MX2012010868A - Procedimiento y dispositivo para la preparacion de micro o nanoparticulas. - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua mediante precipitación controlada, coprecipitación y procesos de autoorganización en reactores microjet, en el que se mezclan un disolvente que contiene al menos una molécula diana y una sustancia no disolvente como chorros que se encuentran con velocidades de flujo y presiones definidas en un reactor microjet, en el que se realiza una precipitación muy rápida, una coprecipitación o una reacción química, en cuyo contexto se producen micro o nanopartículas. Para crear un procedimiento de este tipo, en el que puede controlarse de manera dirigida el tamaño de partícula de las micropartículas o nanopartículas resultantes, se propone en el contexto de la invención que se controle el tamaño de partícula mediante la temperatura a la que se realiza la colisión del disolvente con la sustancia no disolvente, la velocidad de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente y/o la cantidad de gas, obteniéndose tamaños de partícula más pequeños en caso de temperaturas más bajas, velocidad de flujo alta del disolvente y de la sustancia no disolvente o ausencia completa de gas.
Description
PROCEDIMIENTO Y DISPOSITIVO PARA LA PREPARACIÓN DE MICRO O
NANOPARTÍCULAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua mediante precipitación controlada, coprecipitación y procesos de autoorganización en reactores microjet, en el que se mezclan un disolvente que contiene al menos una molécula diana y una sustancia no disolvente como chorros que se encuentran con velocidades de flujo y presiones definidas en un reactor microjet, en el que se realiza una precipitación muy rápida, una coprecipitación o una reacción química, en cuyo contexto se producen micro o nanopartículas.
Ésta se refiere también a un dispositivo para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua en reactores microjet que presentan al menos dos boquillas con bomba y línea de alimentación asignadas respectivamente para pulverizar respectivamente un medio líquido en un espacio del reactor rodeado por una carcasa de reactor en un punto de colisión común, en el que está prevista una primera abertura en la carcasa de reactor, a través de la cual puede introducirse un gas para mantener la atmósfera de gas en el espacio de reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman, y está prevista otra abertura para retirar los productos que se forman y el gas en exceso de la carcasa de reactor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Una multiplicidad de sectores industriales, particularmente el sector de la medicina y farmacia, muestran una alta demanda de micronización o nanonización de partículas grandes. Especialmente en el sector de farmacia se usan tales procedimientos cada vez con más frecuencia para aumentar la biodisponibilidad de principios activos o para llevar uno o varios principios activos de manera dirigida a su sitio de acción.
A este respecto, por biodisponibilidad se entiende el grado en el que un principio activo puede facilitarse al tejido diana tras su administración. Se conocen muchos factores que pueden influir en la biodisponibilidad, tales como por ejemplo la solubilidad de la sustancia en agua, la velocidad de liberación o el tamaño de partícula. Por consiguiente, la biodisponibilidad puede mejorarse mediante micronización o nanonización en caso de sustancias que se disuelven mal en agua o bien mediante el aumento de la solubilidad o bien la velocidad de liberación.
La denominada "drug targeting" (selección de objetivo de fármacos) o la "drug delivery" (entrega de fármacos) representa otra posibilidad para aumentar la biodisponibilidad, que se basa en la distribución de las partículas en el tejido diana de manera correspondiente a su tamaño de partícula o mediante una estructura de las partículas, de manera que disponen de modificaciones de superficie adecuadas que les permite alcanzar de manera dirigida el sitio de la absorción o acción.
Tales procedimientos para la preparación de micropartículas y nanopartículas se describen en diversas solicitudes de patentes y patentes, por ejemplo el documento US 5.833.891 A, el documento US 5.534.270 A, el documento US
6.862.890 B, el documento US 6.177.103 B, el documento DE 10 2005 053 862 A1 , el documento US 5.833.891 A, el documento US 5.534.270 A, el documento US 6.862.890 B, el documento US 6.177.103 B, el documento DE 10 2005 017 777 A1 y el documento DE 10 2005 053 862 A1.
En el documento WO 02/60275 A1 se describen procedimientos para la preparación de nanopartículas, en los que se cargan eléctricamente dos líquidos no miscibles para alcanzar una encapsulación. En este caso no se excluye el uso de sustancias tóxicas, lo que puede conducir a una influencia considerable sobre la calidad del producto. Además no es posible con este procedimiento controlar el tamaño de partícula.
En el documento US 2009/0214655 A1 se usan de nuevo dos líquidos no miscibles y aunque allí se usa un microrreactor para la preparación de las nanopartículas, se describe en este caso sólo la preparación de emulsiones. Además, la preparación tiene lugar en un espacio lleno de líquido, en el que no es posible de nuevo controlar el tamaño de partícula o propiedades de partícula y adicionalmente debido al hecho de que las reacciones se realizan en microcanales puede llegarse fácilmente al bloqueo del dispositivo.
