CN1365275A - 包被颗粒的方法以及所得颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明提供包被芯材的方法,该方法包括:提供靶材和芯材;将靶材烧蚀成粒子状靶材;以所述粒子状靶材包被芯材;所述方法在约10乇或以上压力条件下进行。本发明还提供在大气压下用空气流化法以纳米级厚度的涂层包被颗粒的方法。

Description

包被颗粒的方法以及所得颗粒

发明背景

A.相关申请

本发明要求1999年6月7日的美国临时申请60/137,733和1999年6月7日的美国临时申请60/138,006的优先权。以上申请都在本发明中作为参考。

B.发明领域

本发明涉及包被颗粒的方法，以及由此制得的颗粒。更具体地说，本发明涉及以可生物降解或生物相容性材料(例如聚合物)包被的药物颗粒或药物传递颗粒。所述包衣可赋予颗粒许多特性，包括改变其表面性质、溶解速度或其扩散和/或释放活性成分的速度。更具体地说，本发明提供制备具有超薄包衣层的颗粒组合物的无水无溶剂方法，所述包衣以有机聚合物为佳。一种特别优选的方法是气相沉积法，例如脉冲激光烧蚀法。本发明方法具有众多优点，其中包括可以控制所选药物颗粒表面包衣的厚度及其均匀性。

C.相关技术说明

可延时传递药物的药物制剂是制药业的一次革新。不论药物的传递是维持、改变、控制、延长或延迟，其概念都基本相同一即以单剂型给予原来的多剂型。(“缓释”在此包括一类释放机制)。目的是在一段适当长的时间内提供有效浓度的药物。

此类制剂有许多优点。例如，较长时间内体内药物浓度较低可因疗效窗窄而降低药物毒性反应的发生率，并改善总体效果。而且，当用药次数减少时，患者的顺应性也改善了；与每日用药2次、3次甚至4次相比，患者更愿意每日只用药1次。口服、注射、吸入、透皮或透粘膜传递的药物都是这样的情况。

目前，缓释可通过在药物颗粒表面包一层包衣材料来实现。因此，目前已经有了带包衣的片剂、胶囊、囊剂、丸剂等制剂。根据所需的药物释放特性，可在药芯外包一层包衣，或者交替包以不同材料，或者将药物夹在包衣材料中。制剂的可能性有许多，需要根据所需的药物释放特性来选择。此类制剂的综述可参见现代药物学，第二版，Gilbert S.Banker和Christopher T Rhodes编辑，此为本发明参考之一。

口服及其他缓释传递系统主要依赖于溶剂型颗粒系统或基质型系统。这些系统采用喷涂的方法或将药芯颗粒和/或赋形剂颗粒与纤维素、聚丙烯酸酯、可降解的聚酯等聚合物混合，从而控制药物活性物质的释放速度。此外，传统的基质系统可以包含成凝胶赋形剂，例如聚乙烯醇(PVA)，聚氧乙烯(或聚乙二醇，PEG)，纤维素等，它们会在给药后形成一层凝胶层，然后通过药物透过该基质的扩散而在一段时间内释放药物。这些系统的局限性在于：由实验室到产业规模的生产所需的多级放大费时而艰难，常需要特殊化的设备和昂贵的溶剂。而且，已知系统生产的制剂聚合物浓度高，包衣厚，而且难以重复制造获得相同的释放特性。

所以，目前需要的是制备包衣药物颗粒的改良方法，它能够克服以上局限，并用于制备药物传递和显效特性优良的药物制剂。

发明概述

A.本发明的特征和优点

本发明提供制备包衣颗粒(具体地说是具有改良药物特性的包衣药物颗粒)的新包被方法，从而克服了现有技术中的上述及其他缺陷。总的说来，本发明提供了用分开的一层或多层包衣材料包被颗粒材料的方法，使得包衣材料总体上均匀地附着于颗粒材料表面，从而根据所得包衣颗粒的具体用途形成连续或不连续的包衣层。

本发明还通过用本发明方法进行包衣改变了药物的以下特性：1)聚集特性；2)流动性；和3)释放速度；这些显著改善了包衣药物的药物动力学特性。

本发明的优点还包括改善了制造过程中的流动性；制剂稳定性，例如保存期。

经证明，用本发明包被的药物具有较高的包封率(＞99％药物)，而所需的加工过程很简便。与现有包被技术相比，本发明方法还具有以下优点：

1.这是一种快速过程，改性时间(即包被一个颗粒全过程所需的时间)仅以分钟计。

2.可用于形成颗粒材料上包衣的材料很多，因此就可以用确认为生物相容的材料来制造包衣膜。

3.这可以是一个无菌条件下进行的干燥的、无溶剂技术，这对制药业具有重要意义。

4.可通过包衣层改变颗粒材料表面的结合特性和净电荷，从而最大限度减少了颗粒聚集/粘结。

5.通过在颗粒表面沉积包衣来形成微胶囊可以通过以下机制控制药物释放的动力学：(a)药物透过聚合物的扩散；(b)可生物降解的聚合物包衣从药物颗粒上降解消除，从而释放出药芯物质。

激光烧蚀可以在大气压下而不是真空下进行，因而在过程中不需要真空室和真空泵之类真空设备，从而可以采用连续生产流水线。这一优点可显著缩短生产时间，降低生产成本和放大的难度。

B.发明概述

本发明提供了包被芯材的方法，该方法包括：提供靶材和芯材；将靶材烧蚀成粒子状；用烧蚀成粒子状的靶材包被芯材；该方法在约10乇或以上压力条件下进行。所述烧蚀过程可在约20乇或以上，包括约760乇压力下进行。

芯材的平均直径可以是约0.5-1μm。用烧蚀成粒子状的靶材包被芯材可以在芯材表面形成厚度约1000nm以下的靶材包衣层。芯材上包衣的厚度约100nm以下，或10nm以下。

用烧蚀成粒子状的靶材包被芯材可以得到平均粒径约1mm以下，约100μm以下，或约10μm以下的包衣颗粒。较好的是，所述靶材至少包括一种可生物降解的聚合物，生物相容性聚合物，多糖和/或蛋白质。

烧蚀可用光能进行，例如激光。激光包括但不限于离子激光器，二极管阵列激光器和脉冲激态激光器的激光。在优选实施方式中，用烧蚀成粒子状的靶材包被芯材是用流化法将芯材与烧蚀成粒子状的靶材混合。所述的流化可以采用气体流化法。

所述芯材可以是人用药或兽药，杀虫剂，除草剂，杀真菌剂，化妆品，涂料或颜料，和/或惰性颗粒。优选的芯材至少包含人用药或兽药。芯材上的靶材涂层可以形成连续或不连续的包衣。

另一实施方式中，本发明包括获得包衣厚度约100nm以下的颗粒包被方法，该方法包括：提供靶材和芯材；将靶材烧蚀成粒子状靶材；用烧蚀成粒子状的靶材包被芯材；其中用空气流化法将芯材流化。

另一实施方式中，本发明包括如下包被芯材的方法：提供靶材和芯材；将靶材烧蚀成粒子状靶材；用烧蚀成粒子状的靶材包被芯材；该方法在约760乇压力下进行，并用空气流化法将芯材流化。

本发明还提供用上述方法制得的包衣颗粒。

附图简述

附图是说明书的一部分，进一步说明了本发明某些方面的内容。将本发明具体实施例的详细描述与一张或多张附图相结合可以更好地理解本发明。

图1代表本发明的一种实施方式。

图2代表本发明的另一种实施方式。

图3是大气压下沉积的纳米粒子膜的TEM图象(放大100,000倍)。

图4是大气压下沉积的纳米粒子膜的另一TEM图象(放大100,000倍)。

图5是1H-NMR谱：A)原PLGA；B)大气压下500mJ/cm²沉积的PLGA；和C)近大气压下(10乇)沉积的PLGA。

图6显示不同压力下PLGA的沉积速度。

图7所示为凝胶渗透层析：A)原PLGA，MW56,000Da，和B)大气压下500mJ/cm²沉积的PLGA，MW7,000Da。

图8为未包被TA粉末的SEM照片，放大倍数分别为：A)1,000，B)5,000，C)10,000，D)20,000。

图9为PLGA包衣TA粉末的SEM照片，放大倍数分别为：A)1,000，B)5,000，C)10,000，D)20,000。

图10为37℃，pH7.4的PBS(50mM，1％SDS)中未包被TA与PLGA包衣TA的溶解性比较(n＝3)。所示为未包被TA粉末的曲线(◆)，大气压下500mJ/cm²，30分钟包衣颗粒(PLGA30)的曲线( )。

