ES2260337T3 - Procedimiento para preparar suspensiones de particulas submicronicas de agentes farmaceuticos. - Google Patents
Procedimiento para preparar suspensiones de particulas submicronicas de agentes farmaceuticos.Info
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Abstract
Método para preparar partículas de tamaño submicrométrico de un compuesto farmacéuticamente activo cuya solubilidad es mayor en un primer disolvente miscible en agua que en un segundo disolvente que es acuoso, comprendiendo el proceso las etapas de: (i) disolver el compuesto farmacéuticamente activo en el primer disolvente miscible en agua para formar una solución, seleccionándose el primer disolvente de entre el grupo formado por N-metil-2-pirrolidinona, 2- pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol, 3- pentanol, n-propanol, glicerina, butilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, monoglicéridos mono- y di-acilados, isosorbido de dimetilo, acetona, dimetilformamida, 1, 4-dioxano, acetato de etilo, acetato de propilo, polietilenglicol, polietilenglicol ésteres, sorbitanos de polietilenglicol, monoalquil polietilenglicol éteres, polipropilenglicol, alginato de polipropileno, propilenglicol 10 butanodiol, propilenglicol 10 metilglucosa éter, propilenglicol 20 metilglucosa éter, propilenglicol 15 estearil éter, dicaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol, laurato de propilenglicol; (ii) mezclar la solución con el segundo disolvente para definir una presuspensión; y (iii) añadir energía a la presuspensión para formar partículas que tengan un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2 ìm, y dicha etapa de adición de energía comprende homogeneización, homogeneización por flujo a contracorriente, microfluidización o sonicación.
Description
Procedimiento para preparar suspensiones de
partículas submicrónicas de agentes farmacéuticos.
La presente invención se refiere a la
preparación de un compuesto farmacéuticamente activo. Con más
particularidad, la invención se refiere a la fabricación de
nanosuspensiones de compuestos farmacéuticamente activos para su
administración parenteral u oral.
Existe un número cada vez mayor de medicamentos
farmacéuticos formulados que son poco solubles o insolubles en
soluciones acuosas. Estos medicamentos representan un desafío para
suministrarlos en formas inyectables como vía administración
parenteral. Los medicamentos que son insolubles en agua pueden tener
ventajas significativas cuando se formulan en forma de suspensión
estable de partículas submicrónicas. Para la utilización segura y
eficaz de estas formulaciones es esencial un control preciso del
tamaño de partícula. Las partículas deben tener un diámetro
inferior a siete micras para asegurarse el paso a través de los
capilares sin provocar embolias (Allen y col., 1987; Davis y Taube,
1978; Schroeder y col., 1978; Yokel y col., 1981).
En la Patente de Estados Unidos No. 2.745.785 se
describe una aproximación al suministro de un medicamento
insoluble. Esta patente describe un método para preparar cristales
de penicilina G adecuados para la administración parenteral. El
método incluye la etapa de recristalizar la penicilina G a partir de
una solución de formamida mediante la adición de agua para reducir
la solubilidad de la penicilina G. La patente No. 2.745.785 prevé
además que las partículas de penicilina G pueden estar recubiertas
de agentes humidificantes como lecitina, o de emulsionantes,
agentes tensioactivos y antiespumantes, o sorbitan o polioxialquilen
ésteres parciales de ácidos grasos superiores o derivados de los
mismos, o alcoholes aril alquil poliéter o sales de los mismos. La
patente No. 2.745.785 revela además la micronización de la
penicilina G madiante chorro de aire a presión para formar
cristales que oscilan entre aproximadamente 5 y 20 micras.
Se revela otra aproximación en la Patente de
Estados Unidos No. 5.118.528, que describe un proceso para preparar
nanopartículas. El proceso incluye las etapas de: (1) preparar una
fase líquida de una sustancia en un disolvente o mezcla de
disolventes a la cual se puede añadir uno o más agentes
tensioactivos, (2) preparar una segunda fase líquida de un no
disolvente o una mezcla de no disolventes, el no disolvente es
miscible con el disolvente o la mezcla de disolventes para la
sustancia, (3) añadir conjuntamente las soluciones (1) y (2)
agitando; y (4) eliminar los disolventes no deseados para producir
una suspensión coloidal de nanopartículas. La Patente 5.118.528
revela que produce partículas de sustancia inferiores a 500 nm sin
necesidad de energía. En particular, la Patente 5.118.528 establece
que no es deseable utilizar equipos de gran potencia como
sonicadores u homogeneizadores.
En la Patentes de Estados Unidos No. 4.826.689 y
la EP-A-0.169.618 se describe un
método para elaborar partículas de tamaño uniforme a partir de
medicamentos insolubles en agua o de otros compuestos orgánicos. En
primer lugar se disuelve un compuesto orgánico sólido adecuado en
un disolvente orgánico, y se puede diluir la solución con un no
disolvente. A continuación, se infunde un líquido acuoso de
precipitación, que precipita las partículas no agregadas con un
diámetro medio sustancialmente uniforme. Se separan entonces las
partículas del disolvente orgánico. Según el compuesto orgánico y
el tamaño deseado de partícula, los parámetros de temperatura, la
proporción de no disolvente con respecto al disolvente orgánico, la
velocidad de infusión, la velocidad de agitación y el volumen
pueden modificarse de acuerdo con la invención. La Patente No.
4.826.689 y la EP-A-0.169.618
revelan que este proceso genera un medicamento en un estado
metaestable, inestable termodinámicamente, y que se convierte
eventualmente en un estado cristalino más estable. Las Patentes
4.826.689 y EP-A-0.169.618 revelan
la captura del medicamento en un estado metaestable en el existe una
energía libre entre la de la solución de partida del medicamento y
la de la forma cristalina estable. Las Patentes 4.826.689 y
EP-A-0.169.618 revelan la
utilización de inhibidores de cristalización (por ejemplo,
polivinilpirrolidinona) y de agentes tensioactivos (por ejemplo,
poli(oxietilen)-co-oxipropileno)
para que el precipitado se vuelva lo suficientemente estable como
para ser aislado mediante centrifugación, filtración mediante
membrana o por ósmosis inversa.
En las Patentes de Estados Unidos Nos.
5.091.188, 5.091.187 y 4.725.442 se describe (a) bien sea el
revestimiento de las pequeñas partículas de medicamento con
fosfolípidos naturales o sintéticos, o (b) la disolución del
medicamento en un vehículo lipofílico adecuado y la formación de una
emulsión estabilizada con fosfolípidos naturales o semisintéticos.
Uno de los inconvenientes de estas aproximaciones es que dependen de
la calidad de la materia prima del medicamento y que no revelan las
etapas de cambio de la morfología de la materia prima para que el
material se convierta en una forma friable, de más fácil
procesado.
Otra aproximación para proporcionar medicamentos
insolubles de suministro parenteral es revelada en la Patente de
Estados Unidos No. 5.145.684. Esta patente describe la molienda en
húmedo de un medicamento insoluble en presencia de un modificador
superficial para proporcionar una partícula de medicamento con un
tamaño de partícula real medio inferior a 400 nm. La Patente
5.145.684 recalca la conveniencia de no utilizar disolventes en su
proceso. La Patente 5.145.684 revela que el modificador superficial
es adsorbido en la superficie de la partícula del medicamento en
una cantidad suficiente como para impedir la aglomeración en
partículas más grandes.
Todavía otro intento para proporcionar
medicamentos insolubles para su administración parenteral se
describe en la Patente de Estados Unidos No. 5.922.355. La Patente
5.922.355 revela el suministro de partículas de tamaño
submicrométrico de medicamentos insolubles mediante la utilización
de una combinación de modificadores superficiales y un fosfolípido,
seguido de la reducción del tamaño de partícula por medio de
técnicas tales como sonicación, homogeneización, molienda,
microfluidización, precipitación o recristalización. No se revela
en la Patente 5.922.355 el cambio de las condiciones de proceso para
fabricar cristales en una forma más friable.
La Patente de Estados Unidos No. 5.780.062
revela un método para preparar pequeñas partículas de medicamentos
insolubles mediante (1) la disolución del medicamento en un primer
disolvente miscible en agua, (2) la preparación de una segunda
solución de un polímero y un anfifilo en un segundo disolvente
acuoso en el cual el medicamento es sustancialmente insoluble con
lo cual se forma un complejo polímero/anfifilo y (3) la mezcla de
las soluciones procedentes de las etapas primera y segunda para
precipitar un agregado del medicamento y del complejo
polímero/
anfifilo.
anfifilo.
La Patente de Estados Unidos No. 5.858.410
revela una nanosuspensión farmacéutica adecuada para la
administración parenteral. La Patente 5.858.410 revela el hecho de
someter al menos un compuesto sólido terapéuticamente activo
disperso en un disolvente a una homogeneización a alta presión en un
homogeneizador de pistón por intervalos para formar partículas con
un diámetro medio, determinado por espectroscopía de correlación de
fotones (PCS), de 10 nm a 1.000 nm, siendo la proporción de
partículas superiores a 5 \mum en la población total inferior al
0,1% (distribución de cantidad determinada con un contador Coulter),
sin conversión previa en una masa fundida, en la cual el compuesto
activo es sólido a temperatura ambiente y es insoluble, solamente
poco soluble o moderadamente soluble en agua, medios acuosos y/o
disolventes orgánicos. Los ejemplos de la Patente 5.858.410 revelan
una molienda por chorro antes de la homogeneización.
La Patente de Estados Unidos No. 4.997.454
revela un método para elaborar partículas de tamaño uniforme a
partir de compuestos sólidos. El método de la Patente 4.997.454
incluye las etapas de disolver el compuesto sólido en un disolvente
adecuado seguido de la infusión del líquido de precipitación,
precipitando por este medio las partículas no agregadas con un
diámetro medio sustancialmente uniforme. Las partículas entonces se
separan del disolvente. La Patente 4.997.454 no recomienda la
formación de partículas en un estado cristalino porque durante el
procedimiento de precipitación el cristal puede disolverse y
recristalizarse ampliando así el rango de distribución del tamaño
de partícula. La Patente 4.997.454 fomenta, durante el procedimiento
de precipitación, la captura de las partículas en un estado
metaestable.
La Patente de Estados Unidos No. 5.605.785
revela un proceso para formar dispersiones nanoamorfas de compuestos
útiles en fotografía. El proceso para la formación de dispersiones
nanoamorfas incluye cualquier proceso conocido de emulsificación
que produzca una fase dispersa que presente particulados
amorfos.
La
US-A-4.606.940 describe un proceso
para la formación y encapsulación concurrente de pequeñas partículas
de un compuesto activo. El proceso comprende la adición, bajo
agitación, de la solución de un material de encapsulación y un
electrolito en un segundo disolvente a una solución del compuesto
activo en un primer disolvente para precipitar el compuesto activo
encapsulado.
La WO 99/16643 describe una composición para la
administración oral que comprende una forma cristalina
sustancialmente pura del activo farmacéutico levosimendan. La
US-A-5.122.543 describe una
suspensión acuosa que comprende cristales cúbicos o cuboidales de
carbamacepina con un tamaño de 10 a 200 \mum.
La presente invención proporciona un método para
preparar partículas submicrométricas de un compuesto
farmacéuticamente activo de acuerdo con la reivindicación 1. El
término "compuesto orgánico" se utiliza a veces aquí en lugar
de "compuesto farmacéuticamente activo".
