CN1348361A - 制备包衣药粒及药物制剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开利用脉冲激光烧蚀来制备大小及厚度均匀的包衣药粒的方法。制得的包衣药粒大小从几纳米至几毫米,包有直径约1－50nm的有机聚合物粒子。在说明性实施例中,包衣药粒或药物释放颗粒含有可生物降解或生物相容性有机物包衣,该包衣的厚度和均匀性可控,因而具有控释及生物利用度高等优良药物特性。

Description

制备包衣药粒及药物制剂的方法

1.0.发明背景

本发明是美国临时专利申请60/108,847(1998年11月18日)和美国临时专利申请60/110,291(1998年11月30日)的继续申请，本发明参考并结合了前两项申请的内容。

1.1.发明领域

本发明主要涉及药粒或药物传递颗粒，它们被可生物降解且生物相容性材料(例如聚合物)包裹，用以控制其表面特性、药物扩散速度和释放速度。更具体地说，本发明提供了制备以超细有机聚合物包衣材料包裹的药物组合物的方法，包衣通过非水、非溶剂的气相沉积法进行，例如脉冲激光烧蚀。本发明所述方法的优点包括能够控制所选药粒表面上包衣层的厚度和均匀性。

1.2.相关技术

目前用水法/溶剂法形成颗粒材料上的聚合物包衣(Zeng，1995)。目前用聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)和它们的共聚物聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)来形成微球，正在研究将它们用于数种药物的肺给药，但是，通用溶剂-蒸发技术的包胶效率很低(1-10％)，而且过程复杂(Talton，1999)。不幸的是，目前肺给药颗粒上的包衣方法尚未有效获得微米级的颗粒。

干粉吸入剂(DPI)被用于局部或全身性向肺传递各种药物(Zeng，1995)。虽然目前的药物传递系统对肺部给药来说比较有效，但却受到吸入后的肺沉积特性以及药物释放速度动力学所致的潜在问题的限制。

制药领域熟知的纳米胶囊和微球制剂通过吸入向肺表面给药的效率通常较差，颗粒大小和包衣厚度的控制则很难。用脂质体制剂来包裹药粒也存在类似问题。1.3.现有技术的缺陷

如上所述，现有方法在制备适合气雾剂和吸入疗法的包衣药粒的许多方面存在缺陷。只有少数报道使用脉冲激光沉积法在平表面上沉积聚合物纳米粒子包衣(Hansen，1988；Blanchet，1993；Li，1998；Suzuki，1998)，有关颗粒上的包衣则根本没有。类似的，此前的沉积方法基本上不能重复性地制备具有充分药物活性的超细包衣药物以适合向动物肺表面气雾给药。现有方法最严重的局限性在于包胶效率低，处理时间长，溶剂蒸发会形成气孔(Talton，1999)。

所以，目前需要的是制备超细包衣药粒的方法，它须没有上述缺陷，并可用于制备具有优良药物传递和药效特性的药物制剂。特别需要的是制备含有大小和性能适合气雾剂或其他肺传递的包衣药粒的药物的方法。

2.0.发明概述

本发明通过提供一种新的包衣方法克服了现有技术中包括以上所述的固有缺陷，该方法可制备包衣颗粒，特别是具有更好药学特性和更高生物利用度的包衣药粒。总的说来，本发明方法提供了一种用一层或多层分散包衣粒子包裹宿主颗粒或芯粒的方法，使得包衣粒子与宿主颗粒牢固结合，从而形成连续或不连续的包衣(这取决于包衣后颗粒的具体用途)。2.1.制备包衣药粒的方法

本发明方法包括聚合物包衣在目标颗粒上的物理气相沉积(PVD)。进行PVD的方法是本领域所熟知的，包括：通过热蒸发、溅射、和激光烧蚀，由材料靶形成包衣粒子流，然后将该粒子流与宿主颗粒接触，从而在上面形成包衣层。根据蒸汽量或沉积时间，可以通过改变包衣粒子的数量和宿主颗粒上形成的包衣层厚度达到给定包衣过程的特定目的。

在药粒包衣方面，本发明采用PLD或脉冲激光烧蚀来制备具有原子级或纳米级粒子包衣的超细药物，这样的包衣使所得包衣药具有更好的药学特性。本发明包衣方法的优点在于药粒本身不接触会使其分解、变质或活性改变的条件。采用PLD还可以最大限度降低对包衣材料本身的热分解或变性作用，可在沉积期间的常温下维持沉积在药粒上的材料。与先前的热沉积和溅射法相比，激光烧蚀法是一项重大改进，前两种方法一般不适合将有机物包衣沉积在有机或无机药粒上。

通过对沉积过程物理参数的调节(包括蒸汽压和包衣时间)，熟练技术人员第一次可以制备出多种具有超细粒子包衣的颗粒药。具体地说，该方法既可控制粒子包衣的范围，又可控制药粒表面上所得包衣层的厚度。通过调节激光烧蚀的程度和目标颗粒与包衣蒸汽的接触，既可制备较厚的包衣层，也可制备较薄的包衣层。

类似地，为了优化包衣在药粒表面上的沉积，可在包衣过程中用流态化技术或搅拌搅动宿主颗粒，既可避免所得包衣后颗粒的粘结，又可控制宿主颗粒上包衣的厚度。这样的流态化技术可采用物理搅拌，或在气相沉积法中采用空气流或其他气流或其他液流搅拌目标颗粒。本发明方法的改进在于可生成在沉积步骤后不粘结的单个分散宿主颗粒。

包衣所用的材料应是在以某种能源进行烧蚀时可形成极小分散粒子(以平均粒径约1-100纳米的包衣粒子为佳)烟气的材料。虽然用于制备包衣药粒的沉积材料可以是无机或有机材料，但在优选实施例中，发明人发现，选择有机聚合物进行激光烧蚀而沉积在药物化合物表面具有特殊的优点。特别优选的是诸如PLA、PGA、PLGA，相关聚合物，及其官能化衍生物等有机化合物。

发明人已证明，用本发明所述的激光烧蚀装置和方法，这些聚合物很容易沉积在药粒表面，得到优选的颗粒大小和包衣厚度。可用本发明方法在直径约0.1-500nm的芯粒上沉积一层或多层纳米厚度的包衣(各层厚约1-1000nm)。经测定，所得包衣药粒的平均直径约0.1-500μm。

本文及附图描述了本发明用于包裹药粒的PLD法。例如，图1A和图1B所示的是通过PLD在宿主颗粒上进行包衣的实验装置。该装置包括：处于真空室内的靶和颗粒材料。可密封真空室的作用是用常用技术控制室内气氛中的具体气体和及其分压。激光束通过适度透明的窗口(例如石英窗)进入室内，作用于靶。材料靶按照其吸收系数吸收激光的辐照。由于激光光子与靶的偶联，材料靶表面迅速受热，由表面逸散，形成称为烟流的烧蚀物质流，进入回填气氛。由于相邻原子、聚合物链和簇之间的碰撞，形成了悬浮于空中的纳米粒子流，然后，这些粒子沉积到芯粒上，此例中，芯粒是微化的药粒。在烧蚀过程中，可转动聚合物靶以避免降解并保证在宿主表面上的沉积均匀。

可在沉积过程中通过对有待包衣的宿主颗粒进行机械流态化，从而确保包衣均匀。通过调节沉积过程中的背景气体和压力，可改变包衣厚度、纳米粒子大小和粘附力。

以上包衣方法由脉冲激基缔合物原子激光引起快速热蒸发，从而在颗粒上沉积固体材料(Fitz-Gerald，1998)。用该方法，包衣材料的质量一般少于1％，包衣时间不超过1小时，不需要熔剂干燥。

PLD的改进形式采用高能紫外光脉冲在颗粒上沉积固体包衣材料。此前一直将重点置于控制颗粒特性(形状、大小、表面化学、吸附性等)，而不注重设计颗粒表面上的理想特性从而最终改善产物的性能(Fitz-Gerald，1998)。将原子或纳米大小的有机或无机多元素颗粒沉积在芯粒表面上形成离散(不连续)或连续的形式，可以获得性能显著提高的材料和产物。该方法，又称“颗粒表面的纳米官能化”，可提供的超细包衣药粒与含于现有技术脂质体、纳米胶囊或微粒制剂中的药粒相比，药学特性显著提高。

用该方法，包衣材料的质量一般少于1％，包衣时间不超过1小时，不需要熔剂干燥。该方法在制药中具有广泛用途：通过包衣改善凝聚和流动性、稳定性、细胞吸收和相互作用，以及控制药物释放速度(Talton，1999)。

在一个重要实施例中，用本文所述的脉冲激光沉积(PLD)装置和方法生成了以可生物降解或生物相容性聚合物包衣包裹的药粒或药物传递颗粒，其包衣厚度和包衣均匀性都可控。所述药粒的包衣厚度可控制到纳米级，包胶可以是部分的或是完全的。

直径从几纳米至几毫米的宿主颗粒可以由此得到不连续或连续的均匀包衣，这些包衣由原子级至纳米粒径的分散包衣粒子构成。包衣粒子可通过PVD法形成，以激光烧蚀为佳，其中，激光束瞄准包衣材料靶，所处条件能够使靶释放出一个个粒子，形成一股垂直的烧蚀物质流。PLD特别适合需要保持烧蚀物质化学计量的多元素沉积。在采用非有机包衣材料时，这一点尤为重要。通过控制烧蚀过程中系统中的气体压力，可改变包衣粒子的大小，从原子级到纳米级。也可以在一段时间内动态地控制室内压力来控制凝聚区。在激光烧蚀期间，可对宿主颗粒进行搅拌或流态化，从而保持宿主颗粒间的相对运动。包衣程度通过改变激光参数、能密度和脉冲数、处理室内的压力和处理时间来控制。

在一优选实施例中，提供了一种制备具有均匀包衣的包衣药粒和药剂的方法。这样的包衣可在包衣层降解，或药物通过不可降解的包衣扩散前，延迟药物的扩散和熔解，或者直至药物通过不可降解的包衣扩散。均匀的包衣还可以用来保护药粒免受恶劣环境的影响。部分包衣通过表面积控制释放速度。包衣还可能作为一个较脆弱的界面，在其与药粒分离前保护药粒本身不会受应力破坏而破坏，从而在诸如压片研磨等处理步骤中保持药粒大小。

包衣还可以改善气动力学特性和流动特性，这些特性可能对于决定药物传递装置的效率具有重要意义。2.2.对颗粒进行包衣的设备

制造超细包衣宿主颗粒的设备一般包括：一个真空室，在其中，一种能源(例如激光)传递给靶物质。能量被靶吸收，材料靶于是被烧蚀，被烧蚀的材料细化为纳米级或更小，成为一定方向的高密度物质流。位于高密度物质流区域内的颗粒被材料靶包裹。将颗粒流态化可获得均匀的包衣。将颗粒流态化的一种方式是靠颗粒容器旁偏轴重物进行转动。另一种装置通过一个进料斗将颗粒送入停留室，从而可连续处理而不是分批处理。停留室可使颗粒受控地通过包衣区，进入排料管。最好可用加热装置在包衣步骤中加热宿主颗粒。

在一个优选实施例中，采用激光烧蚀PVD技术来产生包衣粒子。对材料靶进行激光烧蚀从而产生材料靶的游离粒子，然后粘附于某物质，这是众所周知的技术。优选激光烧蚀是因为在最适条件下，多种物质可按化学计量从物质逸散出来。必要时，还可以使用其他PVD技术，例如热蒸发或溅射，以形成烧蚀物物质流沉积到宿主的表面。

用于本发明方法的一种经典激光仪是lambda Physik型305I脉冲激基缔合物气体激光仪，其工作波长为248nm。许多气体激光仪也可在此使用。激光束会形成一股与靶表面大致垂直的粒子流。

激光的波长根据待烧蚀材料的性质来选择。为了通过烧蚀过程使材料有效散逸，要求材料吸收系数高，反射率低。吸收系数取决于材料类型和激光波长，有时还取决于激光束的强度。通常，材料的吸收系数系数会随着表面温度的升高而升高。因此，需根据待烧蚀材料的类型来选择激光的波长。

此外，本领域技术人员都知道，光谱蓝区和紫外区的波长、吸收系数升高，反射率降低。因此，虽然各种波长都可用，但350nm以下的波长对材料的烧蚀更有效。

因为激光系统和PLD室是分开的，所以该方法为改变实验参数提供了很大的灵活度。选择合适的激光，该方法可以多种材料包裹颗粒。包衣的组成极大地取决于激光处理参数，例如入射能注量(J/cm²)、激光重复频率、回填气压、靶到基材的距离和靶的吸光系数。

大多数情况下，真空室与激光仪分开。然而，如果采用高密度激光，例如248-1056nm的固态激光仪，可将激光仪装在真空室内。包衣沉积所需的具体条件包括：(i)激光注量的控制；(ii)激光点大小的控制；(iii)气体的控制；(iv)脉冲速度控制；和(v)脉冲数和激光波长的控制。根据不同材料分别控制以上参数，就可改变药粒上包衣的显微结构、形貌、构架、厚度和粘合力。2.3.包衣药粒组合物

本发明所述的包衣技术和由此制备的药物组合物适合多种药物的肺部传递，例如抗哮喘药、生物活性的肽和蛋白质，与药物相联的基因治疗，以及口服或非肠胃给予的颗粒药。

实施例之一制备了具有本发明超细包衣的口服药。可受益于这种包衣的药物例子包括用在控释和靶向释放制剂中药物，还适合遮味，或制片和装胶囊前的药物表面修饰。

另一实施例中，制作了一种带本发明薄膜包衣的肺病药。可用的肺病药例如糖皮质激素和其他局部哮喘药，以及口服吸收率低的全身性给予的药物和生物活性的肽和蛋白质，例如胰岛素。优选实施例中，糖皮质激素布地奈德和曲安奈德(TA)，以及抗生素利福平被发现特别适合接受本发明处理。被包衣后，这三种药物的吸入传递特性大大改善。本发明方法具有高包胶率，包衣时对药粒破坏小，形成的包衣厚度不降低可吸部分分数(respiratory fraction)。

