EA009957B1

EA009957B1 - Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, включающая венлафаксин

Info

Publication number: EA009957B1
Application number: EA200700159A
Authority: EA
Inventors: Роберт Писек; Силво Зупанциц; Закель Мойка Сегула
Original assignee: Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date: 2004-07-28
Filing date: 2005-07-27
Publication date: 2008-04-28
Also published as: WO2006010605A2; WO2006010605A3; RS50572B; DE602005004033D1; UA83437C2; PL1778193T3; ATE381925T1; HRP20080007T3; EA200700159A1; ES2299061T3; SI1778193T1; DK1778193T3; PT1778193E; EP1778193A2; EP1778193B1; DE102004036641A1; NO20071139L; DE602005004033T2; CY1107187T1; ZA200701554B

Abstract

Способ получения фармацевтической композиции, содержащей венлафаксин или его фармацевтически приемлемую соль, включающий стадии (1) получения дисперсии венлафаксина или соли венлафаксина в растворителе, в котором венлафаксин или его соли имеют растворимость менее 25 г/л при комнатной температуре; (2) преобразование дисперсии, полученной на стадии (1), в форму частиц; (3) покрывание частиц, полученных на стадии (2), слоем полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение действующего вещества, а также фармацевтические композиции, полученные этим способом.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение направлено на разработку способа получения фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, включающей венлафаксин или его соль.

Изобретение также направлено на создание фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, включающей венлафаксин или его соль, которая может быть в форме пилюль или капсул в оболочке для однократного перорального приема в день.

Предшествующий уровень техники

Соединение 1-[2-диметиламино-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол, далее венлафаксин, было описано в ЕР 0112669. Гидрохлорид этого вещества доступен под торговым названием Эффексор®, который продается в виде рацемической смеси, то есть как смесь в соотношении 1:1 (+) и (-) энантиомеров венлафаксина. Данный препарат применяется для лечения депрессии. Сейчас венлафаксина гидрохлорид назначается взрослым в виде обычных таблеток немедленного высвобождения или в виде мультикорпускулярных капсул пролонгированного действия в течение 24 ч.

Венлафаксина гидрохлорид хорошо растворяется в воде. Известно, что очень трудно разработать фармацевтическую композицию, которая обеспечивала бы медленную скорость растворения лекарственного средства, имеющего высокую растворимость в воде. Кроме того, венлафаксина гидрохлорид является полиморфным. Важные свойства полиморфных форм лекарственных средств, такие как скорость растворения, биодоступность и химическая стабильность, могут существенно различаться. Поэтому полиморфные формы соединения обычно различаются по характеристикам растворимости и объемным свойствам. Это в значительной степени влияет на способ разработки твердого лекарственного препарата и может также негативно влиять на биодоступность лекарственного средства. Именно поэтому в случае венлафаксина гидрохлорида одна его полиморфная форма, отделяемая в процессе синтеза и применяемая при приготовлении препарата, должна иметь определенную и предпочтительно желаемую кристаллическую модификацию.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением часто желательны для оптимизации лечения не только из-за уменьшения частоты приема, но также из-за уменьшения колебаний концентрации вещества в крови. Уменьшение максимальной концентрации препарата в крови может уменьшить возможность появления побочных эффектов, связанных с приемом большой дозы вещества, и, таким образом, улучшить переносимость препарата. Другим преимуществом режимов сниженной дозы препарата является улучшенная удобство для пациентов и лучшая гарантия соответствия, поскольку высвобождаемые порции лекарственного вещества поддерживают постоянный уровень его концентрации в крови и не допускают колебаний концентрации, как это бывает при приеме обычных препаратов немедленного высвобождения более 1 раза в день.

Лекарственная форма венлафаксина гидрохлорида с замедленным высвобождением известна из предшествующего уровня техники. Европейские патенты ЕР 0797911 и ЕР 1028718 описывают сфероиды венлафаксина гидрохлорида в оболочке, где сфероидное ядро, полученное путем выдавливания и сферонизации смеси лекарственного вещества с микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), покрыто смесью этилцеллюлозы с гидроксипропилметилцеллюлозой.