Sin embargo, las técnicas conocidas para la preparación de nanopartículas presentan muchos inconvenientes.
Las denominadas técnicas "top-down" (descendentes), que comprenden en la mayoría de los casos procedimientos de trituración mecánicos, tales como moliendas en seco o en húmedo, implican el riesgo de contaminación microbiana, contaminación mediante abrasión de las bolas de molienda o degradación del
principio activo, particularmente, ya que se necesitan tiempos de molienda muy largos para la micronización del principio activo. Aún así pueden alcanzarse en caso de la molienda en seco incluso tras tiempos de molienda muy largos sólo tamaños de partícula más pequeños de aproximadamente 100 micrómetros.
Existe una serie de los denominados enfoques "bottom-up" (ascendentes) para la producción de nanopartículas, tales como la precipitación mediante sales, la emulsión, la evaporación del disolvente o la evaporación por pulverización de líquidos supercríticos.
Independientemente de cuál de estos enfoques se siga estos enfoques para preparar nanopartículas farmacéuticas, se alcanza en cualquier caso un aumento de la superficie en comparación con partículas con un tamaño superior a 1 pm.
El aumento de la superficie y las interacciones de superficie pueden influir positivamente en la velocidad de liberación y permiten controlar las propiedades farmacocinéticas de un fármaco. Sin embargo, la mayor parte de estos procedimientos han puesto límites debido a que requieren un alto uso de energía, presentan un éxito bajo, muestran problemas en el "upscaling" (paso del experimento de laboratorio a la producción industrial), es difícil controlar el tamaño de partícula y propiedades de partícula, deben usarse disolventes orgánicos relativamente tóxicos o los propios procedimientos han de realizarse de manera difícil. Estos factores limitan su uso para la producción comercial de nanopartículas.
Entre estos diversos procedimientos se describió la nano-precipitación o procedimiento de intercambio de disolvente en el documento US 5.118.529 A. Este procedimiento relativamente sencillo implica la formación de nanopartículas por
medio de una precipitación en disolvente-sustancia no disolvente en una etapa. En el caso ideal se disuelve el polímero y el principio activo en el mismo disolvente para que al entrar en contacto con la sustancia no disolvente (en la mayoría de los casos agua) precipiten como nanopartículas.
La rápida formación de nanopartículas se condiciona por el efecto Maragoni como resultado de las turbulencias en el punto de colisión del disolvente con la sustancia no disolvente y la difusión del disolvente y la sustancia no disolvente.
La precipitación tiene como resultado la producción de nanopartículas en el orden de magnitud de 100 a 300 nm con distribución de tamaño de partícula relativamente estrecha usando diversos polímeros. A este respecto, no son necesarios modificadores de superficie en ningún caso. Como disolventes se usan normalmente sólo disolventes no tóxicos.
El estado de la técnica descrito da a conocer que particularmente en la industria farmacéutica se requieren procedimientos novedosos que eviten todos los inconvenientes que están asociados con los procedimientos convencionales descritos anteriormente.
En el documento DE 10 2009 008 478 A1 se describe un procedimiento, en el que se realiza una precipitación en disolvente/sustancia anti-disolvente con un secado por pulverización in-situ en presencia de moléculas tensioactivas, en el que se usa un reactor microjet de manera correspondiente al documento EP 1 165 224 B1. Un reactor microjet de este tipo presenta al menos dos boquillas con bomba y línea de alimentación asignadas respectivamente para pulverizar respectivamente un medio líquido en un espacio del reactor rodeado por una carcasa de reactor en un punto de colisión común, en el que está prevista una primera abertura en la carcasa de reactor a través de la cual puede introducirse un gas, un líquido que se evapora, un líquido refrigerante o un gas refrigerante para mantener la atmósfera de gas en el interior del reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman, y está prevista otra abertura para retirar los productos que se forman y el gas en exceso de la carcasa de reactor. Por tanto se introduce a través de una abertura en el espacio del reactor un gas, un líquido que se evapora o un gas refrigerante para mantener una atmósfera de gas en el interior del reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman y se retiran de la carcasa de reactor los productos que se forman y el gas en exceso a través de una abertura mediante sobrepresión en el lado de entrada de gases o mediante vacío parcial en el lado de salida de productos y gas.
En el documento DE 10 2009 008 478 A1 se disuelve el principio activo en una fase orgánica, miscible con agua, conjuntamente con una molécula tensioactiva. Esta disolución orgánica y agua, que sirve como sustancia no disolvente, se bombean con ayuda de dos bombas a través de los respectivos propios capilares compuestos de acero inoxidable con velocidad de flujo y presión constantes y colisionan entre sí en el microrreactor (el denominado "reactor microjet") como "impinging jets" (chorros que impactan). En el mismo se mezclan muy rápidamente disolventes y sustancias no disolventes, precipitando el principio activo como nanopartículas y la suspensión de nanopartículas así producida se expulsa del reactor microjet o bien con aire comprimido altamente calentado o bien un gas inerte.