可用的局部药包括局部用抗生素、杀真菌药和消炎药。可用的非肠胃给予药包括许多目前所用的悬浮剂和缓释或局部释放制剂。

在说明性的实施例中，可通过脉冲激光烧蚀将包衣材料沉积在药粒表面，其中，沉积在药粒上的包衣粒子的平均粒径约1或2nm至40-50nm。更好的是，包衣粒子的直径为约3或4nm至20-30nm。另一些实施例中，包衣粒子的直径约为5或6nm至10-15纳米。发明人认为，用本发明方法可方便地制得直径约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、、13、14、15、16nm的粒子，用于在药粒上形成约5-100nm厚的包衣层。这样的包衣层在药粒整个表面上的厚度不一定均等，但平均厚度符合上述范围。发明人还认为，用本发明方法也可以制得直径约17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、20、31、32nm的粒子，并用这些包衣粒子在药粒上形成厚约5-1000nm的包衣层。这样的包衣层在药粒整个表面上的厚度不一定均等，但平均厚度符合上述范围。以类似的方式，改变包衣过程中的特定参数，可以得到平均粒径略大的粒子形成的包衣。因此，发明人还认为，可用直径约33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51甚至52nm的粒子来包裹药粒以用于制药。如前所述，这样的包衣层在药粒整个表面上的厚度不一定均等，实际上，在某些实施例中，可能更需要在药粒表面形成其实不连续的包衣粒子沉积层，以获得符合特殊药学特性要求的包衣药粒。有时，甚至特别需要在药粒表面上厚度完全不连续的包衣。类似地，在某些应用中，可能需要用两种以上材料的混合物来包裹药粒。可制备这样的包衣混合物，使得其中各物质同时烧蚀，并同时沉积到待包衣药粒的表面，更方便的是，将两种或更多种包衣材料交替或依次加到待包衣药粒的表面上。在制备时间控释或缓释制剂时，本发明方法可制备多层不同材料包衣的能力特别有利。这种包衣材料的组合为得到的包衣药粒提供了特殊的药学特性。

宿主颗粒大小的选择，包衣材料、包衣材料粒子的大小和包衣层的整体厚度以及连续性/不连续性，当然随具体的用途而不同，本领域技术人员能够通过调节这些参数而制出具有特定物理或药学特性的包衣药粒。通常，这些参数的选择取决于具体的需包裹化合物，和/或加到宿主颗粒上的具体包衣材料。类似的，宿主颗粒的制备可根据激光烧蚀过程所加包衣的具体厚度而改变。有时，可能需要在将包衣材料沉积于宿主药粒表面之前或之后对特定的宿主颗粒进行干燥、研磨、粉碎等处理，以将它们减小成均匀或一致的粒径。在任一实施例中，都可用制药业熟知的方法进行包衣或无包衣药粒的研磨。例如，可用机械剪切或研磨法将颗粒减小到特定的平均粒径。同样，也还可以用过筛等方法提高给定样品中颗粒的均一性。

根据需要，有时可能完全不需要研磨或分选，实际上，有待包衣的药物可以其自然的或购得时的状态接受激光烧蚀包裹。而且，有时，即使是在药粒表面上制备基本连续包衣层时，也不需要确保特定的包衣粒子大小或包衣厚度，只要所得的包衣药粒能保留其所需特性的全部或大部分。

如前所述，药粒上包衣材料沉积的平均厚度为约5-1000nm。优选实施例中，包衣粒子将在药粒表面上形成一层或多层包衣，各层厚约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30nm。其他一些实施例中，可能需要稍厚的包衣层，此时可用平均厚度约31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60nm的包衣层包裹特定的药粒用于制药。同样，需要再厚些的包衣层时，可用平均厚度约65、70、75、80、85、90、95、100、120、140、160、180、200、225、250、275、300、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、100、1025或1050nm的包衣层包裹特定的药粒，以获得具有所需特定药学特性的包衣药粒。

如本文所述，待包衣宿主颗粒的平均粒径为约0.1-500nm。有些实施例中，宿主药粒的平均粒径约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20nm。对有些药物来说，平均粒径可以略大。此时仍可用本发明方法来包裹这些颗粒。此时，药粒平均粒径可能约为21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、350、400、450或500nm。不论何种情况下，发明人认为本发明方法能够制备出上述尺寸范围内的各种中间尺寸，而且认为，这样的中间尺寸属于本发明范围之内。

本发明包衣药粒的平均粒径约0.1-1000μm。如本文所述，包衣药粒的平均粒径可以是约0.2-800μm。某些实施例中，通过脉冲激光烧蚀将包衣材料加到药粒表面上后所得包衣药粒的平均粒径为约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20μm。对有些药物来说，包衣药粒的平均粒径可以略大，可以是约21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、100或1050nm。不论何种情况下，发明人认为本发明方法能够制备出上述尺寸范围内的各种中间尺寸，而且认为，这样的中间尺寸属于本发明范围之内。2.4.含有包衣药粒的药物制剂

本发明还涉及一种或多种本文所述包衣药粒在药学上认可的溶液中形成的制剂，适合单独或与其他药物联合给予细胞或动物以治疗特定的疾病。

本文所述的包衣药粒组合物可以与诸如蛋白质或多肽或其他药学活性物质等一起给予。只要该组合物含有至少一种本发明包衣药粒组分，对可包含的气体成分则基本上没有限制，只要这些气体物质在与靶细胞或宿主组织接触后没有严重的不良作用。因此，所述组合物可以根据具体情况与各种其他药物一同给予。药物制剂中的这些气体组分可从宿主细胞或其他生物原料纯化，或如本发明所述化学合成。所述的制剂可以包含RNA、DNA或PNA的取代或衍生产物，也可以是修饰过的肽或核酸取代衍生物，或其他有包衣或无包衣药物。

药学上认可的的赋型剂和载体溶液的配制是本领域所熟知的，特定的本发明组合物用于各种治疗的合适给药方案和治疗方案也是熟知的，包括，例如口服、非肠胃、静脉、鼻内和肌内给药和制剂。2.4.1.口服传递

本文所述的药物组合物可以通过口服给予动物，因此，这些组合物可用惰性稀释剂或可同化的可食载体来配制，或包在硬胶囊或软胶囊中，或压成片剂，或直接加在食物中。

可将含化合物的包衣药粒与赋型剂一起制成可食片剂、含片、含锭、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等(Mathiowitz等，1997；Hwang等，1998；美国专利5,641,515；美国专利5,580,579和美国专利5,792,451)。片剂、含片、丸药、胶囊等还可以含有以下成分：粘合剂，例如黄耆胶、金合欢胶、玉米淀粉或明胶；赋型剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或香精，如薄荷、冬青油或樱桃香精。当剂型是胶囊时，除上述物质外还可以含有液态载体。还可以含有多种其他物质，作为包衣，或用于改变剂型的物理形式。例如，片剂、丸药或胶囊可用紫胶或糖或这两种物质包衣。糖浆或酏剂可含有蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，色素和樱桃或橙子香精等香精。当然，用于制备各种剂型的各种材料都必需达到药物纯，而且在所用量时基本无毒。此外，活性化合物可配制在缓释制剂中。

通常，所述制剂含至少0.1％活性化合物，当然，活性成分的含量百分比可在1或2％至60-70％之间，所述百分比为基于总制剂的重量或体积百分比。当然，各种治疗用组合物中活性化合物的量应适合提供各种给定单位剂量化合物的合适剂型。本领域技术人员在制备所述药物制剂时会考虑溶解度、生物利用度、生物半衰期、给药途径、产品保存期等药学因素，满足各种剂型和治疗方案所需。

就口服而言，本发明组合物可与一种或多种赋型剂配制成漱口液、洁齿剂、含片、口腔气溶胶或舌下制剂等形式。例如，可将所需量的活性成分加入合适的溶剂，例如硼酸钠溶液(Dobell溶剂)，制成漱口液。也可以将活性成分加入口腔用溶液，例如含硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的哪些，或将其分散在凝胶、糊状、粉状和浆状洁齿剂中，或将治疗有效量的活性成分加入牙膏中，另外还包括水、粘合剂、磨料、香精、起泡剂和润滑剂，或将其制成可置于舌下或溶于口中的片剂或溶液形式。2.4.2.注射传递

本文所述的药物组合物也可如美国专利5,543,158，美国专利5,641,515和美国专利5,399,363所述通过非肠胃、静脉内、肌内或腹膜内给药。游离碱或药学上认可的盐形式的活性化合物可以在水中与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)混合制成溶液。也可以制备甘油、液态聚乙二醇，其混合物以及油中的分散系。在一般保存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂，可防止微生物生长。

注射药物剂型包括无菌水溶液或分散系，或即时制备无菌注射液或分散系的无菌粉剂(美国专利5,466,468)。不论何时，这些剂型都必需是无菌的，而且必需是易于用注射器抽吸的液体。它必需能够在制造和保存条件下保持稳定，必需不受细菌和真菌等微生物的污染。载体可以是溶剂和分散液，包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、乙二醇和液态聚乙二醇等)，它们的适宜混合物和/或植物油。保持其适当的流动性可通过例如使用卵磷脂等包衣，在悬浮剂中则通过保持适当的颗粒粒度和使用表面活性剂。为避免微生物的作用可以使用各种抗细菌和抗真菌的药剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丙醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。许多时候，最好含有等渗剂，例如糖或氯化钠。在组合物中使用延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长注射组合物的吸收时间。

对非肠胃给药的水溶液来说，根据需要，溶液需经过适当缓冲，稀释液需用足量的盐水或葡萄糖先形成等渗压。这样的水溶液特别适合静脉、肌内、皮下和腹膜内给药。这方面，本领域熟练技术人员根据本文所述就会知道可用的无菌水性介质。例如，可将一份剂量熔解在1ml等渗NaCl溶液中，然后加入1000ml皮下灌注液中，或在适当部位注射(参见，例如“Remington药物科学”第15版，ps.1035-1038和1570-1580)。根据所治疗患者的情况，剂量当然应作相应的改变。各种情况下都应由负责给药的人确定对个别患者的合适剂量。而且，就对人的给药而言，制剂必须符合FDA生物学标准中有关无菌、热原以及一般安全和纯度标准。

制备无菌注射液可将所需量的活性化合物根据需要与前述其他成分一起加入合适的溶剂，然后过滤除菌。通常，制备分散系是将除菌后的活性成分加入无菌载体，该载体含有基本的分散介质和所需的前述其他成分。如果是用于制备无菌注射液的粉剂，优选的制备方法是对先已过滤除菌的溶液进行真空干燥及冷冻干燥，从而得到活性成分和其他所需成分的粉末。

待用本发明方法包衣的药物组合物可制成其天然形式或盐形式。药学上认可的盐包括与例如盐酸或磷酸等无机酸或例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等有机酸等形成的酸加成盐(与蛋白质上的游离氨基形成)。也可以由例如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁等无机碱以及例如异丙胺、三甲基胺、组胺、普鲁卡因等有机碱形成带游离羧基的盐。配制成的溶液可用与剂型适合的方式，按治疗有效量给予。这些制剂可以注射液、药物释放胶囊等多种剂型方便地给药。

在此，“载体”包括各种溶剂、分散介质、赋型剂、包衣、稀释剂、抗菌和抗真菌药物，等渗和吸收延迟剂，缓冲液，载体溶液，悬浮液，胶体等。将此类介质和试剂用于药物活性物质是本领域所熟知的。各种与活性成分相容的常用介质或试剂都可用于治疗组合物。还可在组合物中补充其他活性成分。

“药学上认可的”指分子和组合物在给予人时不会引起过敏或类似的不良反应。含蛋白质作为活性成分的水性组合物的制备是本领域所熟知的。通常将这类组合物制成可注射的水溶液或悬浮剂；也可以制备成适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。还可以对制剂进行乳化。2.4.3.鼻传递

也可考虑通过鼻内气溶胶、吸入法和/或其他气雾剂型传递载体来给予药物组合物。有关用鼻内气溶胶将基因、核酸和肽类组合物直接向肺传递的方法可参见美国专利5,756,353和美国专利5,804,212(本文参考了其中内容)，用鼻内微粒树脂(Takenaga等，1998)和溶血磷酯酰甘油化合物(美国专利5,725,871，本发明参考了其中内容)传递药物的方法也是业内熟知的。同样，以聚四氟乙烯支持基质的形式进行透粘膜药物传递的方法可参见美国专利5,780,045(本发明参考了其中内容)。2.4.4.其他药物传递方式

除以上药物传递方式之外，也可考虑采用以下方法来传递包衣药粒组合物。可用美国专利5,656,016(本发明参考了其中内容)所述的超声波原子致电导法(sonophoresis)提高药物渗透加入循环系统的速度和效率。其他药物传递方法可考虑骨内注射(美国专利5,779,708)，微芯片(美国专利5,797,898)，眼用制剂(Bourlaist等，1998)，透皮基质(美国专利5,770,898和美国专利5,783,208)，和反馈控释(美国专利5,697,899)，本发明参考了其中内容。