В \νϋ 03/041692 описана композиция с замедленным высвобождением, в которой венлафаксина гидрохлорид был объединен со связующим веществом и распылен на инертные ядра из сахара и крахмала (иоирагей). Такие ядра в оболочке затем дополнительно покрывали слоем полимера, позволяющего происходить контролируемому высвобождению гидрохлорида венлафаксина. Подходящими покрывающими полимерами являются сополимеры метакриловой кислоты (Эудрагит^®) и производные целлюлозы.

В νθ 02/102129 описывается способ получения капсул пролонгированного высвобождения, наполненных микрогранулами в тройной оболочке, содержащими венлафаксин. Сферические микрогранулы из сахара и крахмала сначала смачиваются раствором повидона, посыпаются венлафаксина гидрохлоридом, а затем покрываются раствором этилцеллюлозы. Этилцеллюлоза может быть заменена полимером Эудрагит^®, эфиром или сложным эфиром целлюлозы. Данным способом получается негомогенный слой активного ингредиента, что негативно влияет на процесс высвобождения вещества.

В и8 2003/0190354 описывается композиция продленного высвобождения, содержащая в качестве активного вещества венлафаксина гидрохлорид, выпускаемая в форме матричных таблеток, где венлафаксин смешан с комбинацией гидрофильных, например гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), и гидрофобных, например этилцеллюлоза, компонентов, образующих матрицу. Коллидон^® СР, эксципиент на основе поливинилацетата, можно применять как связующее вещество либо в сухой форме, либо в виде суспензии.

Основной проблемой предшествующих способов получения венлафаксина гидрохлорида является изменение полиморфной формы активного компонента. Ни один из предшествующих документов не рассматривает проблему сохранения желаемой полиморфной формы венлафаксина гидрохлорида в процессе приготовления фармацевтических препаратов. Сохранение определенной полиморфной формы лекарственного вещества очень важно, в частности, для улучшения биодоступности вещества, как было сказано выше.

- 1 009957

Поэтому объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, включающей венлафаксина гидрохлорид, где форма венлафаксина не изменяется в течение процесса, даже если лекарственное вещество находится в контакте с растворителями, например с водой, которая вызывает полиморфное изменение венлафаксина гидрохлорида. Кроме того, предпринимаются попытки по уменьшению числа стадий способа, что позволит уменьшить стоимость производства.

Кроме того, огромным преимуществом могло бы стать получение композиции с такой пластичностью, что незначительное влияние различных факторов не приводило бы к ее разрушению, что, в свою очередь, не приводило бы к нежелательному немедленному высвобождению хорошо растворимого венлафаксина, и при этом композиция имела бы механизм самовосстановления при повреждении. Также желательно, чтобы композиции обеспечивали гомогенное высвобождение лекарственного вещества.

Все описанные проблемы неожиданно решаются способом получения фармацевтической композиции, содержащей венлафаксин или его фармацевтически приемлемую соль, включающим следующие стадии:

(1) получение дисперсии (суспензии) венлафаксина или соли венлафаксина в растворителе, в котором венлафаксин или соли венлафаксина имеют растворимость менее 25 г/л при комнатной температуре;

(2) преобразование дисперсии, полученной на стадии (1), в форму частиц;

(3) покрывание частиц, полученных на стадии (2), слоем полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение действующего вещества.

Растворитель, применяемый на стадии (1), является предпочтительно одним, выбранным из группы 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол, циклогексан, диэтиловый эфир, гептан, изопропилацетат, пропилацетат и толуол. Предпочтительно, чтобы растворитель не содержал воду или этанол, так как было установлено, что эти растворители способствуют полиморфным превращениям.

Предпочтительно, чтобы композиция содержала венлафаксин в форме соли, предпочтительно гидрохлорида и более предпочтительно в виде, по существу, чистой или чистой полиморфной модификации. Форма I венлафаксина гидрохлорида определена в статье Лс1а СгуЧаНощарЫса (2000) С56, 1009-101, различные полиморфные модификации описаны в νϋ 02/45658, νϋ 02/36542, νϋ 02/46140, νϋ 03/042161, νθ 03/048082, νϋ 03/050075 и νϋ 03/050074. Полиморфная форма считается, по существу, чистой, если она содержит менее 5 мас.%, предпочтительно менее 2 мас.% и более предпочтительно менее 1 мас.% других полиморфных форм. Наиболее предпочтительная форма - полиморфная форма I.