La presente invención proporciona un método para
preparar partículas de tamaño submicrométrico de un compuesto
orgánico, cuya solubilidad es mayor en un primer disolvente miscible
en agua que en un segundo disolvente, el cual es acuoso. El proceso
incluye las etapas de: (i) disolver el compuesto orgánico en el
primer disolvente miscible en agua para formar una solución,
seleccionándose el primer disolvente de entre el grupo formado por
N-metil-2-pirrolidinona,
2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol,
3-pentanol, n-propanol, glicerina,
butilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, monoglicéridos mono- y
di-acilados, isosorbido de dimetilo, acetona,
dimetilformamida, 1,4-dioxano, polietilenglicol,
polietilenglicol ésteres, sorbitanos de polietilenglicol,
monoalquil polietilenglicol éteres, polipropilenglicol, alginato de
polipropileno, butanodiol PPG-10, metilglucosa
PPG-10 éter, metilglucosa PPG-20
éter, estearil PPG-15 éter, dicaprilato de
propilenglicol, dicaprato de propilenglicol, laurato de
propilenglicol; (ii) mezclar la solución con el segundo disolvente
para definir una presuspensión; y (iii) añadir energía a la
presuspensión para formar partículas que tengan un tamaño de
partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2 \mum.
La presente invención proporciona asimismo un
método para preparar partículas de tamaño submicrométrico de un
compuesto orgánico, cuya solubilidad es mayor en un primer
disolvente miscible en agua que en un segundo disolvente que es
acuoso, comprendiendo el proceso las etapas de: (i) disolver el
compuesto orgánico en el primer disolvente miscible en agua para
formar una solución, seleccionándose el primer disolvente de entre
el grupo formado por de
N-metil-2-pirrolidinona,
2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol,
3-pentanol, n-propanol, glicerina,
butilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, monoglicéridos mono- y
di-acilados, isosorbido de dimetilo, acetona,
dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetato de etilo,
acetato de propilo, polietilenglicol, polietilenglicol ésteres,
sorbitanos de polietilenglicol, monoalquil polietilenglicol éteres,
polipropilenglicol, alginato de polipropileno, butanodiol
PPG-10, metilglucosa PPG-10 éter,
metilglucosa PPG-20 éter, estearil
PPG-15 éter, dicaprilato de propilenglicol,
dicaprato de propilenglicol, laurato de propilenglicol; (ii)
mezclar la solución con el segundo disolvente para definir una
presuspensión en la cual el compuesto orgánico se encuentra en una
forma amorfa, una forma semicristalina o en una forma líquida
sobreenfriada tal como se determina por DSC y que tiene un tamaño de
partícula medio efectivo; y (iii) recocer la presuspensión para
formar partículas que tengan esencialmente el mismo tamaño de
partícula efectivo medio de la presuspensión y en una forma más
estable.
La presente invención proporciona también un
método para preparar partículas de tamaño submicrométrico de un
compuesto orgánico, cuya solubilidad es mayor en un primer
disolvente miscible en agua que en un segundo disolvente que es
acuoso. El proceso incluye las etapas de: (i) disolver el compuesto
orgánico en el primer disolvente miscible en agua para formar una
solución, seleccionándose el primer disolvente de entre el grupo
formado por
N-metil-2-pirrolidinona,
2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol,
3-pentanol, n-propanol, glicerina,
butilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, monoglicéridos mono- y
di-acilados, isosorbido de dimetilo, acetona,
dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetato de etilo,
acetato de propilo, polietilenglicol, polietilenglicol ésteres,
sorbitanos de polietilenglicol, monoalquil polietilenglicol éteres,
polipropilenglicol, alginato de polipropileno, butanodiol
PPG-10, metilglucosa PPG-10 éter,
metilglucosa PPG-20 éter, estearil
PPG-15 éter, dicaprilato de propilenglicol,
dicaprato de propilenglicol, laurato de propilenglicol; (ii)
mezclar la solución con el segundo disolvente para definir una
presuspensión de partículas en una forma friable; y (iii) añadir
energía a la presuspensión para formar partículas que tengan un
tamaño de partícula efectivo medio inferior a aproximadamente
2 \mum.
2 \mum.
No es aplicable. Los Dibujos han sido
incorporados en el texto.
Se describen los métodos o procesos para formar
partículas de un compuesto orgánico que tiene un tamaño de
partícula efectivo medio adecuado para la administración parenteral
y, preferentemente, el tamaño de partícula es inferior a
aproximadamente 2 \mum. Las partículas del compuesto orgánico
pueden encontrarse también en una forma adecuada para la
administración oral. El tamaño de partícula para las formas de
dosificación oral puede ser superior a 2 \mum y típicamente es
inferior a aproximadamente 7 \mum. Sin embargo, las partículas
pueden sobrepasar los 7 \mum siempre que éstas tengan la
biodisponibilidad suficiente y demás características de una forma
de dosificación oral. Las formas de dosificación oral incluyen
pastillas, cápsulas, comprimidos, cápsulas de gel blandas y duras,
u otro vehículo de administración para suministrar un medicamento
vía oral.
Los procesos pueden separarse en tres categorías
generales. Cada una de las categorías de proceso comparte las
etapas de: (1) disolver un compuesto orgánico en un primer
disolvente orgánico miscible en agua para crear una primera
solución, (2) mezclar la primera solución con un segundo disolvente
acuoso para precipitar el compuesto orgánico y crear una
presuspensión, y (3) añadir energía a la presuspensión en forma de
mezcla de alto esfuerzo de cizalla o calor para proporcionar una
forma estable del compuesto orgánico que tenga los rangos de
tamaños deseados definidos anteriormente.
Las tres categorías de procesos se distinguen
basándose en las propiedades físicas del compuesto orgánico tal
como lo determinan los estudios de difracción de rayos X, de
calorimetría de exploración diferencial (DCS) u otro estudio
adecuado realizado antes y después de la etapa de adición de
energía. En la primera categoría del proceso, antes de la etapa de
adición de energía, el compuesto orgánico en presuspensión tiene una
forma amorfa, una forma semicristalina o una forma líquida
sobreenfriada y un tamaño de partícula medio efectivo. Después de
la etapa de adición de energía, el compuesto orgánico se encuentra
en una forma cristalina con un tamaño de partícula medio efectivo
que es esencialmente el mismo que él de la presuspensión (es decir,
desde menos de aproximadamente 2 \mum).
En la segunda categoría del proceso, antes de la
etapa de adición de energía, el compuesto orgánico se encuentra en
forma cristalina y tiene un tamaño de partícula medio efectivo.
Después de la etapa de adición de energía, el compuesto orgánico se
encuentra en forma cristalina con esencialmente el mismo tamaño de
partícula medio efectivo que antes de la etapa de adición de
energía pero es menos probable que los cristales se agreguen
después de la etapa de adición de energía.
La menor tendencia del compuesto orgánico a
agregarse se observa por dispersión de luz dinámica láser y
microscopía óptica.
En la tercera categoría del proceso, antes de la
etapa de adición de energía, el compuesto orgánico se encuentra en
forma cristalina friable y tiene un tamaño de partícula medio
efectivo. Con el término "friable" se da a entender que las
partículas son frágiles y se rompen con más facilidad en partículas
más pequeñas. Después de la etapa de adición de energía, el
compuesto orgánico se encuentra en forma cristalina con un tamaño de
partícula medio efectivo más pequeño que los cristales de la
presuspensión. Al tomar las medidas necesarias para situar el
compuesto orgánico en una forma cristalina que sea friable, la etapa
posterior de adición de energía puede llevarse a cabo de forma más
rápida y eficaz cuando se compara con un compuesto orgánico en una
morfología cristalina menos friable.
La etapa de adición de energía puede llevarse a
cabo de cualquier forma en la cual la presuspensión se vea expuesta
a fuerzas de cavitación, de esfuerzo de cizalla o de impacto. La
etapa de adición de energía puede ser una etapa de recocido. En
esta invención, se entiende por recocido el proceso de conversión de
materia que es termodinámicamente inestable en una forma más
estable mediante la aplicación única o reiterada de energía (calor
directo o esfuerzo mecánico), seguido de la relajación térmica. Esta
reducción de energía puede realizarse mediante la conversión de la
forma sólida desde una estructura reticular menos ordenada hasta más
otra ordenada. Como alternativa, esta estabilización puede llevarse
a cabo mediante una reordenación de las moléculas del agente
tensioactivo en la interfase sólido-líquido.
Estas tres categorías de proceso se comentarán
por separado a continuación. Se debe entender, sin embargo, que
condiciones de proceso tales como la elección de los agentes
tensioactivos o la combinación de agentes tensioactivos, la
cantidad de agente tensioactivo utilizada, la temperatura de
reacción, la velocidad de mezcla de las soluciones, la velocidad de
precipitación y similares pueden seleccionarse para que cualquier
medicamento pueda ser procesado bajo cualquiera de las categorías
comentadas a continuación.
La primera categoría del proceso, así como la
segunda y tercera categorías del proceso pueden dividirse además en
dos subcategorías, Método A y B, mostrados esquemáticamente a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto farmacéutico, tal como se describe
aquí, puede ser cualquier entidad química orgánica cuya solubilidad
disminuya de un disolvente a otro. El compuesto farmacéuticamente
activo puede seleccionarse de entre varios grupos como, sin
limitarse a, antihiperlipidémicos; antimicrobianos, por ejemplo
antibacterianos como sulfadiazina, antifúngicos como itraconazol;
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo
indometacina; agentes antihipercolesterémicos, por ejemplo
probucol; y compuestos esteroideos, por ejemplo dexametasona;
inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, tacrolimus y mofetil
micofenolato. O el compuesto orgánico podría provenir del grupo de
adyuvantes o excipientes de preparaciones farmacéuticas y cosmética,
tal como, sin limitarse a, conservantes, por ejemplo
propilparaben.
El primer disolvente es un disolvente o mezcla
de disolventes en la cual el compuesto orgánico de interés es
relativamente soluble y que es miscible con el segundo disolvente.
Ejemplos de estos disolventes incluyen, sin limitarse a:
polivinilpirrolidona,
N-metil-2-pirrolidinona
(también denominada
N-metil-2-pirrolidona),
2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol,
3-pentanol, n-propanol, glicerol,
butilenglicol (butanodiol), etilenglicol, propilenglicol,
monoglicéridos mono- y di-acilados (como caprilato
de glicerilo), isosorbido de dimetilo, acetona, dimetilformamida,
1,4-dioxano, polietilenglicol (por ejemplo,
PEG-4, PEG-8, PEG-9,
PEG-12, PEG-14,
PEG-16, PEG-120,
PEG-75, PEG-150), polietilenglicol
ésteres (por ejemplo, dilaurato de PEG-4, dilaurato
de PEG-20, isoestearato de PEG-6,
palmitoestearato de PEG-8, palmitoestearato de
PEG-150), polietilenglicol sorbitanos (como
isoestearato de sorbitan-PEG-20),
monoalquil polietilenglicol éteres (por ejemplo, dimetil
PEG-3 éter, dimetil PEG-4 éter),
polipropilenglicol (PPG), alginato de polipropileno,
PPG-10-butanodiol, metilglucosa
PPG-10 éter, metilglucosa PPG-20
éter, estearil PPG-15 éter, dicaprilato/dicaprato
de propilenglicol, laurato de propilenglicol.
Método
A
En el Método A (véase la Figura 1), el compuesto
orgánico ("medicamento") se disuelve primero en el primer
disolvente para crear una primera solución. El compuesto orgánico
puede añadirse desde aproximadamente un 0,1% (peso/volumen) hasta
aproximadamente un 50% (peso/volumen) según la solubilidad del
compuesto orgánico en el primer disolvente. Puede resultar
necesario calentar el concentrado desde aproximadamente 30ºC hasta
aproximadamente 100ºC para asegurar la total disolución del
compuesto en el primer disolvente.