可用美国专利5,849,265和美国专利5,922,306(本发明参考了其中内容)所述的方法来制备含本发明药物的气雾剂。

根据本发明所述，特别适合以气雾剂形式给药的药物包括用于治疗哮喘等呼吸道疾病的抗过敏药，支气管扩张药和消炎药。

可按照本发明所述进行包衣并以气雾剂形式给药的药物包括各种吸入法治疗中所用的药物，它们可完全不溶于选定的推进剂。因此，合适的药物可选自：镇痛剂(可待因，二氢吗啡，麦角胺，芬太尼，吗啡等)；阴道制剂；抗过敏药(色甘酸酯，酮替芬，奈多罗米等)；抗感染药(cephalosporins，青霉素，利福平，链霉素，磺胺药，大环内酯类，喷他脒，四环素等)；抗组胺药(美沙吡林等)；消炎药(氟尼缩松，布地奈德，替泼尼旦，曲安奈德等)；镇咳药(那可丁等)；支气管扩张药(麻黄碱，肾上腺素，非诺特罗，fomioterol，异丙肾上腺素，奥西那林，苯福林，阿尔维林，吡布特罗，瑞普特罗，利米特罗，特布他林，异他林，妥落特落，奥西那林等)；利尿剂(阿米洛利等)；抗胆碱能药(异丙托溴铵，阿托品，氧托溴铵等)；激素(可地松，氢可地松，泼尼松龙等)；黄嘌呤(氨茶碱，胆茶碱，赖氨酸茶碱和茶碱等)；和治疗性蛋白质和肽(胰岛素或胰高血糖素)。

可以看出，可将本发明的包衣药粒制成盐(例如碱金属盐或铵盐或酸加成盐)或酯(如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)的形式，以增强药物的活性和/或稳定性，和/或尽可能降低药物在传递载体或推进剂中的溶解度。

可以看出，根据需要，本发明的气雾剂可含有两种以上活性成分的混合物。例如，已知含两种活性成分的气雾剂组合物(用常用推进剂系统)可用于治疗哮喘等呼吸道疾病。因此，本发明还提供了含两种以上颗粒药物的气雾剂，所述药粒都经本发明方法包衣。所述的药物可由本发明所述的药物，例如布地奈德(BUD)，曲安奈德(TA)，丙酸氟替卡松(FP)等组合而成，也可由其他支气管扩张药(包括麻黄碱，茶碱，非诺特罗，异丙托溴铵，异他林，苯福林等)混合而成。

根据本发明，优选的气雾剂含有有效量的聚合物包衣颗粒化肺药和碳氟化合物或含氢的碳氯氟化合物推进剂。通常，最后的气雾剂含(按制剂总重计)约0.005-10％(wt/wt)包衣药粒，约0.05-5％为佳，0.1-3.0％更好。

本发明所用的推进剂是各种碳氟化合物或含氢的碳氯氟化合物，或它们的混合物，参见美国专利5,922,306。2.5.包衣组合物

可用来包衣的材料包括大多数药物和食品工业中所用的固体，即各种可被能源有效烧蚀的材料。此类材料包括但不限于可生物降解和生物相容性的聚合物、多糖和蛋白质。适宜的可生物降解的聚合物包括PLA、PGA、PLGA和其他聚乳酸聚合物和共聚物，聚原酸酯和聚己酸内酯等。适宜的生物相容性聚合物包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇等。适宜的多糖包括葡聚糖，纤维素，黄原胶，几丁质和壳聚糖等。适宜的蛋白质包括聚赖氨酸等多胺，胶原，白蛋白等。

2.6.PLD包衣的底物

宿主或核芯颗粒一般大于包衣粒子，本发明方法经证明适用于0.5-100微米的宿主颗粒。根据需要，宿主颗粒可小于该范围，小至直径数纳米，或大于该范围，大至直径数毫米。宿主颗粒装在一加器内，该容器具有足够的容积可允许颗粒在其中移动。该容器的顶是打开的，在流态化过程中，该容器保持树直，或者，如果粒子沉积来自侧面或下方，则可在该容器的一部分(例如其侧面或底的一部分或全部)开口或开孔，将宿主颗粒留在容器内。

我们发现，一种合适的容器结构是一端开口的玻璃管，如果需要，可用孔径略小于宿主颗粒的丝网盖住开口端。该容器固定在处理室内，开口端朝向靶，与其相距3-10厘米，这样，靶产生的垂直物质流中的大多数粒子将进入该容器与宿主颗粒接触。该系统还可以采用连续或递进式传输装置传输宿主颗粒，例如采用传送带系统，这样，在包衣过程中，宿主颗粒将与烧蚀物质流相对运动，从而使包衣过程连续进行。

应当用某种方式搅动宿主颗粒或使其流态化，使得各宿主颗粒的整个表面都接触到进入该容器的包衣粒子，从而确保包衣的整体均匀性，并避免宿主颗粒的粘结。可用多种方法进行流态化，例如通过振荡、旋转或移动容器进行机械搅拌，在容器内安装搅拌装置，或向宿主颗粒通入压缩气流进行机械搅拌。另一种方法是在宿主颗粒中混入磁性颗粒，例如铁颗粒，然后，在包衣粒子沉积过程中，向容器施加一个交变磁场。处理结束后再将磁性颗粒从宿主颗粒中分离。

宿主颗粒上包衣粒子的沉积或覆盖百分比通过控制包衣粒子的大小或处理时间来控制。处理时间越长，粘附于宿主颗粒上的包衣粒子就越多，包衣层的厚度和覆盖率就越大。经调节，表面覆盖率可从1％至100％不等。包衣粒子的大小通过处理室内气氛的组成和分压来控制。动态控制气体压力可控制形成包衣粒子的反应区。氧、氨或氧化亚氮等反应性气体可形成较高浓度的分子而不是原子，包含在烧蚀物质流中，如果需要沉积氧化物、氮化物这类粒子，则可使用这些物质的气体。处理室内压力决定烧蚀包衣粒子彼此间的碰撞次数，压力越高，碰撞越多，烧蚀物质流内包衣粒子也就越大。系统内压力的变化范围很大，例如，可从10^-10到10Torr，但是，通常约400mTorr以上可产生1-10纳米的包衣粒子。要产生原子大小的包衣粒子，则所用压力一般需低于约300mTorr。

可用本发明方法包衣的颗粒包括多种底物，其中包括用于口服、肺或非肠胃给药的药物。适合进行包衣的底物可以是1微米左右至1毫米左右的药粒。

3.0.附图简述

附图属于说明书的一部分，用于进一步说明本发明的某些方面的内容。参照附图，结合具体实施例的详细描述，可更好地理解本发明。

图1A显示设备的各组件。

图1B代表药粒包衣所用的PLD处理设备。

图2显示靶的可调节性。

图3显示一种批处理设置。

图4显示一种连续处理设置。

图5A和5B显示加热宿主颗粒的不同热源。

图6显示pH7.4 PBS(50mM，0.5％SDS)中，37℃时，包衣和非包衣布地奈德(BUD)的溶解(n＝3)。包衣时间10分钟■，25分钟●，非包衣布地奈德▲。

图7显示pH7.4 PBS(50mM，0.5％SDS)中，37℃时，包衣和非包衣TA的溶解(n＝3)。包衣频率2赫兹▲，5赫兹●，非包衣TA粉末为■。

图8显示pH7.4 PBS(50mM，0.5％SDS)中，37℃时，包衣和非包衣利福平(RIF)的溶解(n＝3)。包衣时间20分钟的包衣药粒和非包衣药粒的比较。

4.0.说明性实施例的描述4.1.本发明的某些优点

用本发明方法在药物上包以可生物降解的包衣可大大增强包衣剂的沉积效率和药物动力学特征，从而改善药物的(1)聚集特征，(2)沉积过程中的气动流动特性，和(3)药物在肺内的释放速度。

经证明，本发明方法可用尽可能简单的处理得到较高的胶囊化效率(＞99％)。本发明方法与现有方法相比的优点还包括：

1.快捷，修饰时间(即对粉末进行包衣从开始到结束的时间)仅为几分钟。

在激光处理方法中，选择合适的能量密度，材料靶经过烧蚀后物质的聚集状态多少保留了靶物质的特征。而在提高能量密度(能流)时，烧蚀物则更具有原子性特征，主要由原子构成，不复材料原本的特征。

2.多种材料可用来在颗粒物上形成包衣，这样就可以用具有良好生物相容性的材料来形成包衣膜。

3.这不需溶剂的干法，可在无菌条件下进行，这对制药行业来说十分重要。

4.利用包衣影响颗粒表面的结合特性和电荷，可最大程度地减少颗粒凝聚/粘附。

5.通过在颗粒上沉积包衣来制造微胶囊可以因以下作用控制药物释放动力学：(a)药物透过聚合物的扩散；(b)可生物降解的聚合物包衣从药粒上分解去除，露出核心药物。4.2.粒子包衣设备

本发明设备与现有的相比具有极大改善，它提供了流态化作用，并可用任选的材料靶来包裹作为核芯的颗粒物。材料靶包括聚合物，药物，金属，陶瓷，半导体和组织。设备在低真空度下工作(mTorr-Torr范围)，主要工作原理为：将来自能源(电子束、激光、UV光源或离子束)的能量传递给液态、固态或冷冻状态的材料靶；于是，材料靶与能源相互作用，吸收能量并蒸发、烧蚀，从而有部分材料靶脱离其表面。在几何关系上对这种相互作用进行控制，使得脱离的材料靶直接进入能包衣区(AOCP)。在该AOCP内存在着材料靶的高密度物质流(HDF)。图1A和1B显示了该系统的主要组件，并给予了标号。控制来自上述能源的能量输入和处理区内的气氛，就可通过颗粒碰撞物理学(PCP)来控制HDF。在说明上述3个具体的运行方式之前，先就图1A和1B例举一次该装置的运作。

用UV灯、电阻加热器、RF源、电网膜、液氮和冷指加热或冷却芯粒材料，于在非加热或室温条件下制成的包衣离子相比，所得的包衣粒子明显改善了其粉末特性。在沉积过程中加热和冷却芯粒可进一步控制包衣形成和粘附快慢的表面能机制，其控制机制包括扩散，解吸，吸附，生长方式，活化能和局部热力学平衡。此外，大量陶瓷、电子和超合金及多组分材料(例如超导体和含磷材料)可一步合成，免除了第二热处理步骤。加热所增加的能量可使复杂材料在处理过程中发生扩散，从而发生晶格和化学计量上的调整，这样的调整在室温沉积过程中是不可能的。有机材料，诸如聚合物，也在芯粒原位加热的过程中提高了能量，因为增加的能量引起了重新定向和链的规整排列。加热芯粒不仅减少了形成包衣粒子的步骤，而且还因为加热芯粒引起的不平衡条件和因为是纳米粒子物质流而得以合成某些新材料。

芯粒以连续流态化的方式通过AOCP，这使发明人得以利用芯粒材料固有的高表面积。硅片的表面积为1cm²，颗粒材料的为10³-10⁴cm²，芯粒材料具有如此的表面积范围，就可以根据上述处理条件控制得到原子级至微米级厚度的包衣。与扁平基底上的沉积相比，在2cm×2cm的硅基底上，10分钟的沉积可得到2微米厚的包衣，在1gm颗粒(1-10微米)上，则可得到25纳米的厚度。还可以通过激光能量、压力、回填气体分子量和时间来控制包衣过程中纳米粒子的形成和生长，因而可进一步控制纳米粒子包衣层。

激光进入一个低真空单元，其中有材料靶，光窗和夹具1。激光或其他能源与前述材料靶2相互作用。激光和能量于是被吸收，形成烟流或高密度烧蚀物质流(HDF)3。用夹具可调整材料靶与HDF处于合适的相对方向(图2)。

在第一种运行方式中，描述的是带加热的批处理过程。图1A，1B和2如前所述，所不同的是，AOCP内有一个搅动颗粒区(MAPS)。图3说明了MAPS的设计和构思。MAPS设计用偏轴平衡锤产生一定范围的频率和位移，通过图中所示的铝夹具传递给芯粒容器(CPC)。通过调节系统的频率，就可以在设备运行过程中实现并保持芯粒的适当搅动。平衡锤由304系列不锈钢制成，如图所示，由两个制动螺丝固定在一旋转马达的轴上。如图所示，该负重马达通过另外的紧固件固定在铝罩壳内。振荡通过铝罩壳传递到CPC。罩壳通过减震橡胶和弹簧与设备的其余部分隔开。加热块位于CPTS内，可根据需要加热至300-800°K。

描述的第二种实施方式是带加热的连续处理。图1A，1B和图2如前所述，如图4所示，AOCP内有一个搅动颗粒区(MAPS)。MAPS的设计利用一偏轴平衡锤产生一定范围内的频率和位移，通过一个铝紧固件传递到芯粒传输系统(CPTS)。通过调节系统的频率就可适当搅动芯粒并在设备运作全过程内持续，这样，AOCP内的接触时间就由颗粒从输入区向输出槽的运动来控制。可将进料斗的底做成倾斜的以利单向进料。平衡锤由304系列不锈钢制成，由两个制动螺丝固定在一旋转马达的轴上。该负重马达通过另外的紧固件固定在铝罩壳内。振荡通过铝罩壳传递到CPTS。罩壳通过减震橡胶和弹簧与设备的其余部分隔开。A区和B区的微开关操纵着未处理/处理后颗粒的运送和排出。这些微开关在CPTS内彼此独立，可在300-800°K工作。

第三种方式即可采用上述批处理方式也可采用连续处理方式，但具有多个可交换使用的颗粒加热装置和/或材料靶源，如图5A和5B所示。图5A显示CPC或CPTS用的一个或多个UV发射热源。图5B显示在CPC或CPTS上方其内部各设置了一个加热源。4.3.糖皮质素