Более того, предпочтительно, чтобы дисперсия венлафаксина или его соли в растворителе также содержала связующее вещество, которое предпочтительно должно быть растворимо в этом растворителе.

Связывающее вещество, применяемое на стадии (1), предпочтительно может быть выбрано из группы, состоящей из целлюлозы, производных целлюлозы, поливинилпирролидона (ПВП) и их смесей. Предпочтительными производными целлюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлоза и/или гидроксипропилцеллюлоза. В частности, на стадии (1) в качестве связующего вещества применяется гидроксипропилцеллюлоза.

Предпочтительно, чтобы соотношение по массе венлафаксина или соли венлафаксина и связывающего вещества в дисперсии на стадии (1) было по меньшей мере от 2:1 до 20:1, и даже более предпочтительно, чтобы соотношение по массе находилось в пределах от 8:1 до 14:1, из расчета по основанию венлафаксина.

Дисперсия, получаемая на стадии (1), может также содержать вещество, предотвращающее слипание. Применение такого вещества рекомендуется в случае, когда применяется более высокая концентрация связующего вещества. Вещество, предотвращающее слипание, например такое, как тальк, уменьшает слипание и, таким образом, предотвращает укрупнение шариков, а также прилипание к стенкам сосуда в процессе приготовления.

На стадии (2) дисперсия предпочтительно переводится в форму частиц путем нанесения дисперсии, полученной на стадии (1), на инертные частицы-ядра. Таким образом, получаемая фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит инертные ядра, покрытые первым слоем действующего вещества венлафаксина или его соли, и вторым слоем полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение действующего вещества. Композиции могут содержать и дополнительные разделяющие слои, что будет объяснено ниже.

Инертные ядра предпочтительно состоят, в основном, из сахарозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы или их смеси, предпочтительно из смеси сахарозы и крахмала. Предпочтительно применение частиц иоиратей.

На скорость растворения фармацевтической композиции согласно изобретению неожиданно не влияют ни природа, ни количество материала, образующего инертное ядро.

Полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества, применяемый на стадии (3), является предпочтительно гидрофобным полимером, более предпочтительно выбранным из группы поливинилацетат (ПВА) и поливинилпирролидон (ПВП), поли(мета)акрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты и/или акриловой кислоты с (мета)акрилатами, содержащими функциональные группы, такие как триметиламмонийэтилметакрилат, нейтральные полимеры и сополимеры метак

- 2 009957 риловой кислоты и акриловой кислоты, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и их смеси. Каждый из этих полимеров может применяться отдельно, два или более этих полимеров могут применяться в виде отдельных полимерных слоев или могут применяться в виде смеси. Полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества, применяются в форме водной суспензии или в форме раствора в органическом растворителе.

Особо предпочтительно, чтобы полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества, применяемый на стадии (3), был комбинацией ПВА и ПВП либо в форме отдельных полимерных слоев, либо в форме смеси этих полимеров. Было установлено, что комбинация ПВА и ПВП обеспечивает образование композиций с высокой пластичностью. В результате получаемая композиция, и в частности второй слой, является устойчивым к механическому воздействию и имеет механизм самовосстановления, особенно когда частица, покрытая вторым слоем, попадает в водную среду. Благодаря механизму самовосстановления и абсолютной стабильности возможность немедленного высвобождения венлафаксина уменьшается, поэтому безопасность фармацевтической композиции согласно изобретению увеличивается. Дополнительной выгодой является отсутствие стадии отверждения этих полимеров.

Более того, на стадии (3) может быть применена смесь, содержащая полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества, и пластификатор для дальнейшего образования пленки и ее гибкости. Подходящие пластификаторы представляют собой 1,2-пропиленгликоль, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, дибутилсебацинат и триацетин, наиболее предпочтительно применение триэтилцитрата в качестве пластификатора.

Полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества, и необязательный пластификатор, применяемые на стадии (3), можно в дальнейшем объединить с веществом, предотвращающим слипание, например с тальком. Предпочтительно, чтобы соотношение по массе вещества, предотвращающего слипание, и полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение действующего вещества, было по меньшей мере от 1:1 до 1:10, предпочтительно от 1:2 до 1:5.

