DE60117873T2 - Verfahren zur herstellung von submikropartikel-suspensionen pharmazeutischer substanzen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von Nanosuspensionen der pharmazeutisch aktiven Verbindung zur parenteralen oder oralen Abgabe.
  • Stand der Technik
  • Es gibt eine ständig zunehmende Zahl pharmazeutischer Arzneimittel, die formuliert werden, die in wässrigen Lösungen schlecht löslich oder unlöslich sind. Derartige Arzneimittel sorgen für Herausforderungen, sie in injizierbarer Form, wie zum Beispiel durch parenterale Verabreichung, abzugeben. Arzneimittel, die in Wasser unlöslich sind, können signifikante Vorteile aufweisen, wenn sie als stabile Suspension von Submikrometerteilchen formuliert werden. Eine genaue Kontrolle der Teilchengröße ist zur sicheren und wirksamen Verwendung dieser Formulierungen unentbehrlich. Die Teilchen müssen einen Durchmesser von weniger als sieben Mikrometer aufweisen, um ohne eine Embolie zu verursachen sicher durch die Kapillaren zu kommen (Allen et al., 1987, Davis und Taube, 1978, Schroeder et al., 1978, Yokel et al., 1981).
  • Eine Methode zur Abgabe eines unlöslichen Arzneimittels ist in dem U.S. Patent Nr. 2,745,785 offenbart. Dieses Patent offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Kristallen von Penicillin G, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind. Dieses Verfahren umfasst den Schritt des Umkristallisierens des Penicillin G aus einer Formamidlösung, indem Wasser zur Verringerung der Löslichkeit des Penicillin G zugegeben wird. Das '785 Patent stellt weiterhin bereit, dass die Penicillin G-Teilchen mit Benetzungsmitteln, wie zum Beispiel Lecithin oder Emulgatoren, grenzflächenaktiven Mitteln und Entschäumungsmitteln, oder partiellen höheren Sorbitfettsäureestern oder Polyoxyalkylenderivaten davon, oder Arylalkylpolyetheralkoholen oder Salzen davon, beschichtet werden können. Das '785 Patent offenbart weiterhin das Mikronisieren von Penicillin G mit einem Luftstrom unter Druck zur Bildung von Kristallen im Bereich von ungefähr 5 bis 20 Mikrometern.
  • Eine weitere Methode wird in dem U.S. Patent Nr. 5,118,528 offenbart, das ein Verfahren zur Herstellung von Nanoteilchen offenbart. Das Verfahren umfasst die Schritte: (1) Herstellen einer flüssigen Phase einer Substanz in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, zu der ein oder mehrere grenzflächenaktive Mittel zugegeben werden können, (2) Herstellen einer zweiten flüssigen Phase eines Nichtlösungsmittels oder einer Mischung von Nichtlösungsmitteln, wobei das Nichtlösungsmittel mit dem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln für die Substanz mischbar ist, (3) Zusammengeben der Lösungen von (1) und (2) unter Rühren, und (4) Entfernen unerwünschter Lösungsmittel zur Herstellung einer kolloidalen Suspension von Nanoteilchen. Das '538 Patent offenbart, dass es Teilchen der Substanz herstellt, die kleiner als 500 nm sind ohne, dass Energie zugeführt wird. Insbesondere erklärt das '528 Patent, dass die Verwendung von Hochenergieausstattung, wie zum Beispiel Beschallungsgeräte und Homogenisatoren, unerwünscht ist.
  • Das U.S. Patent Nr. 4,826,689 und die EP-A-0,169,618 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen mit einheitlicher Größe aus wasserunlöslichen Arzneimitteln oder organischen Verbindungen. Zuerst wird eine geeignete feste organische Verbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung kann mit einem Nichtlösungsmittel verdünnt werden. Dann wird eine wässrige Ausfällungsflüssigkeit zugegossen, wobei nicht aggregierte Teilchen mit im Wesentlichen einheitlichem mittleren Durchmesser gefällt werden. Diese Teilchen werden dann von dem organischen Lösungsmittel abgetrennt. In Abhängigkeit von der organischern Verbindung und der gewünschten Teilchengröße können die Parameter der Temperatur, des Verhältnisses von Nichtlösungsmittel zu organischem Lösungsmittel, der Eingießgeschwindigkeit, der Rührgeschwindigkeit und des Volumens erfindungsgemäß variiert werden. Die '689 und '618 Patente offenbaren, dass dieses Verfahren ein Arzneimittel in einem metastabilen Zustand bildet, das thermodynamisch instabil ist und das sich schließlich in einen stabileren kristallinen Zustand umwandelt. Die '689 und '618 Patente offenbaren das Einfangen des Arzneimittels in einem metastabilen Zustand, in dem die freie Energie zwischen derjenigen der Ausgangsarzneimittellösung und der stabilen kristallinen Form liegt. Die '689 und '618 Patente offenbaren die Verwendung von Kristallisationsinhibitoren (zum Beispiel Polyvinylpyrrolidinon) und grenzflächenaktiven Mitteln (zum Beispiel Poly(oxyethylen)cooxypropylen)), um den Niederschlag ausreichend stabil zu machen, damit er durch Zentrifugation, Membranfiltration oder Umkehrosmose isoliert werden kann.