Se proporciona una segunda solución acuosa con
uno o más modificadores superficiales opcionales tal como un agente
tensioactivo aniónico, un agente tensioactivo catiónico, un agente
tensioactivo no iónico o una molécula biológica de superficie
activa añadida a la misma. Agentes tensioactivos aniónicos adecuados
son, sin limitarse a, laurato de potasio, sulfato de
lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil
sulfatos de polioxietileno, alginato de sodio, sulfosuccinato de
dioctil-sodio, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol,
fosfatidilinosina, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales,
ésteres de glicerilo, carboximetilcelulosa de sodio, ácido cólico y
otros ácidos biliares (por ejemplo ácido cólico, desoxicólico,
glicocólico, taurocólico, glicodesoxicólico) y sales de los mismos
(por ejemplo desoxicolato de sodio, etc...). Agentes tensioactivos
catiónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos de
amonio cuaternario como el cloruro de benzalconio, bromuro de
cetiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio,
clorhidratos de acilcarnitina, o haluros de
alquil-piridinio. Como agentes tensioactivos
aniónicos, se pueden utilizar fosfolípidos. Como fosfolípidos
adecuados se incluyen, por ejemplo, fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol,
fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos,
fosfolípido de huevo o soja o combinaciones de los mismos. El
fosfolípido puede estar salificado o no, hidrogenado o parcialmente
hidrogenado o ser semisintético natural o sintético.
Como agentes tensioactivos no iónicos adecuados
se incluyen: polioxietilen éteres de alcoholes grasos (Macrogol y
Brij), polioxietilen-sprbitan ésteres de ácidos
grasos (Polisorbatos), polioxietilen ésteres de ácidos grasos
(Myri), sorbitan ésteres (Span), monoestearato de glicerol,
polietilenglicoles, polipropilenglicoles, alcohol cetílico,
cetoestearil alcohol, estearil alcohol, arilalquil poliéter
alcoholes, copolímeros
polioxietileno-polioxipropileno (poloxómeros),
polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos
incluidos almidón y sus derivados como hidroxietilalmidón (HES),
polivinil alcohol y polivinilpirrolidona. En una forma preferente
de la invención, el agente tensioactivo no iónico es un copolímero
de polioxietileno y polioxipropileno, preferentemente un copolímero
en bloque de propilenglicol y etilenglicol. Estos polímeros se
venden bajo la marca POLOXAMER, también denominada a veces
PLURONIC®, y vendido por varios suministradores incluido Spectrum
Chemical y Ruger. Entre los polioxietilen ésteres de ácidos grasos
se incluyen aquellos que tienen cadenas alquilo cortas. Un ejemplo
de un agente tensioactivo como éste es SOLUTOL® HS 15,
polietileno-660-hidroxiestearato,
fabricado por BASF S.A.
Las moléculas biológicas de superficie activa
incluyen moléculas como albúmina, caseína, heparina, hirudina o
demás proteínas apropiadas.
También puede resultar deseable añadir un agente
de ajuste del pH a la segunda solución, por ejemplo hidróxido de
sodio, ácido clorhídrico, tampón tris o citrato, acetato, lactato,
meglumina o similares. La segunda solución tiene que tener un pH en
el rango desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 11.
Para las formas de dosificación oral se puede
utilizar uno o más de los siguientes excipientes: gelatina,
caseína, lecitina (fosfátidos), goma de acacia, colesterol,
tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de
calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico,
cetomacrogol, cera emulsionante, sorbitan ésteres, polioxietilen
alquil éteres, por ejemplo macrogol éteres como cetomacrogol 1000,
derivados polioxietileno de aceite de ricino, polioxietilen
sorbitan ésteres de ácidos grasos, por ejemplo Tweens TM comercial,
polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio
coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa
de calcio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de
aluminio-magnesio, trietanolamina, polivinil
alcohol (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos
excipientes están descritos en detalle en Handbook of
Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American
Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great
Britain, the Pharmaceutical Press, 1986. Los modificadores
superficiales son comerciales y/o pueden ser preparados por medio de
técnicas conocidas en este campo. Se pueden utilizar combinados dos
o más modificadores superficiales.
Preferentemente, el método para preparar
partículas de tamaño submicrométrico de un compuesto orgánico
incluye las etapas de añadir la primera solución a la segunda
solución. La velocidad de adición depende del tamaño del lote y de
la cinética de precipitación para el compuesto orgánico.
Típicamente, para un proceso en laboratorio a pequeña escala
(preparación de 1 litro), la velocidad de adición es de
aproximadamente 0,05 cc por minuto a aproximadamente 10 cc por
minuto. Durante la adición, las soluciones deben estar bajo
agitación constante. Utilizando microscopía óptica se ha observado
que se forman partículas amorfas, sólidos semicristalinos o un
líquido sobreenfriado para crear una presuspensión. El método
incluye además la etapa de someter la presuspensión a una etapa de
recocido para convertir las partículas amorfas, el líquido
sobreenfriado o el sólido semicristalino en un estado sólido
cristalino más estable. Las partículas resultantes tendrán un tamaño
de partícula efectivo medio tal según se mida mediante métodos de
dispersión de luz dinámica (por ejemplo, espectroscopía de
fotocorrelación, difracción láser, dispersión de luz láser de bajo
ángulo (LALLS), dispersión de luz láser de medio ángulo (MALLS),
métodos de oscurecimiento de luz (método Coulter, por ejemplo)),
reología, o microscopía (óptica o electrónica) dentro de los rangos
establecidos anteriormente.
La etapa de adición de energía implica la
adición de energía por medio de la homogeneización por sonicación,
homogeneización por flujo a contracorriente, microfluidización. Se
puede enfriar o calentar la muestra durante esta etapa. La etapa de
recocido puede realizarse en un homogeneizador de pistón a
intervalos, por ejemplo con el que vende Avestin Inc. bajo la
designación de producto EmulsiFlex-C160. Como
alternativa, el recocido puede realizarse por ultrasonicación
mediante un procesador ultrasónico como Vibra-Cell
Ultrasonic Processor (600 W), fabricado por Sonics and Materials,
Inc. De igual manera, el recocido puede realizarse por medio de un
aparato de emulsificación tal como se describe en la Patente de
Estados Unidos No. 5.720.551.
Según la velocidad de recocido, puede resultar
deseable ajustar la temperatura de la muestra procesada dentro del
rango de aproximadamente -30ºC a 30ºC. Como alternativa, para
efectuar el cambio de fase deseado en el sólido procesado, puede
resultar necesario también calentar la presuspensión a una
temperatura dentro del rango de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 100ºC durante la etapa de recocido.
Método
B
El método B difiere del Método A en los
siguientes aspectos. La primera diferencia es que se añade a la
primera solución un agente tensioactivo o una combinación de
agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos pueden
seleccionarse de entre los grupos de agentes tensioactivos
aniónicos, no iónicos y catiónicos expuestos anteriormente.
La Patente de Estados Unidos No. 5.780.062
revela un proceso para preparar pequeñas partículas de un compuesto
orgánico mediante la disolución del compuesto en un primer
disolvente adecuado miscible en agua en primer lugar. Se prepara
una segunda solución disolviendo un polímero y un anfifilo en la
solución acuosa. La primera solución se añade entonces a la segunda
solución para formar un precipitado que consiste en el compuesto
orgánico y un complejo polímero-anfifilo. La
Patente No. 5.780.062 no revela la utilización de la etapa de
adición de energía de esta invención en los Métodos A y B. Se pone
en evidencia típicamente la falta de estabilidad por agregación
rápida y crecimiento de las partículas. En algunos casos, las
partículas amorfas se recristalizan en grandes cristales. La
adición de energía a la presuspensión de la forma descrita
anteriormente porporciona partículas que muestran velocidades
reducidas de agregación y de crecimiento, así como la no
recristalización cuando se almacena el producto.
Los Métodos A y B se distinguen además del
proceso de la patente No. 5.780.062 por la ausencia de una etapa de
formación de un complejo polímero-anfifilo antes de
la precipitación. En el Método A, no se puede formar un complejo
como éste ya que no se añade ningún polímero a la fase diluyente
(acuosa). En el Método B, el agente tensioactivo, que puede actuar
también como anfifilo, o polímero, se disuelve con el compuesto
orgánico en el primer disolvente. Esto impide la formación de
complejos anfifilo-polímero antes de la
precipitación. En la Patente No. 5.780.062, la precipitación de
pequeñas partículas depende de la formación de un complejo
anfifilo-polímero antes de la precipitación. La
Patente No. 5.780.062 revela que el complejo
anfifilo-polímero forma agregados en la segunda
solución acuosa. La Patente No. 5.780.062 explica que el compuesto
orgánico hidrofóbico interactúa con el complejo
anfifilo-polímero reduciendo la solubilidad de estos
agregados y provocando la precipitación. En la presente invención
se ha demostrado que la inclusión del agente tensioactivo o polímero
en el primer disolvente (Método B) conduce, al añadirlo
posteriormente al segundo disolvente, a la formación de un
particulado más uniforme, más fino que el proporcionado mediante el
proceso señalado en la Patente No. 5.780.062.
Con este propósito, se prepararon y analizaron
dos formulaciones. Cada una de las formulaciones tiene dos
soluciones, un concentrado y un diluyente acuoso, que se mezclan
conjuntamente y luego se someten a sonicación. El concentrado en
cada formulación posee un compuesto orgánico (itraconazol), un
disolvente miscible en agua
(N-metil-2-pirrolidinona
o NMP) y posiblemente un polímero (poloxamer 188). El diluyente
acuoso tiene agua, un tampón tris y posiblemente un polímero
(poloxamer 188) y/o un agente tensioactivo (desoxicolato de sodio).
El diámetro medio de partícula de las partículas orgánicas se mide
antes y después de la sonicación.
La primera formulación A tiene como concentrado
itraconazol y NMP. El diluyente acuoso incluye agua, poloxamer 188,
tampón tris y desoxicolato de sodio. Así, el diluyente acuoso
incluye un polímero (poloxamer 188) y un anfifilo (desoxicolato de
sodio), que pueden formar un complejo polímero/anfifilo y, por
tanto, que están de acuerdo con el descubrimiento de la Patente No.
5.780.062. (Sin embargo, de nuevo, la Patente No. 5.780.062 no
revela una etapa de adición de energía).
La segunda formulación B tiene como concentrado
itraconazol, NMP y poloxamer 188. El diluyente acuoso incluye agua,
tampón tris y desoxicolato de sodio. Esta formulación se hace de
acuerdo con la presente invención. Como el diluyente acuoso no
contiene ninguna combinación de un polímero (poloxamer) y un
anfifilo (desoxicolato de sodio), no se puede formar un complejo
polímero/anfifilo antes de la etapa de mezcla.
La Tabla 1 muestra los diámetros medios de
partícula medidos por difracción láser en tres preparaciones de
suspensiones repetidas. Se realizó una determinación inicial de
tamaño, después de lo cual la muestra fue sometida a sonicación
durante 1 minuto. Entonces se repitió la determinación del tamaño.
La reducción de los grandes tamaños según la sonicación del Método
A fue indicadora de una agregación de las partículas.
Método | Concentrado | Diluyente Acuoso | Diámetro medio | Después de |
de partícula (micras) | sonicación (1 minuto) | |||
A | Itraconazol (18%), | Poloxamer 188 | 18,7 | 2,36 |
N-metil-2- | (2,3%), desoxicolato | 10,7 | 2,46 | |
pirrolidinona (6 ml) | de sodio (0,3%), | 12,1 | 1,93 | |
tampón tris (5 mM, pH | ||||
8), agua (cantidad | ||||
suficiente hasta 94 ml) | ||||
B | Itraconazol (18% | Desoxicolato de sodio | 0,194 | 0,198 |
poloxamer 188, | (0,3%), tampón tris (5 | 0,178 | 0,179 | |
(37%) N-metil-2- | mM, pH 8), agua | 0,181 | 0,177 | |
pirrolidinona (6 ml) | (cantidad suficiente | |||
hasta 94 ml) |
Se puede administrar una suspensión de
medicamento que resulte de la aplicación de los procesos descritos
en esta invención directamente como solución inyectable siempre que
se utilice agua para inyección en la formulación y se aplique un
medio apropiado para la esterilización de la solución. La
esterilización se puede realizar mediante esterilización por
separado del concentrado de medicamento (medicamento, disolvente y
agente tensioactivo opcional) y del medio diluyente (agua y los
tampones y agentes tensioactivos opcionales) antes de la mezcla
para formar la presuspensión. Los métodos de esterilización
incluirían la prefiltración primero a través de un filtro de 3,0
micras seguida de filtración a través de un filtro de partículas de
0,45 micras, seguida de esterilización por calor o vapor o
filtración estéril a través de dos filtros redundantes de membrana
de 0,2 micras.