A este respecto, el gas evapora el disolvente orgánico y el agua, revistiéndose las nanopartículas de principio activo con las moléculas de superficie modificada, después de lo cual se evaporan ambas fases líquidas. Al final del procedimiento, las nanopartículas se encuentran como polvo.
Un elemento esencial en el documento DE 10 2009 008 478 A1 es por tanto el uso de aire caliente o gas inerte junto con un modificador de superficie de manera que durante la precipitación del principio activo se evaporan el disolvente y la sustancia no disolvente y los modificadores de superficie envuelven las nanopartículas para impedir la agregación posterior de las partículas y el crecimiento de Ostwald.
Aunque mediante el procedimiento descrito en el documento DE 10 2009 008 478 A1 puede controlarse de manera eficaz el tamaño de partícula, la necesidad del uso de modificadores de superficie significa una limitación en el aprovechamiento de la tecnología para diversas estrategias de producción de micropartículas o nanopartículas.
Por consiguiente es objetivo de la invención crear un procedimiento según el preámbulo, en el que pueda controlarse el tamaño de partícula de las micropartículas o nanopartículas resultantes de manera dirigida. A este respecto, éstas deben presentar una distribución de tamaño estrecha e igualmente permiten la preparación de formulaciones de superficie modificada para su uso en la Drug Delivery y Drug Targeting.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Este objetivo se soluciona según la invención debido a que se controla el tamaño de partícula mediante la temperatura a la que se realiza la colisión del disolvente con la sustancia no disolvente, la velocidad de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente y/o la cantidad de gas, obteniéndose tamaños de partícula más pequeños en caso de temperaturas más bajas, velocidad de flujo alta del disolvente y de la sustancia no disolvente o ausencia completa de gas.
Según esto es posible controlar el tamaño de partícula tanto sólo mediante la temperatura, sólo mediante la velocidad de flujo o sólo mediante la cantidad de gas o mediante cualquier combinación de ambos parámetros.
Se encuentra en el contexto de la invención que la molécula diana se selecciona del grupo constituido por sustancias que se usan biológicamente, sustancias que generan imágenes, sustancias cosméticas, colorantes, pigmentos, alimentos, aditivos alimenticios, complementos dietéticos, biocidas, insecticidas, fungicidas, pesticidas, herbicidas, sustancias que se usan farmacéuticamente, particularmente fármacos para humanos o fármacos para animales.
Un perfeccionamiento de la invención consiste en que la sustancia no disolvente contiene al menos un aditivo auxiliar.
La sustancia no disolvente puede estar constituida, sin embargo, exclusivamente por agua.
En este contexto ha resultado ventajoso que la proporción en peso de la molécula diana con respecto al aditivo auxiliar ascienda al menos a 1 :100.
En caso de una configuración preferida de la invención se prevé que el disolvente y la sustancia no disolvente se evaporen a continuación de la suspensión resultante.
En el contexto de la invención se encuentra también un dispositivo para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua en reactores microjet que presentan al menos dos boquillas con bomba y línea de alimentación asignadas respectivamente para pulverizar respectivamente un medio líquido en un espacio del reactor rodeado por una carcasa de reactor en un punto de colisión común, en el que está prevista una primera abertura en la carcasa de reactor a través de la cual puede introducirse un gas para mantener la atmósfera de gas en el espacio de reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman, y está prevista otra abertura para retirar los productos que se forman y el gas en exceso de la carcasa de reactor, en el que están previstos medios para controlar la temperatura de los líquidos, la velocidad de flujo de los líquidos y/o medios para controlar la cantidad de gas en el espacio de reactor.
En el contexto de la invención se estableció sorprendentemente que el tamaño de partícula puede controlarse de manera dirigida decisivamente mediante la temperatura a la que tiene lugar la colisión de los líquidos. A este respecto se llega a tamaños de partícula decrecientes mediante temperaturas más bajas. Igualmente se llega a tamaños de partícula decrecientes reduciendo la cantidad de gas en el espacio de reactor hasta obtener la ausencia completa de gas en el espacio de reactor.
El trasfondo de la presente invención era igualmente el sorprendente conocimiento de que con cantidad de aire creciente pueden verse influidas las interacciones de las capas de difusión que se forman de modo que pueden producirse después de todo nanopartículas más grandes en muchas aplicaciones y puede llegarse de manera correspondiente a esto en algunos casos a un crecimiento de cristal no deseado. Por el contrario se estableció sorprendentemente que la ausencia completa de aire o gas inerte conducía a la formación de partículas más pequeñas. Para el caso en el que no se usa ninguna corriente de gas, la rápida precipitación de las partículas finaliza aparentemente ya en cuanto las corrientes de líquido alcanzan el borde exterior del disco de líquido que se forma mediante la colisión de las corrientes de liquido como "¡mpinging jets". Esto da como resultado probablemente una finalización temprana del crecimiento de partículas y partículas más pequeñas con una distribución de tamaño homogénea.