图11是PLGA包衣BSA( )与未包被BSA(◆)的释放曲线比较。

图12是1H-NMR谱：A)原HPMC；B)近大气压下(10乇)500mJ/cm²沉积HPMC。

图13为37℃，pH7.4的PBS(50mM，05％SDS)中未包被TA与HPMC包衣TA的溶解性比较(n＝3)。所示为未包被TA粉末的曲线(◆)，大气压下500mJ/cm²，10分钟包衣颗粒(HPMC10)的曲线( )，625mJ/cm²，10分钟包衣颗粒(HPMC250)的曲线(▲)。

图14是1H-NMR谱：A)原Eudragit 4135；B)近大气压下(10乇)，500mJ/cm²沉积的Eudragit。

图15是1H-NMR谱：A)原SDS；；B)近大气压下(10乇)，500mJ/cm²沉积的SDS。

图16是未包被TA粉末与SDS包衣TA的Anderson阶式碰撞特性比较。

图17是PLGA包衣的灰黄霉素(GRIS)与未包被GRIS的释放曲线比较。

图18是PLGA包衣布比卡因-HCl(BUP)与未包被BUP的释放曲线比较。

图19是1H-NMR谱：A)原PC；B)原PEG20K；C)大气压沉积的PC+PEG20K固体靶材。

图20是1H-NMR谱：A)原PC；B)原PEG400；C)大气压沉积的PC+PEG400液体靶材。

图21是1H-NMR谱：A)原PC；B)原PEG20K；C)大气压沉积的PC+PEG20K凝胶(热混合)靶材。

图22是1H-NMR谱：A)原PC；B)原PEG400；C)大气压沉积PC+PEG400冷冻液体靶材。

本发明的详细描述

本发明涉及包被颗粒材料的方法，以及由此制得的包衣颗粒。本发明的待处理颗粒需要有一层薄包衣。此类颗粒(芯材)包括但不限于需要薄包衣的人用药或兽药，化妆品，杀虫剂，除草剂，杀真菌剂，涂料和颜料，以及惰性颗粒。当然，本发明也可以用于给惰性颗粒包以活性材料薄层，例如具有生物活性包衣(例如抗原、核酸、蛋白质，甚至药物)的纳米粒子。这样的可能性和组合无以计数。

本发明特别涉及以可生物降解或生物相容性材料(包括可生物降解或生物相容性聚合物)包被的药物或药物传递材料颗粒。此类包衣会赋予颗粒许多特性，包括改变其表面性质，溶解速度，或其活性成分的扩散和/和释放速度。更具体地说，本发明提供了制备以超薄包衣材料包被的颗粒材料组合物的方法，所述包衣材料以有机包衣材料为佳，该方法以用无水、无溶剂技术进行为佳。特别优选的方法是用脉冲激光烧蚀进行的气相沉积。本发明方法有许多优点，其中包括可以同时控制选定颗粒药物表面上包衣的厚度和均匀度。

A.制备包衣药物颗粒的方法

本发明方法主要涉及将聚合物包衣材料物理气相沉积(PVD)到目标颗粒材料的表面。进行PVD的技术在本领域众所周知，例如热蒸发法、溅射法，以及将靶材烧蚀成一股包衣粒子的激光烧蚀，这些粒子然后与芯粒接触，在上面形成包衣。最好的实施方式是激光烧蚀。根据蒸气量或沉积时间，可以改变芯粒上包衣粒子的数量和所得包衣层的厚度，从而实现特定包被过程的特定目的。在极低压力下包被颗粒的激光烧蚀法可参见WO00/28969。

在本发明全文中，“芯材”、“芯粒”和“核心颗粒材料”可以互换，“包衣材料”，“包衣粒子”和“包衣粒子材料”也一样。这些词语在本发明中可互换表示相同的意思。

本发明中，PLD或脉冲激光烧蚀被用于制备包衣厚度为原子级至纳米级的超细、精细和粒状药物颗粒，所述包衣可改善所得包衣药物的药学特性。本发明包被方法特别有意义，因为药芯本身不受到会导致药物本身分解、破坏或活性改变的条件的作用。采用PLD还可以最大限度降低包衣材料本身的热分解或变性，并在药芯上得到可在沉积过程中常温大气压下维持的包衣材料沉积。

通过调节沉积过程物理参数(包括背景气体及压力，和包被接触时间)，本领域技术人员现在可以首次制得多种具有超薄粒子包衣的颗粒药物。具体地说，本发明方法可控制药物颗粒表面所得包衣层的厚度。控制激光烧蚀程度和待包被颗粒与激光烧蚀后包衣材料的接触时间，既可以获得较厚的包衣，也可以获得较薄的包衣。

选择合适的能量密度，用于包被的靶材被烧蚀成类簇状形式，从而保留了靶材的主要特性。通常，提高能密度(能流)时，烧蚀更具有原子特性，即由特性不同于原材料的原子构成。

为了在芯粒表面获得最佳的包衣沉积，可在包被过程中用流化或搅拌法搅动芯粒，既是为了避免所得包衣芯粒的聚集，也是为了控制芯粒上包衣的厚度。这样的方法包括在蒸气沉积过程中使目标颗粒处于空气流或其他气体流或其他流体中对颗粒进行搅动，也可采用机械搅拌。有时，为了获得期望的结果，需要既采用机械搅拌又采用空气搅拌。本发明的改良方法可制得包被后保持完全或基本上不聚集的单独包衣颗粒。

在近大气压下进行包被可形成一个连续的生产过程。与必须在每批包被时施加真空不同，在近大气压下进行的本发明方法可连续进行处理。例如，可将未包被颗粒送入流化床包被室，并在大气压下用本发明方法进行包被。连续流化(例如气流)只足以浮起未包被颗粒，使之进入包被室。随着包衣的施加，颗粒变得越来越重而从气流中落出，被送出包被室。也可以采用环形气流(旋风)以连续方式同时分离和包被颗粒。随着越来越多的未包被颗粒被送入，包衣颗粒被送出，该过程连续运行。此外，可在底部加以机械搅拌，用于改善气体流速低时的流化。不断地将氦气之类气体吹入包被室以维持一个相对惰性的气氛。所用气体可在过滤和清洗后再循环。所用的气体以较轻的和惰性气体为佳。优选气体包括氦气、氩气、氮气等。如有必要，也可以包括或单独使用反应性较高的气体。

本发明在运行时，包被室的压力接近大气压，可以低至10乇，高至2500乇，或任一介于期间的压力。包被室的压力以高于约20、或30、或40、或50乇为佳，最好高于约700乇。包被室的压力以低于1000乇为宜，低于约900乇更好，低于约820乇最好。在优选实施方式中，包被室内的压力约为760乇，或者是大气压。

包被所用以如下材料为宜：当被某种能源烧蚀时，能够形成极小的分散粒子蒸气，特别优选的是平均粒径约1-1000纳米的包衣粒子。必需指出的是，本申请所述的粒子不一定呈球形，可以呈不规则形状。因此，因为颗粒可以是不规则形的，所以所谓粒径包括“等量直径”或“几何等量直径”。该量度可以通过光散射法来测定，例如用Coulter Counter(Beckman Coulter Inc.，Fullerton，CA)进行。测量不规则形颗粒的方法可参见“小颗粒统计学”。

制备包衣颗粒所用的沉积材料可以包含无机或有机物质，这包括但不限于聚合物、蛋白质、糖、脂类，以及生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，还包括抗体或抗原。优选实施方式选择有机聚合物进行激光烧蚀和沉积于药物化合物表面。特别优选的包衣材料是诸如PLA、PGA、PLGA等有机化合物，以及相关的可生物降解聚合物，及其官能化衍生物。

作为包衣的材料可改变芯粒中活性化合物的释放速度或细胞吸收速度。这样的缓释包衣一般通过改变扩散或溶解而发挥作用。

所述包衣还可以改善药物颗粒的物理稳定性，从而改善例如抗碎裂性。包衣还可以作为防水屏障，延长否则会迅速降解的药物的保存期。因为可以无水地进行药物颗粒包被，所以本发明对于用来延长保存期的包衣来说特别有利。因此，本发明特别适用于包被因对水分或溶剂敏感而难以包被的药物制剂(例如蛋白质)。本发明解决了这一问题。而且，本发明包衣质量优异，即可以没有孔隙，这对包被敏感性药物来说是又一优点。

本发明的独特性之一是能够形成基本无孔的包衣。溶剂包被技术会形成有孔包衣，因为溶剂在干燥过程中蒸发会在包衣中留下小孔。因为孔隙是在包被过程中形成的，所以，为了实现适当的密合就需要进行更多的包被。因此，在用溶剂包被法时需要较厚的包衣。另一方面，本发明则可因包衣的完整性——几乎完全没有孔隙——而形成极薄的包衣，因为包衣由纳米级粒子形成，所以其相对厚度仍在10-50nm之间。