Способ по изобретению может в дальнейшем преимущественно включать в себя дополнительную стадию применения разделяющего слоя на композициях, полученных на стадии (2). Разделяющий слой предпочтительно образуется при применении водной суспензии или органического раствора подходящего полимера, который предпочтительно выбирается из группы, включающей в себя целлюлозу и производные целлюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт (ПВС) и их смеси. Предпочтительные производные целлюлозы представляют собой гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Кроме полимеров, применяемые для создания разделяющего слоя суспензии или растворы могут преимущественно содержать вещества, препятствующие слипанию, например тальк.

В предпочтительном воплощении способ по изобретению, таким образом, приводит к образованию фармацевтической композиции, содержащей:

(а) инертные ядра, (б) первый слой, содержащий венлафаксин и необязательно также связующее вещество, который наносится на инертные ядра (а), и (в) второй слой, содержащий полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества, и необязательно связующее вещество и пластификатор, который наносится на слой (б) или необязательный слой (г), и (г) необязательный разделяющий слой, который наносится на слой (б), то есть помещается между слоями (б) и (в).

Таким образом, композиция применяется предпочтительно в форме частиц, таких как шарики, сфероиды или гранулы. Дискретные частицы в оболочке могут помещаться в более крупные, такие как капсулы, или из них могут формовать таблетки.

Перед нанесением следующего слоя предыдущий слой предпочтительно должен быть высушен.

Инертные ядра могут быть покрыты первым и вторым слоями и необязательным разделяющим слоем с применением ванночки с псевдоожиженным слоем или ванночки с раствором. Предпочтительно используется аппарат для нанесения жидких покрытий, например донный, тангенциальный или разбрызгивающий сверху вещество оболочки. Аппарат для нанесения жидких покрытий, например от Вурстера или Хьюттлина, представляет собой систему, в которой воздушная струя, подаваемая из-под инертных ядер, смачивает и в то же время обеспечивает высушивание первого и второго слоя после их нанесения на ядра. Предпочтительный способ производства данной композиции имеет ряд преимуществ, потому что обе фазы способа, то есть покрывание, высушивание и образование первого и второго слоев, могут проходить в одной емкости. Благодаря этому факту воспроизводимость способа и, таким образом, качество получаемой фармацевтической композиции являются высокими.

Необязательно, частицы, различающиеся толщиной первого и/или второго слоя, соединяются перед формированием из них больших единиц или таблеток. Путем комбинирования частиц, таких как шарики, различающихся толщиной их второго слоя, можно регулировать до желательного уровня скорость высвобождения действующего вещества.

Было неожиданно установлено, что полиморфные формы венлафаксина гидрохлорида не изменяются в процессе получения способом по изобретению, даже если при нанесении полимера, обеспечи

- 3 009957 вающего замедленное высвобождение действующего вещества, или при нанесении разделяющего слоя применяется водосодержащая дисперсия. Более того, способ по изобретению приводит к образованию очень однородного слоя, содержащего активный компонент.

Фармацевтическая композиция, получаемая способом по изобретению, также является объектом изобретения. Эти композиции предпочтительно имеют форму частиц, шариков, сфероидов, гранул, таблеток или капсул. Композиция предпочтительно содержит венлафаксин или соль венлафаксина в количестве от 15 до 50 мас.%, предпочтительно от 20 до 45 мас.% и более предпочтительно от 22 до 37 мас.%, из расчета по форме основания. Под определением «из расчета по форме основания» имеется в виду, что количество венлафаксина, не находящегося в свободной форме основания, например в форме предпочтительного гидрохлорида, должно быть переведено в соответствующее количество свободной формы основания. Например, фармацевтическая композиция, содержащая 50 мг предпочтительного венлафаксина гидрохлорида, который имеет молярную массу 330,87 г/моль, соответствовала бы 41,92 мг венлафаксина, который имеет молярную массу 277,40 г/моль.