El efecto del flujo de gas junto con el hecho de calentar para la evaporación del disolvente puede aclararse con respecto al tamaño de partícula en principio de la siguiente manera.
En caso de baja temperatura se reduce la solubilidad y la zona de metaestabilidad se estrecha de manera que puede alcanzarse fácilmente una sobresaturación cuando el disolvente se inyecta en la sustancia anti-disolvente.
El proceso de nucleación es un proceso de la pérdida de energía libre y libera calor, por lo que se favorece una alta velocidad de nucleación en caso de bajas temperaturas.
Una temperatura más baja puede inhibir el crecimiento de partículas. Por tanto se forman partículas de menor tamaño debido a la alta velocidad de nucleación y la lenta velocidad de crecimiento en caso de temperatura más baja.
El conocimiento de que en caso de temperatura creciente disminuye igualmente el tamaño de partícula y el grado de agregación puede derivarse del hecho de que la sustancia o el coadyuvante se encuentra con temperatura creciente próximo a su temperatura de transición vitrea.
Del mismo modo puede controlarse el tamaño de partícula mediante la velocidad de flujo del disolvente y la sustancia no disolvente, consiguiéndose partículas pequeñas en caso de una alta velocidad de flujo y partículas grandes en caso de una velocidad de flujo pequeña.
La expresión reactor de precipitación o reactor microjet implica todas las geometrías tales como se describen en el documento EP 1 165 224 B1 y el documento DE 10 2009 008 478 A1.
En este punto es importante mencionar que un "reactor microjet" accionado sin aire, tal como se conoce por el documento EP 1 165 224 B1 , para el objetivo planteado no puede sustituirse por un microrreactor convencional, dado que el mezclado con un microrreactor convencional, por ejemplo realizado como mezcladora en T, conduce a tiempos de mezclado esencialmente altos, ya que éstos trabajan regularmente en la zona laminar. Para la realización del procedimiento según la invención puede realizarse el reactor microjet también de modo que los chorros de liquido se encuentren en un ángulo que difiera de 180° o que los chorros se mezclen en una superficie de impacto común. Sin embargo en estos casos
aumenta el tamaño de partícula alcanzable.
Adicionalmente puede establecerse que el reactor microjet es el único reactor en el que se realizan la precipitación u otros tipos de reacciones libremente en un espacio lleno de gas. Debido a ello será posible determinar el tamaño de partícula mediante la modificación de los parámetros de procedimiento tales como la temperatura, presión o velocidad de flujo. Debido al hecho de que la reacción tiene lugar en un espacio libre, es imposible que los productos o productos secundarios bloqueen el reactor y puedan conducir así a un estado de parada de todo el sistema.
Las formulaciones de nanopartículas o micropartículas se preparan según la invención también para la Drug Targeting y la Drug Delivery. Para ello es necesario formular sustancias solubles en agua con aditivos auxiliares adecuados para dar sistemas de nanopartículas o micropartículas. Sin embargo, en los procedimientos previos era sólo posible formular principios activos insolubles en agua cuya producción se basa exclusivamente en la precipitación de tales partículas debido a su mala solubilidad en caso de altas temperaturas usando aire o gases inertes calentados.
En el presente montaje de ensayo, en el que no se usa preferentemente ninguna corriente de gas durante el ciclo de funcionamiento, es posible por el contrario preparar nanopartículas de moléculas solubles en agua y esto en caso de reducción simultánea de las temperaturas del líquido usado como sustancia no disolvente, del reactor microjet y/o del disolvente que contiene la sustancia de manera que se reduce igualmente la solubilidad de la sustancia en cuestión en la mezcla de disolvente/sustancia no disolvente, de modo que la sustancia precipita como nanopartículas, pudiéndose recubrir éstas con un coadyuvante adecuado a continuación usando un segundo reactor microjet que está acoplado en un procedimiento de 2 etapas directamente al primer reactor microjet. Las nanopartículas producidas pueden recubrirse con aditivos auxiliares o sustancias biológicamente activas mediante absorción o integración en la superficie, por ejemplo para formular éstas de manera resistente a los jugos gástricos o de manera adhesiva a la mucosa.
Las partículas que se producen en la precipitación pueden someterse preferentemente a un tratamiento mecánico directamente tras la precipitación (por ejemplo en el plazo de 0,1 a 5 s) en un segundo reactor microjet acoplado en cascada o más tarde. Este tratamiento mecánico puede realizarse por medio de ultrasonidos, por medio de compresión de la dispersión con presión a través de boquillas o mediante agitación fuerte, por ejemplo por medio de un aparato Ultra-Turrax o como "impinging jets" (chorros que impactan) mediante tratamiento sencillo o múltiple. De esta manera pueden estabilizarse las partículas en un proceso continuo.
También es posible generar partículas magnéticas con el procedimiento según la invención.