糖皮质素适用于治疗哮喘等肺病，肉瘤，以及其他与齿槽炎相关的病症。虽然，全身性糖皮质素治疗对这些疾病有效，但长时间用药具有导致毒性和副作用的危险(Mutschler & Derendorf，1995)。为了减少全身性副作用，将数种临床有效的糖皮质素(包括TA)以气溶胶剂型给药。

最近的研究显示，当气管内给予糖皮质素悬浮剂时可获得对肺的特异性。相比之下，气管内给予糖皮质素溶液则没有发现对肺的定向作用，这可能是因为亲脂性的甾体被迅速吸收的缘故(Hochhaus等，1995)。这表明，对肺的定向作用依赖于药物从剂型中的缓慢释放，这可延长药物在肺内的停留时间。

已有人提出利用脂质体实现包括糖皮质素在内各种药物的肺内缓释(Tremblay等，1993；Fielding & Abra，1992；Vidgren等，1995；Schreier等，1993)。然而，虽然脂质体在平衡条件下的亲脂性糖皮质素(例如TA)加载量很大，但在被稀释或给药时，TA会在不平衡条件下从脂质体基质中迅速释放(Schreier等，1994)。4.4.哮喘的治疗

认识到哮喘是一种复发性炎症后，吸入型糖皮质素已成为慢性哮喘的一线疗法(Barns & Pedersen，1993；Brogden & McTavish，1992)。

根据24小时血浆皮质醇监测，吸入型糖皮质素并非没有全身性副作用(Loennebo等，1996；Grahnen等，1994)。然而，全身性副作用的程度只是问题的一半，因为肺选择性评价需要同时评定局部性对肺副作用和全身性副作用。虽然，吸入型糖皮质素对于治疗哮喘确实有效，但难以对其在人体内的肺“效力”进行量化。新的吸入型糖皮质素已开始上市，它们具有与往不同的药物动力学和药物动态学特性，其传递系统(例如干粉吸入剂)能更好地在肺内沉积。特性(包括可能影响在肺内停留时间的物理化学特性)的不同决定了药物的肺内利用度和全身性利用度，由此影响着对肺定向性。为了提供一种框架用于评价这些特性对于肺选择性的重要性，发明人采用了一种理论模型，汇总了肺内吸入法药物动力学和动态学的生理学效应，用于预测肺部效应和全身性效应。选用受体占有率作为替代性标志，因为早前以细胞系统进行的研究发现受体占有率与生物反应之间密切相关(Dahlberg等，1983；Beato等，1972；Diamant等，1975；Baxter等，1973)。此外，已证明一种糖皮质素的受体亲合力与其在作用部位的活性直接相关(例如皮肤漂白活性)(Hochhaus，1983；Drzgala等，1991)。与许多药物不同，糖皮质素的疗效和副作用是由同种受体介导的。所以，肺选择性决定于肺部受体和循环系统受体占有率的差异程度。4.5.吸入型糖皮质素比较

目前的吸入型糖皮质素的基本结构是具有4环的21碳皮质醇，其中3个6碳环，一个5碳环。合成型消炎糖皮质素的特征在于第16和17位的脂族基团；第6和9位的CH₃，F或Cl；和/或第1，2位的双键。其他重要特征还包括第3位的酮基氧，第4，5位之间的不饱和键，第11位的羟基和第20位的酮基氧。改变糖皮质素的基本结构可改变其对糖皮质素受体(GR)的亲合性以及血浆蛋白结合性，并调节代谢途径(氧化或水解)以及组织结合性和清除(Edsbaecker和Jendro，1998)。

全面确定药物的药物动力学特性是比较其对肺定向性的必要前提。根据游离药物在受体部位的浓度和时间可确定药物反应的时间程序。因此，要评价药物的全身性接触，重要的是通过监测血浆水平来观察全身性区室内糖皮质素的浓度-时间特性。以下描述了三种市售吸入型糖皮质素：曲安奈德(TA)，布地奈德(BUD)和丙酸氟替卡松(FP)。4.6曲安奈德(TA)

1992年TA以Rhone-Poulenc的Azmacort MDI之名进入市场。目前，每日2-4次，每日200-400mcg(每口100mcg)的剂量被证明对呼吸窘迫具有相当的疗效(Kelly，1998b)。带间隔使用Azmacort MDI的肺部沉积率据报道约为22％(Rohatagi等，1995)。因为经第一次肝内代谢而成为活性较低的代谢产物，所以口服的生物利用度降低至20-25％(Derendorf等，1995)。根据静脉内半衰期(1.4-2.0小时)相对于吸入剂量(3.6小时)的差异，TA悬浮剂的肺内吸收时间约为2小时(Rohatagi等，1995)。

TA与氟尼缩龙都属于第二代糖皮质素，都具有提高的受体结合亲合力(RBA＝361)(Wuerthwein等，1992)。TA的血浆蛋白结合性与其他吸入型糖皮质素相当，据报道为71％(Derendorf等，1995)。TA的分布体积为100-150L，静脉给予后的平均停留时间为2.7小时(Derendorf等，1995；rohatagi等，1995；Mollmann等，1985)。TA的清除速度为37.3L/hr，其主要代谢产物是6-羟基曲安奈德，曲安西龙只是副代谢产物之一(Rohatagi等，1995；Mollmann等，1985)。

磷酸曲安奈德(TAP)是一种水溶性前药，可迅速代谢成为TA，已经以IV剂型用于人(Mollmann等，1985)。TAP表现为剂量依赖性动力学，血浆半衰期为3-4分钟，可立即释放活性TA。IV给药后，在尿液中未发现原形酯，说明TAP已全部转化为TA。此外，身体内TAP清除总量超过肝血流量，说明因为血浆内水解发生了大量的肝外代谢(Mollmann等，1985)。已证明，将TAP配制在缓释脂质体剂型中肺部给药，可获得更长的肺部停留时间，更持久的肺部作用，和更高的肺部药物与循环系统内药物之比(Suzrez等，1998)。4.7布地奈德(BUD)

布地奈德最近以PulmicortTM Turbohler(Astra USA)进入美国药品市场，是第一种吸入型糖皮质素干粉系统。处方剂量为每日400-1600mcg，欧洲销售的DPI和MDI(Astra USA，1997)的肺部沉积率分别为32％(16-59％)和15％(3-47％)。布地奈德口服剂量中约89％经第一次肝代谢后的口服生物利用度为11％(Thorsson等，1994)。

布地奈德的受体结合亲合力(RDA＝935)和蛋白质结合性(88％)都高于TA(Thorsson等，1994)。其稳态分布体积为183L，说明具有高组织亲合力。布地奈德是一种肝萃取率极高的药物，其清除速度(84L/h)接近于肝血流量。布地奈德的血浆半衰期是2.8小时，静脉给药和吸入给药基本相同，说明其在肺内溶解吸收迅速(Ryrfeldt等，1982)。同样，Thoresson等(1994)报道，Turbohaler吸入后3小时的C_max为3.5nmol/l，MDI吸入后0.5小时的C_max为2.3nmol/l，说明干粉溶解不是限速因素。

已证明，布地奈德在大鼠(Chanoine等，1991)和人(Ryrfeldt等，1982)的肺内溶解迅速。因此预计，将其包在微胶囊或脂质体中以减慢其在肺内的释放可改善其肺选择性。分别灌注大鼠的肺，将布地奈德微化悬浮剂的肺吸收速度与布地奈德溶液的进行比较(Ryrfeldt等，1989)，两者差异极小。然而，将21-棕榈酸布地奈德包在脂质体中时，气管内给药后，布地奈德的停留时间延长(半衰期为6小时)(Brattsand & Axelsson，1997)。然而，有研究证明，布地奈德剂量中有一部分在肺组织中的停留时间比其他甾体长是因为它与细胞内的长链脂肪酸(主要是油酸)形成了偶联体(Tunek等，1997)。倍氯米松二丙酸酯，丙酸氟替卡松或其他吸入型糖皮质素似乎不会发生这样的偶联。布地奈德脂肪酸偶联体起着细胞内的非活性药物储存的作用，因为只有游离的布地奈德才能与糖皮质素受体结合。目前，还没有建立这种保存作用与疗效增强之间的直接关联。4.8.丙酸氟替卡松(FP)

市售的FP有Floven MDI(Glaxo-Wellcome)和Diskhaler DPI(Glaxo-Wellcome)。儿童建议量是每日100-200mcg，轻度哮喘的成人建议量是每日200-500mcg，中度哮喘的是每日500-1000mcg，严重的是每日1000-2000mcg(Meibohm等，1998)。吸入后，MDI剂量中26％或DPI剂量中15％沉积在肺内(Mollmann等，1998)，大多数撞至口咽处，被吞咽。丙酸氟替卡松经受全面的第一次肝代谢，使得口服的生物利用度低于1％，吸入后的总生物利用度为10-15％(Falcoz等，1996a；Andersson等，1993)。亲脂性氟替卡松分子的吸收较慢(MAT为4.9小时)，因此延长了其在肺内的停留时间，降低了血浆浓度的峰值(Derendorf，1997)。

与TA和BUD相比，丙酸氟替卡松的RBA高达1800，血浆蛋白结合率高达90％(Meibohm，1998)。丙酸氟替卡松的稳态分布体积(Vd_ss)为318L，这符合其分子的高亲脂性(Mackie等，1996)。迅速的肝清除(66L/hr)最大限度地降低了副作用，几乎87-100％的药物由粪便排出，3-40％成为无活性的17-羧酸(Holliday等，1994)。

IV给药后，FP遵循一种三区室(three-compartment)机体模型，最后的半衰期为7.7-8.3小时(Mackie等，1996)。FP在人体内的吸收比TA和BUD慢，在肺内是限速步骤，所以曾报道过吸入后的半衰期为10小时(Thorsson等，1997)。最近的研究表明，其t_1/2具有剂量依赖性，范围是5.2-7.4小时，平均值是6.0±0.7小时(Mollmann等，1998)。据报道，将第一时刻曲线(AUMC)下的面积除以AUC得出的FP吸入后平均停留时间为9.1±1.1小时(7.8-11小时)(Mollmann等，1998)。FT吸入后的平均吸收时间范围是3.6-6.8小时，平均约为5.0小时(Mollmann等，1998)。4.9.制剂依赖性因素

传递装置，例如干粉吸入器和定量吸入器，在最近几年有所改进，使肺部沉积率由传统装置的10％上升到了第三代装置的40％(Newman等，1997)。根据常理，肺沉积率高的肺传递装置应对肺定向有利；但是，对于口服生物利用度低的物质来说，传递效率并不那么重要，因为口服吸收的药物所致的副作用并不明显(Hochhaus等，1997)。

PD/PD模拟也可证明，对肺定向性依赖于剂量。剂量低时，肺部受体和循环系统受体都难以被占据，两者间差异很小。剂量较高时，肺部受体逐渐被饱和，而循环系统内的水平则仍然很低，不足以表现出明显的受体结合。到达一定的点后，进一步提高浓度将不会继续提高受体的占有率。然而，进入循环系统的药物越多，则系统受体的占有率约高，对肺定向性就因此约低。所以，低剂量和高剂量的糖皮质素都可能造成肺内受体和肝内受体占有重叠，并因而降低对肺定向性。这些模拟表明，存在一个最佳剂量，此剂量可获得最高的肺选择性。虽然知道最佳剂量不一定直接表现为不同程度哮喘的临床应答，但这些关联清楚地表明，过量和剂量不足常会同样地降低对肺定向性。

有趣的是，作为影响对肺定向性的主要因素，平均肺内停留时间从未被深入研究过。肺内停留时间取决于吸入颗粒从吸入固体(粉末)或其他传递系统(例如脂质体)中释放的速度，药物溶解后透过肺粘膜被吸收的速度，以及粘膜纤毛将药物颗粒从肺上部清除的速度。就亲脂性糖皮质素而言，跨膜吸收是一个迅速的过程(Burton & Schanker，1974)，所以，糖皮质素粉末的溶解速度将是控制肺内停留时间的主要因素。用最近开发的PD/PD模型模拟显示，释放动力学极快的吸入型产品(这方面的极端例子是溶液)不表现出定向作用，因为从肺内吸收进入全身循环的速度极快。随着释放速度(溶解速度)的降低，对肺定向性增高，表现为肺内受体占有率与循环系统受体占有率的分离。进一步降低释放速度会造成对肺定向性下降，因为大部分药物被粘膜纤毛清除，而且，吞咽造成了口腔内的吸收。因此，要表现出明显的对肺定向性，吸入型糖皮质素需具有特定的溶解度或释放特征。4.10.控释

已经证明，将糖皮质素包入脂质体可提高其效力，降低其毒性，延长其疗效(Brattsand & Axelsson，1997；Suarez等，1998)。实现肺内控释的其他方法包括聚合物微球和显微胶囊化技术(Zeng等，1995)。4.11.可生物降解的微球

可生物降解的聚合物具有广泛的生物医学用途，例如用于可吸收性缝合线，内固定装置，用于组织再生的可降解支架和药物传递基质。这些聚合物的生物相容性已有所论述(Therin等，1992)。已发现，许多合成和天然的聚合物在各种移植位置具有极小的炎性反应(Zeng等，1995)。

微球与脂质体相比的优点在于大小的范围更宽，稳定性更高，保存期更长，体内停留时间更长(长达6个月)(Zeng等，1995)。生物降解与可被天然降解(例如酶或水解降解)的物质相关(Chu等，1995)。聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)及它们的共聚物聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)的生物降解产物是乳酸和乙醇酸，它们可以进入三羧酸循环而排出(Edwards等，1997)。