包衣还可能直接影响药物颗粒的药学或药物动力学。例如，包衣可以改变颗粒与组织或细胞之间的相互作用，可以定向于特定细胞或组织类型，或改善细胞吸收，甚至促进免疫应答。本发明方法甚至可用核酸包被惰性颗粒(用于“基因枪”)，最终用于进行动植物的粒子轰击转染。此类可能性无以计数。简而言之，本发明提供了包被颗粒的改良方法，所述颗粒可用于所有已知的，或在此首次披露的包衣颗粒应用场合。

使用激光烧蚀仪和本发明方法，这些材料很容易在药物颗粒表面沉积成适当粒径，适当厚度。该方法可在粒径约0.1μm至1mm的芯粒上沉积一层或多层纳米级包衣(各层的厚度约为1-1000nm左右)。所得包衣药物颗粒的粒径约为0.1μm至数mm。显然，包衣颗粒的大小取决于使用者的需要，较小的包衣颗粒可用于例如分子生物学，较大的则可用于例如药物制剂。

沉积过程中，待用本发明方法包被的芯粒材料宜用气体和/或机械方法流化，从而提高包衣均匀度。通过控制沉积过程中的条件，可以改变包衣厚度，颗粒大小和附着力。

本发明包被方法可实现从脉冲激态激光到将固体物质包被于颗粒上的快速热蒸发。通过这种方法，包衣材料的质量通常少于约1-5％，包被时间在1小时以内，不需要进行溶剂干燥。该方法在制药上具有广泛用途，包括包被以防止聚集和改善流动性、稳定性、细胞吸收和相互作用，以及控制药物的释放速度。

用上述设备和方法可制得包有可控厚度及均匀度的可生物降解或生物相容性聚合物包衣的药物颗粒或药物传递颗粒。药物颗粒的包衣厚度可控制到薄至纳米，并可以是部分包封或全部包封。

数纳米至数毫米粒径的芯粒被包以分散相对均匀的连续或不连续包衣，其中各单独包衣粒子的大小为原子级至数纳米。可用气相沉积法产生包衣粒子，尤以激光烧蚀为佳，其中，在足以使单独粒子成基本法向烧蚀流的形式从靶中释放的条件下，一束脉冲激光束瞄准射向包衣材料构成的靶(例如固体靶材或冷冻液体靶材等)。脉冲激光烧蚀特别适合需要保持被烧蚀物质化学计量关系的多元素沉积。在采用有机包衣材料例如抗体等聚合物或其他中型分子时，这可能十分重要(Agarwal，1998)。在激光烧蚀过程中，可对芯粒材料进行搅拌或流化，使得所有芯粒之间具有连续的相对运动。包衣厚度通过改变激光参数、能密度和脉冲数，以及处理时间来控制。

由此可制得具有均匀包衣的包衣药物颗粒或药剂。这样的包衣能够延迟药物的扩散和溶解，直至包衣降解，或直至药物透过不可降解的包衣扩散出来。均匀的包衣还可以保护药物颗粒抵抗不良环境。包衣可通过改变表面面积来控制释放速度。包衣还可以在加工步骤中保护颗粒完好，例如，在压片研磨步骤中，包衣作为较弱的界面，先于药物颗粒本身碎裂。包衣还可以改善流动特性，这在制药或测定药物传递效率时十分重要。B.用于包被颗粒的设备

本发明设备一般包括一个包被室，其中放置着靶材和基粒。一个外部的蒸发或发散(removal)能源(EORS)(例如脉冲激态激光)透过视窗(以石英的为佳)进入包被室，作用于靶材基材(MT)。另一种实施方式中，蒸发或发散能源在内部，即与靶材基材和基粒同处于包被室内。

纳米级薄层靶材吸收来自激光脉冲的能量，其表面迅速升温，并以烧蚀成的原子至纳米粒子烟流形式扩散出来。然后，这股粒子烟流沉积到流化的芯粒上。

靶材的一部分吸收了入射的能量，例如激态激光(193-308nm的UV激态激光，255-1064nm的固态Nd-Yag激光等)。入射激光的吸收深度取决于生物相容性靶材的结构，所述吸收深度一般在10-100nm之间。脉冲激光被迅速吸收(纳秒)从而使靶材表面迅速升温，为聚合物从生物相容性靶材上解离提供所需能量。受热靶材在纳秒内的微分改变使得靶材基材的表面烧蚀成纳米级的簇、分子、分子链、聚合物和/或脂类片段等构成的烟流(有关聚合物的烧蚀可参见Ogale，1994)。然后，纳米级的簇、分子、分子链、聚合物和/或脂类片段等构成的烟流沉积到流化的芯粒上(有关流化技术可参加Kodas和Hampden-Smith，1999)。

所述MT宜包括可改变表面相互作用的生物相容性或可生物降解的包衣材料和/或中型分子构成的基材。适合用作MT的生物相容性包衣材料包括聚合物、蛋白质、糖、脂类及其他生物活性或无活性物质。可改变表面相互作用的功能性纳米分子包括生物活性陶瓷，阴离子或阳离子型聚合物和脂类、抗体或抗原。固态、液态或凝胶状的MT也可以分散在可从芯粒上迅速蒸发的溶剂中。芯粒可以是药物相关性颗粒，例如活性药物、药学惰性赋形剂颗粒或其他预制颗粒混合物。

最好在包被室内流化所述芯粒或颗粒材料以提高包衣的均匀度。流化宜采用空气/气流流化。即，使芯粒处于流动的空气等气流中，使之流化，从而改善它们与包被室内气氛的混合接触。也可以通过机械搅拌进行流化，但优选的是空气/气体流化。优选的还包括空气/气体/机械流化联用。

将EORS(例如激光)与包被室分开可为改变包衣结构和厚度提供较大灵活性。而且，通过选择合适的EORS，本发明方法可用于在多种不同材料或颗粒上形成包衣。包衣的组成极大地取决于激光参数，例如入射能的能流(J/cm²)、激光重复频率、流化气体压力、流化气体分子量、靶材到基粒的距离以及靶材与组分的光吸收系数。

图1显示了本发明的一种实施方式。图1所示为上包被设备1，它包括由柱形部分5与锥形部分3连接而成的包被室2。虽然图1所示为柱形包被室，但根据使用者或制造商的需要，也可以选择例如方形、矩形或多边形等其他形状。

锥形部分3的锥形端连接透气孔板7和紧靠孔板7的气体分布器9。在柱形部分5与之相对的另一端，装有带柱形罩的过滤器11。排气管13引导再循环的气体通过过滤组件15，鼓风机(未显示)，温度控制器17后返回气体分布器9，然后再次进入包被室。对包被室中气体进行再循环、过滤和温度控制是本发明的优选内容。

上包被设备1有一个外部蒸发或发散能源(EROS)21，它向上透过视窗23进入包被室2，以约45°角射到基材靶(MT)25上。视窗23由透光材料制成，以石英为佳。烟流27向下离开MT25，到达MT25下方的流化颗粒41。烟流27在与之接触的颗粒41上形成包衣。

外部的控制装置31和容器33用于MT25的添加或转动，其中可包括一个转动马达控制机构和/或加料管。容器33还可以具有冷冻MT25材料的冷却器。

颗粒41在控制温度流化成涡旋层的形式，来自MT25中的溶剂43在包被的同时蒸发。可将机械振荡器45与气体流化联用以避免颗粒聚集，并可在气体流速低时实现流化。

图2是本发明的另一种实施方式，即下包被设备101。设备101包括一个由柱形部分105与锥形部分103连接而成的包被室102。锥形部分103的锥形端连接透气孔板107和紧靠孔板107的气体分布器109。在柱形部分105与之相对的另一端，装有带柱形罩的过滤器111。排气管113引导再循环的气体通过过滤组件115，鼓风机(未显示)，温度控制器117后返回气体分布器109，然后再次进入包被室。

EORS121在包被室102外，它向下透过视窗123进入包被室102，以约45°角射到基材靶(MT)125上。烟流127向上离开MT25，到达MT25上方的流化颗粒141，在与之接触的颗粒141上形成部分包衣。

外部的控制装置131和容器133用于MT25的添加或转动，其中可包括一个转动马达控制机构和/或加料管。容器133还可以具有冷冻MT125材料的冷却器。

颗粒141在控制温度流化成涡旋层的形式，来自MT125中的溶剂143在包被的同时蒸发。可将机械振荡器145与气体流化联用以避免颗粒聚集，并可在气体流速低时实现流化。

图1和图2所示的优选实施方式采用激光烧蚀PVD技术制造包衣颗粒。可以根据需要采用气体PVD技术，例如可采用热蒸发或溅射生成烧蚀物质流沉积于宿主表面。实施本发明所用一种经典激光器是Lambda Physik 1248型脉冲激态激光器，其工作UV波长为248nm。也可换用许多其他合适的激光器，例如工作波长255-1064nm的Nd：YAG激光器等。激光束可生成垂直于靶材表面的离子流。