Adicionalmente es igualmente posible precipitar sustancias altamente solubles en agua como nanopartículas mediante un proceso de autoorganización, haciéndose precipitar los derivados insolubles tras una reacción tal como una neutralización o una precipitación con sales que tiene lugar en el reactor microjet. Una molécula diana activa puede hacerse precipitar, por ejemplo, mediante la reacción con uno o varios aditivos auxiliares, de modo que se producen partículas que son insolubles en la mezcla de disolvente/sustancia no disolvente. Igualmente es posible que se precipite conjuntamente una molécula diana activa con el producto de reacción insoluble de dos o varios aditivos auxiliares.
Otra ventaja de la ausencia de gases calientes resulta debido a que pueden formularse igualmente moléculas sensibles incluyendo, pero sin limitarse a, proteínas, péptidos, marcadores biológicos y productos biofarmacéuticos y concretamente sin la pérdida de su actividad biológica.
La presente invención permite igualmente la coprecipitación de una sustancia poco soluble con un coadyuvante farmacéutico sin tensioactivo y la modificación de superficie de tales nanopartículas con moléculas biológicamente activas para su uso en la Drug Delivery y Drug Targeting.
Para que se solucione el objetivo de la presente invención en este caso, se ponen a disposición un procedimiento y un dispositivo que permiten generar nanopartículas o micropartículas estabilizadas como suspensiones de sustancias solubles en agua e insolubles en agua con alto rendimiento basándose en una precipitación en disolvente/sustancia no disolvente usando un reactor microjet. A este respecto es característico que éstas presenten una distribución de tamaño estrecha y permiten igualmente la preparación de formulaciones de superficie modificada para su uso en la Drug Delivery y Drug Targeting. La estructura técnica permite una preparación de procedimiento optimizado mediante el uso de un diseño experimental estadístico y de la parametrización automatizada en relación con una determinación de tamaño en línea de las partículas.
El procedimiento es robusto, dimensionable y aplicable a una multiplicidad de sustancias solubles en agua e insolubles en agua incluyendo sustancias biológicas.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
A continuación se explica en más detalle la invención.
la figura 1 muestra la estructura con alimentación de aire para la producción de micropartículas y nanopartículas,
la figura 2 muestra la estructura sin alimentación de aire para la producción de micropartículas y nanopartículas,
la figura 3 muestra el efecto de la proporción de la velocidad de flujo con respecto al tamaño de partícula,
la figura 4 muestra la representación del efecto de la temperatura con respecto al tamaño de partícula, indicando el eje x la temperatura en °C y el eje y el tamaño de partícula en nm,
la figura 5 muestra la representación del efecto de la presión de gas con respecto al tamaño de partícula, indicando el eje x la presión en kPa y el eje y el tamaño de partícula en nm,
la figura 6 muestra imágenes TEM de nanopartículas que se prepararon con el reactor microjet,
la figura 7 muestra el diagrama en 3D del efecto de gas y temperatura sobre el tamaño de partícula, indicando el eje x la temperatura en °C, el eje y el tamaño de partícula en nm y el eje z la presión en kPa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención usa la precipitación controlada en disolvente/sustancia no disolvente de modo que las corrientes de disolvente y sustancia no disolvente colisionan con velocidades de flujo superiores a 0,1 ml/min. como "impinging jets" (chorros que impactan) y concretamente con una velocidad mayor de preferentemente 1 m/s, mejor superior a 50 m/s y con un número de Reynolds superior a 100, preferentemente superior a 500. El disolvente y la sustancia no disolvente se conforman en boquillas para obtener chorros que son preferentemente inferiores a 1000 µ?t?, de manera especialmente preferente inferiores a 500 pm, de la mejor manera sin embargo inferiores a 300 pm, con presiones de normalmente 100 kPa, preferentemente más de 1000 kPa y de manera especialmente preferente más de 5000 kPa, controlándose la presión en caso del presente procedimiento mediante reguladores de presión.
Estos dos "impinging jets" colisionan en el reactor microjet de manera que la precipitación se realiza en el punto del encuentro de los chorros que forman allí, dependiendo de la geometría del reactor, una estructura en forma de plato doble a partir de las corrientes de líquido que se mueven rápidamente, en cuya "zona de borde de plato" tiene lugar un mezclado muy rápido, normalmente con velocidades de mezclado inferiores a 1 milisegundo, con frecuencia inferiores a 0,5 milisegundo, en la mayoría de los casos inferiores a 0,1 milisegundos.
En la presente invención el término disolvente significa un disolvente con una o varias sustancias diana activas contenidas en el mismo junto con uno o varios aditivos auxiliares, incluyendo, pero sin limitarse a, coadyuvantes farmacéuticos, moléculas de tensioactivos, polímeros, copolímeros o polímeros de bloque.