Opcionalmente se puede producir una suspensión
libre de disolventes eliminando el disolvente después de la
precipitación. Esto puede realizarse por centrifugación, diálisis,
diafiltración, fraccionación de campo de fuerza, filtración a alta
presión u otras técnicas de separación bien conocidas en la técnica.
La eliminación total de
N-metil-2-pirrolidinona
se realizó mediante una a tres centrifugaciones sucesivas; después
de cada centrifugación (18.000 rpm durante 30 minutos) se decantó y
apartó el sobrenadante. Se añadió un nuevo volumen de vehículo de
la suspensión sin disolvente orgánico a los sólidos remanentes y se
dispersó la mezcla por homogeneización. Otros especialistas en la
técnica
reconocerán que se podrían aplicar, en esta etapa de reconstitución, otras técnicas de mezcla de alto esfuerzo de cizalla.
reconocerán que se podrían aplicar, en esta etapa de reconstitución, otras técnicas de mezcla de alto esfuerzo de cizalla.
Además, cualquier excipiente no deseado, tal
como agentes tensioactivos, puede ser sustituido por un excipiente
más deseable mediante la utilización de los métodos de separación
descritos en el párrafo anterior. El disolvente y el primer
excipiente pueden retirarse junto con el agente tensioactivo después
de la centrifugación o filtración. Entonces se puede añadir un
nuevo volumen de vehículo de la suspensión sin disolvente y sin el
primer excipiente. Como alternativa, se puede añadir un nuevo
agente tensioactivo. Por ejemplo, una suspensión compuesta de
medicamento,
N-metil-2-pirrolidinona
(disolvente), poloxamer 188 (primer excipiente), desoxicolato de
sodio, glicerol y agua puede ser sustituida por fosfolípidos (nuevo
agente tensioactivo), glicerol y agua después de la centrifugación
y eliminación del sobrenadante.
Los métodos de la primera categoría de proceso
en general incluyen la etapa de disolver el compuesto orgánico en
un primer disolvente miscible en agua, seguido de la etapa de
mezclar esta solución con una solución acuosa para formar una
presuspensión en la cual el compuesto orgánico se encuentra en forma
amorfa, semicristalina o como líquido sobreenfriado, determinado
por estudios de difracción de rayos X, DSC, microscopía óptica u
otras técnicas analíticas, y con un tamaño de partícula efectivo
medio dentro de uno de los rangos de tamaño de partícula efectivo
establecido anteriormente. La etapa de mezcla es seguida por una
etapa de adición de energía y, en una forma preferente de la
invención, de una etapa de recocido.
Los métodos de la segunda categoría de los
procesos incluyen esencialmente las mismas etapas que aquellas de
la primera categoría de procesos pero difieren en lo siguiente.
Métodos de difracción de rayos X, DSC u otras técnicas analíticas
adecuadas de la presuspensión muestran que el compuesto orgánico
presenta una forma cristalina con un tamaño de partícula medio
efectivo. El compuesto orgánico, después de la etapa de adición de
energía, tiene esencialmente el mismo tamaño de partícula efectivo
medio que antes de la etapa de adición de energía, pero tiende a
agregarse menos en partículas más grandes cuando se compara con el
de las partículas de la presuspensión. Sin aludir a ninguna teoría,
se cree que las diferencias en la estabilidad de las partículas
pueden deberse a una reordenación de las moléculas del agente
tensioactivo en la interfase sólido-líquido.
Los métodos de la tercera categoría modifican
las primeras dos etapas de aquellas etapas primera y segunda de los
procesos para garantizar que el compuesto orgánico en la
presuspensión se encuentra en forma friable y que tiene un tamaño
medio de partícula efectivo (por ejemplo, en forma de agujas y
láminas finas). Las partículas friables pueden formarse mediante la
selección de los disolventes, agentes tensioactivos o combinaciones
de agentes tensioactivos adecuados, la temperatura de las
soluciones individuales, la velocidad de mezcla y la velocidad de
precipitación y similares. Se puede mejorar también la friabilidad
introduciendo defectos reticulares (por ejemplo, planos de
estratificación) durante las etapas de mezcla de la primera solución
con la solución acuosa. Esto se debería a una cristalización rápida
tal como la que se da en la etapa de precipitación. En la etapa de
adición de energía estos cristales friables se convierten en
cristales cinéticamente estabilizados y que tienen un tamaño de
partícula medio efectivo más pequeño que los de la presuspensión.
Cinéticamente estabilizado significa que las partículas tienen
menor tendencia a agregarse en comparación con las partículas que
no están cinéticamente estabilizadas. En este caso, la etapa de
adición de energía provoca una ruptura de las partículas friables.
Al garantizar que las partículas de la presuspensión se encuentran
en un estado friable, el compuesto orgánico puede prepararse más
fácilmente y más rápidamente en partículas dentro de los rangos de
tamaño deseados cuando se compara con el procesamiento de un
compuesto orgánico en el cual no se han tomado medidas para
convertirlo en una forma friable.
El proceso puede comprender las etapas
adicionales de controlar la estructura cristalina del compuesto
farmacéuticamente activo para producir finalmente una suspensión
del compuesto en el rango deseado de tamaño, así como la estructura
cristalina deseada. Se entiende por el término "estructura
cristalina" la disposición de los átomos dentro de la célula
unitaria del cristal. Los compuestos farmacéuticamente activos que
pueden cristalizarse en distintas estructuras cristalinas se
denominan polimorfos. La identificación de los polimorfos es una
etapa importante en la formulación de medicamentos ya que distintos
polimorfos del mismo medicamento pueden presentar diferencias en la
solubilidad, actividad terapéutica, biodisponibilidad y estabilidad
de la suspensión. En consecuencia, es importante controlar la forma
polimorfa del compuesto para asegurar la pureza del producto y la
reproducibilidad lote a
lote.
lote.
Las etapas para controlar la forma polimorfa de
un compuesto incluyen la siembra de la primera solución, del
segundo disolvente o de la presuspensión para asegurar la formación
del polimorfo deseado. La siembra incluye la utilización de un
compuesto simiente o la adición de energía. Preferentemente, el
compuesto simiente es el compuesto farmacéuticamente activo en la
forma polimorfa deseada. Como alternativa, el compuesto simiente
puede ser también una impureza inerte o un compuesto orgánico con
una estructura similar a la del polimorfo deseado, por ejemplo una
sal biliar.
El compuesto simiente puede precipitar de la
primera solución. Este método incluye las etapas de añadir el
compuesto farmacéuticamente activo en una cantidad suficiente para
sobrepasar la solubilidad del compuesto farmacéuticamente activo en
el primer disolvente, creando una solución supersaturada. La
solución supersaturada se trata para que precipite el compuesto
farmacéuticamente activo en la forma polimorfa deseada. El
tratamiento de la solución supersaturada incluye estabilizar la
solución durante un tiempo hasta que se observe la formación de un
cristal o cristales para crear una mezcla simiente. También es
posible añadir energía a la solución supersaturada para que el
compuesto farmacéuticamente activo precipite fuera de la solución en
el polimorfo deseado. Se puede añadir energía de muchas maneras,
incluidas las etapas de adición de energía descritas anteriormente.
Además se puede añadir energía por calentamiento o exposición de la
presuspensión a fuentes de energía electromagnética, haz de
partículas o haz electrónico. La energía electromagnética incluye la
utilización de un haz láser, energía electromagnética dinámica u
otras fuentes de radiación. Se contempla además la utilización de
ultrasonidos, campos electroestáticos y campos magneticos estáticos
como fuentes de adición de energía.
Preferentemente, el método para producir
cristales simientes a partir de una solución supersaturada
estabilizada incluye las etapas de: (i) añadir una cantidad del
compuesto farmacéuticamente activo al primer disolvente orgánico
para crear una solución supersaturada; (ii) estabilizar la solución
supersaturada para formar cristales detectables creando una mezcla
simiente; y (iii) mezclar la mezcla simiente con el segundo
disolvente para precipitar el compuesto farmacéuticamente activo
generando una presuspensión. A continuación, la presuspensión puede
ser procesada tal como se describe en detalle anteriormente para
proporcionar una suspensión acuosa del compuesto farmacéuticamente
activo en el polimorfo deseado y en el rango de tamaño deseado.
La siembra puede realizarse también mediante
adición de energía a la primera solución, al segundo disolvente o a
la presuspensión siempre que el líquido o líquidos expuestos
contengan el compuesto farmacéuticamente activo o un material
simiente. Se puede añadir la energía de la misma manera que la
descrita anteriormente para la solución supersaturada.
En consecuencia, se describe la composición de
una materia de un compuesto farmacéuticamente activo en una forma
polimorfa deseada esencialmente libre de polimorfo o polimorfos no
especificados. Se expone un ejemplo en el Ejemplo 16 a
continuación, en el cual la siembra durante la microprecipitación
proporciona un polimorfo de itraconazol esencialmente libre de
polimorfo de materia prima. Se prevé que los métodos de esta
invención puedan aplicarse normalmente para producir selectivamente
un polimorfo deseado para numerosos compuestos farmacéuticamente
activos.
En un matraz de 3 l se añaden 1.680 ml de agua
para inyección. Se calienta el líquido a 60-65ºC y
luego se añaden lentamente 44 gramos de Pluronic
F-68 (poloxamer 188), y 12 gramos de desoxicolato de
sodio, agitando después de cada adición para disolver los sólidos.
Al terminar la adición de sólidos, se agita durante otros 15
minutos a 60-65ºC para asegurar la disolución
completa. Se prepara un tampón Tris 50 mM (trometamina) disolviendo
6,06 gramos de tris en 800 ml de agua para inyección. Se valora esta
solución a un pH 8,0 con ácido clorhídrico 0,1M. Se diluiye la
solución resultante hasta 1 litro con más agua para inyección. Se
añaden 200 ml del tampón tris a la solución de
poloxamer/desoxicolato. Se agita perfectamente para mezclar las
soluciones.
En un vaso de pico de 150 ml se añaden 20 gramos
de itraconazol y 120 ml de
N-metil-2-pirrolidinona.
La mezcla se calienta a 50-60ºC agitando para
disolver los sólidos. Después de comprobar visualmente la disolución
total, se agita durante 15 minutos más para asegurar la disolución
completa. La solución de itraconazol-NMP se enfría
a temperatura ambiente.
Se carga la bomba de una jeringa (dos jeringas
de vidrio de 60 ml) con los 120 ml de la solución de itraconazol
preparada anteriormente. Mientras tanto, toda la solución de agente
tensioactivo se vierte en la tolva de un homogeneizador enfriada a
0-5ºC (esto se puede realizar utilizando una tolva
con camisa exterior por la cual circula el refrigerante, o rodeando
la tolva de hielo). Se coloca un agitador mecánico dentro de la
solución de agente tensioactivo de forma que las paletas estén
completamente sumergidas. Con la bomba de la jeringa se añade
lentamente (1-3 ml/min) la totalidad de la solución
de itraconazol a la solución de agente tensioactivo agitado,
enfriado. Se recomienda una velocidad de agitación de al menos 700
rpm. Se analiza una parte alícuota de la suspensión resultante
(Suspensión A) por microscopía óptica (Hoffman Modulation Contrast)
y por difracción láser (Horiba). Se observa por microscopía óptica
que la suspensión A se compone de partículas amorfas aproximadamente
esféricas (por debajo de 1 micra), unidas unas a otras en agregados
o desplazándose libremente con movimiento browniano. Véase la
Figura 3. Las medidas de dispersión de luz dinámica dan típicamente
un modelo de distribución bimodal que indica la presencia de
agregados (10-100 micras de tamaño) y la presencia
de partículas amorfas aisladas cuyo diámetro mediano de partícula
oscila entre 200 y 700 nm.