В дополнение к активному компоненту первый слой предпочтительно также содержит связующее вещество. Связующее вещество предпочтительно добавляется в таком количестве, что конечный продукт содержит от 2 до 5 мас.%, как от 2 до 4,5 мас.%, более предпочтительно от 3 до 5 мас.%, как от 3 до 4,5 мас.%, и более предпочтительно от 3 до 4 мас.% связующего вещества, от общей массы фармацевтической композиции.

Композиция по изобретению предпочтительно содержит полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества, в количестве от 2 до 35 мас.%, предпочтительно от 3 до 30 мас.% и более предпочтительно от 4 до 25 мас.%, от общей массы композиции.

Скорость высвобождения венлафаксина из композиции по настоящему изобретению уменьшается с увеличением толщины второго слоя, содержащего полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества. Скорость высвобождения является количеством венлафаксина, которое выделяется из композиции за определенный промежуток времени. На начальной стадии вода должна проникнуть через второй слой и прийти в контакт с частицами или таблеткой для того, чтобы, по меньшей мере, частично растворить венлафаксин перед тем, как венлафаксин диффундирует через второй слой.

Кроме времени высвобождения, толщина второго слоя также влияет на время задержки. Время задержки представляет собой время между первым контактом фармацевтической композиции с водой и первым определяемым высвобождением венлафаксина. С увеличением толщины второго слоя время задержки также увеличивается.

Предпочтительно, чтобы количество пластификатора во втором слое было в пределах от 0 до 20 мас.% от массы сухого полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение действующего вещества.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит инертные ядра в количестве предпочтительно от 20 до 55 мас.%, более предпочтительно от 25 до 50 мас.% и наиболее предпочтительно от 30 до 45 мас.%, от общей массы фармацевтической композиции.

При наличии разделяющего слоя, полимер, его образующий, предпочтительно составляет от 1 до 5 мас.% в фармацевтической композиции. Кроме того, разделяющий слой может содержать вещество, препятствующее слипанию, предпочтительно в количестве от 0,1 до 5 мас.% от общей массы фармацевтической композиции.

Поддержание полиморфной формы I при осуществлении способа по настоящему изобретению показано на фиг. 1-6.

На фиг. 1 показан спектр дифракции рентгеновских лучей в порошке (ДРЛП) для шариков, полученных по примеру 1, измеренный сразу же после их получения;

на фиг. 2 показан спектр ДРЛП для шариков, полученных по примеру 1, измеренный после 1 месяца хранения образцов в пластиковом контейнере с осушителем при температуре 40°С и относительной влажности 75%;

на фиг. 3 показан спектр ДРЛП для шариков, полученных по примеру 1, измеренный после 1 месяца хранения образцов в открытом пластиковом контейнере при температуре 25°С и относительной влажности 60%;

на фиг. 4 показан спектр ДРЛП для шариков, полученных по примеру 1, измеренный после 1 месяца хранения образцов в алюминий/алюминиевой упаковке при температуре 40°С и относительной влажности 75%;

на фиг. 5 показан спектр ДРЛП для шариков, полученных по примеру 4, измеренный сразу после их получения, и на фиг. 6 показан спектр ДРЛП полиморфной формы I венлафаксина.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами.

Примеры

Пример 1. ЬР-10А-В14.

89,6 г гидроксипропилцеллюлозы растворяли в 1781,85 г 1-пропанола. К полученному раствору добавляли 1187,90 г гидрохлорида венлафаксина, после чего дисперсию гомогенизировали в специальном смесителе до получения, по существу, гомогенной дисперсии. Затем эту дисперсию распыляли на инерт

- 4 009957 ные ядра массой 1260 г, то есть на зерна попрагей, содержащие смесь сахарозы и крахмала, в ванне Вурстера с псевдоожиженным слоем для получения ядер с первым слоем.

1214,4 г ядер в оболочке дополнительно покрывали водной дисперсией массой 568,4 г, содержащей 30 мас.% ПВА и ПВП, триэтилцитратом массой 17,2 г, тальком массой 60,9 г и дистиллированной водой массой 568,4 г в ванне Вурстера.

Образцы хранились в течение 1 месяца при различных условиях

В пластиковых контейнерах с осушителем при 40°С и относительной влажности 75%;

в открытом пластиковом контейнере при 25°С и относительной влажности 60%;

в алюминий/алюминиевой упаковке при 40°С и относительной влажности 75%.