La expresión sustancia no disolvente significa igualmente un disolvente con una o varias sustancias diana activas o aditivos auxiliares que se usan para la preparación de nanopartículas o micropartículas. contenidos en el mismo
Estos líquidos pueden calentarse o enfriarse y concretamente mediante un calentamiento externo o bien directamente en la bomba para facilitar la disolución de la sustancia diana activa y/o de los aditivos auxiliares o para hacer posible la formación de nanopartículas con el tamaño de partícula deseado y propiedades de superficie o bien para estabilizar las moléculas que se producen.
La presente invención implica procedimientos para la preparación de partículas de sustancias solubles en agua o insolubles en agua por medio de un reactor microjet con estabilización simultánea de éstas o bien con uno o varios aditivos auxiliares o modificadores de superficie y un tamaño de partícula resultante de hasta 2.000 nm, preferentemente inferior a 1000 nm, de manera especialmente preferente inferior a 500 nm y de la mejor manera inferior a 200 nm con índices de polidispersión normalmente inferiores a 2,0, preferentemente inferiores a 1 ,0 y de manera especialmente preferente inferiores a 0,4.
Como alternativa, otra realización de la invención implica un procedimiento y un aparato que permiten procedimientos de autoorganización, en los que reaccionan químicamente una o varias moléculas diana activas con uno o varios aditivos auxiliares adecuados que son solubles en la sustancia no disolvente y así dan como resultado un producto que no es soluble en la mezcla de disolvente/sustancia no disolvente y con ello permite la formación de micropartículas o nanopartículas con diversos tamaños, dependiendo de parámetros incluyendo, pero sin limitarse a, velocidad de flujo o concentración de las sustancias.
Igualmente es posible la coprecipitación de una o varias sustancias diana activas con un producto de reacción no soluble de uno o varios aditivos auxiliares.
La presente invención incluye adicionalmente procedimientos para la coprecipitación de una o varias sustancias diana activas con uno o varios aditivos auxiliares adecuados, en los que se disuelve la sustancia en el aditivo auxiliar en un orden de magnitud molecular de manera que forman sistemas de partículas y el revestimiento de las superficies de tales sistemas con moléculas diana adecuadas incluyendo, pero sin limitarse a, anticuerpos.
En caso de las sustancias diana activas mencionadas anteriormente están incluidas sustancias que pueden usarse biológicamente, sustancias para la generación de imágenes, sustancias que pueden usarse farmacéuticamente, sustancias que pueden usarse cosméticamente, sustancias del sector de los alimentos o complementos dietéticos y particularmente fármacos para la demanda humana así como fármacos para animales.
El disolvente y la sustancia no disolvente son disoluciones y mezclas como componentes líquidos que pueden contener su parte en masa tanto en disolución o como suspensión.
El disolvente y la sustancia no disolvente que se usan en la presente invención pueden ser una fase acuosa u orgánica o disolución, mezcla, emulsión o suspensión o sin embargo una combinación de las mismas.
Tales disolventes orgánicos pueden ser miscibles con agua o pueden ser no miscibles con agua. Disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sustancias que pueden mezclarse bien con agua, tales como etanol, metanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, acetona, 2-isopropanol y sustancias poco miscibles, tales como tolueno, hexano, heptano, pentano y cloruro de metileno.
Las moléculas diana medicamentosas adecuadas pueden seleccionarse de una multiplicidad de clases conocidas de fármacos incluyendo, pero sin limitarse a analgésicos, sustancias antiinflamatorias, antihelmínticos, sustancias antiarrítmicas, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, sustancias antidiabéticas, antiepilépticos, antihistamínicos, sustancias antihipertensoras, antimuscarínicos, sustancias antimicobacterianas, sustancias antineoplásicas, inmunosupresores, sustancias antitiroideas, sustancias antivirales, sedantes ansiolíticos (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, sustancias bloqueadoras de adrenorreceptor beta, productos sanguíneos y sustitutos sanguíneos, sustancias ionotrópicas para el corazón, productos de contraste, corticosteroides, sustancias que suprimen la tos (expectorantes y mucolíticos), sustancias de diagnóstico, sustancias que generan imágenes de manera diagnóstica, diuréticos, sustancias dopaminérgicas (sustancias contra el Parkinson), hemostáticos, sustancias inmunológicas, sustancias para la regulación de grasas, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), sustancias antialérgicas, estimulantes y anoréxigenos, simpatomiméticos, sustancias tiroideas, vasodilatadores y xantinas.
Los principios activos pueden obtenerse comercialmente y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en el mundo técnico. Siempre que puedan emplearse, los principios activos mencionados anteriormente pueden usarse o bien como base libre o como una o varias de sus sales conocidas.
Los principios activos mencionados anteriormente pueden procesarse de modo que pueden usarse en una multiplicidad de diversas formulaciones y composiciones farmacéuticas, tales como por ejemplo para la administración oral como comprimidos, cápsulas o suspensiones, para la administración pulmonar o nasal, la administración tópica como emulsiones, pomadas o cremas, la administración parenteral como suspensiones, microemulsiones o formulaciones de liberación retardada.