  • Die U.S. Patente mit den Nummern 5,091,188, 5,091,187 und 4,725,422 offenbaren (a) entweder das Beschichten kleiner Arzneimittelteilchen mit natürlichen oder synthetischen Phospholipiden oder (b) das Lösen des Arzneimittels in einem geeigneten lipophilen Träger und Bilden einer Emulsion, die mit natürlichen oder halbsynthetischen Phospholipiden stabilisiert wird. Einer der Nachteile dieser Methoden liegt darin, dass sie von der Qualität des Ausgangsmaterials des Arzneimittels abhängig sind und keine Schritte des Änderns der Morphologie des Ausgangsmaterials offenbaren, um das Material in eine bröckelige, leichter zu verarbeitende Form zu bringen.
  • Ein weiteres Verfahren zur Bereitstellung unlöslicher Arzneimittel für eine parenteralen Abgabe ist in dem U.S. Patent Nr. 5,145,684 offenbart. Das '684 Patent offenbart das Nassmahlen eines unlöslichen Arzneimittels in Gegenwart eines grenzflächenaktiven Modifizierungsmittels zur Bereitstellung eines Arzneimittelteilchens mit einer mittleren wirksamen Teilchengröße von weniger als 400 nm. Das '684 Patent betont, dass die Verwendung jeglicher Lösungsmittel in seinem Verfahren nicht erwünscht ist. Das '684 Patent offenbart, dass das grenzflächenaktive Modifizierungsmittel auf der Oberfläche des Arzneimittelteilchens in einer Menge adsorbiert wird, die ausreicht, um eine Agglomeration in größere Teilchen zu verhindern.
  • Ein weiterer Versuch unlösliche Arzneimittel zur parenteralen Abgabe bereitzustellen ist in dem U.S. Patent mit der Nummer 5,922,355 offenbart. Das '355 Patent offenbart die Bereitstellung von Teilchen von Submikrometergröße von unlöslichen Arzneimitteln unter Verwendung einer Kombination aus grenzflächenaktiven Modifizierungsmitteln und einem Phospholipid, gefolgt von einer Verringerung der Teilchengröße unter Verwendung von Techniken, wie zum Beispiel Beschallung, Homogenisierung, Mahlen, Mikrofluidisation, Fällung oder Umkristallisation. In dem '355 Patent gibt es keine Offenbarung des Änderns der Vertahrensbedingungen zur Herstellung von Kristallen in einer bröckeligeren Form.
  • Das U.S. Patent Nr. 5,780,062 offenbart ein Verfahren zur Herstellung kleiner Teilchen von unlöslichen Arzneimitteln durch (1) Lösen des Arzneimittels in einem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel, (2) Herstellen einer zweiten Lösung eines Polymers und eines amphiphilen Stoffes in einem wässrigen zweiten Lösungsmittel, in dem das Arzneimittel im Wesentlichen unlöslich ist, wobei ein Polymer/amphiphiler Stoff-Komplex gebildet wird und (3) Mischen der Lösungen von dem ersten und zweiten Schritt zur Fällung eines Aggregats des Arzneimittels und des Polymer/amphiphiler Stoff-Komplexes.
  • Das U.S. Patent Nr. 5,858,410 offenbart eine zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Nanosuspension. Das '410 Patent offenbart das Aussetzen von mindestens einer in einem Lösungsmittel dispergierten festen therapeutisch aktiven Verbindung gegenüber einer Hochdruckhomogenisierung in einem Kolbenspalthomogenisator zur Bildung von Teilchen mit einem durch Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) bestimmten mittleren Durchmesser von 10 nm bis 1000 nm, wobei der Prozentsatz an Teilchen, die größer als 5 μm sind, in der Gesamtpopulation weniger als 0,1 % beträgt (die Anzahlverteilung wurde mit einem Coulterzähler bestimmt), ohne vorherige Umwandlung in eine Schmelze, wobei die aktive Verbindung bei Raumtemperatur fest und unlöslich, nur schwer oder gering in Wasser, wässrigen Medien und/oder organischen Lösungsmitteln ist. Die Beispiele in dem '410 Patent offenbaren ein Jet-Mahlen vor der Homogenisierung.