La suspensión se homogeneiza inmediatamente (a
10.000 hasta 30.000 psi) durante 10-30 minutos. Al
final de la homogeneización, la temperatura de la suspensión en la
tolva no supera los 75ºC. La suspensión homogeneizada se recoge en
botellas de 500 ml, que se enfrían inmediatamente en el refrigerador
(2-8ºC). Se analiza esta suspensión (Suspensión B)
por microscopía óptica y se descubre que se compone de pequeñas
láminas alargadas de una longitud de 0,5 a 2 micras y un ancho en
el rango de 0,2-1 micra. Véase la Figura 4. Las
medidas de dispersión de luz dinámica indican típicamente un
diámetro mediano de 200-700 nm.
Durante el examen microscópico de la parte
alícuota de la Suspensión A, se observó directamente la
cristalización del sólido amorfo. Se almacenó la Suspensión A a
2-8ºC durante 12 horas y se estudió por microscopía
óptica. La inspección visual general de la muestra reveló una
floculación aguda, con algunos de los contenidos depositados en el
fondo del recipiente. El examen microscópico indicó la presencia de
grandes cristales alargados, parecidos a láminas con una longitud
por encima de 10 micras.
En comparación con la inestabilidad de la
Suspensión A, la Suspensión B era estable a 2-8ºC
durante el período de estudio preliminar de estabilidad (1 mes). La
microscopía en la muestra estabilizada demostró claramente que no
había tenido lugar ningún cambio significativo en la morfología o el
tamaño de las partículas. Esto se confirmó por medidas de
dispersión de luz.
En un recipiente de acero inoxidable de 500 ml
se añaden 252 ml de agua para inyección. Se calienta el líquido a
60-65ºC y luego se añaden lentamente 6,6 gramos de
Pluronic F-68 (poloxamer 188) y 0,9 gramos de
desoxicolato de sodio, agitando después de cada adición para
disolver los sólidos. Al terminar la adición de sólidos, se agita
durante otros 15 minutos a 60-65ºC para asegurar la
disolución completa. Se prepara un tampón Tris 50 mM (trometamina)
disolviendo 6,06 gramos de tris en 800 ml de agua para inyección. Se
valora esta solución a un pH 8,0 con ácido clorhídrico 0,1M. Se
diluye la solución resultante hasta 1 litro con más agua para
inyección. Se añaden 30 ml del tampón tris a la solución de
poloxamer/desoxicolato. Se agita perfectamente para mezclar las
soluciones.
En un contenedor de 30 ml se añaden 3 gramos de
itraconazol y 18 ml de
N-metil-2-pirrolidinona.
Se calienta la mezcla a 50-60ºC y se agita para
disolver los sólidos. Después de que se observe visualmente la
disolución total, se agita durante 15 minutos más para asegurar la
disolución completa. La solución de itraconazol-NMP
se enfría a temperatura ambiente.
Se carga la bomba de una jeringa con los 18 ml
de la solución de itraconazol preparada en una etapa previa. Se
coloca un agitador mecánico dentro de la solución de agente
tensioactivo de forma que las paletas estén completamente
sumergidas. Se enfría el recipiente a 0-5ºC por
inmersión en un baño de hielo. Con la bomba de la jeringa se añade
lentamente (1-3 ml/min) la totalidad de la solución
de itraconazol a la solución de agente tensioactivo agitado,
enfriado. Se recomienda una velocidad de agitación de al menos 700
rpm. Se sumerge el cuerno del ultrasonicador en la suspensión
resultante para que la sonda se encuentre aproximadamente 1 cm por
encima del fondo del recipiente de acero inoxidable. Se somete a
sonicación (10.000 a 25.000 Hz, al menos 400 W) durante 15 a 20
minutos a intervalos de 5 minutos. A los primeros 5 minutos de
sonicación se retira el baño de hielo y se prosigue la sonicación.
Al final de la ultrasonicación, la temperatura de la suspensión en
el recipiente no supera los 75ºC.
Se recoge la suspensión en una botella de vidrio
de Tipo I de 500 ml, que se enfría inmediatamente en el refrigerador
(2-8ºC). Las características morfológicas de las
partículas de la suspensión antes y después de la sonicación eran
muy similares a las que se observadas en el Método A antes y después
de la homogeneización (véase el Ejemplo
1).
1).
Se prepara un amortiguador Tris 50 mM
(trometamina) mediante la disolución de 6,06 gramos de tris en 800
ml de agua para inyección. Se valora esta solución a un pH 8,0 con
ácido clorhídrico 0,1M. Se diluye la solución resultante hasta 1
litro con más agua para inyección. En un matraz de 3 l se añaden
1.680 ml de agua para inyección. Se añaden 200 ml del tampón tris a
los 1.680 ml de agua. Se agita perfectamente para mezclar las
soluciones.
En un vaso con pico de 150 ml se añaden 44
gramos de Pluronic F-68 (poloxamer 188) y 12 gramos
de desoxilato de sodio a 120 ml de
N-metil-2-pirrolidinona.
La mezcla se calienta a 50-60ºC y se agita para
disolver los sólidos. Después de que se observe visualmente la
disolución total, se agita durante 15 minutos más para asegurar la
disolución completa. A esta solución, se añaden 20 gramos de
itraconazol y se agita hasta que esté totalmente disuelto. La
solución de itraconazol-agente
tensioactivo-NMP se enfría a temperatura
ambiente.
Se carga la bomba de una jeringa (dos jeringas
de vidrio de 60 ml) con los 120 ml de la solución concentrada de
itraconazol preparada anteriormente. Mientras tanto, la solución de
tampón tris diluida preparada anteriormente se vierte en la tolva
de un homogeneizador enfriada a 0-5ºC (esto se puede
realizar utilizando una tolva con camisa exterior por la cual
circula el refrigerante, o rodeando la tolva de hielo). Se coloca un
agitador mecánico dentro de la solución de tampón de forma que las
paletas estén completamente sumergidas. Con la bomba de la jeringa
se añade lentamente (1-3 ml/min) la totalidad del
concentrado de itraconazol-agente tensioactivo a la
solución tampón agitada y enfriada. Se recomienda una velocidad de
agitación de al menos 700 rpm. Se homogeneiza inmediatamente la
suspensión enfriada resultante (a 10.000 hasta 30.000 psi) durante
10-30 minutos. Al final de la homogeneización, la
temperatura de la suspensión en la tolva no supera los 75ºC.
La suspensión homogeneizada se recoge en
botellas de 500 ml, que se enfrían inmediatamente en el refrigerador
(2-8ºC). Las características morfológicas de las
partículas de la suspensión antes y después de la homogeneización
eran muy similares a las observadas en el Ejemplo 1, excepto que en
la categoría 1B del proceso, el material prehomogeneizado tendía a
formar menos y más pequeños agregados, que resultaron en un tamaño
de partícula global más pequeño tal como se midió por difracción
láser. Después de la homogeneización, los resultados de dispersión
de luz dinámica eran básicamente idénticos a los presentados en el
Ejemplo 1.
En un matraz de 500 ml se añaden 252 ml de agua
para inyección. Se preparan un tampón tris 50 mM (trometamina)
disolviendo 6,06 gramos de tris en 800 ml de agua para inyección. Se
valora esta solución a un pH 8,0 con ácido clorhídrico 0,1M. La
solución resultante se diluye hasta 1 litro con más agua para
inyección. Se añaden 30 ml del tampón tris al agua. Se agita
perfectamente para mezclar las soluciones.
En un vaso con pico de 30 ml se añaden 6,6
gramos de Pluronic F-68 (poloxamer 188) y 0,9 gramos
de desoxicolato de sodio a 18 ml de
N-metil-2-pirrolidinona.
La mezcla se calienta a 50-60ºC y se agita para
disolver los sólidos. Después de que se observe visualmente la
disolución total, se agita durante 15 minutos más para asegurar la
disolución completa. A esta solución, se añaden 3,0 gramos de
itraconazol y se agita hasta que esté totalmente disuelto. La
solución de itraconazol-agente
tensioactivo-NMP se enfría a temperatura
ambiente.
Se carga la bomba de una jeringa (una jeringa de
vidrio de 30 ml) con los 18 ml de la solución concentrada de
itraconazol preparada previamente. Se coloca un agitador mecánico
dentro de la solución de tampón de forma que las paletas estén
completamente sumergidas. El recipiente se enfría a
0-5ºC por inmersión en baño de hielo. Con la bomba
de la jeringa se añade lentamente (1-3 ml/min) la
totalidad del concentrado de itraconazol-agente
tensioactivo a la solución tampón agitada, enfriada. Se recomienda
una velocidad de agitación de al menos 700 rpm. Se somete a
sonicación inmediatamente la suspensión enfriada resultante (10.000
a 25.000 Hz, al menos 400 W) durante 15-20 minutos,
a intervalos de 5 minutos. A los primeros 5 minutos de sonicación,
se retira el baño de hielo y se prosigue con la sonicación. Al
final de la ultrasonicación, la temperatura de la suspensión en la
tolva no supera los 75ºC.
Se recoge la suspensión resultante en una
botella de 500 ml, que se enfría inmediatamente en el refrigerador
(2-8ºC). Las características morfológicas de las
partículas de la suspensión antes y después de la sonicación eran
muy similares a las observadas en el Ejemplo 1, excepto que en la
Categoría 1 del Proceso, Método B, el material sometido a
presonicación tendía a formar menos y más pequeños agregados que
resultaron en un tamaño de partículas global más pequeño, tal como
se midió por difracción láser. Después de la ultrasonicación, los
resultados de dispersión de luz dinámica fueron básicamente
idénticos a los presentados en el Ejemplo 1.
Se pesaron en un vaso con pico el solutol (2,25
g) y el itraconazol (3,0 g) y se añadieron 36 m de
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP) filtrada. Se agitó esta mezcla con poco calor (hasta 40ºC)
durante 15 minutos aproximadamente hasta que los ingredientes de la
solución se disolvieran. Se enfrió la solución a temperatura
ambiente y se filtró a través de un filtro de 0,2 micras bajo
vacío. Se llenaron dos jeringas de 60 ml con el concentrado filtrado
de medicamento y se colocaron en una bomba de jeringa. La bomba se
ajustó para suministrar aproximadamente 1 ml/min de concentrado a
una solución acuosa de tampón rápidamente agitada (400 rpm). La
solución de tampón se componía de 22 g/l de glicerina en tampón
tris 5 mM. Durante toda la adición de concentrado se mantuvo la
solución tampón en un baño de hielo a 2-3ºC. Al
final de la precipitación, después de la adición completa del
concentrado a la solución de tampón, se centrifugaron
aproximadamente 100 ml de la suspensión durante 1 hora, se apartó
el sobrenadante. Se resuspendió el precipitado en una solución de un
20% de NMP en agua, y se centrifugó de nuevo durante 1 hora. Se
secó el material durante toda la noche en un horno a vacío a 25ºC.
Se trasladó el material seco a un frasco y se analizó por
difractometría de rayos X utilizando radiación con cromo (véase la
Figura 5).