A este respecto pueden añadirse aditivos auxiliares adecuados, tales como por ejemplo diluyentes inertes, sustancias que facilitan la disolución, sustancias de suspensión, adyuvantes, sustancias humectantes, sustancias endulzantes, que dan perfume o aromas, sustancias isotónicas, dispersantes coloidales y tensioactivos incluyendo, pero sin limitarse a fosfolípidos cargados, tales como por ejemplo dimiristoil-fosfatidil-glicerol, ácido algínico, alginatos, resina de acacia, goma arábiga, 1 ,3-butilenglicol, cloruro de benzalconio, dióxido de silicio coloidal, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, caseína, estearato de calcio, cloruro de cetil-piridina, alcohol cetílico, colesterol, carbonato de calcio, CRODESTAS F-110, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.), arcillas, caolín y bentonita, derivados de celulosa y sus sales tales como por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de
sodio, carboximetilcelulosa y sus sales, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, fosfato de dicalcio, bromuro de dodecil-trimetil-amonio, dextrano, ésteres dialquílicos del sulfosuccinato de sodio (por ejemplo AEROSEL OT, American Cynamid), gelatinas, glicerol, monoestearato de glicerol, glucosa, P-isononilfenoxipoli(glicidol), igualmente conocido como OLIN 10-G o tensioactivo 10-GR (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); glucamidas tales como octanoil-N-metilglucamida, decanoil-N-metilglucamida, heptanoil-N-metilglucamida, lactosa, lecitina (fosfátidos), maltósidos tales como n-dodecil-B-D-maltósido, manitol, estearato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, aceites tales como aceite de algodón, aceite de semillas, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo; parafina, almidón de patata, polietilenglicol (por ejemplo CARBOWAX 3350 , CARBOWAX 1450 y CARBOPOL 9340 (Union Carbide)), ésteres alquílicos de polioxietileno (por ejemplo macrogoléter tal como CETOMACROGOL 1000), ésteres de ácidos grasos de sorbitol de polioxietileno (por ejemplo TWEENS, ICI Specialty Chemicals), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), fosfatos, polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (igualmente conocido como ASTYLOXAPOL, SUPERIONE y TRITON), poloxámeros y polaxaminas (por ejemplo PLURONICS F68LF, F87, F108 y TETRONIC 908 que pueden obtenerse en BASF Corporation, Mount Olive, N.J.), piranósidos tales como n-hexil- -D-glucopiranósido, n-decil-R-D-glucopiranósido, n-octil-B-D-glucopiranósido, compuestos de amonio cuaternario, ácido silícico, citrato de sodio, almidones, ésteres de sorbitol, carbonato de sodio, polietilenglicoles sólidos, dodecilsulfato de sodio, lau isulfato de sodio (por ejemplo DUPONAL P, DuPont), ácido esteárico, sacarosa, almidón de tapioca, talco, tioglucósidos tales como n-heptil-B-D-tioglucósidos, tragacanto, trietanolaminas, TRITON X-200 (Rohm y Haas); y similares.
Los diluyentes inertes, sustancias que facilitan la disolución, emulsionantes, adyuvantes, sustancias humectantes, sustancias isotónicas, detergentes coloidales y humectantes pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse según procedimientos conocidos para el experto.
Estos coadyuvantes, tales como los que se usan en la presente invención, pueden tener de manera potencial igualmente propiedades propias, incluyendo moléculas antioxidantes, no estando limitados estos coadyuvantes al grupo de las moléculas antioxidantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se prepararon nanopartículas usándose nifedipino como sustancia modelo y
Eudragit S 100 como aditivo auxiliar modelo. Se disolvió Eudragit S 100 en una concentración de 10 mg/ml junto con nifedipino en una concentración de 1 mg/ml en acetona. Como sustancia no disolvente se usó agua. La temperatura del disolvente, sustancia no disolvente y del reactor microjet se ajustó hasta 40°C. Las partículas con distintos tamaños de partícula pudieron prepararse mediante modificaciones de las velocidades de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente. Los tamaños de partícula obtenidos están representados en la tabla (figura 3).
Ejemplo 2
Se prepararon nanoparticulas tal como se describió en el ejemplo 1 , ajustándose de manera estable sin embargo, en caso de distintas temperaturas, las velocidades de flujo para el disolvente y la sustancia no disolvente hasta 10 ml/min. para poder observar la influencia de la temperatura sobre el tamaño de partícula. Los tamaños de partícula obtenidos están representados en el diagrama (figura 4). El eje x indica el tamaño de partícula, el eje y la respectiva temperatura. Con el aumento de la temperatura puede observarse un aumento del tamaño de partícula.