虽然有一些关于吸入型微球制剂改善药物定向和缓释的报道，但从未有过关于糖皮质素微球的报道。异丙肾上腺素是一种β-激动剂型支气管扩张药，它的PLGA微球经气管内给予大鼠表现为可在12小时内缓解支气管收缩，异丙肾上腺素自由给药后则为30分钟(Lai等，1993)。用双乳液溶剂蒸发法制备的睾酮和胰岛素以PLGA包裹的多孔性大颗粒表现出长达96小时的作用，同时提高沉积率(Edwards等，1997)。在豚鼠中，从PLGA微球中3-7天释放出2％的利福平，减少了巨噬细胞内的分支杆菌感染(Hickey等，1998)。不幸的是，胶囊化效率低(＜40％)，长期使用造成缓慢降解的聚合物在肺内积聚，这些限制了聚合物肺缓释系统的治疗应用。4.12.微胶囊化

微胶囊化是一个较新的领域，过去只限于乳液胶囊化技术(Thies，1982；Manekar等，1992；Conti等，1992；Gopferich等，1994)。目前，业内有几种不同的方法给颗粒加以包衣，主要是通过喷涂技术(Gopferich等，1994)。Pranlukast是一种白三烯抑制剂，通过喷雾干燥以羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣后，吸入效率改善，但溶解度没有明显改变(Kawashima等，1998)。加以微米厚度(10-100微米)的包衣以达到缓释的缺点在于，必须在强排气条件下进行大量溶剂的蒸发，以及颗粒的增大会降低吸入的效率(Zeng等，1995；Talton，1999)。

5.0.实施例

以下实施例说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应能看出，以下实施例中所用的方法代表了发明人发现在本发明实施中可产生良好效果的方法，因此可认为是本发明实施的优选方式。然而，本领域技术人员应能看出，根据本文所述，可对具体的实施例进行多种修改并获得相同或相似的效果，这些都符合本发明的精神和范围。5.1.实施例1

目前，采用于粉吸入器(DPI)进行向肺部的局部或全身性药物传递。虽然目前的制剂和药物传递系统能够满足肺药治疗的要求，它们却因为药物吸入后的肺内沉积特性以及停留时间等方面的潜在问题受到限制(Hochhaus等，1997)。过去，脂质体是缓释系统的典范，可显著改善在大鼠内的对肺定向性(Suarez等，1998)。脂质体和微球已经作为肺给药的缓释传递系统受到研究(Zeng等，1995；Edwards等，1997)，但因为复杂的制造和湿法工艺，有人提出了一种新的干涂技术，用脉冲激光沉积(PLD)进行颗粒处理(Fitz-Gerald，1998)。据称，通过提供可生物降解的聚合物包衣可改善药物从干粉中的释放速度，大大延长肺内停留时间，从而提高对肺定向性。

在过去的几年中，脉冲激光沉积(PLD)逐渐成为在各种材料上沉积薄膜最简便最灵活的方法之一(Chrisey & Hubler，1994)。在烧蚀过程中，组分物质按照化学计量从材料靶中释放(即，聚合物的单体和纳米聚集体(nanocluster))，而且控制参数相对较少，这是PLD与其他物理蒸汽沉积技术相比的两大主要优点。目前还没有用可生物降解材料进行PLD的研究，所以在此将沉积膜的分子结构与原材料的相比，以确认聚合物的结构在沉积后被保留。

总的说来，这一部分描述用PLD烧蚀可生物降解聚合物即聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA 50∶50)，以包裹微化的布地奈德(BUD)药粒，分别进行10分钟(BUD10)和25分钟(BUD25)。通过SEM、FTIR和NMR在硅片或玻片上进行沉积膜的特征鉴定，以确定聚合物的结构和形态。对BUD10和BUD25包衣粉剂进行体外试验，评定其溶解速度差异。BUD25包衣药剂气管内给予大鼠，监测血浆浓度和对肺定向性改善。比较IT给予包衣粉剂和非包衣BUD粉剂，IV给予BUD溶液，以及IT给予FP后的血浆浓度，比较吸收速度。最后，比较IT给予包衣BUD25粉剂和非包衣BUD，和给予BUD乳液之间的对肺定向性。用NMR和FTIR在硅片上检验沉积聚合物的分子结构。将体外溶解缓慢的布地奈德(BUD25)包衣颗粒制剂体内给予大鼠，观察吸收和对肺定向性差异。

虽然，以SEM进行的颗粒大小及形态比较是一定程度的定性而非定量，沉积后聚合物包衣的SEM显微照片显示，PLD技术形成了纳米厚度的包衣层。经不同时间沉积在硅片上的聚合物的SEM显微照片显示，沉积的是100纳米或更小的液滴，并在数分钟后形成连续的包衣层。非包衣颗粒与包衣颗粒的SEM显微照片比较显示，包衣后，颗粒的大小没有明显改变，但很难用标准技术进行纳米水平上的定量测定。应当进行进一步的分析来准确定量测定包衣层的结构和厚度，但包衣粉剂溶解后的HPLC分析与纯粉剂的相比，聚合物少于0.1重量％。

对聚合物样品的FTIR和NMR分析证明，沉积的聚合物保留其原有的结构。FTIR分析可证明，沉积后，聚合物骨架的主要组成峰没有明显变化。NMR特征分析也显示硅片上沉积的PLGA与原来的PLGA具有相似的特征峰。但这两种技术都不是定量的，因为灵敏度和量程取决于材料的用量，而如前所述，用本发明方法只沉积很少量的聚合物。

BUD10(包衣10分钟)和BUD25(包衣25分钟)的体内溶解分析显示，双相溶解速度的T_50％分别为29和60分钟。在前5分钟，非包衣药物发生早期释放，然后，包衣颗粒中的药物缓慢释放，持续1-2小时。早期释放有利于即时达到疗效水平，而包衣部分持续1-2小时的释放则可更持久地维持接近疗效水平的浓度，同时减少全身性过溢。

在大鼠研究中，BUD25气管内给予后的血浆浓度峰值出现于1.0小时后(游离粉剂则为0.5小时)。AUC高于游离BUD粉剂，对粉剂成分的验证显示，给予大鼠的剂量提高约2倍。算得MAT为0.8小时，与1.0小时的体外溶解半衰期相似，游离粉剂的则为0.3小时。虽然这一体外溶解速度与体内吸收速度之间的变化是一种改善，但需要以溶解时间较长的包衣进一步研究以评定溶解速度与吸收速度和对肺定向性之间的关联性。

BUD25在大鼠内的受体结合特性显示，以肺内与肝内相比，肺内与肾内相比，BUD25的对肺定向性优于BUD游离粉剂，以肺内和肾内的受体结合相比，BUD25的对肺定向性也高于FP。此外，与给予游离粉剂后的3.6小时相比，肺MET延长近2小时，达5.5小时。仅布地奈德溶解速度的改变就改善了对肺定向性，这明显提示，通过控制布地奈德向肺内的释放速度可提高BUD25包衣粉剂的对肺定向性。

目前，关注较多的是生物技术和基因疗法药物在肺内的控释(Edwards等，1997)。对于其他技术，包括低密度微球(Edwards等，1997)，喷涂包衣微粒(Witschi& Mrsny，1999)，常规微球(Pillai等，1998)，和脂质体(Brattsand和Axelsson，1997；Suarez等，1998)，虽有研究，但尚未得到食品及药物管理巨的批准。已证明，配制成脂质体制剂的局部活性药物的肺内半衰期可长达18小时(Fielding和Abra，1992；McCullough和Juliano，1979)。尤其是，以脂质体包胶的曲安西龙磷酸酯的血浆浓度特性和对肺定向性显示，从脂质体中释放引起的吸收时间延长(5.6小时)，引起统计学上显著的对肺定向性提高(Suarez等，1998)。虽然以上PLGA包衣的布地奈德干粉剂与非包衣布地奈德干粉剂相比，MAT只延长0.8小时，但可观察到明显的对肺定向性提高。这表明，肺药制剂释放速度略微的改变就可增强局部效应相对全身性效应之比(Talton，1999)。5.2.实施例2

在与PLGA(聚(乳酸乙醇酸))相同的包衣条件下，在微化的TA(另一种目前使用的抗哮喘药)颗粒上沉积各种PLGA，测定缓释溶解曲线。包衣层的厚度为纳米级，药物释放时间长达24小时以上，参见图6。

包衣TA2粉剂(2赫兹包衣)的90％释放约在12小时，包衣TA5粉剂(5赫兹包衣)的90％释放在24小时以后。相比之下，非包衣微化TA的90％释放约为2小时(图7)。

用Anderson Mark II阶式碰撞粒度测定仪测定的气动(aerodynamic)颗粒粒度显示颗粒未明显变大。此外，包衣TA的可呼吸分数(3-5级)显示其沉积率比非包衣TA有所提高，虽然不具有统计学限制性。

用四氢唑林比色试验(MTT)比较大鼠肺泡细胞在不同浓度包衣和非包衣药物存在下的体外存活和增殖。细胞在高浓度下培养较长时间后，细胞存活率下降，非包衣和包衣TA之间没有明显的细胞毒性差异。5.3.实施例3

结核分支杆菌(MTB)是感染性最强的细菌之一，全球人口的1/3受其感染。在新的TB病例中，许多是结核杆菌(TB)与人免疫缺陷病毒(HIV)共感染。特别危险的是出现多药物抗性菌株(MDR)，这会扩大这种气载细菌的扩散范围并提高感染几率。所以，需要开发能够更有效地对该病进行局部治疗的药物和药物制剂。本实施例描述了含利福平微胶囊药粒的制备以及向肺，尤其是向该细菌的宿主细胞即肺泡巨噬细胞的定向传递。

通常，MTB被吸入后，因内化后的特异性结合而进入肺泡巨噬细胞(Fenton，1996)。通过供血，细菌可由肺向其他器官转移，但感染的原发病灶和被感染细胞浓度最高的仍是肺。通常，每日口服450-600mg利福平是治疗结核病的一线疗法。和治疗哮喘不同，目前还没有吸入型的TB疗法，但已有人进行了微球制剂的研究，并在豚鼠中获得了疗效(Hickey，1998)。此外，已知哮喘治疗中吸入型糖皮质素(例如曲安奈德和布地奈德)的缓释提高了局部效应，使之高于全身性效应。虽然可用吸入疗法增强肺部效应而降低全身效应，但要优化对肺定向性，有些问题需要考虑。这包括口服生物利用度低，循环系统清除速度快，各自不同的肺沉积性(Houchhaus，1997)。文献中所忽视的最重要的因素是沉积药物在肺内的缓慢吸收。市售利福平的颗粒大小范围约为100-500微米。可在小室内通过空气喷射研磨来粉碎药物(主要是靠颗粒彼此碰撞而碎裂)，发明人由此制得了平均直径约1-5微米的颗粒。约25％的颗粒直径在5微米以上，约50％在1-5微米之间，约25％小于1微米。以上比例可通过控制运行时间和研磨喷射压力来改变。

选出500mg直径1-5微米的颗粒，进行10分钟的上述激光烧蚀包衣。包衣利福平的90％体外溶解在6小时以后，相比之下，非包衣RIF的释放速度则很快，90％释放在15分钟之内(图8)。与TA一样，颗粒在包衣后没有明显变大，在相同条件下培养，细胞存活率与非包衣粉剂相比没有差异。

6.0.参考文献

本文在相应部分对以下文献进行了引述和参考：Adjei和Garren.″肽类药物的肺传递：颗粒大小对乙酸leuprolide在健康女性中生

物利用度的影响″药物研究，7(6)：565-69.1990.Adkins.J.C.和D.McTavish.″沙美特罗在小儿哮喘治疗中的药物学特性和临床效

果″药物54(2).331-54，1997.Agertoft和Pedersen.″吸入装置对于布地奈德疗效的重要性″儿科疾病文献，69(1)：

130-33，1993.Agertoft和Pedersen，″间隔装置对于哮喘幼儿患者药物传递的影响″儿科疾病文

献71(3)：217-19，1994.Ahrens，Lux，Bahl和Han，″适合患者需要的定量吸入器间隔装置或容室选择：所

传递的具体药物是重要的考虑因素″过敏及临床免疫学杂志，96(2)：288-94，

1995.AlIera和Wildt.″大鼠肝脏细胞膜内糖皮质素-识别及效应物位置。分离膜囊泡吸收

皮质酮的动力学-II。比较进入与输出″甾体生物化学分子生物学杂志，

42(7)：757-71，1992.Andersson，Brattsand，Damstrom和Edsbaecker，″丙酸氟替卡松的口服利用度″英国

临床药物学杂志，36：135-36，1993.Astra-USA，″布地奈德吸入型粉剂：200和400mg/剂次(Pulmicort TuIbohaler)NDA20-441，″临床药物学生物药物学评论，1-51，1997.Baxnberger，Bamberger.de Castro和Chrousos，″β糖皮质素受体，一种人体内糖皮

质素作用的潜在抑制剂″临床研究杂志.95(6)：2435-41，1995.Barnes和Pedersen.″吸入型糖皮质素治疗哮喘的效力和安全性″美国呼吸疾病评

论杂志，I48：S1-S26，1993.Barnes等，″首次应市的白三烯受体拮抗剂的全球临床经验″Chest.111(2

Supp1)：52S-60S，1997.Barnes，″哮喘：新的治疗方法″英国药物学公报.48(1)：23147，1992.Barnes.″吸入型糖皮质素治疗哮喘″新英格兰医学杂志，332：868-75，1995.Barnes.″吸入型糖皮质素：哮喘治疗指南的最新进展″呼吸疾病医学，90(7)：379-

84.1996.Barnes.″甾体治疗哮喘的分子机制″过敏及临床免疫学杂志.97：159-68.1996.Barnes.″哮喘治疗的分子机制″美国医学.27(5)：531-35.1995.Barnes，″支气管过敏和哮喘病理发生的新概念″过敏及临床免疫学杂志.86(6)：101

3-26，1989a.Barnes.″对于哮喘的新认识″呼吸疾病医学.83：S17-23，1989b.Barry，″延迟反复促动和间隔装置静态改变对于Nebuhaler体外传递布地奈德的影

响″英国临床药物学杂志40(1)：76-78.1995.Baxter，Rousseau，Higgins和Tomkins.″糖皮质素激素在培养的哺乳动物细胞内的

作用及其调节基因表达的机制″，″高等生物体内的生物化学和基因表达″

Pollack和Wilson Lee(编辑)，Australian New Zealand Book，Sidney，pp.206-24，

1973.Beato，Rousseau和Feigelson.″糖皮质素结合特异性肝包液质受体与酶诱导之间的

关联″生物化学生物生理学研究通讯.47.1464-72，1972.Becker和Grass，″地塞米松在巨噬细胞培养物中对吞噬作用的抑制：花生四烯酸、

吲哚美辛和nordihydroaiaretic酸不能逆转由甾体可诱导因素介导的抑制反应

″世界免疫药物学杂志7：839-47，1985.Blaiss，“治疗哮喘的新药″过敏学报，14(1)：17-21，1993.Blanchet，Fincher,Jackson.Shah和Gardner，″激光烧蚀与聚合物膜的形成″科学

262：719～21，1993.Bloemena，Weinreich和Schellekens.″泼尼松龙对于体内外周血淋巴细胞循环的影

响″临床实验免疫学，80：460-66.1990.Borgstrom和Nilsson.″一种测定吸入型药物绝对肺生物利用度的方法″药物学研

究，7(10)：1068-70，1990.Braat，Oosterhuis，Koopmans，Meewis和VanBoxtel，″地塞米松和氢可地松在人体

内联合诱导淋巴细胞减少的动力学-动态学模型″药物学及实验治疗学杂志.