Se sometieron a sonicación otras partes
alícuotas de 100 ml de la suspensión microprecipitada durante 30
minutos a 20.000 Hz, a amplitud total del 80% (amplitud total = 600
W). La muestra sometida a sonicación fue homogeneizada en 3 partes
alícuotas iguales, cada una durante 45 minutos (Avestin C5,
2-5ºC, 15.000-20.000 psi). Las
fracciones combinadas se centrifugaron durante 3 horas
aproximadamente, se eliminó el sobrenadante y se resuspendió el
precipitado en un 20% de NMP. La mezcla resuspendida se volvió a
centrifugar (15.000 rpm a 5ºC). Se decantó el sobrenadante y se
secó al vacío el precipitado durante toda la noche a 25ºC. Se
sometió el precipitado a análisis por difractometría de rayos X
(véase la Figura 5). Tal como se ve en la Figura 5, los modelos de
difracción de rayos X de las muestras procesadas, antes y después de
la homogeneización, son esencialmente idénticas, muestran aún un
modelo significativamente diferente si se compara con la materia
prima de partida. La suspensión no homogeneizada es inestable y se
aglomera cuando se almacena a temperatura ambiente. Se cree que la
estabilización que se produce como resultado de la homogeneización
surge de la disposición del agente tensioactivo en la superficie de
la partícula. Esta disposición tendría que resultar en una menor
propensión a la agregación de las partículas.
Se disolvieron 2,08 g de carbamacepina en 10 ml
de NMP. Posteriormente, se vertió por goteo 1,0 ml de este
concentrado, a 0,1 ml/min, dentro de 20 mL de una solución agitada
de lecitina al 1,2% y de glicerina al 2,25%. La temperatura del
sistema de lecitina se mantuvo a 2-5ºC durante toda
la adición. A continuación, la predispersión fue homogeneizada en
frío (5-15ºC) durante 35 minutos a 15.000 psi. Se
incrementó la presión a 23.000 psi y la homogeneización siguió
durante otros 20 minutos. Las partículas producidas por el proceso
tenían un diámetro medio de 0,881 \mum, siendo un 99% de las
partículas inferior a 2,44 \mum.
Se preparó un concentrado de medicamento al 20%
en carbamacepina y al 5% en ácido glicodesoxicólico (Sigma Chemical
Co.) en
N-metil-2-pirrolidinona.
La etapa de microprecipitación implicaba la adición del concentrado
de medicamento a la solución receptora (agua destilada) a una
velocidad de 0,1 ml/min. La solución receptora se agitó y se
mantuvo a aproximadamente 5ºC durante la precipitación. Después de
la precipitación, las concentraciones finales de los ingredientes
eran al 1% en carbamacepina y al 0,125% en Solutol®. Se examinaron
los cristales de medicamento bajo microscopio óptico mediante
contraste de fase positiva (400 X). El precipitado se componía de
finas agujas de aproximadamente 2 micras de diámetro que oscilaban
entre 50 y 150 micras de longitud.
La homogeneización (homogeneizador a pistón por
intervalos Avestin C-50) a aproximadamente 20.000
psi durante aproximadamente 15 minutos resultó en pequeñas
partículas, menos de 1 micra de tamaño y muy disgregadas. El
análisis por difracción láser (Horiba) del material homogeneizado
mostró que las partículas tenían un tamaño medio de 0,4 micras, el
99% de las partículas de menos de 0,8 micras. La sonicación a baja
potencia, adecuada para romper las partículas aglomeradas, pero no
con la suficiente energía para provocar una cominución en
partículas individuales, de la muestra antes del análisis por Horiba
no tuvo ningún efecto sobre los resultados (los números eran los
mismos con y sin sonicación). Este resultado era coherente con la
ausencia de aglomeración de las partículas.
Las muestras preparadas mediante el proceso
anterior fueron centrifugadas y las soluciones de sobrenadante
fueron sustituidas por una solución de sustitución compuesta por un
0,125% en Solutol®. Después de centrifugar y sustituir el
sobrenadante, las concentraciones de los ingredientes en suspensión
eran del 1% en carbamacepina y el 0,125% en Solutol®. Las muestras
se volvieron a homogeneizar en un homogeneizador de pistón por
intervalos y se almacenaron a 5ºC. Después de un almacenamiento de
4 semanas, la suspensión tenía un tamaño medio de partícula de
0,751 con un 99% de menos de 1,729. Los números registrados proceden
del análisis Horiba en las muestras no sometidas a sonicación.
Se preparó un concentrado de medicamento que
comprendía un 20% de carbamacepina y un 5% de glicodesoxicolato en
N-metil-2-pirrolidinona.
La etapa de microprecipitación implicaba la adición del concentrado
de medicamento a la solución receptora (agua destilada) a una
velocidad de 0,1 ml/min. Así, éste y los siguientes ejemplos
demuestran que la adición de un agente tensioactivo u otro
excipiente a la solución de precipitación acuosa en los Métodos A y
B anteriores es opcional. La solución receptora se agitó y se
mantuvo a aproximadamente 5ºC durante la precipitación. Después de
la precipitación, las concentraciones finales de los ingredientes
eran del 1% en carbamacepina y el 0,125% en Solutol®. Se examinaron
los cristales de medicamento bajo microscopio óptico mediante
contraste de fase positiva (400 X). El precipitado se componía de
finas agujas de aproximadamente 2 micras de diámetro que oscilaban
entre 50 y 150 micras de longitud. La comparación del precipitado
con la materia prima antes de la precipitación revela que la etapa
de precipitación en presencia del modificador superficial (ácido
glicodesoxicólico) resulta en cristales muy delgados que son mucho
más finos que la materia prima de partida (véase la Figura 6).
La homogeneización (homogeneizador de pistón por
intervalos Avestin C-50) a aproximadamente 20.000
psi durante aproximadamente 15 minutos resultó en pequeñas
partículas, menos de 1 micra de tamaño y muy disgregadas. El
análisis por difracción láser (Horiba) del material homogeneizado
mostró que las partículas tenían un tamaño medio de 0,4 micras, con
un 99% de la partículas de menos de 0,8 micras. La sonicación de la
muestra antes del análisis Horiba no tuvo ningún efecto sobre los
resultados (los números eran los mismos con y sin sonicación). Este
resultado era coherente con la ausencia de aglomeración de las
partículas.
Las muestras preparadas mediante el proceso
anterior fueron centrifugadas y las soluciones de sobrenadante
fueron sustituidas por una solución de sustitución compuesta por un
0,06% de ácido glicodesoxicólico (Sigma Chemical Co.) y un 0,06% de
Poloxamer 188. Las muestras se volvieron a homogeneizar en un
homogeneizador de pistón por intervalos y se almacenaron a 5ºC.
Después de un almacenamiento de 2 semanas, la suspensión tenía un
tamaño medio de partícula de 0,531 micras con un 99% de menos de
1,14 micras. Los números registrados proceden del análisis Horiba
en las muestras no sometidas a sonicación.
Análisis Matemático (Ejemplo 8) de la fuerza
necesaria para romper las partículas precipitadas en comparación
con la fuerza necesaria para romper las partículas de la material
prima de partida (carbamacepina):
El ancho de los cristales más grandes vistos en
la materia prima de carbamacepina (Figura 6, imagen de la
izquierda) es aproximadamente 10 veces más grande que el ancho de
los cristales en el material microprecipitado (Figura 6, imagen de
la derecha). Suponiendo que la relación del espesor de los cristales
(1:10) es proporcional a la relación del ancho de los cristales
(1:10), entonces el momento de la fuerza necesaria para separar el
cristal más grande en la materia prima tendría que ser
aproximadamente 1.000 veces mayor que la fuerza necesaria para
romper el material microprecipitado, ya que:
Eq. 1e_{L} =
6PL/(Ewx^{2})
donde,
- e_{L} =
- alargamiento longitudinal necesario para romper el cristal ("valor de campo")
- P =
- carga en el haz
- L =
- distancia desde la carga hasta el fulcro
- E =
- módulo de elasticidad
- w =
- ancho del cristal
- x =
- espesor del cristal
Supongamos que L y E son iguales para la materia
prima y el material precipitado. Además, supongamos que
w/w_{0} = x/x_{0} = 10. Entonces,
w/w_{0} = x/x_{0} = 10. Entonces,
- (e_{L})_{0} = 6P_{0}L/(Ew_{0}x_{0}^{2}), \hskip0.5cm donde el subíndice “0” se refiere a la materia prima
- e_{L} = 6PL/(Ewx^{2}), \hskip0.5cm para el microprecipitado
Igualando (e_{L})_{0} y e_{L},
- 6PL/(Ewx^{2}) = 6P_{0}L/(Ew_{0}x_{0}^{2})
Después de simplificar,
- P = P_{0} (w/w_{0})(x/x_{0})^{2} = P_{0} (0,1)(0,1)^{2} = 0,001 P_{0}
Por tanto, la fuerza de elasticidad, P,
necesaria para romper el sólido microprecipitado es mil veces la
fuerza requerida necesaria para romper el sólido cristalino de
partida. Si, debido a la precipitación rápida, se introducen
defectos reticulares o propiedades amorfas, entonces el módulo (E)
debería disminuir, facilitando aun más la separación del
microprecipitado.
En la Figura 8 se muestra un esquema del proceso
general de fabricación. Se preparó una solución concentrada de
prednisolona y desoxicolato de sodio. Se añadieron la prednisolona
(32 g) y el desoxicolato de sodio (1 g) a un volumen suficiente de
1-metil-2-pirrolidona
(NMP) para producir un volumen final de 60 ml. La concentración
resultante de prednisolona era aproximadamente de 533,3 mg/ml y la
concentración de desoxicolato de sodio era aproximadamente de 16,67
mg/ml. Se añadieron 60 ml de concentrado de NMP a 2 l de agua
enfriada a 5ºC a una velocidad de adición de 2,5 ml/min mientras se
agitaba a aproximadamente 400 rpm. La suspensión resultante
contenía cristales en forma de agujas delgadas inferiores a 2 \mum
de ancho (Figura 9). La concentración contenida en la suspensión
precipitada era del 1,6% (peso/volumen) de prednisolona, el 0,05% de
desoxicolato de sodio y el 3% de NMP.
Se ajustó el pH de la suspensión precipitada a
7,5-8,5 con hidróxido de sodio y ácido clorhídrico,
luego se homogeneizó (homogeneizador de pistón por intervalos
Avestin C-50) durante 10 pasadas a 10.000 psi. Se
eliminó el NMP mediante 2 etapas sucesivas de centrifugación
reemplazando cada vez el sobrenadante por una nueva solución de
agente tensioactivo, que contenía las concentraciones deseadas de
agentes tensioactivos necesarios para estabilizar la suspensión
(véase la Tabla 2). La suspensión fue homogeneizada durante otras 10
pasadas a 10.000 psi. La suspensión final contenía partículas con
un tamaño medio de partículas inferior a 1 \mum, y el 99% de
partículas inferior a 2 \mum. La Figura 10 es un fotomicrograma de
la suspensión final de prednisolona después de la
homogeneización.
Se utilizó una variedad de distintos agentes
tensioactivos a concentraciones variables en la etapa de
centrifugación/sustitución del agente tensioactivo (véase la Tabla
2). La Tabla 2 enumera las combinaciones de agentes tensioactivos
que eran estables con respecto al tamaño de partícula (medio < 1
\mum, el 99% < 2 \mum), pH (6-8),
concentración de medicamento (inferior al 2% de pérdida) y
re-suspensibilidad (resuspendido en 60 segundos o
menos).
Notablemente, este proceso prevé la adición del
compuesto activo a un diluyente acuoso sin la presencia de un
agente tensioactivo u otro aditivo. Ésta es una modificación del
proceso, Método B en la Figura 2.