激光波长的选择是根据烧蚀材料的性质。高吸收系数和低反射率是通过烧蚀过程使靶材有效发散的考虑因素之一。吸收系数取决于材料种类和激光波长，有时还取决于激光束的强度。通常，材料的吸收系数会随表面温度升高而升高。因此，激光波长的选择取决于烧蚀材料的种类的特性。

此外，对蓝区和紫外区的波长，材料的吸收系数升高，反射率降低。因此，虽然任意波长都可用，但350nm以下波长发散材料更有效。

因为激光系统与PLD舱最好分开，所以本发明方法为改变实验参数提供了更大的范围。选择合适的激光，本发明方法可在颗粒上形成多种不同材料的包衣。包衣的组成取决于激光参数，例如入射能流(J/cm²)，激光重复频率，靶材到基粒的距离，以及靶材的光吸收系数。

大多数情况下，包被室与激光器分开。然而，如果采用集合型激光器，例如工作波长为248-1056nm的固体激光器，则可将激光器安装于包被室的侧壁。影响包衣沉积的具体情况包括：(i)激光能流控制；(ii)激光点大小的控制；(iii)气体组成与流量控制；(iv)脉动频率控制；(v)脉冲数和激光波长。通过控制以上因材料而异的各参数，就可以改变药物颗粒上包衣的完整性、微观结构、拓扑结构、外形结构、厚度和粘附力。C.包衣颗粒组合物

本发明的包被方法及所得的组合物适用于多种组合物，包括但不限于人用或兽用药物组合物、生物技术应用组合物，除草剂或杀虫剂。药物组合物包含有机和无机的活性化合物，包括生物活性的肽、蛋白质和核酸。本发明的药物组合物可以通过呼吸道吸入、口服、肠胃外或透皮传递。在植入体或其他缓释制剂实施方式中，可将所述组合物人为置入体内。此外，可在颗粒表面加入部位特异性成分从而将药芯传递到特定组织。所述组合物的传递方法是本领域所熟知的，可参见例如现代药物学，第二版，Gilbert S.Banker和Christopher T.Rhodes编辑。

实施方式之一配制了一种包有本发明薄膜包衣的口服药物。可因所述包衣而获得改善的药物包括用于控释或定向释放制剂或遮味的药物，或在制片或装入胶囊前进行颗粒表面改性。

另一实施方式制造了一种包有本发明薄膜包衣的肺药干粉制剂。可用的肺药包括糖皮质素及其他局部用哮喘药，以及全身性传递的药物和生物活性肽和蛋白质，例如口服吸收率很低的胰岛素。本发明方法实现了高包封率，降低了包被过程中对药物的损害，而且所得包衣厚度不会降低呼吸分数(respiratory fraction)。

可用的局部用药物包括局部化的抗生素、抗真菌剂和消炎药。可用的非肠胃用药物包括许多目前所用的悬浮剂和缓释、或局部释放、或仅为降低水合而提高蛋白质粉末保存期的制剂。

在说明性实施方式中，包衣材料可用脉冲激光烧蚀法沉积到药物颗粒表面，其中，沉积在药芯上的单个包衣材料粒子的平均粒径在约1-2nm至40-50nm之间，更好的是3-4nm至20-30nm。其他一些实施方式中，包衣粒子的大小可以从直径5-6nm至10-15nm。通过改变包被过程中的特定参数，可以获得由平均粒径略大或略小的粒子包衣。

这样的包衣层在药物颗粒整个表面上的厚度不一定连续，实际上，在某些实施方式中，可能更希望包衣粒子非连续地沉积在药物颗粒上从而获得具有特殊要求药学特性的包衣药物颗粒。有时，可能更希望获得在药物颗粒表面上厚度完全不连续的包衣。

与此类似，在某些应用中，可能需要用两种或更多种包衣材料包被药物颗粒。可将这样的包衣化合物制成：各种包衣材料可以同时烧蚀而加到药物颗粒表面，或者，更适宜的是交替或依次将两种或更多种包衣材料加到药物颗粒表面。本发明方法能够制备多材料多层包衣，这在定时、控释或缓释制剂的制备中尤其必要。这样将多种包衣材料组合可赋予所得包衣药物颗粒特殊的药物特性。这样的组合包括惰性包衣材料组合，包衣材料与药学活性化合物组合，甚至多种惰性材料与多种药物或部位特异性(用于定向)成分组合。所述组合只受使用者的选择以及化合物相容性的限制。

当然，芯粒大小、包衣材料、包衣材料离子大小以及包衣的总体厚度、连续/非连续以及层数的选择将因具体用途而异。本领域技术人员可以通过调节上述参数制备出具有特定物理或药学特性的包衣药物颗粒。所述参数的选择一般取决于有待包被的具体化合物，和/或加到宿主颗粒上的具体包衣。与此类似，根据烧蚀施加的包衣厚度，可以改变宿主颗粒的制备。某些情况中，可能需要在将包衣材料沉积到宿主药物颗粒表面上之前或之后通过干燥、研磨、粉碎或其他方式将特定的芯粒材料降至特定的均一粒径或一致性。此外，分离和包被可以连续进行从而减少聚集，并在达到目标粒径后将包衣颗粒移走(旋风分离)。在这两种实施方式中，用制药业内熟知的方法不难实施包衣或未包被药物颗粒的研磨。例如，可用机械剪切或研磨将颗粒粉碎成特定平均粒径。也可用例如筛选等方法来提高给定样品中颗粒大小的均匀度。

有时并不需要研磨或分级，而且，实际上，待包被药物可以其原本形态或市售形态接受本发明的激光烧蚀处理。而且，有时甚至不需要保证特定的包衣离子大小或包衣厚度，或不需要在药物颗粒表面形成基本上连续的包衣层，而只要所得的包衣后材料保留所有或大多数所需特性。

如上所述，沉积在芯粒表面的包衣总体厚度以平均厚度计约为1-1000nm。某些实施方式中，包衣粒子将在药物颗粒表面形成一层或多层包衣，各层的厚度约为6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30nm。其他一些实施方式中可能需要略厚的包衣层，此时，包被特定药物颗粒供制药之用可能需要各层厚度约31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59或60nm的包衣层。与此类似，在需要略厚的包衣层时，包被特定药物颗粒以获得具有特定药物特性的包衣药物颗粒可能需要各层厚度约65，70，75，80，85，90，95，100，120，140，160，180，200，225，250，275，300，400，450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，950甚至1000nm的包衣层。当然，如果必要，可以通过改变操作参数形成较厚或较薄的包衣层。

如本文所述，待包被的药芯的平均直径可以是约0.1μm至1000μm。某些实施方式中，宿主药物颗粒的平均粒径一般约为0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20μm。对有些药物来说，平均粒径可以略大。因此，所述方法也可以用来包被这样的颗粒。此时，所述药物颗粒的平均粒径可以约为21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，40，50，60，70，80，90，100，120，140，160，180，200，220，240，260，280，300，350，400，450甚至500μm。用本发明方法也可以制得在以上所述中间的大小，这些中间大小也在本发明范围内。

本发明包衣药物颗粒的平均粒径可以是约0.1μm至2-3mm。某些实施方式中，最后所得包衣颗粒的平均粒径因为0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20μm。对有些药物来说，包衣药物颗粒的平均粒径可以略大，其平均粒径可以是约21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，40，50，60，70，80，90，100，120，140，160，180，200，220，240，260，280，300，350，400，450，甚至500μm，而且可以大至约0.75，1.0，1.25，1.5，1.75，2.0，甚至2.5mm。不论何时，用本发明方法可以制得在以上所述中间的大小，这些中间大小也在本发明范围内。

最后包衣颗粒的优选大小取决于用途。总的说来，不同用途的优选大小如下所述。D.包含包衣药物颗粒的药物制剂

本发明还涉及以药学认可的溶液配制的本发明一种或多种包衣药物颗粒组合物制剂，用于单独或与一种或多种其他药物联合给予细胞或动物以治疗特定的疾病或症状。

本文所述包衣药物颗粒组合物可与例如蛋白质或多肽等各种药学活性药物联合给予。只要所述组合物包含至少一种本发明包衣药物颗粒组合物，实际上对于可以包含的其他组分没有限制，条件是其他药物在接触靶细胞或宿主组织时不会引起严重的副作用。因此，所述组合物可以根据需要与各种其他药物一起传递。药物制剂中的此类第二组合物可以纯化自宿主细胞或其他生物来源，也可以化学合成。所述制剂可以包含取代或衍生化的RNA，DNA或PNA组合物，也可以是经修饰的肽或核酸取代衍生物，或其他包衣或未包被药物。

药学认可的赋形剂和载体溶液的制剂是本领域所熟知的，在各种治疗中使用所述特定组合物的适当给药和治疗方案也是熟知的，所述给药方式包括口服、肠胃外、静脉内、鼻内和肌内剂型和制剂。