262(2).509-15，1992.Brain和Valberg，″气溶胶在呼吸道内的沉积″美国呼吸疾病研究，120(6).1325-73，

1979.Brattsand和Axelsson.″吸入型糖皮质素气道选择性的基础”，“用于哮喘治疗的

糖皮质素″Schleimer，Busse和O′Byrne(编辑).Marcel Dekker.New York.pp.

351-79，1997.BrattSand和Selroos，″目前用于呼吸性疾病的药物″，″药物和肺″Page和Metzger

(eds.).Raven Press，New York.pp.42-110，1994.Brattsand，Thalen，Roempke，Kaellstr6m和Gruvstad.″16a、17a-醛缩醇取代和甾核

氟化对糖皮质素局部效应与全身性效应之比的影响″甾体生物化学杂志，

16：779-86，1982.Brogden和McTavish.″布地奈德.对其药物学特性，及治疗哮喘和鼻炎疗效的新

认识″〔发表于药物，44(6)：1012，1992和45(1)：130，19931的勘误表〕，药

物，44.375-407，1992.Brogden，Heel，Speight和Avery，″二丙酸倍氯米松.继用于哮喘和鼻炎治疗10年后

对其药物学特性和疗效的重新认识″药物，28(2).99-126，1984.Brown和Schanker，″大鼠的肺对气溶胶药物的吸收″药物代谢与分解，11(4)：355-

60，1983.Burton和Schanker，″大鼠的肺对糖皮质素的吸收″甾体，23(5)：617-24，1974.Burton和Schanker，甾体，23.617-24，1974.Byron等，″气溶胶的静电学.I：粉剂在用干粉吸入器气溶胶化前后的特性″药物

学研究，14(6).698-705，1997.Byron，″气溶胶吸入后药物在人呼吸道内停留时间的预测″药物学杂志，75：433-

38，1986.Caesaret等，″用口服pH修饰的布地奈德治疗活性Crohn′s回肠结肠炎，德国布地

奈德研究组”Z GastroenIerol，33(5).247-50.1995.Chanoine，Grenot，Heidmann和Junien，″21棕榈酸、布地奈德和二丙酸倍氯米松气

管内、静脉内和口服给予大鼠后的药物动力学″药物代谢与分解，19(2)：546-53.

1991.Chaplin，Cooper，Segre，Oren.Jones和Nerenberg，″氟尼缩松血浆水平与人嗜酸性

细胞减少之间的关联″过敏及临床免疫学杂志65：445-53，1980b.Chaplin，Rooks，Swenson.Cooper.Nerenberg和Chu“氟尼缩松代谢及代谢产物的

动态学”临床药物学和治疗学.27：402-13.1980a.Cdrisey和Hubler.″脉冲激光薄膜沉积″1：200.1994.Chu.Monosov和Amiel.″可生物降解的聚乳酸聚合物基质内细胞存活率的原位评

价″生物材料.16(18)：1381-84，1995.Conti.Pavanetto和Genta.″聚乳酸用于制备微粒药物传递系统的用途″微胶囊杂

志9(2).153-66，1992.Dahlberg，Thalen，Brattsand，Gustafsson.Johansson，Roemke和Saartrok.″某些新的

16a、17a-醛缩醇取代糖皮质素化学结构、受体结合性和生物活性之间的关联

性″分子药物学，25：70-78，1984.Dahlen等″白三烯受体拮抗剂MK-0679对阿司匹林敏感性哮喘患者基础肺功能的

影响[见评论]，″胸科48(12).1205-10，1993.Davies和Morris，″实验室动物和人的生理参数″药物学研究10(7)：1093-95，1993.Demoly，Jaffuel，Sahla，Bousquet，Michel和Godard，″家用雾化器在治疗哮喘中的

用途″呼吸道医学，92(4).624-27，1998.Derendorf和Moellmann.″甲基泼尼松龙一次静脉给予健康成人后的药物动力学″

药物研究，8：263-68，1991.Derendorf，″皮质甾体药物动力学和药物动态学与效力及安全性之间的关联″呼

吸医学91增刊.A：22-28，1997.Derendorf，Hochhaus.Meibohm，Mollmann和Barth，″吸入型皮质甾体的药物动力

学和药物动态学″过敏及临床免疫学杂志.101(4 Pt 2)：S440-46，1998。Derendorf，Hochhaus.Mdllmann，Barth，Krieg，Tunn和Mollmann，″基于受体的皮质

甾体药物动力学和药物动态学分析″临床药物学杂志33(2)：115-23，1993.Derendorf，Hochhaus，Rohatagi，Mollmann，Barth和Erdmann，″曲安奈德的口服和

肺部生物利用度″临床药物学杂志：35：302-05.1995.Derendorf Moellmann，Barth.Moellmann.Tunn和Aneg，″氢可地松的药物动力学

和药物动态学″临床药物学杂志31：473-76，1991.Derendorf.Moellmann.Rohdewald，Rehder和Schmidt.″甲基泼尼松龙及其半琥珀

酸酯的动力学″临床药物学及治疗学杂志，37：502-07.1985.Derendorf Moellmann.Hochhaus.Meibohm和Barth.″临床Clinical PK/PD模型用

作皮质甾体类药物开发的手段″，世界，35.481-88.1997.Devadason等“Turbuhaler给药在囊性显微变性患儿中的肺沉积”欧洲呼吸科学

杂志10(9)：2023-8.1997.Devadason-Everard.MacEarlan.Roller，Summers.Swift.Borgstrdm和Le Souef，″

Turbuhaler给药在囊性显微变性患儿中的肺沉积”欧洲呼吸科学杂志10(9)：

2023-8.1997.Diamant，Eshiel和Ben-Or.″皮质醇与鸡胚胎培养物神经视网膜的相互作用”细胞

分化，4：101-12，1975.Didonato，″糖皮质素的免疫抑制和消炎活性的分子机理″美国呼吸性疾病评论及

护理学杂志，154：S11-15，1996.DruzgaIa，Hochhaus和Bodor.″软药物10：一类新的糖皮质素，即Loteprednol

etabonate的漂白活性和受体结合亲合力″甾体生物化学及分子生物学杂

志，38(2).149-54，1991.Duggan，Yeh，Matalia，Ditzler和McMahon，″口服地塞米松的生物利用度″临床药

物学及治疗学杂志，18(2)；205-09，1975.D′Urzo，″长效β2-激动剂.在原发性哮喘治疗中的作用″Can Fam Phaicion，43：

1773-7，1997.Eccles和Mygind，″变应性疾病中的上呼吸道生理学″临床变应学评论，3(4)：501-16，

1985.Edsbaecker和Jendro，″获得吸入型糖皮质素局部选择性的方法-集中于布地奈德″，

″呼吸药物VI，″Dalby，Byron和Farr(eds.)，Interpharm Press，Inc..BuffaIo

Grove.IL，pp.71-82.1998.Edsbaecker和Szefler，″糖皮质素的药物动力学—原理及临床应用″，″吸入型糖皮

质素在哮喘治疗中的用途″Schieimer，Busse和O′Byme(eds.)，Marcel Dekker，

New York，pp.381-446，1997.Edsbaecker.Andersson，Lindberg，Paulson，Ryrfeldt和Thalen，″大鼠、小鼠和人体

内布地奈德的肝代谢″药物代谢与分解15(3).403-11，1987.Edwards等，″用于肺药传递的多孔性大颗粒″科学，276(5320)：1868-71，1997.Esmailpour.Hogger.Rabe.Heitmann.Nakashima和Rohdewald.″吸入丙酸氟替卡松

在人体内肺组织和血清间的分布″欧洲呼吸科学杂志10(7)：1496-99，1997.Evans.″甾体和甲状腺素受体超家族″科学240-889-95，1988.Everard.M.L.S.G.Devadason等，″与Turbohaler联用的颗粒大小分选装置.″胸

科51(5)：537-9，1996.Falcoz.Brindley，Mackie和Bye，″用diskhaler给予1000μg丙酸氟替卡松后其进入

循环系统的速度″临床药物学杂志35.927，1996b.Falcoz，Mackie，McDowalI.McRae.Yogendran.Ventresca和Bye，″健康者中丙酸氟

替卡松的口服生物利用度″英国临床药物学杂志，41：459P-60P，1996a.Fan，Kellaway，等″以常规方法制备和以气溶胶化方法制备的脂质体绝对分配和

溶出的比较″世界药物学杂志.，51：39-46，1989.Farr，Kellaway，Parry-Jones和Woolfrey，″以锝作为脂质体在人肺内沉积和清除的

标记″控释生物活性材料国际年会，12：219-20，1985.Farr Rowe，Rubsamen和Taylor，″用微处理器控制的压力定量吸入器给药后，气溶

胶在人肺内的沉积″胸科，50(6)：639-44，1995.FDA，″SUPAC-MR：控释固体口服剂型指南″FDA，Washington，DC，1998.Fenton和Vermeulen，″结核病的免疫病理学：巨噬细胞和单核细胞的作用″感染与

免疫.64(3)：683-90，1996.Fielding和Abra，″影响特布他林气管内给予豚鼠后从脂质体制剂中释放的因素″

药物学研究，9(2)：220-23.1992.Fielding和Abra，药物学研究，9：220-23，1992.Fitz-Gerald，″具有控释表面结构的改性颗粒的合成和特征鉴定″PhD Dissertation，

University of Florida，1998.Fredorak等，″布地奈德-β-D-glucuronide：治疗溃疡性结肠炎的潜在前药″药物学

杂志，84(6)：677-681，1995.Ganderton.“影响药物向肺传递的一般因素″呼吸医学，91增刊A：13-16.1997.Gibaldi和Perrier.″药物动力学，″第二版，Marcel Derker.New York.1982.Glatt，″多效液体流态化床工艺″产品文献.1998.Glaxo-WelIcome.″FLOVENT产品信息″Research Triangle Park.NC.1996.Gonda.″气溶胶经口腔吸入后在人呼吸道内沉积的半经验模型″药物学杂志33(1

1)：692-96，1981.Gonda，″直接向呼吸道给药的药物：有效药物水平持续期的模拟″药物学杂志，

77：340-46，1988.Gonzalez-Rothi，Suarez.Hochhaus，Schreier，Lukyanov.Derendorf和Dalla Costa，″曲安奈德磷酸酯脂质体制剂的对肺定向性″药物研究13：1699-703，1996.Gopferich，Alonso和Langer，″微胶囊化微球的开发与特征鉴定″药物研究，11(11)：

1568-74，1994.Goundalkar和Mezei，″为改善脂质体包胶而进行的曲安奈德改性″药物学杂志

73(6)：834-35，1983.Grahnen，Eckernas.Brundin和Ling-Andersson，″健康者一次吸入氟替卡松后的全

身性活性评价″英国临床药物学杂志38：521-25，1994.Hansen和Robitaille，″通过脉冲激光蒸发形成薄膜″应用物理学杂志，52(1)：81-

83，1988.Harding，″丙酸氟替卡松的人体药物学″呼吸医学，84：A25-A29，1990.Hardy，Newman和Knoch，″四种喷雾器产生的肺内沉积″呼吸医学，87(6).461-65，

1993.Harvey，O′Doherty，Page，Thomas.Nunan和Treacher，″机械通风期间，喷雾和超声

波雾化气溶胶沉积的比较″欧洲呼吸杂志10(4)：905-09，1997.Hiekey等，“利福平-聚(乳酸共乙醇酸)微球治疗结核病的效果”，呼吸药传递，

VI，Hilton Head，SC：Interpharm Press，Inc.，1998。Hill和Slater，“两种现代干粉哮喘吸入器的性能比较”呼吸医学，92(1)：105-