Tamaño de partícula (por dispersión de luz
láser), en micras:
- 5ºC: 0,80 (medio); 1,7 (99%)
- 25ºC: 0,90 (medio); 2,51 (99%)
- 40ºC: 0,99 (medio); 2,03 (99%)
Diferencia en la concentración de itraconazol
entre las muestras almacenadas a 5 y 25º C: < 2%
Se disolvieron 32 g de prednisolona en 40 ml de
NMP. Para efectuar la disolución era necesario calentarla
suavemente a 40-50ºC. Posteriormente se vertió por
goteo el concentrado de NMP del medicamento a 2,5 ml/min en 2
litros de una solución agitada que se componía de lecitina al 1,2% y
glicerina al 2,2%. No se añadieron otros modificadores
superficiales. El sistema de agente tensioactivo se tamponó a pH =
8,0 con amortiguador tris 5 mM y la temperatura se mantuvo a 0º
hasta 5ºC durante todo el proceso de precipitación. La dispersión
post-precipitada entonces fue homogeneizada en frío
(5-15ºC) durante 20 pasadas a 10.000 psi. Después de
la homogeneización se eliminó el NMP mediante centrifugación de la
suspensión, eliminación del sobrenadante y sustitución del mismo
por una nueva solución de agente tensioactivo. Esta suspensión
post-centrifugada entonces se volvió a homogeneizar
en frío (5-15ºC) durante otras 20 pasadas a 10.000
psi. Las partículas producidas por este proceso tenían un diámetro
medio de 0,927 \mum con un 99% de la partículas de menos de 2,36
\mum.
Se disolvió el agente tensioactivo (2,2 g de
Poloxamer 188) en 6 ml de
N-metil-2-pirrolidinona.
Se agitó esta solución a 45ºC durante 15 minutos, después de lo
cual se añadió 1,0 g de nabumetona. El medicamento se disolvió
rápidamente. Se preparó un diluyente que se componía de tampón Tris
5 mM con un 2,2% de glicerina, y se ajustó a pH 8. Se enfrió una
parte de 100 ml del diluyente en un baño de hielo. Se añadió
lentamente (0,8 ml/min aproximadamente) el concentrado de
medicamento al diluyente agitando vigorosamente. Esta suspensión
bruta se homogeneizó a 15.000 psi durante 30 minutos y luego a
20.000 psi durante 30 minutos (temperatura = 5ºC). Se descubrió que
la nanosuspensión final tenía un diámetro efectivo de 930 nm
(analizado por difracción láser). El 99% de las partículas era
inferior a aproximadamente 2,6 micras.
Se disolvió la nabumetona (0,987 gramos) en 8 ml
de
N-metil-2-pirrolidinona.
A esta solución se añadieron 2,2 gramos de Solutol® HS 15. Se agitó
esta mezcla hasta la disolución completa del agente tensioactivo en
el concentrado de medicamento. Se preparó el diluyente que se
componía de tampón Tris 5 mM con un 2,2% de glicerina, y se ajustó
a pH 8. Se enfrió el diluyente en un baño de hielo, y se añadió
lentamente (0,5 ml/min aproximadamente) el concentrado de
medicamento al diluyente agitando vigorosamente. Se homogeneizó esta
suspensión bruta durante 20 minutos a 15.000 psi y durante 30
minutos a 20.000 psi.
Se centrifugó la suspensión a 15.000 rpm durante
15 minutos y se eliminó y descartó el sobrenadante. Se
resuspendieron los gránulos sólidos remanentes en un diluyente que
se componía de un 1,2% de fosfolípidos. Este medio era igual en
volumen a la cantidad de sobrenadante eliminado en la etapa previa.
La suspensión resultante se homogeneizó entonces a aproximadamente
21.000 psi durante 30 minutos. Se analizó la suspensión final por
difracción láser y se descubrió que contenía partículas con un
diámetro medio de 542 nm y una distribución acumulativa de
partículas del 99% con un tamaño inferior a 1 micra.
Se preparó el concentrado de itraconazol
disolviendo 10,02 gramos de itraconazol en 60 ml de
N-metil-2-pirrolidinona.
Se necesitaba un calentamiento a 70ºC para disolver el medicamento.
Se enfrió entonces la solución a temperatura ambiente. Se preparó
una parte de tampón tris(hidroximetil)aminometano 50
mM (amortiguador tris) y se ajustó el pH a 8,0 con ácido
clorhídrico 5M. Se preparó una solución acuosa de agente
tensioactivo combinando 22 g/l de poloxamer 407, 3,0 g/l de
fosfátidos de huevo, 22 g/l de glicerina y 3,0 g/l de dihidrato de
colato sódico. Se mezclaron 900 ml de la solución de agente
tensioactivo con 100 ml del tampón tris para proporcionar 1.000 ml
de diluyente acuoso.
Se añadió el diluyente acuoso a la tolva del
homogeneizador (APV Gaulin Modelo 15MR-8TA), la cual
se enfrió mediante una camisa exterior de hielo. Se agitó
rápidamente (4.700 rpm) la solución y se controló la temperatura.
Se añadió lentamente el concentrado de itraconazol utilizando una
bomba de jeringa, a una velocidad de aproximadamente 2 ml/min. La
adición finalizó a los 30 minutos aproximadamente. La suspensión
resultante se agitó durante 30 minutos más mientras se seguía
enfriando la tolva en una camisa exterior de hielo, y se retiró una
parte alícuota para su análisis por microscopía óptica de cualquier
dispersión de luz dinámica. La suspensión remanente se homogeneizó
posteriormente durante 15 minutos a 10.000 psi. Al final de la
homogeneización la temperatura había subido a 74ºC. Se recogió la
suspensión homogeneizada en una botella de vidrio de Tipo I de 1 l y
se tapó con un tapón de caucho. Se almacenó la botella que contenía
la suspensión en un refrigerador a 5ºC.
Una muestra de la suspensión antes de la
homogeneización mostró que la muestra se componía tanto de
partículas libres, grupos de partículas como de cuerpos
multilamelares de lípidos. No se pudieron visualizar claramente las
partículas libres debido al movimiento browniano; sin embargo,
parece que numerosos agregados se componían de material amorfo, no
cristalino.
La muestra homogeneizada contenía partículas
submicrométricas libres sin vesículas visibles de lípidos. La
dispersión de luz dinámica mostró una distribución monodispersa a
escala logarítmica con un diámetro medio de aproximadamente 220 nm.
El corte acumulativo de tamaño más alto de un 99% era de
aproximadamente 500 nm. La Figura 11 muestra una comparación de la
distribución de tamaño de la nanosuspensión preparada con la de un
producto típico parenteral de emulsión de grasas (10% de
Intralipid®, Pharmacia).
Preparación de la Solución A: Se disolvió el
hidroxietilalmidón (1 g, Ajinomoto) en 3 ml de
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP). Se calentó esta solución en un baño de agua a
70-80ºC durante 1 hora. En otro recipiente se añadió
1 g de itraconazol (Wyckoff). Se añadieron 3 ml de NMP y se calentó
la mezcla a 70-80ºC para su disolución
(aproximadamente 30 minutos). Se añadió a esta solución caliente el
fosfolípido (Lipoid S-100). Se siguió calentando a
70-90ºC durante 30 minutos hasta que estuviera
totalmente disuelto el fosfolípido. Se combinó la solución de
hidroxietilalmidón con la solución de itraconazol/fosfolípido. Se
calentó esta mezcla durante 30 minutos más a
80-95ºC para disolver la mezcla.
Adición de la Solución A al Amortiguador Tris:
Se enfriaron 94 ml de tampón 50 mM
tris(hidroximetil)aminometano en un baño de hielo. A
medida que la solución tris se estaba agitando rápidamente, se
añadía gota a gota lentamente (menos de 2 cc/minuto) la Solución A
caliente (véase más arriba).
Al finalizar la adición, la suspensión
resultante fue sometida a sonicación (Procesador
Cole-Parmer Ultrasonic, 20.000 Hz, ajuste de la
amplitud al 80%) mientras se seguía enfriando en el baño de hielo.
Se utilizó una sonda compacta de una pulgada. Se siguió con la
sonicación durante 5 minutos. Se retiró el baño de hielo, se quitó
la sonda y se reajustó, y se volvió a sumergir la sonda en la
suspensión. Se sometió de nuevo a sonicación la suspensión durante
otros 5 minutos sin el baño de hielo. La sonda del sonicador se
quitó de nuevo y se reajustó, y después de la inmersión de la sonda
se sometió a sonicación la muestra durante otros 5 minutos. En este
punto, la temperatura de la suspensión había subido a 82ºC. Se
enfrió rápidamente de nuevo la suspensión en un baño de hielo y
cuando se descubrió que se encontraba por debajo de la temperatura
ambiente se vertió en una botella de vidrio de Tipo I y se tapó. La
visualización microscópica de las partículas indicó que las
partículas individuales tenían un tamaño del orden de una micra o
menos.
Después de un año de almacenamiento a
temperatura ambiente, se volvió a evaluar la suspensión con respecto
al tamaño de las partículas y se descubrió que tenían un diámetro
medio de aproximadamente 300 nm.
La presente invención contempla la preparación
de una nanosuspensión de itraconazol al 1% con hidroxietilalmidón
mediante la utilización del Método A siguiendo las etapas del
Ejemplo 14 con excepción de que se añadiría el HES a la solución de
tampón tris en lugar de a la solución de NMP. Puede que sea
necesario calentar la solución acuosa para disolver el HES.
Se preparó una nanosuspensión de itraconazol por
medio de un método de
microprecipitación-homogeneización como sigue. Se
disolvieron el itraconazol (3 g) y el Solutol HR (2,25 g) en 36 ml
de
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP) con poco calor y agitando para formar una solución de
concentrado de medicamento. Se enfrió la solución a temperatura
ambiente y se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 \mum
bajo vacío para eliminar el medicamento o la materia particulada no
disuelta. Se observó la solución bajo luz polarizada para asegurarse
de que no había ningún material cristalino después de la
filtración. Se añadió entonces la solución de concentrado de
medicamento, a 1,0 ml/minuto, a aproximadamente 264 ml de una
solución acuosa de tampón (22 g/l de glicerina en tampón tris 5
mM). Se mantuvo la solución acuosa a 2-3ºC y se
agitó continuamente a 400 rpm aproximadamente durante la adición
del concentrado de medicamento. Se centrifugaron aproximadamente 100
ml de la suspensión resultante y se resuspendieron los sólidos en
una solución prefiltrada de un 20% de NMP en agua. Se volvió a
centrifugar esta suspensión y se trasladaron los sólidos a un horno
de vacío para secarla durante toda la noche a 25ºC. La muestra
sólida resultante fue etiquetada como SMP 2 PRE.
La muestra SMP 2 PRE y una muestra de la materia
prima de itraconazol fueron analizadas mediante difractometría en
polvo de rayos X. Las mediciones se realizaron por medio de un
Rigaku MiniFlex + instrumento con radiación de cobre, un paso
progresivo de 0,02º 2\theta y una velocidad de exploración de
0,25º 2\theta/minuto. Los modelos resultantes de la difracción en
polvo se muestran en la Figura 12. Los modelos muestran que la SMP
2 PRE es significativamente diferente de la materia prima, lo que
sugiere la presencia de un polimorfo o seudopolimorfo distinto.
Las trazas de calorimetría de exploración
diferencial (DSC) para las muestras se muestran en las Figuras 13a
y 13b. Se calentaron ambas muestras a 2º/min a 180ºC en cubetas de
aluminio herméticamente selladas.
La traza para la materia prima de itraconazol
(Figura 13a) muestra una endoterma marcada a aproximadamente
165ºC.
La traza para la SMP 2 PRE (Figura 13b) muestra
dos endotermas a aproximadamente 159ºC y 153ºC. Este resultado, en
combinación con los modelos de difracción en polvo de rayos X,
sugiere que la SMP 2 PRE se compone de una mezcla de polimorfos, y
que la forma predominante es un polimorfo que es menos estable que
el polimorfo presente en la materia prima.
Se proporciona otra evidencia de esta conclusión
mediante la traza de DSC en la Figura 14, que muestra que al
calentar la SMP 2 PRE durante la primera transición, luego mediante
enfriamiento y recalentamiento, el polimorfo menos estable se funde
y se recristaliza para formar el polimorfo más estable.
Se preparó una suspensión combinando 0,2 g de
SMP 2 PRE sólida y 0,2 g de materia prima de itraconazol con agua
destilada hasta un volumen final de 20 ml (muestra sembrada). Se
agitó la suspensión hasta que los sólidos estuvieran humidificados.