通常，本发明的药用颗粒/颗粒材料包括0.1μm至2-3mm的颗粒，口服制剂中的颗粒主要为10μm至1mm或以上，注射粉剂的颗粒为80μm至200μm，吸入或鼻传递粉剂为1至10μm(吸入剂：一般为1至5μm；鼻传递制剂：1至10μm)。

本发明还特别适用于包被几类特殊的药物，它们包括但不限于吸入型粉剂，例如糖皮质素。给干粉制剂加以纳米级的薄包衣可改善已有且已获得FDA许可的制剂的流动性并提供缓释特性，但不改变主要产品，也不需要重新生产。

糖皮质素可用于治疗哮喘等多种肺病，肉样瘤病，及其他与肺泡炎相关的病症。虽然全身性糖皮质素治疗在这些情况中有效，但长期用药有造成毒副作用的危险(Mutschler和Derendorf，1995)。为了降低全身性副作用，包括TA在内的几种临床上有效的糖皮质素目前以气雾剂或干粉制剂形式使用。

最近的研究发现，气管内给予大鼠三种不同的糖皮质素粉剂和悬浮剂获得了良好的肺病疗效(Talton，1999)。但是，当气管内给予三种不同的糖皮质素时没有发现肺定向性(局部作用与全身性作用之比)，这可能是因为亲脂性甾体的迅速吸收(Hochhaus等，1995)。这提示：定向依赖于可延长肺部停留时间的缓释。

曾提出用脂质体来实现包括糖皮质素在内多种药物(例如二丙酸倍他米松和地塞米松的肺部缓释(Tremblay等，1993；Fielding和Abra，1992；Vidgren等，1995；Schreier等，1993)。然而，虽然脂质体在平衡条件下对TA之类亲脂性糖皮质素具有中等装载量(10-20％)，在稀释或给药后的非平衡条件下，TA会从脂质体基质中迅速释放(Schreier等，1994)。

如实施例所证明的，本发明特别适合糖皮质素类制剂。

干粉吸入器和定量吸入器等传递装置近年来有所改善，使得肺部沉积率从常规传递系统的10％上升至最近第三代装置的40％(Newman等，1997)。

有趣的是，作为肺定向的重要因素之一，肺部平均停留时间从未被深入研究过。肺部停留时间取决于吸入颗粒从吸入固体(粉末)或其他传递系统(例如脂质体)中释放的速度，溶解后药物通过肺膜被吸收的速度以及粘膜纤毛清除(这可以将药物从肺上部清除)的速度。对于亲脂性糖皮质素来说，跨膜吸收是一个快速过程(Burton和Schanker，1974)，结果，糖皮质素粉末的溶解速度成了控制肺部停留时间的主要决定因素。用最新PD/PD模型进行的刺激试验显示，对于快速释放的吸入型产品来说，看不到定向是因为它们很快地被从肺部吸收进了全身循环。根据肺部解离率与全身性受体占据率，降低释放速度(溶解速度)可增强肺定向。释放速度的进一步降低会减弱肺定向，因为很大一部分药物被粘膜纤毛清除，而且在吞服后会被口腔吸收。因此，为了表现出明显的肺定向性，吸入型糖皮质素应具有特定的溶解或释放特性。

然而，本发明适合制造各种形式的药物制剂，其中有些如下所述。

1.口服传递

本文所述药物组合物可给动物口服传递，因此，所述组合物可用惰性稀释剂或可同化的可食载体来配制，或者可将它们包在硬凝胶或软凝胶胶囊中，或者可将它们压制成片剂，或将它们直接掺入食物。

所述含化合物的包衣药物颗粒可与赋形剂掺和，以可食片剂、含片、药片、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片等形式使用(Mathiowitz等，1997；美国专利5,641,515；美国专利5,580,579和美国专利5,792,451)。这些片剂、药丸、胶囊等还可以包含以下成分：粘合剂，例如黄原胶，阿拉伯树胶，玉米淀粉，或凝胶；赋形剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精，或可加入香精，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。如果是胶囊剂型，除以上物质外还可以包含液态载体。许多其他物质可作为包衣或修饰剂型的物理形式。例如，片剂、药丸或胶囊可包以虫胶或糖或此两者。糖浆或酏剂可包含活性化合物，作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，色素以及樱桃、橘子香精等。当然，用于制备任何剂型的任何物质都必须是药学纯的，在使用量时基本无毒。而且，可将活性化合物包含在缓释制剂中。

通常，此类制剂含至少0.1％或以上活性化合物，当然，活性成分的含量可以改变，在制剂总重量或总体积的1或2％至95或98％之间。当然，制备于各种治疗用组合物中的活性化合物含量应做到以任意单位剂型形式均可达到计量要求。制备此类药物制剂的技术人员将会考虑诸如溶解度、生物利用度、生物半寿期、给药途径、产品保存期以及其他药学因素，因此可能需要形成多种剂型和治疗方案。

就口服而言，本发明组合物也可以与一种或多种赋形剂配制成漱口水、洁齿剂、含片、口腔喷雾或舌下制剂等形式。例如，漱口水可通过将所需量的活性成分配制在诸如硼酸钠溶液(Dobell′s溶液)等合适溶剂中制成。也可将活性成分包含在诸如含硼酸钠、甘油或碳酸氢钾的口服溶液中，或将其加入凝胶、膏状或粉状洁齿剂中，或将治疗有效量的活性化合物加入包含水、粘合剂、磨料、香精、发泡剂和保湿剂的牙膏中，或将其制成可置于舌下或溶解于口中的片剂或溶液。

2.注射传递

本文所述的药物组合物也可通过肠胃外、静脉内、肌内、甚至腹膜内传递，参见美国专利5,543,158，5,641,515，5,399,363。含游离碱或药学认可盐形式的活性化合物溶液可用混合了羟丙基纤维素之类表面活性剂的水来制备。也可以制备甘油、液态聚乙二醇，其混合物，以及油中的分散系。在一般保存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。

适合注射的药物形式包括无菌水溶液或分散系，用于即时制备无菌注射液或分散系的无菌粉剂(美国专利5,466,468)。以上各种形式都必须无菌，而且应是方便针筒注射的液态。它必须能稳定存在于制造和保存条件下，而且必须能抵抗诸如细菌和真菌等微生物的污染。载体可以是溶剂或分散介质，其中可含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇等)，它们的合适混合物，和/或植物油。保持流动性可通过例如：采用卵磷脂之类包衣，保持符合分散系要求的颗粒大小，和使用表面活性剂。防止微生物的作用可利用各种抗菌素和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸，乙基汞硫代水杨酸钠等。许多时候最好能加有例如糖或氯化钠等等渗剂。延长注射组合物的吸收时间可通过在组合物中使用例如单硬脂酸铝和凝胶等吸收延迟剂。

就肠胃外给药的水溶液而言，溶液应视必要而适当缓冲，并先用盐溶液或葡萄糖溶液充分调至等渗。这些溶液特别适合静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。在这方面，可用的无菌水性介质，根据本发明所述，对本领域技术人员来说显而易见。例如，可将一份剂量溶解于1ml等渗NaCl溶液中，或加入1000ml皮下注射液中，或在预定部位进行输液(参见例如Remingtons药物科学，第15版，p.1035-1038和1570-1585)。根据受治者情况，剂量当然会有所改变。在所有情况中，均由负责用药的人决定各患者的合适剂量。而且，就人用而言，制剂必须符合FDA生物学办公室的无菌、无热原以及一般安全性和纯度标准。

制备无菌注射液可通过将所需量的活性化合物按需要与几种前文所述其他成分一起溶于合适的溶剂，然后过滤除菌。通常如下制备分散系：将各种无菌活性成分加入含有基本分散介质所需前述其他成分的无菌载体中。如果是制备无菌注射液的无菌粉剂，优选的制备方法是先对活性成分加所需其他成分的溶液进行除菌过滤，然后用真空干燥和冷冻干燥技术制成粉剂。

待用本发明方法进行包被的药物组合物可以是其原本的形式，也可以制成盐的形式。药学认可的盐包括由例如盐酸、磷酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等有机酸(与蛋白质的游离氨基)形成的酸加成盐。也可以用例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁等无机碱和异丙基胺、三乙基胺、组胺、普鲁卡因等有机碱与游离羧基形成盐。配制成的溶液应按与剂型相适合的方式和治疗有效量给予。此类剂型可方便地以诸如注射液、药物释放胶囊等多种剂型给予。

“载体”在此包括各种溶剂、分散介质、运载体、包衣、稀释剂、抗菌素和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂，缓冲剂，载体溶液，悬浮剂，胶体等。以上介质和药剂在制备药学活性物质中的用途在本领域众所周知。任意常用介质或药剂只要它与活性成分形容，就可以考虑用于治疗组合物中。所述组合物中还可以包含其他补充性活性成分。