Пример 2. ЬР-17А-ЫЕ30.

124,80 г гидроксипропилцеллюлозы растворяли в 2481,86 г 1-пропанола. К полученному раствору добавляли 1654,58 г гидрохлорида венлафаксина, после чего дисперсию гомогенизировали в специальном смесителе до получения, по существу, гомогенной дисперсии. Затем эту дисперсию распыляли на инертные ядра массой 1755,00 г, то есть на зерна попрагей, содержащие смесь сахарозы и крахмала, в ванне Вурстера для получения ядер с первым слоем.

1305,00 г ядер в оболочке дополнительно покрывали в ванне Вурстера Эудрагитом НЕ 40 Д массой 978,75 г, тальком массой 391,50 г и дистиллированной водой массой 1436,81 г.

Пример 3. БР-15А-У-Е30.

115,20 г гидроксипропилцеллюлозы растворяли в 2290,95 г 1-пропанола. К полученному раствору добавляли 1527,30 г гидрохлорида венлафаксина, после чего дисперсию гомогенизировали в специальном смесителе до получения, по существу, гомогенной дисперсии. Затем эту дисперсию распыляли на инертные ядра массой 1620,00 г, то есть на зерна попрагей, содержащие смесь сахарозы и крахмала, в ванне Вурстера для получения ядер с первым слоем.

1540,63 г ядер в оболочке дополнительно покрывали в ванне Вурстера гидроксипропилцеллюлозой массой 46,22 г, тальком массой 52,30 г и 1-пропанолом массой 1000,00 г.

1542,73 г ядер в оболочке дополнительно покрывали в ванне Вурстера Эудрагитом РС 30 Д массой 1542,73 г, триэтилцитратом массой 92,56 г, тальком массой 231,41 г и дистиллированной водой массой 2005,55 г.

Пример 4. БР-01А.

525 г гидрохлорида венлафаксина растворяли в 918 г дистиллированной воды. К полученному раствору добавляли 72 г талька, после чего дисперсию гомогенизировали в специальном смесителе до получения, по существу, гомогенной дисперсии. Затем эту дисперсию распылили в ванне Вурстера на инертные ядра массой 1225 г, то есть на зерна попрагей, содержащие смесь сахарозы и крахмала, для получения ядер с первым слоем.

Пример 5. ЬР-21 А-У-Б7.

128,00 г гидроксипропилцеллюлозы растворяли в 2545,50 г 1-пропанола. К полученному раствору добавляли 1697,00 г гидрохлорида венлафаксина, после чего дисперсию гомогенизировали в специальном смесителе до получения, по существу, гомогенной дисперсии. Затем эту дисперсию распыляли в ванне Вурстера на инертные ядра массой 1500,00 г, то есть на зерна попрагей, содержащие смесь сахарозы и крахмала, для получения ядер с первым слоем.

2992,50 г ядер в оболочке дополнительно покрывали в ванне Вурстера раствором, содержащим 74,81 г поливинилпирролидона в 1197,00 г этанола.

2931,00 г ядер в оболочке дополнительно покрывали в ванне Вурстера смесью, содержащей 205,17 г этилцеллюлозы, 20,52 г дибутилсебацината и 3385,00 г этанола.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

(1) получение дисперсии венлафаксина или соли венлафаксина в растворителе, в котором венлафаксин или соль венлафаксина имеют растворимость менее 25 г/л при комнатной температуре;

1. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей венлафаксин или его фармацевтически приемлемую соль, который включает следующие стадии:
2. Способ по п.1, где венлафаксина гидрохлорид применяют в качестве активного компонента.

(2) преобразование дисперсии, полученной на стадии (1), в форму частиц;
3. Способ по п.2, где венлафаксина гидрохлорид применяют в виде, по существу, чистой полиморфной формы.