Ejemplo 3
Se prepararon nanoparticulas tal como se describió en el ejemplo 1 , ajustándose de manera estable sin embargo, en caso de distintas presiones de gas, las velocidades de flujo para el disolvente y la sustancia no disolvente hasta 10 ml/min., para poder observar la influencia de la presión de gas sobre el tamaño de partícula. Para este experimento se añadió a la estructura experimental, tal como se describió en la figura 1 , una línea de alimentación de gas adicional, a través de la cual pudo alimentarse gas nitrógeno inerte. Con esta estructura experimental pudo mostrarse un aumento del tamaño de partícula con la presión de gas creciente. Los resultados del experimento de este ejemplo están representados en el diagrama (figura 5). El eje x muestra el tamaño de partícula [nm], el eje y la presión de gas [kPa]. Este ejemplo muestra que con el aumento de la presión de gas puede observarse un aumento del tamaño de partícula.
Una estructura a modo de ejemplo del dispositivo según la invención está representada en la figura 1 y 2, comprendiendo el dispositivo una unidad de cálculo y control (1), una alimentación de aire y gas (2), un transductor piezométrico de presión para la regulación de presión del aire (3), un transductor piezométrico de presión para la regulación de presión (3; 21) de la alimentación de los reactivos, un filtro (5, 20), bombas (6, 19), un recipiente para reactivos de la sustancia no disolvente (7, 8, 9) y una recipiente de reactivos del disolvente (16, 17, 18, 24, 25), un control de la temperatura (10, 15, 23), una unidad de calentamiento/refrigeración con recipientes de calentamiento (1 1 , 14), un reactor microjet (12), un colector de fracciones de salida de producto (13) y una medición de tamaño de partícula en línea (22).
Ejemplo 4
Se prepararon nanopartículas, usándose fenofibrato como sustancia modelo y Pluronic F68 como aditivo auxiliar modelo. Se disolvió Fluronic 68 en una concentración de 10 mg/ml junto con fenofibrato en una concentración de 10 mg/ml. en etanol. Como sustancia no disolvente se usó agua. La temperatura del disolvente, de la sustancia no disolvente y del reactor microjet se ajustó hasta 40°C. El tamaño de partícula pudo ajustarse mediante modificaciones de las velocidades de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente hasta 320 nm, formando las nanopartículas precipitadas aglomerados debido a la maduración de Ostwald sin estabilización adicional en el intervalo de tiempo más corto. El tamaño de partícula de los aglomerados asciende a más de 1.000 nm. Mediante el tratamiento múltiple o bien en reactores microjet acoplados en cascada o bien mediante un nuevo ciclo en el mismo reactor microjet se estabilizaron las partículas. El tamaño de partícula pudo mantenerse a 320 nm y ya no se modificó con el tiempo.
Claims (6)
1 . Un procedimiento para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua mediante precipitación controlada, coprecipitación y procesos de autoorganización en reactores microjet, en el que se mezclan un disolvente que contiene al menos una molécula diana y una sustancia no disolvente como chorros que se encuentran con velocidades de flujo y presiones definidas en un reactor microjet, en el que se realiza una precipitación, una coprecipitación o una reacción química muy rápida, en cuyo contexto se producen micro o nanopartículas, caracterizado porque se controla el tamaño de partícula de las micro o nanopartículas preparadas mediante la temperatura a la que se realiza la colisión del disolvente con la sustancia no disolvente, la velocidad de flujo del disolvente y de la sustancia no disolvente y/o la cantidad de gas en el espacio del reactor del reactor microjet, obteniéndose tamaños de partícula más pequeños de temperaturas más bajas, velocidad de flujo alta del disolvente y de la sustancia no disolvente o ausencia completa de gas.
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la molécula diana se selecciona del grupo constituido por sustancias que se usan biológicamente, sustancias que generan imágenes, sustancias cosméticas, colorantes, pigmentos, alimentos, aditivos alimentarios, complementos dietéticos, biocidas, insecticidas, fungicidas, pesticidas, herbicidas, sustancias que se usan farmacéuticamente, particularmente fármacos para humanos o fármacos para animales.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la sustancia no disolvente contiene al menos un aditivo auxiliar.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la proporción en peso de molécula diana con respecto al aditivo auxiliar asciende al menos a 1 :100.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el disolvente y la sustancia no disolvente se evaporan a continuación de la suspensión resultante.
6. Un dispositivo para la preparación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua en reactores microjet que presentan al menos dos boquillas con bomba y línea de alimentación respectivamente asignadas para pulverizar respectivamente un medio líquido en un espacio del reactor rodeado por una carcasa de reactor en un punto de colisión común, en el que está prevista una primera abertura en la carcasa de reactor, a través de la cual puede introducirse un gas para mantener la atmósfera de gas en el espacio de reactor, particularmente en el punto de colisión de los chorros de líquido, o para enfriar los productos que se forman, y está prevista otra abertura para retirar los productos que se forman y el gas en exceso de la carcasa de reactor, caracterizado porque están previstos medios para controlar la temperatura de los líquidos, la velocidad de flujo de los líquidos y/o medios para controlar la cantidad de gas en el espacio de reactor.
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