“药学认可”分子成分和组合物在给予人时不会产生过敏之类不良反应。制备以蛋白质为活性成分的水性组合物是本领域的已知技术。通常，将此类组合物制成溶液或悬浮剂型注射剂；也可以制成适合在临用前溶于或悬浮于液体中的固态形式。还可以对制剂进行乳化。用来诱导免疫应答的免疫原性组合物，例如疫苗，当然应是药学认可的。

3.鼻传递

可以考虑采用鼻内喷雾、吸入和/或其他气雾传递载体给予药物组合物。已有关于将基因、核酸和肽组合物通过鼻喷雾剂直接给到肺部的记载，例如美国专利5,756,353和5,804,212，用鼻内微粒树脂(Takenaga等，1998)和溶血磷酯酰甘油化合物(美国专利5,725,871)传递药物也是制药行业的已知技术。与此类似，美国专利5,780,045已经提出了聚四氟乙烯基质形式的透粘膜药物传递。

实现本发明药物的气雾剂传递可采用例如美国专利5,849,265和5,922,306所述的方法。

特别适合本发明气雾剂给药的药物包括但不限于治疗哮喘等呼吸疾病的抗过敏药，支气管扩张药和甾体类消炎药。

本发明中可包被并以气雾剂形式给予的药物包括任意吸入疗法中可用的药，它们可以几乎完全不溶解的形式存在于选定推进剂中。因此，合适的药物可选自例如镇痛剂(可待因，二氢吗啡，麦角胺，芬太尼，吗啡等)；心绞痛制剂；抗过敏剂(色甘酸盐，酮替芬，奈多罗米等)；抗感染剂(头孢菌素，青霉素，利福平，磺胺药，大环内酯类，喷他醚，四环素等)；抗组胺药(美沙吡林)；消炎药(flunisolide，布地奈德，替泼尼旦，曲安西龙乙酰奈德)；镇咳药(那可丁等)；支气管扩张剂(麻黄碱，肾上腺素，非诺他罗，福莫特罗，异丙肾上腺素，奥西那林，苯福林，苯丙醇胺，吡布特罗，瑞普特罗，利米特罗，特布他林，异他林，妥落特落，奥西那林，等)；利尿剂(阿米洛利等)；抗交感神经作用药(异丙托胺，阿托品，氧托胺等)；激素(可的松，氢可的松，泼尼松龙等)；黄嘌呤类(氨茶碱，胆茶碱，茶碱赖氨酸和茶碱)；和疗效性蛋白质和肽(例如胰岛素或胰高血糖素)。

本领域技术人员可以看出，为了优化药物在传递载体或推进剂中的活性和/或稳定性和/或最大限度降低药物在其中的溶解度，本发明的包衣药物颗粒可以是盐(例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐)或酯(例如低级烷酯)或溶剂化物(例如水合物)。

可以看出，本发明气雾剂可以视需要含有两种或更多种活性成分的混合物。含两种活性成分的气雾剂组合物(用常规推进系统)是已知的，例如用于治疗哮喘等呼吸疾病。因此，本发明还提供了含两种或更多种以本发明方法包被的颗粒药物的气雾剂组合物。所述药物可选自本文所述药物，例如布地奈德(BUD)，曲安西龙乙酰奈德(TA)，丙酸氟替卡松(FP)等的适当组合，甚至可以包含其他支气管扩张药(包括麻黄碱，茶碱，非诺他罗，异丙托胺，异他林，苯福林)的适当组合。

本发明的优选气雾剂含有有效量的以聚合物包被的颗粒型肺病药物和含四氟甲烷或含氢氯氟烃推进剂。最后的气雾剂一般包含约占制剂总重0.005％至10％(wt/wt)包衣药物颗粒，以约0.05-5％为佳，约0.1-3.0％更好。

用于本发明的推进剂可以是美国专利5,922,306所述的各种氟化烃或含氢氯氟烃混合物。

4.其他药物传递模式

除以上传递方法外，也可用以下技术作为传递包衣药物颗粒组合物的方法。美国专利5,656,016用声泳(sonophoresis)(即超声波)提高药物渗透进入并通过循环系统的速度和效率。其他药物传递方法包括骨内注射(美国专利5,779,708)，微晶片(美国专利5,797,898)，眼用制剂(Bourlais等，1998)，透皮基质(美国专利5,770,219和5,783,208)和反馈有控传递(美国专利5,697,899)。

E.包衣组合物

用于包被的靶材包括大多数目前用于制药和食品工业的那些固体材料，即所有可被能源有效烧蚀的材料。这样的材料包括但不限于可生物降解和生物相容性聚合物，多糖和蛋白质。合适的可生物降解聚合物包括聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚己酸内酯，聚二噁酮(polydioxanone)，聚碳酸酯，聚羟基丁酸酯，聚草酸酯，聚酸酐，聚酰胺，聚酰胺酯，聚脲烷，聚乙酸酯，聚缩酮，聚原碳酸酯，聚磷腈，聚羟基戊酸酯，聚琥珀酸酯，聚苹果酸，聚氨基酸，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚羟基纤维素，聚原酸酯，及以上所述的组合，以及其他聚乳酸聚合物和共聚物，聚原酸酯和聚己内酯等。合适的生物相容性聚合物包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇等。合适的多糖包括右旋糖苷，纤维素，黄原胶，几丁质和脱乙酰几丁质等。合适的蛋白质包括聚赖氨酸和其他聚胺，胶原蛋白，白蛋白等。美国专利5,702,716揭示了大量特别适合用作包衣材料的物质。

F.包被基材

芯粒一般比包衣离子或离子材料大，本发明方法被证明特别适用于约0.1至1000μm的芯粒。已知，芯材可以小至数纳米，或大至数毫米。将芯材保留在一个足够大的容器内，所述容器应大至允许颗粒在其中运动。容器顶端打开，或以筛网覆盖从而防止粉末逃逸，容器在流化过程中保持树直，或者，如果粒子沉积水平或自下而上进行，则在处理容器的一部分(例如整个或部分器壁或底部)开放或开孔从而将颗粒保留在容器内。

应以某种方式搅拌或流化芯粒，从而使宿主颗粒的整个表面与进入处理容器的包衣粒子接触，从而确保包衣层基本均匀，并防止芯粒聚集。所述流化可用多种相互等效的方法进行，例如通过振动、旋转或移动处理容器进行的机械搅拌，在容器内配置搅拌机构，最好是借助气体流过容器进行气力搅拌。搅拌颗粒的方法是本领域的已知技术，例如可参见流化(Grace和Matsen等，Plenum Press，NY1980)。

包衣粒子在芯粒上的沉积或覆盖百分比通过控制包衣离子的大小和处理时间来控制。处理时间越长，粘附于芯粒表面的包衣粒子越多，包衣层的覆盖百分比和厚度也随之提高。表面覆盖率可以调节为1％至100％。包衣粒子的大小受气氛组成控制。优选氦、氩、氮等惰性气体，但也可采用反应性气体。反应性气体，例如氧气、氨气或一氧化氮可形成较高的分子浓度，这与烧蚀离子流中的原子级物质正相反，因此，可在需要沉积氧、一氧化氮之类粒子时采用。

系统内的压力一般接近大气压，或约760乇。然而，压力可在一定范围内改变，可以低至10乇，高至2500乇，或者取其中间压力。较好的是，包被室内的压力约20，30，40或50乇以上，约100或500乇以上更好，最好约700乇以上。较好的是，包被室内的压力在约1000乇以下，约900乇以下更好，最好约820乇以下。在优选实施方式中，包被室内的压力约为760乇或大气压。压力可在在上述范围内，或在上述压力值左右改变。

K.微胶囊化

微胶囊化是一个较新的领域，此前仅限于溶剂蒸发技术(Thies，1982；Conti等，1992)。目前在产业上有几种包被颗粒的方法，主要是采用喷涂包被技术(Gopferich等，1994)。Pranlukast是一种白三烯抑制剂，用喷雾干燥法以羟丙基甲基纤维素(HPMC)以纳米粒子包封后，吸入效率提高，但溶解速度没有显著改变(Kawashima等，1998)。在缓释剂型中使用微米厚度包衣的缺点在于必须在强通风条件下进行大量溶剂的干燥，而且颗粒的增大降低了吸入效率(Zeng等，1995；Talton，1999)。

L.实施例

以下实施例是为了说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员可以看出，实施例所述技术代表了本发明发明人认为在本发明实施中效果良好的技术，因此，可以将它们认为是优选实施方式。然而，也应该认识到，根据本发明所述，在本文所述的具体实施方式中可进行多种本发明范围以内的改变而仍获得相同或相近的效果。