(3) покрывание частиц, полученных на стадии (2), слоем полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение действующего вещества.
4. Способ по любому из пп.1-3, где дисперсия, полученная на стадии (1), дополнительно содержит связующее вещество.
- 5 009957

5. Способ по п.4, где применяют связующее вещество, растворимое в применяемом растворителе.
6. Способ по п.5, где связующее вещество выбирают из группы, состоящей из производных целлюлозы, поливинилпирролидона (ПВП), поливинилового спирта (ПВС) и их смесей.
7. Способ по любому из пп.4-6, где венлафаксин или его соль и связующее вещество применяют в массовом соотношении от 2:1 до 20:1, из расчета по основанию венлафаксина.
8. Способ по любому из пп.1-7, где дисперсия, получаемая на стадии (1), дополнительно содержит вещество, препятствующее слипанию.
9. Способ по п.8, где веществом, препятствующим слипанию, является тальк.
10. Способ по любому из пп.1-9, где на стадии (2) дисперсию преобразуют в форму частиц путем нанесения дисперсии, полученной на стадии (1), на инертные ядра.
11. Способ по п.10, где инертные ядра состоят в основном из сахарозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы или их смеси, в частности из смеси сахарозы и крахмала.
12. Способ по п.10 или 11, где инертными ядрами являются частицы из сахара и крахмала (иоирагей).
13. Способ по любому из пп.1-12, где полимером, обеспечивающим замедленное высвобождение действующего вещества, является гидрофобный полимер, обеспечивающим замедленное высвобождение.
14. Способ по п.13, где полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества, выбирают из группы, состоящей из поливинилацетата (ПВА), поливинилпирролидона (ПВП), поли(мета)крилатов, таких как сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты с триметиламмонийэтилметакрилатом, полимеров и сополимеров метакриловой и акриловой кислоты, этицеллюлозы, метилцеллюлозы и их смеси.
15. Способ по п.14, где смесь полимеров, применяемая на стадии (3), содержит смесь поливинилацетата (ПВА) и поливинилпирролидона (ПВП).
16. Способ по любому из пп.1-15, где на стадии (3) применяют смесь полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение, с пластификатором.
17. Способ по п.16, где пластификатор выбирают из группы, состоящей из 1,2-пропиленгликоля, триэтилцитрата, полиэтиленгликоля, триацетина, дибутилсебацината и их смеси.
18. Способ по любому из пп.1-17, включающий дополнительную стадию создания разделяющего слоя на частицах, полученных на стадии (2).
19. Способ по п.18, где разделяющий слой формируют из водной суспензии или органического раствора полимера, выбранного из группы, состоящей из целлюлозы и производных целлюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта и их смесей.
20. Способ по любому из пп.1-19, дополнительно включающий стадию высушивания частиц, полученных на стадии (2), частиц в оболочке, полученных на стадии (3), и/или частиц, полученных способом по пп.18 и 19.
21. Способ по любому из пп.1-20, где способ выполняют в ванночке с псевдоожиженным слоем.
22. Способ по любому из пп.10-21, включающий процесс нанесения дисперсии, полученной на стадии (1), на инертные ядра для получения партии частиц, имеющих слой, образованный при осаждении дисперсии, полученной на стадии (1), первой толщины, процесс нанесения дисперсии, полученной на стадии (1), на инертные ядра для получения по меньшей мере одной партии частиц, имеющих слой, образованный при осаждении дисперсии, полученной на стадии (1), с разной толщиной, и процесс смешивания полученных партий частиц для получения партии частиц, различающихся толщиной слоя, образованного при осаждении дисперсии, полученной на стадии (1).
23. Способ по любому из пп.1-22, где частицы, полученные на стадии (3), помещают в капсулы или из них формуют таблетки.
24. Фармацевтическая композиция, получаемая способом по любому из пп.1-23.
25. Композиция по п.24, содержащая от 15 до 50 мас.% венлафаксина или соли венлафаксина, из расчета по основанию венлафаксина, от общей массы композиции.
26. Композиция по п.24 или 25, содержащая от 2 до 35 мас.% полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение, от общей массы композиции.
27. Композиция по любому из пп.24-26, содержащая от 20 до 55 мас.% инертных ядер от общей массы композиции.
28. Композиция по любому из пп.24-27, где слой, содержащий венлафаксин или соль венлафаксина, содержит от 2 до 5 мас.% связующего вещества от общей массы композиции.
29. Композиция по любому из пп.24-28, где полимер разделяющего слоя составляет от 1 до 5 мас.% от общей массы композиции.