали обычную таблетку , содержащую 100 мг тартрата меюпроло- ла один раз в день, после чего частоту ударов сердца при физической нагрузке на п тый день лечени  измер ли и сравнивали с уменьшением частоты ударов сердца при физической нагрузке на п тый день лечени  у испытуемых, которым давали препарат с регулируемым высвобождением в соответствии с примером 4 этого изобретени , содержащий 95 мгсукцината метопролола (что эквивалентно 100 мгтартрата метопрололз). Уменьшение частоты ударов сердца проиллюстрировано на рисунке 3. Как видно, препарат по насто щему изобретению обеспечивает равномерное фармакодина- мическое действие в течение 24 часов.

Лучшим вариантом осуществлени  этого изобретени  в насто щее врем  считаетс  пример л.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением путем нанесени  мембра- нообразующего раствора на  дро, о т т и ч а- ю щ и и с   тем, что, с целью увеличени  периода времени высвобождени  целевого продукта, на  дро из двуокоси кремни  с размером 0,15-2 мм нанос т соли метопролола , выбранной из группы, состо щей из сукцината, или фумарата, или сорбата 1- энантеомера из раствора этанола, покрывают распылением мембранообразующим раствором, содержащим этилцеллюлозу и оксипропилметилцеллюлозу, полученные гранулы с размером 0,25-2 мм помещают в желатиновые капсулы или прессуют в таблетки со вспомогательными веществами.