Se preparó una segunda suspensión de la misma manera pero sin añadir
la materia prima de itraconazol (muestra
no-sembrada). Se homogeneizaron ambas suspensiones a
aproximadamente 18.000 psi durante 30 minutos. La temperatura final
de las suspensiones después de la homogeneización era de
aproximadamente 30ºC. Se centrifugaron entonces las suspensiones y
se secaron los sólidos durante aproximadamente 16 horas a 30ºC.
La Figura 15 muestra las trazas de DSC de las
muestras sembradas y no-sembradas. La velocidad de
calentamiento para ambas muestras fue de 2º/min a 180ºC en cubetas
de aluminio herméticamente selladas. La traza para la muestra
no-sembrada muestra dos endotermas, lo que indica
que la mezcla de los polimorfos sigue estando presente después de
la homogeneización. La traza para la muestra sembrada muestra que la
siembra y la homogeneización provocan la conversión de los sólidos
en el polimorfo estable. Por tanto, parece que la siembra influye en
la cinética de la transición desde la forma polimorfa menos estable
hasta la más estable.
Se preparó un concentrado de medicamento de
itraconazol-NMP disolviendo 1,67 g de itraconazol en
10 ml de NMP con agitación y calentamiento suave. Se filtró dos
veces la solución utilizando filtros de jeringa de 0,2 \mum. Se
prepararon entonces las nanosuspensiones de itraconazol mediante la
adición de 1,2 ml del concentrado de medicamento a 20 ml de una
solución receptora acuosa a aproximadamente 3ºC, agitando a
aproximadamente 500 rpm. Se preparó una nanosuspensión sembrada
utilizando una mezcla de aproximadamente 0,02 g de materia prima de
itraconazol en agua destilada como solución receptora. Se preparó
una nanosuspensión no-sembrada utilizando agua
destilada solamente como solución receptora. Se centrifugaron ambas
suspensiones, se decantaron los sobrenadantes y se secaron los
sólidos en un horno de vacío a 30ºC durante aproximadamente 16
horas.
La Figura 16 muestra una comparación de las
trazas de DSC para los sólidos procedentes de las suspensiones
sembradas y no-sembradas. Se calentaron las muestras
a 2º/min hasta 180ºC en cubetas de aluminio herméticamente
selladas. La línea de discontinua representa la muestra
no-sembrada, que muestra dos endotermas lo que
indica la presencia de una mezcla polimorfa.
La línea continua representa la muestra
sembrada, que muestra solamente una endoterma cerca de la
temperatura de fusión esperada de la materia prima, lo que indica
que el material de siembra indujo la formación exclusiva del
polimorfo más estable.
Se determinó experimentalmente que la
solubilidad del itraconazol en NMP, a temperatura ambiente
(aproximadamente 22ºC), era de 0,16 g/ml. Se preparó una solución
de concentrado de medicamento de 0,20 g/ml disolviendo 2,0 g de
itraconazol y 0,2 g de Poloxamer 188 en 10 ml de NMP con
calentamiento y agitación. Luego se dejo enfriar esta solución a
temperatura ambiente para producir una solución supersaturada. Se
realizó inmediatamente un experimento de microprecipitación en el
cual se añadieron 1,5 ml de concentrado de medicamento a 30 ml de
una solución acuosa que contenía un 0,1% de desoxicolato, 2,2% de
glicerina. Se mantuvo la solución acuosa a \sim2ºC y a una
velocidad de agitación de 350 rpm durante la etapa de adición. Se
homogeneizó la presuspensión resultante a \sim13.000 psi durante
aproximadamente 10 minutos a 50ºC. Se centrifugó entonces la
suspensión, se decantó el sobrenadante y se secaron los cristales
sólidos en un horno de vacío a 30ºC durante 135 horas.
Se estabilizó posteriormente el concentrado de
medicamento supersaturado mediante su almacenamiento a temperatura
ambiente con el fin de inducir la cristalización. A los 12 días, el
concentrado de medicamento era nebuloso, lo que indica que había
tenido lugar la formación de cristales. Se preparó una suspensión de
itraconazol a partir del concentrado de medicamento de la misma
manera que en el primer experimento, mediante la adición de 1,5 ml
a 30 ml de una solución acuosa que contenía un 0,1% de desoxicolato,
un 2,2% de glicerina. Se mantuvo la solución acuosa a \sim5ºC y a
una velocidad de agitación de 350 rpm durante la etapa de adición.
Se homogeneizó la presuspensión resultante a \sim13.000 psi
durante aproximadamente 10 minutos a 50ºC. Entonces se centrifugó
la suspensión, se decantó el sobrenadante y se secaron los cristales
sólidos en un horno de vacío a 30ºC durante 135 horas.
Se utilizó análisis por difracción en polvo de
rayos X para determinar la morfología de los cristales secos. Los
modelos resultantes se muestran en la Figura 17. Se determinó que
los cristales procedentes del primer experimento (utilizando un
nuevo concentrado de medicamento) se componían del polimorfo más
estable. Por el contrario, los cristales procedentes del segundo
experimento (concentrado de medicamento estabilizado) estaban
compuestos predominantemente del polimorfo menos estable, con una
pequeña cantidad de polimorfo más estable presente. Por lo tanto,
se cree que la estabilización indujo a la formación de cristales del
polimorfo menos estable en el concentrado de medicamento, que
actuaron luego como material de siembra durante las etapas de
microprecipitación y homogeneización de modo que se formara
preferentemente el polimorfo menos estable.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (25)
1. Método para preparar partículas de
tamaño submicrométrico de un compuesto farmacéuticamente activo
cuya solubilidad es mayor en un primer disolvente miscible en agua
que en un segundo disolvente que es acuoso, comprendiendo el
proceso las etapas de:
- (i)
- disolver el compuesto farmacéuticamente activo en el primer disolvente miscible en agua para formar una solución, seleccionándose el primer disolvente de entre el grupo formado por N-metil-2-pirrolidinona, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol, 3-pentanol, n-propanol, glicerina, butilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, monoglicéridos mono- y di-acilados, isosorbido de dimetilo, acetona, dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetato de etilo, acetato de propilo, polietilenglicol, polietilenglicol ésteres, sorbitanos de polietilenglicol, monoalquil polietilenglicol éteres, polipropilenglicol, alginato de polipropileno, propilenglicol 10 butanodiol, propilenglicol 10 metilglucosa éter, propilenglicol 20 metilglucosa éter, propilenglicol 15 estearil éter, dicaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol, laurato de propilenglicol;
- (ii)
- mezclar la solución con el segundo disolvente para definir una presuspensión; y
- (iii)
- añadir energía a la presuspensión para formar partículas que tengan un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2 \mum, y dicha etapa de adición de energía comprende homogeneización, homogeneización por flujo a contracorriente, microfluidización o sonicación.
2. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque la presuspensión producida en la etapa
(ii) comprende dicho compuesto farmacéuticamente activo en una
forma amorfa, en una forma semicristalina o en una forma líquida
sobreenfriada y tiene un tamaño de partícula efectivo medio
determinado; y en la etapa (iii) la presuspensión es recocida para
formar las partículas del compuesto farmacéuticamente activo que
tienen esencialmente el mismo tamaño de partícula efectivo medio de
la presuspensión y en una forma más estable.
3. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha mezcla de la solución con el
segundo disolvente forma la presuspensión con partículas en una
forma friable similar a agujas.
4. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 que comprende además la etapa de mezclar
dentro del segundo disolvente uno o más modificadores superficiales
seleccionados de entre el grupo formado por agentes tensioactivos
aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos
no iónicos y modificadores biológicos de superficie activa,
opcionalmente en dos o tres etapas.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 que comprende además la etapa de mezclar
dentro de la solución uno o más modificadores superficiales
seleccionados de entre el grupo formado por agentes tensioactivos
aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos
no iónicos y modificadores biológicos de superficie activa,
opcionalmente en cualquiera de dos a cinco etapas.
6. Método según la reivindicación 4 ó 5
caracterizado porque el agente tensioactivo no iónico se
selecciona de entre el grupo formado por polioxietilen éteres de
alcoholes grasos, polioxietilen sorbitan ésteres de ácidos grasos,
polioxietinel ésteres de ácidos grasos, sorbitan ésteres,
monoestearato de glicerina, polietilenglicoles,
polipropilenglicoles, alcohol cetílico, cetoestearil alcohol,
estearil alcohol, arilalquil poliéter alcoholes, copolímeros
polioxietileno-polioxipropileno, polaxaminas,
metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos,
almidón, derivados de almidón, hidroxietilalmidón, polivinil
alcohol y polivinilpirrolidona.
7. Método según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque el agente tensioactivo aniónico se
selecciona de entre el grupo formado por laurato de potasio,
estearato de trietanolamina, sulfato de
lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil
polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de
dioctil-sodio, fosfatidilglicerol,
fosfatidilinositol, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales,
gliceril ésteres, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y
sus sales, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico,
ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico y carboximetilcelulosa
de calcio.
8. Método según la reivindicación 4 ó 5
caracterizado porque el agente tensioactivo catiónico se
selecciona de entre el grupo formado por compuestos de amonio
cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio,
quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio.
9. Método según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque los modificadores biológicos de
superficie activa se seleccionan de entre el grupo formado por
albúmina, caseína, heparina, hirudina o demás proteínas.
10. Método según la reivindicación 4,
caracterizado porque el primer disolvente es
N-metil-2-pirrolidinona.
11. Método según la reivindicación 10,
caracterizado porque el modificador superficial es un
copolímero de oxietileno y oxipropileno.
12. Método según la reivindicación 11,
caracterizado porque el copolímero de oxietileno y
oxipropileno es un copolímero en bloque.
13. Método según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque al menos uno de los modificadores
superficiales es un ácido biliar o una sal del mismo.
14. Método según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque al menos uno de los segundos
modificadores de superficie se selecciona de entre ácido
desoxicólico, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, ácido
taurocólico y las sales de estos ácidos.
15. Método según la reivindicación 4
comprende además la etapa de añadir un agente de ajuste del pH al
segundo disolvente.
16. Método según la reivindicación 15,
caracterizado porque el agente de ajuste del pH se selecciona
de entre el grupo formado por hidróxido de sodio, ácido
clorhídrico, tampón tris, tampón citrato, acetato, lactato y
meglumina.
17. Método según la reivindicación 15,
caracterizado porque el agente de ajuste del pH se añade al
segundo disolvente para llevar el pH del segundo disolvente dentro
del rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 11.
18. Método según la reivindicación 1 que
comprende además la etapa de mezclar dentro del segundo disolvente
un fosfolípido.
19. Método según la reivindicación 18,
caracterizado porque el fosfolípido se selecciona de entre
fosfolípidos naturales y fosfolípidos sintéticos.
20. Método según la reivindicación 18,
caracterizado porque el fosfolípido se selecciona de entre el
grupo formado por fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido
fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo y fosfolípido de
soja.
21. Método según la reivindicación 2,
caracterizado porque la etapa de adición de energía incluye
la etapa de convertir las partículas de la presuspensión en una
forma cristalina, tal como se determina por DSC.
22. Método según la reivindicación 2,
caracterizado porque las partículas después de la etapa de
adición de energía tienen una tendencia reducida a agregarse en
partículas más grandes cuando se compara con las partículas de la
presuspensión.
23. Método según la reivindicación 2,
caracterizado porque las partículas de la presuspensión
tienen un tamaño de partícula efectivo medio de aproximadamente 2
\mum a aproximadamente 50 \mum.
24. Método según la reivindicación 2,
caracterizado porque las partículas de la presuspensión
tienen un tamaño de partícula efectivo medio inferior a
aproximadamente 400 nm.
25. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 caracterizado porque dicha etapa de
adición de energía comprende la homogeneización, la homogeneización
por flujo a contracorriente o la microfluidización.
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