1.室温下呈固态的基材靶

所需生物相容性包衣材料(生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，抗体或抗原，生物聚合物，药物，蛋白质，糖，脂类，电子聚合物，SMART聚合物，功能性有机分子，亚稳性化合物和非生物活性物质)可以由N种组分材料(生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，抗体或抗原，生物聚合物，药物，蛋白质，糖，脂类，电子聚合物，SMART聚合物，功能性有机分子，亚稳性化合物和非生物活性物质)形成固态基材靶(SMT)用于包被芯粒。组分材料的总体性质应反映出对EORS的较高吸收系数，这可降低与生物性包衣材料的相互作用，从而可转移到流化芯粒上而不造成任何副作用。也可以在EORS过程中对上述组分材料进行化学改性从而进一步提高包被芯粒过程的效率。根据所用包衣材料的组成和发散速度，可能需要也可能不需要去除某些组分以消除毒性。

实施例1

在流化状态下，用固态PLGA靶材对曲安西龙乙酰奈德(TA)进行不同时间的包被。在用粉末进行前，先在玻板上进行沉积以确定沉积膜的特性。

在大气压下将PLGA沉积到铜TEM栅格上，用Joel 200 TEM观察纳米粒子的大小和组成。结果如图3所示，这是一幅大气压下沉积纳米粒子膜的电子透射显微(TEM)图象(放大100,000倍)。图4是另一幅大气压下沉积纳米粒子膜的TEM图象(放大100,000倍)。

在放大100,000倍时可以看到20纳米左右的球形PLGA纳米粒子。此为粒子以750mJ/cm²的激光进行5次脉冲处理后在基材上均匀沉积而成。

以上特征鉴定方法还鉴定了原PLGA，HPMC，Eugragit 4135和SDS的特征，显示出本发明包被过程的多能性。用NMR进行的鉴定反映出沉积材料特征峰与原材料间密切相关(图5)。优化条件下的PLGA沉积速度也显示：近大气压下的沉积速度略快于低压(图6)。图7显示原PLGA与烧蚀PLGA的凝胶渗透层析(GPC)比较。对TA粉末上PLGA包衣的扫描电子显微(SEM)分析显示，与原TA粉末相比，包衣颗粒没有增大，从而证实本发明方法可获得薄至纳米的包衣厚度(图8和图9)。最后，将PLGA包衣TA的缓释曲线与原TA的相比，进行30分钟包被的粉剂可在体外提供12至24小时的缓释效果(图10)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，支链淀粉、白蛋白和几丁质等其他包衣材料也可以成功沉积。

实施例2

牛血清白蛋白(BSA)上的PLGA包衣可实现2至3小时的缓释。将BSA粉末过筛，取75-250微米级用聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)包被30分钟。室温下，用离心管一式三份地在40ml等渗盐水中进行20mg包衣粉末和未包被粉末的溶解。在不同时刻收集离心后的样品，直至第12小时，然后在96孔板中用Biocinchoninic酸(BCA)蛋白质试验进行分析，并在568nm处读板。结果见图11。

实施例3

可用于口服剂型的还包括各种纤维素，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。将HPMC沉积在玻璃平板上进行特征鉴定，然后用30分钟沉积到TA粉末上。图12显示原HPMC和大气压(10乇)下500mJ/cm²沉积HPMC的质子NMR谱。就HPMC而言，据信3.6ppm峰与甲基质子相关，6.0ppm处的多峰是多环质子的。

图13是包衣TA粉末和未包被TA粉末的溶解速度检测结果。HPMC包衣制剂释放率达80％需2-4小时，PLGA包衣则需24小时，但根据Anderson阶式碰撞试验，前者的流动性有所改善。

实施例4

另一种可用于口服剂型的材料是聚(丙烯酸)，例如Eudragit(Rohm)，在特定pH条件下释放。在玻璃平板上沉积完整的Eudragit涂层进行特征鉴定。图14是原Eudragit与沉积Eudragit的NMR谱比较。

实施例5

口服剂型中用于提高溶解度和流动性的一种表面活性剂是十二烷基硫酸钠(SDS)。在玻璃平板上沉积完整的SDS涂层进行特征鉴定。图15是原SDS与沉积SDS的NMR谱比较。

此外，对未包被和SDS包衣TA粉末进行Anderson阶式碰撞，这是一种根据颗粒的气体动力学粒径测定不同阶段沉积率的试验。结果如图16所示，包衣粉末的射出量几乎是未包被粉末的2倍，说明具有更高的流动性和肺部沉积率。

实施例6

口服抗真菌剂灰黄霉素(GRIS)上的PLGA包衣成功实现了12-24小时的缓释。大气压下，氦气流中，用聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)包被GRIS粉末30分钟，同时机械搅拌。37℃，在含0.5％SDS的磷酸盐缓冲液的USP溶解浴(50RPM搅拌)中，进行50mg包衣粉末和未包被粉末的溶解。在不同时刻收集过滤后的样品，直至第24小时，然后进行HPLC分析。结果见图17。

实施例7

镇痛注射剂布比卡因-HCl(BUP)上的PLGA包衣可成功实现2至4小时的缓释。大气压下，氦气流中，用聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)包被GRIS粉末30分钟，室温下，一式三份地在离心管中40ml等渗盐溶液中进行4mg包衣粉末和未包被粉末的溶解。在不同时刻收集过滤后的样品，直至第12小时，然后在Beckman UV分光光度仪中在22nm处分析。结果见图18。

实施例8

用PEG20,000固体基材将细胞膜脂类之一磷酯酰胆碱(PC)沉积在玻璃平板上进行特征鉴定。图19是A)原PC；B)原PEG400K；C)大气压下500mJ/cm²，10分钟沉积的PC+PEG400K的1H-NMR谱。

2.室温下呈液态的基材靶

所需生物相容性包衣材料(生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，抗体或抗原，生物聚合物，药物，蛋白质，糖，脂类，电子聚合物，SMART聚合物，功能性有机分子，亚稳性化合物和非生物活性物质)可以由N种组分材料(生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，抗体或抗原，生物聚合物，药物，蛋白质，糖，脂类，电子聚合物，SMART聚合物，功能性有机分子，亚稳性化合物和非生物活性物质)形成液态基材靶(LMT)用于包被芯粒。组分材料的总体性质应反映出对EORS的较高吸收系数，这可降低与生物性包衣材料的相互作用，从而可转移到流化芯粒上而不造成任何副作用。虽然靶材是液态的，纳秒时间内与EORS的相互作用会导致以下情况：

1)激光相互作用区域(LIA)升温。

2)生物包衣和各种组分材料于是固化并分优先性地吸收激光；

3)生物包衣材料蒸发并在芯粒上形成包衣。

也可以在与EORS相互作用的过程中对所述组分材料进行化学改性从而进一步提高芯粒包被过程的效率。根据组分材料的组成和发散速度，可能需要也可能不需要去除某些组分以消除毒性。

实施例9

用PEG400液体基材将细胞膜脂类之一磷酯酰胆碱(PC)沉积在玻璃平板上进行特征鉴定。图20是A)原PC；B)原PEG400；C)大气压500mJ/cm²，10分钟沉积的PEG400/PC的质子NMR谱。

3.室温下呈固-液态的基材靶

所需生物相容性包衣材料(生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，抗体或抗原，生物聚合物，药物，蛋白质，糖，脂类，电子聚合物，SMART聚合物，功能性有机分子，亚稳性化合物和非生物活性物质)可以由N种组分材料(生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，抗体或抗原，生物聚合物，药物，蛋白质，糖，脂类，电子聚合物，SMART聚合物，功能性有机分子，亚稳性化合物和非生物活性物质)形成凝胶态基材靶(GMT)用于包被芯粒。组分材料的总体性质应反映出对EORS的较高吸收系数，这可降低与生物性包衣材料的相互作用，从而可转移到流化芯粒上而不造成任何副作用。必须清楚的是第2和第3种情况之间的以下差异：

1)功能的基础是固态材料与液态材料、组分或生物包衣材料在吸收上不同。

2)前述固态材料可能因催化型反应、组分或生物包衣材料而在反应过程种从溶液中沉淀出来。

3)组分材料可控制与EORS之间的相互作用。

虽然靶材呈固态或固态/液态，纳秒时间内与EORS的相互作用会导致以下情况：

1)激光相互作用区域(LIA)升温。

2)生物包衣和各种组分材料于是固化并分优先性地吸收激光。如果是纯液态液体，固体组分将从溶液中沉淀出来作为选择性吸收位点、生色基团、纳米粒子或成分。

3)生物包衣材料蒸发并在芯粒上形成包衣。

也可以在与EORS相互作用的过程中对所述组分材料进行化学改性从而进一步提高芯粒包被过程的效率。根据组分材料的组成和发散速度，可能需要也可能不需要去除某些组分以消除毒性。

实施例10

用PEG20,000凝胶基材将磷酯酰胆碱(PC)(60℃与PEG20K混合)沉积在玻璃平板上进行特征鉴定。图21是A)原PC；B)原PEG20K；C)500mJ/cm²，10分钟沉积的PEG20K/PC凝胶的质子NMR谱。