10，1998。Hindle.Newton和Chrystyn.″用定量吸入器和干粉吸入器吸入给予沙丁醇胺的肺

生物利用度(摘要)，″胸科48：433-34-1993.Hochhaus和Derendorf″根据药物动力学/动态学模型的剂量优化″，″药物动力学/

动态学关联性手册″Derendorf和Hochhaus(eds.)，CRC，New York，pp.79-120，

1995.Hochhaus，″市售糖皮质素与人肺内糖皮质素受体的结合亲合力″，″药物化学研究″

Westfaelische Wilhelms University：Muenster，19S3.Hochhaus.Derendorf.Mollmann和Gonzalez-Rothi.″以糖皮质素为模型的气溶胶疗

法的药物动力学/动态学″临床药物学杂志37：881-92，1997.Hochhaus，Druzgala，Hochhaus，Huang和Bodor，″一系列新型17a-乙醚-取代甾体的

糖皮质素活性以及结构-活性关系：17a取代基的影响″药物与疾病.8.117-25，

1991.Hochhaus，Gonzalez-Rothi，Lukyanov，Derendorf Schreier和Dalla Costa，″利用体外

受体结合试验评价糖皮质素的对肺定向性″药物学研究，12：134-37，1995.Hochhaus，Mollmann和Barth，″用于关节病治疗的糖皮质素：利用体外受体结合试

验进行的药物动态学特征鉴定″Akt.RheumaIoL，15：66-69，1990.Hochhaus，Mollmann，Derendorf和Gonzalez-Rothi.″以糖皮质素为模型的气溶胶疗

法的药物动力学/动态学″临床药物学杂志37：881-92，1997.Hochhaus，Rohdewald，Mollmann和Grechuchna.″正常和滞留患者非内糖皮质素受

体的鉴定″呼吸科试验医学，182：71-78，1983.Hochhaus，Suarez.Gonzales-Rothi和Schreier.″吸入型糖皮质素的对肺定向性：它如

何受到剂型的影响？″，″呼吸药传递VI.″Dalby，Byron和Farr(eds.)，

Interpharm Press，pp.45-52，1998.Hoegger和Rohdewald.″丙酸氟替卡松与人肺内糖皮质素受体的结合动力学″

Sterond，59.597-602，1994.Hoegger和Rohdewald，″糖皮质素受体与丙酸氟替卡松″Rev.Cont.Pharmacother

9(8)：501-19，1998.Holliday.Faulds和Sorkin.″吸入型丙酸氟替卡松：药物动态学和药物动力学特性，

以及治疗哮喘的用途″药物，47(2)：318-31.1994.Hrkach，Peracchia.Domb-Lotan和Langer，″用于生物材料工程的纳米技术：用1H

NMR光谱进行的两性聚合物纳米粒子的结构特征鉴定″生物材料，18(1)：27-30，

1997.Huang，Tamada，Hochhaus和Bodor，″用于评价糖皮质素相对结合亲合力的AM1

模型″，“第一届通过反向代谢药物优化会议”Amelia lsland：Die Pharmazie，

1997.Hunt.″脂质体在血浆中的稳定性，及其对药物载体功能的影响″生物化学生物生

理学杂志，719：450-63，1982.Hunt，MacGregor和Siegel，药物学研究，3：333-44，1986.Johnson，″吸入型糖皮质素的药物动力学和药物动态学″变应学和临床免疫学杂

志97：169-76，1996.Jonsson，Astrom和Andersson，″布地奈德是由人肝细胞内的细胞色素P450

3A(CYP31)代谢的″药物代谢与分解，23(1)：137-42，1995.Jusko，″皮质甾体的药物动态学：宽范围受体介导的药物动态学效应模型″临床药

物学杂志，30：303-10，1990.Kamada，Szefler，Martin，Lazars和Lemanske，″使用吸入型糖皮质素中的一些问题

″Am.J Respir.Crit.Care Med，153：1739-47，1996.Kawashima.Serigano，Hino，Yamamoto和Takeuchi，″一种改善水合pranlukast干粉

气溶胶吸入效率的粉剂设计新方法：羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯纳米

微球进行表面修饰″药物学研究15(11)：1748-52.1998.Kelly，″吸入型糖皮质素比较″药物治疗学年报，32(2)：220-32，1998b.Kelly，″吸入型糖皮质素的治疗指数：第一部分：吸入型糖皮质素的药物动力学和

药物动态学比较″变应学及临床免疫学杂志102(4 Pt 2)：S36-51，1998a.Kreitz，Domm和Mathiowitz，″治疗药物从微孔薄膜中的控释.II.含肝素聚(D，L-

丙交酯共乙交酯)的体外降解和释放″生物材料18(24)：1645-51，1997.Krishnaswami，Mollmann.Derendorf和Hochhaus，″用灵敏的APCI MRN LC/MS法

定量测量人血浆内的丙酸氟替卡松″药物学研究1999.Lackner.Daufeldt，Wildt和Allera.″大鼠肝细胞膜内糖皮质素识别和效应物的位

置。分离膜囊泡吸收皮质酮的动力学.III。比较进入与输出″甾体生物化学分

子生物学杂志，，64(1-2)：69-82，1998.Lai，Mehta，Thacker.Yoo.McNamara和DeLuca.″异丙肾上腺素聚(乙交酯-共-丙交

酯)微球持续的支气管扩张作用″药物研究，10(1)：119-25，1993.Laitinen，Laitinen，Heino和Haahtela，″哮喘恶化时的嗜酸性细胞性气道炎症，及用

吸入型皮质甾体进行的治疗″美国呼吸科评论143(2)：423-27.1991.Lenein，Brown.Hill，Kelly，Loffert，Nelson和Szefier，″通过喷雾进行的糖皮质素传

递：气溶胶的特征与输出量″变应学及临床免疫学杂志，95(5Pt1)：94449，

1995.Li，Aienholz，Heitz和Bauerle，″晶体Teflon(PTFE)薄膜的脉冲激光沉积″应用表面

科学，125：17-22，1998.Li，Tattam，Brown和Seale.″用高压液相层析-大气压力化学离子化质谱进行的人

血浆内布地奈德22R和22S异构体检测″层析及生物医学应用杂志，

683(2).259-68，1996.Linn，F.V.和M.A.Peppercorn.″肠炎的药物治疗″美国外科杂志，164(1)：85-9，

1992Lipworth和Clark，″用Turbuhaler和Diskus干粉吸入器给予沙丁醇胺的肺内传递

比较″欧洲临床药物学杂志.53(1)：47-49，1997.Lipworth，″支气管哮喘中皮质甾体的临床药物学″药物学与治疗学58(2)：173-209，

1993.Lipworth，B.J.，″吸入型药物的药物动力学[见评论].″英国临床药物学42(6).697-

705，1996.Liu和Regen，″通过膜包装和攻击性表面活性剂的聚集状态控制囊泡的破裂和裂

纹″美国化学协会杂志，115：708-13，1992.Loennebo，Grahnen.Brundin.Ling-Andersson和Eckernas.″一次或多次给予健康者

吸入型丙酸氟替卡松和吸入型布地奈德全身性效应的评价″欧洲临床药物学

杂志.49：459-63.1996.Loew.Schuster和Graul.″地塞米松的剂量依赖性药物动力学″欧洲临床药物学杂

志，30：225-30.1986.Mackie.Ventresca.Fuller和Bye，″丙酸氟替卡松静脉内注射健康者后的药物动力

学″英国临床药物学杂志，41：539-42，1996.Manekar.Puranik和Joshi，″盐酸propranolol的溶剂蒸发微胶囊化″J Mcroencapsul.

9(1)：63-66，1992.，McConnell和Howanh，″丙酸氟氟替卡松的呼吸道抗炎作用″，Rev.ContemP

Pharmacolher，9：523-33.1998.McCullough和Juliano，″一种抗癌药物的器官选择性作用：通过大鼠呼吸道全身

性给予的脂质体包胶的β阿糖胞苷的药理学研究″，J.Nat′l Cancer Inst，

63(3).727-31，1979.Meibohm.Mollmann，Wagner，Hochhaus.Mollmann和Derendorf″丙酸氟替卡松的

临床药理学″当代药物学治疗学评论，9(8)：535-49，1998.Meijer，de Lange，Breimer，de Boer，Workel和de Kloet，″mdrlA P-糖蛋白敲除小鼠

中地塞米松进入脑内糖皮质素靶的渗透增强″内分泌学，139(4)：1789-93，

1998.Meisner，″以脂质体作为肺药传递系统″，″药物颗粒载体″Rolland(ed.)，Marcel

Dekker，New York，pp.31-63，1993.Melchor，Biddiscome，Hak，Short和Spiro，″健康者和复发性气流阻塞患者体内直接

标记的沙丁醇胺的肺内分布″，Thorax，48：506-11，1993.Meyer，J.M.，C.L.Wenzel等，″沙美特罗：新型长效β2-拮抗剂″药物学及治疗学

年报，27(12)：1478-87，1993.Miller，Spencer，Pearce，Pisell.Azrieli.Tanapat.Moday，Rhee和McEwen.″糖皮质

素受体在免疫细胞和组织内区别表达″，细胞免疫学，186(1).45-54，1998.Milsap和Jusko.″泼尼松龙与al-酸糖蛋白的结合″，甾体生物化学杂志，18(2).

191-94，1983.Moellmann.Rohdewald.Barth，Verho和Derendorf″甲基泼尼松龙磷酸酯的药物动

力学和剂量线性的试验″药物分布的生物化学，10：453，1989.Moellmann，Rohdewald.Schmidt，Salomon和Derendorf，欧洲临床药物学杂志，

29：85-89，1985.Mollmann等.″吸入给药后磷酸氟替卡松的药物动力学和药物动态学评价″，欧洲

临床药物学杂志，53(6)：459-67，1998.Mollmann等，″吸入给药后氟尼缩龙全身性作用的药物动力学和药物动态学评价

″，欧洲临床药物学杂志，37(10).893-903，1997.Mollmann.Hochhaus，Rohatagi，Barth.Derendorf Krieg，Weisser和Mollmann，″氯泼尼醇的药物动力学和药物动态学″，世界临床药物学及治疗学杂志，34(1)：1-5.

1996.Mollmann.Rohdewald，Schmidt和Derendorf，″曲安奈德及其磷酸酯的药物动力学

″，欧洲临床药物学杂志，29.85-89，1985.Mueller和Renkawitz，″糖皮质素受体″，生物化学及生物生理学年报，1088：171-82，

1991.Munck.Mendel，Smith和Orti，″糖皮质素受体及其作用″，美国呼吸性疾病评论，

141：S2-10，1990.Mutschler和Derendof，″药物的作用″，CRC Press，Boca Raton.FL.pp.286-87，1995.Newman，″吸入疗法中有关气溶胶沉积的问题″，胸科，82(2增刊)：152S-60S，1981.Newnan，S.P.，″吸入疗法中有关气溶胶沉积的问题″胸科：88(2增刊)：152S-160S，

1985.Newman，Brown，Steed，Reader和kiadders，″用一种新的吸入型药物给予装置给予

的非诺特罗和氟尼缩龙的肺内沉积：RESPIMAT与常用有或没有间隔装置的

定量吸入器的比较″胸科，113(4)：957-63，1998.Newman.Moren，Pavia Little和Clarke，″通过加长装置吸入的加压悬浮气溶胶的沉

积″，美国呼吸性疾病评论，124(3)：317-20，1981.Newman，Steed.Hooper，Kallen和Borgstrom.″用γ闪烁照相法与药物动力学技术评

价加压定量吸入器给予的硫酸特布他林的肺内沉积的比较″，药物学研究，

12(2)：231-36，1995.Newman.Steed.Reader，Hooper和Zierenberg，“用一种新型便携式手持多剂量雾

化器有效地向肺传递氟尼缩龙气溶胶”，药物科学杂志，85：960-64，1997.Newman.Weisz，Talaee和Clarke，″用呼吸驱动的加压气溶胶改善吸入器技术不佳

的患者的药物传递″Thorax.46(10)：716-16，1991.Nicklas.″哮喘诊断和治疗的国内和国际标准″，当前肺病医学的观点，3(1)：51-55，

1997.Nicolaizik.Marchant.Preece和Warner，″吸入型皮质醇在哮喘患儿体内的内分泌

和肺内作用″Am.J.Respir.Crit.Care Med.，150：624-28.1994.Nolen，H.r.，R.N.Fedorak等，″布地奈德-β-D-葡糖苷酸：一种治疗溃疡性肠炎的

潜在前药″，药物科学杂志，84(6)：677-81，1995.Pakes，Brogden.Heel，Speight和Avery，″氟尼缩龙：有关其药理学特性及其治疗鼻

炎疗效的评论″，药物，19(6)：397-411，1980.Paterson，Woolcock和Shenfield.″支气管扩张药″，美国呼吸学疾病评论，120(5)：

1149-88，1979.Pauwels，Newman和Borgstrom.“以γ闪烁照相法与药物动力学技术评价加压定量

吸入器给药的硫酸特布他林的肺内沉积的比较”，药物学研究，12(2)：231-

36，1995.Pavord和Knox.″对以吸入型甾体治疗哮喘的药物动力学优化″，临床药物学，25(2)：

126-35，1993.Pedersen，″吸入器和雾化器：如何选择″，呼吸科医学，90(2)：69-77，1996.Peets.Staub和Synchowics，″倍他米松-3H，地塞米松-3H和皮质醇-14C的血浆蛋

白结合—比较研究″，生物化学及药物学，18：1655-63，1969.Pillal，Yeates，Miller和Hickey，″犬肺内蜡包衣气溶胶颗粒的控制溶解″，应用物理

学杂志，84(2).717-25，1998.Pillai，R.S..D.B.Yeates等，″犬肺内蜡包衣气溶胶颗粒的控制溶解″，应用物理

学杂志，81：1878-1883，1998.Pratt，″糖皮质素受体的结构及在信号传导中最初的活动″，分子内分泌学及甾体类

激素的作用。119-32.1990.Ralston.Hjelmeland，Klausner.Weinstein和Blumenthal，″以羧基荧光素为探针检测

杂质的脂质体-细胞相互作用，以及染料的纯化″，生物化学及生物物理学学

报，649：133-37，1981.Reed，″新的哮喘疗法″，变应学及临床免疫学杂志，，77(4)：537-43，1986.Reul，van den Bosch和de Kloet.″应力及地塞米松治疗后大鼠脑内I型和II型皮

质甾受体的相对占据率″，内分泌学杂志，115：459-67，1987.Rimwood和Homes.in″脂质体。一种实用方法″新编，Oxford University Press.New

York，pp.126-27.1990.Rocci.D′Anbrosio^*Johnson和Jusko.″皮质醇存在下，泼尼松龙与白蛋白和皮质素

传递蛋白的结合″，生物化学及药物学，31(3)：289-92.1982.Rohatagi，Bye，Falcoz.Mackie.MeibohIn，Mollmann和Derendorf″吸入丙酸氟替卡

松后皮质醇减少的动态学模拟″，临床药物学杂志，36(10)：938-41，1996.Rohatagi，Hochhaus，Mollmann.Barth，Galia.Erdmann.Sourgens和Derendorf″静脉

内给予、口服和吸入曲安奈德的药物动力学和药物动态学评价″，临床药物

学杂志，35(12)：1187-93，1995.Rohdewald，Mollmann和Hochhaus，″糖皮质素与人肺内糖皮质素受体的亲合力″，

药物及其作用，17(3/4)：290-91，1985a.Rohdewald，Mollmann和Hochhaus.″市售糖皮质素与人肺内糖皮质素受体的结合

亲合力″，Atemw-Lungenhrkh，10：484-87，1984.Rohdewald，Mollmann，Barth，Rehder和Derendorf，″地塞米松及其磷酸酯的药物动

力学″，药物分布的生物药理学，8(3)：205-12，1987.Rohdewald，Mollmann，Mueller和Hochhaus，″呼吸道内的糖皮质素受体″，

Bochumer Treff 1984，Rezeptoren und nervoese Versorgung des broncho-

pulmonalen Systems，Verlag Gedon&Reuss.，Munich，pp.223-42，1985b.Ryfeldt，Andersson，Edsbaecker，Tonnesson，Davies和Pauwels，″布地奈德，一种选

择性糖皮质素的药物动力学和代谢″，欧洲呼吸科疾病杂志，63(增刊122)：

86-95，1982.Rydeldt，Persson和Nilsson，″强效糖皮质素布地奈德的肺内分布，在隔离灌注大鼠

肺模型内的评价″，生物化学药物学，38(1)：17-22，1989.Schinkel，Wagenaar.van Deemter，Mol和Borst，″小鼠内mdrla P-糖蛋白的缺失影响

地塞米松、地高辛和环胞菌素A的组织分布和药物动力学″，临床研究杂志，

96(4)：1698-705，1995.Schleimer，″糖皮质素对炎性细胞的作用及其在哮喘治疗中的用途″，美国呼吸科

疾病评论，141(2 Pt 2)：S59-69.1990.Schlesinger，″吸入酸对呼吸道防卫机制的作用″，环境与健康，63：25-38，1985.Schreier，H.，K.J.McNicol等，″羊体内阿米卡星脂质体的肺传递和急性脂质体毒

性″，世界药物学杂志，87：183-193.1992.Schreier.Gonzalez-Rothi和Stecenko.控释杂志.24.209-23.1993.Schreier.Lukyanov.Hochhaus和Gonzalez-Rothi，″曲安奈德与脂质体相互作用的

热动力学和动力学″，Proceed Inter.Symp.Control.Rel Bioact Mater.，21：228-

29.1994.Schwiebert，Beck，Stellato，Bickel，Bochner和Schleimer.″糖皮质素对细胞因子产

生的抑制：与抗变应性作用的关联″，变应性及临床免疫学杂志，

97(1Pt2)：143-52，1996.Selroos和Halme，″容积性间隔装置和漱口对于定量吸入器和干粉吸入器给予的吸

入型皮质甾的全身性吸收的作用″，Thorax，46(12)：891-94，1991.Sergeev，Kalinin和Ddsanin，″胸腺细胞的细胞膜-特异性糖皮质素受体的聚集部位

″，Biull Eksp.生物医学102(8)：192-94.1986.Shah，Konecny，Everett，McCullough，Noorizadeh和Skelly，″表面活性剂存在条件

下，水不溶性药物剂型的体外溶解情况″，药物学研究，6(7)：612-18，1989.Shaw，″修饰消炎甾体的脂质体制剂的停留″，生物化学杂志，158：473-76，1976.Shaw，″丙酸氟替卡松的药理学″，呼吸科医学，88增刊.A.5-8，1994.Silberstein和David，″细胞因子对人嗜酸性细胞功能的调节″，今日免疫学，

8：380-85，1987.Spencer和McTavish，″布地奈德.对其药理学特性及其炎性哮喘效力的评论″药

物.50(5)：854-72，1995.Srichana，Martin和Marritt，″干粉吸入器：装置抗性和粉剂制剂对于药物和乳糖体

外沉积的影响″，欧洲药物科学杂志，7(1)：73-80，1998.Stewart，″用硫氰酸铁铵以比色法检测磷脂″，化学年报，104：10-14，1980.Suarez，″吸入型糖皮质素对肺定向性的生物药物学内容：脂质体和干粉制剂的应

用″，博士论文.1997.Suarez，Gonzalez-Rothi和Hochhaus，″以脂质体为代表性剂型的糖皮质素剂量和释

放速度对于其对肺定向性的作用″，药物学研究，13(增刊).157S，1996.Suarez.GonzaIez-Rothi.Schreier和Hochhaus，″磷酸曲安奈德的剂量和释放速度对

于其对肺定向性的作用″，药物学研究，15(3)：461-65，1998.Suzuki.Nakata，Nagai.Goto.Nishimura和Okutani.″聚(甲基苯基硅烷)UV激光烧

蚀沉积合成硅基聚合物膜的方法″，材料科学与工程学，246：36-44，1998.Svedmyr，N.和C.G.Lofdahl，″β2-肾上腺素受体激动剂在支气管哮喘治疗中的应

用″，药物学和毒理学，78(1)：3-11，1996.Therin，Christel，Li.Garreau和Vert，″大型聚(α羟基酸)的体内降解：对体外结果的

验证″，生物材料，13(9)：594-600，1992.Thies，″作为药物传递手段的微胶囊″，生物工程学评论，8(4)：335-83，1982.Thorsson.Dahlstrom，Edsbaecker，Kallen，Paulson和Wiren，″健康者体内吸入型丙

酸氟替卡松的药物动力学和全身性效果″，英国临床药物学杂志，43(2)：155-

61，1997.Thorsson，Edsbacker和Conradson，″Turbuhaler给予的布地奈德的肺内沉积是雾化

定量吸入器P-MDI给予的两倍″，欧洲呼吸科杂志，7：1839-44，1994.Tremblay，Therien，Rocheleau和Cormier，欧洲临床研究杂志，23.656-61，1993.Tunek，Sjodin和Hallstrom，″人肺和肝内微粒体中抗哮喘糖皮质素布地奈德脂肪酸

酯的可逆形成″，药物代谢与分布25(11)：1311-17，1997.，Ventresca.Mackie，Moss，McDowall和Bye，″健康者对口服丙酸氟替卡松的吸收″，

Am.J Resp.Crit.Care Med.，149：A214，1994.Vidgren，Waldrep，Arppe，Black，Rodarte，Cole和Knight，″在健康志愿者体内对99m

锝标记的二丙磷酸倍氯米松二月硅酰磷脂胆碱脂质体气溶胶的研究″，世界

药物学研究杂志，115：209-16.1995.Ward，Woodhouse，Mather，Farr，Okikawa，Lloyd，Schuster和Rubsamen，″用一种新

的气溶胶肺传递全身性给予后吗啡的药物动力学″，临床药物学及治疗学，

62(6)：596-609.1997.Wichert，B.V.，R.J.Gonzalez-Rothi等，″阿米卡因脂质体：制备，定性，及其抗分

支杆菌感染肺泡巨噬细胞的体外活性″，世界药物学杂志.78：227-235，1992.Witschi和Mrsny，″对微粒和聚合物凝胶作为蛋白质鼻内传递平台的体外评价″，

药物研究.16(3).382-90，1999.Wolff Baxter.Kollmann和Lee.″甾体-糖皮质素受体相互作用的本质：对结合反应

热动态学分析″，生物化学，17：3201-07，1978.Wuerthwein.Rehder和Rohdewald.″糖皮质素的亲脂性和受体亲合力″，Pharm.Ztg

Wiss.137(4)：161-67，1992.Zeng，Martin和Marriott.″给肺药物的控释传递″，世界药物学杂志，124：149-64，

1995.

根据以上所述，无需过多试验即可再现本发明所描述和权利要求所要求保护的组合物和方法。虽然本发明通过优选实施方式对组合物和方法进行了描述，但本领域技术人员不难看出，在本发明构思、精神和范围内可对本发明的组合物、方法以及方法内的步骤和步骤次序进行改变。更具体地说，显然，某些化学及生理学上的相关试剂可取代本文所述的试剂而获得相同或相似的结果。这些类似的取代试剂和修改对本领域技术人员来说显而易见，应认为概括在后文权利要求所界定的本发明精神、范围和构思内。因此，希望被授予专利的排他性权利应如权利要求书所述。

Claims (54)

1.一种药物，它含有大量包衣药粒，药粒的平均粒径小于500μm，药粒表面至少有一层有机物包衣粒子，所述包衣粒子选自PLA、PGA和PLGA，这些有机包衣粒子通过包括脉冲激光烧蚀的方法沉积在宿主药粒的表面上，所述包衣层的厚度为1-500nm。

2.根据权利要求1所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于400μm。

3.根据权利要求1或2所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于300μm。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于200μm。

5.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于100μm。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于50μm。

7.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于10μm。

8.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于5μm。

9.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于1μm。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述药粒的平均粒径小于0.1μm。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为1-400nm。

12.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为2-300nm。

13.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为3-200nm。

14.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为4-100nm。

15.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为5-50nm。

16.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为50-500nm。

17.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为100-500nm。

18.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为150-500nm。

19.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为200-500nm。

20.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣层的平均厚度为300-500nm。

21.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒径小于50nm。

22.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒径小于40nm。

23.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒径小于30nm。

24.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒径小于20nm。

25.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒径小于10nm。

26.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒径小于5nm。

27.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述聚合物包衣粒子加到所述药粒的表面上形成连续层。

28.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述聚合物包衣粒子加到所述药粒的表面上形成不连续层。

29.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述包衣含有选自PLAG、PLA或PGA的粒子。

30.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述的包衣药粒含有抗过敏药、抗生素、消炎药或支气管药。

31.根据前述权利要求中任一项所述的药物，其中所述的药粒选自布地奈德、曲安西龙、醋奈德和利福平。

32.一种药物制剂，包含前述权利要求中任一项所述的药物。

33.根据权利要求32所述的制剂，所述药物占制剂总重0.01-10重量％。

34.根据权利要求32或33所述的制剂，所述药物占制剂总重0.1-1重量％的。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的制剂，可吸组分占所述药物20-50重量％。

36.根据权利要求32至34中任一项所述的制剂，还含有第二种药物。

37.根据权利要求36所述的制剂，所述的第二种药物是一种颗粒药。

38.根据权利要求36所述的制剂，所述的第二种药物是权利要求1-31中任一项所述的药物。

39.根据权利要求32至38中任一项所述的制剂，含有第一种药物即支气管药物，和选自消炎药、支气管药、抗生素和抗过敏药的第二种药物。

40.根据权利要求32至39中任一项所述的制剂，还含有适合所述制剂以气雾剂形式给药的载体。

41.根据权利要求40所述的制剂，还含有一种推进剂。

42.根据权利要求41所述是制剂，所述推进剂选自碳氟化合物和含氢碳氟氯化合物。

43.一种治疗试剂盒，包含权利要求1-31中任一项所述的药物或 32-42中任一项所述的制剂，以及所述药物的给药说明。

44.根据权利要求43所述的试剂盒，还包含一种气雾剂传递装置或适合肺给予所述药物的医疗装置。

45.一种治疗人呼吸道疾病的方法，包括吸入给予有效量的权利要求1-31中任一项所述的药物或权利要求32-42中任一项所述的制剂。

46.一种治疗人呼吸道疾病的方法，包括吸入给予有效量的权利要求1-31中任一项所述的抗生素类药物或权利要求32-42中任一项所述的制剂。

47.一种提高药粒生物利用度的方法，包括用一层聚合物粒子包裹所述药粒，所述聚合物粒子选自PLA、PGA和PLGA。

48.根据权利要求47所述的方法，其中通过将所述药粒置于能够使所述药粒表面被所述聚合物粒子包裹的合适脉冲气相沉积条件下，使其表面为所述聚合物粒子所包裹。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述的层是通过激光烧蚀包在所述药物上的。

50.根据权利要求48所述的方法，其中所述的层具有众多所述聚合物粒子形成的连续层。

51.根据权利要求48所述的方法，其中所述的层具有众多所述聚合物粒子形成的不连续层。

52.一种制备包衣药粒的方法，包括通过真空下的脉冲激光烧蚀在宿主药粒的表面上沉积至少一层聚合物包衣粒子，所述包衣粒子选自PLA、PGA和PLGA，所述层的平均厚度为1-500nm。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述的脉冲激光烧蚀使用波长240-280nm的激光。

55.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述的脉冲激光烧蚀使用波长248nm的激光。

Images