4.低温下呈固态的靶材

所需生物相容性包衣材料(生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，抗体或抗原，生物聚合物，药物，蛋白质，糖，脂类，电子聚合物，SMART聚合物，功能性有机分子，亚稳性化合物和非生物活性物质)可以由N种组分材料(生物活性陶瓷，阴离子型、阳离子型或两性聚合物或脂类，抗体或抗原，生物聚合物，药物，蛋白质，糖，脂类，电子聚合物，SMART聚合物，功能性有机分子，亚稳性化合物和非生物活性物质)形成低温(300K以下)冻结的基材靶(FMT)用于包被芯粒。组分材料的总体性质应反映出对EORS的较高吸收系数，这可降低与生物性包衣材料的相互作用，从而可转移到流化芯粒上而不造成任何副作用。

虽然靶材呈固态或固态/液态，纳秒时间内与EORS的相互作用会导致以下情况：

1)激光相互作用区域(LIA)升温。

2)生物包衣和各种组分材料分优先性地吸收激光。

3)生物包衣材料蒸发并在芯粒上形成包衣。

也可以在与EORS相互作用的过程中对所述组分材料进行化学改性从而进一步提高芯粒包被过程的效率。根据组分材料的组成和发散速度，可能需要也可能不需要去除某些组分以消除毒性。

实施例11

用PEG400冷冻基材将磷酯酰胆碱(PC)在液氮中迅速冷冻，然后沉积在玻璃平板上进行特征鉴定。图22是A)原PC；B)原PEG20K；C)500mJ/cm²，10分钟沉积的PEG20K/PC凝胶的质子NMR谱。

参考文献

本文的参考了以下及文中提及的参考文献：

Agarwal和Rhodes，″超分子组合体在固体表面的激光辅助沉积″Mat Sci EngC，6：13-17，1998.

Banker和Rhodes，Eds，现代药物学，Marcel Dekker，Inc，New York，1990.

Borulais等，″眼用药传递系统-最新进展″，视网膜眼睛研究进展17(1)：33-58.1998.

Burton和Schanker，″来自大鼠肺部的皮质素类的吸收″甾体.23(5)：617-24，1974

Conti，Pavanetto和Genta，″聚乳酸用于制备微胶囊药物传递系统的用途，″微胶囊杂志，9(2)：153-66，1992.

Fielding和Abra，″影响terbutalin从内置于豚鼠支气管内的脂质体制剂中释放的因素″，药学研究，9(2)：220-23，1992.

Glatt，″多用途流化床方法，″，产品文献，1998.

Gopferich，A，Alonse，M，和langer，R，“微胶囊球的形成和鉴定”，药学研究，11(11)：1568-74，1994。

Herdan，G.，小颗粒统计学，第二版，Butterworths，London，1960。

Hochhaus，Derendorf，Mollmann和Gonzalez-Rothi，“气雾剂疗法糖皮质素模型的药物动力学/药物动态学”，临床药学杂志，37：881-92，1997。

Hochhaus，Derendorf-Rothi，Lukyanov，Derendorf，Schreier和Dalla Costa，“用体外受体结合试验进行的糖皮质素肺定向评估”，药学研究，12：134-37，1995。

Huang，Tamada，Hochhaus和Bodor，“评估糖皮质素相对结合亲和力的基于AM1的模型”，“第一届通过逆代谢优化药物学会”，Amelia岛：Die Pharmazie，1997。

Kawashima，Serigano，Hino，Yamamoto和Takeuchi，“一种改善水合pranluska干粉气雾剂吸入效率的新方法即用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯纳米微球进行表面改性”，药学研究，15(11)：1748-52，1998。

Kodas，T和Hampden-Smith，M.，对物质的气雾剂加工，Wiley-VCH，NewYok，1999。

Manekar，Puranik和Joshi，“用溶剂蒸发技术进行盐酸丙醇的微胶囊化”，微胶囊杂志，9(1)：63-66，1992。

Mathiowitz等，“以可生物蚀化的微球体作为潜在口服药物传递系统”，自然，386(6623)：410-4，1997。

Mutschler和Derendorf，“药物作用”，CRC Press，Boca Raton，FL，pp.286-87，1995。

Newman，Steed，Reader，Hooper和Zierenberg，“用一种新的一次性手持式多剂量喷雾器将flunisolide气雾剂有效传递给肺”，药物科学杂志，85：960-64，1997。

Ogale，S.B.，“聚合物薄膜烧蚀沉积”，薄膜的脉冲激光沉积，Chrisey，D.B.和Hubler，G.K.，编辑，John Wiley & Sons，New York，1994，第25章。

Schreier，Gonzalez-Rothi和Stecenko，控释杂志，24：209-23，1993。

Schreier，Lukyanov，Hochhaus和Gonzale-Rothi，“triamcinolone acetonide与脂质体间相互作用的热力学和动力学”，国际控释生物活性物质学会，21：228-29，1994。

Takenaga，M.等，“以微粒树脂作为胰岛素的潜在鼻用药传递系统”，控释杂志，52(1-2)：81-7，1998。

Talton，James D.，Ph.D.Thesis，Florida大学，1999。

Thies，“微胶囊药物传递系统”，生物药工程评论，8(4)：335-83，1982。

Tremblay，Therien，Rocheleau和Cormier，欧洲临床研究杂志，23：656-61，1993。

Vidgren，Waldrep，Arppe，Black，Rodarte，Cole和Knight，“99m锝标记的beclonethasone diproprionate diluroylphosphatidylcholine脂质体气雾剂在正常自愿者体内的作用”，国际药学杂志，115：209-16，1995。

Zeng，Martin和Marriot，“药物向肺的控释”，国际药学杂志，124：149-64，1995。

根据本文所述，本领域技术人员无需过多实验就可以实现本发明的所有组合物和方法。虽然以上通过优选实施方式详细描述了本发明的组合物和方法，但是本领域技术人员可以看出，在本发明范围内可以对所述组合物，方法的步骤或步骤的顺序进行多种改变。更具体地说，显然，某些化学试剂和生理试剂可取代本文所述的试剂而获得相同或相近的效果。对本领域技术人员来说，这些替换和修改显然都在本发明范围内。

Claims (22)

1.一种包被芯材的方法，包括：提供靶材和芯材；将靶材烧蚀成粒子状靶材；用所述烧蚀成粒子状的靶材包被芯材；该方法在约10乇或以上压力下进行。

2.根据权利要求1所述的方法，所述烧蚀在约20乇或以上压力下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，所述烧蚀在约760乇压力下进行。

4.根据权利要求2所述的方法，所述芯材的平均粒径约为0.5μm至1mm。

5.根据权利要求1所述的方法，所述用烧蚀成粒子状的靶材包被芯材在芯材上形成了一层厚约1000nm以下的靶材包衣。

6.根据权利要求5所述的方法，所述芯材上的包衣厚度约为100nm以下。

7.根据权利要求6所述的方法，所述芯材上的包衣厚度约为10nm以下。

8.根据权利要求1所述的方法，所述用烧蚀成粒子状的靶材包被芯材形成平均粒径1mm以下的包衣颗粒。

9.根据权利要求8所述的方法，所述包衣颗粒的平均粒径约为100μm以下。

10.根据权利要求9所述的方法，所述包衣颗粒的平均粒径约为10μm以下。

11.根据权利要求1所述的方法，所述靶材至少包含可生物降解聚合物，生物相容性聚合物，多糖和蛋白质之一。

12.根据权利要求1所述的方法，所述烧蚀是用高能能源进行的。

13.根据权利要求12所述的方法，所述高能能源选自离子激光器，二极管阵列激光器和脉冲激态激光器的激光。

14.根据权利要求1所述的方法，其中通过用流化技术将芯材与烧蚀成粒子状的靶材混合来实现用所述烧蚀成粒子状的靶材包被芯材。

15.根据权利要求14所述的方法，其中的流化采用气体流化法。

16.根据权利要求1所述的方法，所述芯材至少包括一种人用药或兽药，杀虫剂，除草剂，杀真菌剂，化妆品，色素和惰性颗粒。

17.根据权利要求16所述的方法，所述芯材至少包括一种人用药或兽药。

18.根据权利要求5所述的方法，所述芯材上的靶材包衣是一层连续包衣。

19.根据权利要求5所述的方法，所述芯材上的靶材包衣是一层不连续包衣。

20.权利要求1所述方法制得的包衣颗粒。

21.一种制备包衣厚度100nm以下颗粒的包被方法，包括：提供靶材和芯材；将靶材烧蚀成粒子状靶材；用所述烧蚀成粒子状的靶材包被芯材；所述芯材用气体流化法流化。

22.一种包被芯材方法，包括：提供靶材和芯材；将靶材烧蚀成粒子状靶材；用所述烧蚀成粒子状的靶材包被芯材；所述方法在约7600乇或以上压力下进行，所述芯材用气体流化法流化。

Images