  • Das U.S: Patent Nr. 4,997,454 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen mit einheitlicher Größe aus festen Verbindungen. Das Verfahren des '454 Patents umfasst die Schritte des Lösens einer festen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von der Infusion einer Fällflüssigkeit, wobei nicht aggregierte Teilchen mit im Wesentlichen einheitlichen mittleren Durchmesser gefällt werden. Dann werden die Teilchen von dem Lösungsmittel getrennt. Das '454 Patent rät von der Bildung von Teilchen in einem kristallinen Zustand ab, weil sich während des Fällungsverfahrens der Kristall lösen und umkristallisieren kann, wodurch sich der Bereich der Teilchengrößenverteilung verbreitert. Das '454 Patent ermutigt, die Teilchen in einem metastabilen Teilchenzustand während des Fällungsverfahrens einzufangen.
  • Das U.S. Patent Nr. 5,605,785 offenbart ein Verfahren zur Bildung nanoamorpher Dispersionen von photographisch verwendbaren Verbindungen. Das Verfahren zur Bildung nanoamorpher Dispersionen umfasst jedes bekannte Emulgierverfahren, das eine dispergierte Phase mit amorphen Teilchen erzeugt.
  • Die US-A-4,606,940 beschreibt ein Verfahren für die Bildung und gleichzeitige Einkapselung kleiner Teilchen einer aktiven Verbindung. Das Verfahren umfasst das Zugeben unter Rühren einer Lösung eines eingekapselten Materials und eines Elektrolyts in einem zweiten Lösungsmittel zu einer Lösung der aktiven Verbindung in einem ersten Lösungsmittel zur Fällung der eingekapselten aktiven Verbindung.
  • Die WO 99/16643 beschreibt eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die eine im Wesentlichen reine kristalline Form des pharmazeutisch aktiven Levosimendan umfasst. Die US-A-5,122,543 beschreibt eine wässrige Suspension, die kubische oder würfelförmige Carbamazepinkristalle mit einer Größe von 10 bis 200 μm umfasst.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen von Submikrometergröße einer pharmazeutisch aktiven Verbindung gemäß Anspruch 1 bereit. Manchmal wird hierin der Begriff „organische Verbindung" anstelle von „pharmazeutisch aktiver Verbindung" verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen von Submikrometergröße einer organischen Verbindung bereit, dessen Löslichkeit größer in einem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel als in einem zweiten Lösungsmittel ist, welches wässrig ist. Das Verfahren umfasst die Schritte: (i) Lösen der organischen Verbindung in dem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung, wobei das erste Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus N-Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Milchsäure, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 3-Pentanol, n-Propanol, Glycerin, Butylenglykol, Ethylenglykol, Propylenglykol, mono- und diacylierten Monoglyceriden, Dimethylisosorbid, Aceton, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolestern, Polyethylenglykolsorbitanen, Polyethylenglykolmonoalkylethern, Polypropylenglykol, Polypropylenalginat, PPG-10-butandiol, PPG-10-methylglukoseether, PPG-20-methylglukoseether, PPG-15-stearylether, Propylenglykoldicaprylat, Propylenglykoldicaprat, Propylenglykollaurat, ausgewählt ist, (ii) Mischen der Lösung mit dem zweiten Lösungsmittel unter Definieren einer Vorsuspension, und (iii) Zugeben von Energie zu der Vorsuspension unter Bildung von Teilchen mit einer durchschnittlichen wirksamen Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen von Submikrometergröße einer organischen Verbindung bereit, dessen Löslichkeit größer in einem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel als in einem zweiten Lösungsmittel ist, welches wässrig ist, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (i) Lösen der organischen Verbindung in dem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung, wobei das erste Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus N-Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Milchsäure, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 3-Pentanol, n-Propanol, Glycerin, Butylenglykol, Ethylenglykol, Propylenglykol, mono- und diacylierten Monoglyceriden, Dimethylisosorbid, Aceton, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Ethylacetat, Propylacetat, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolestern, Polyethylenglykolsorbitanen, Polyethylenglykolmonoalkylethern, Polypropylenglykol, Polypropylenalginat, PPG-10-butandiol, PPG-10-methylglukoseether, PPG-20-methylglukoseether, PPG-15-stearylether, Propylenglykoldicaprylat, Propylenglykoldicaprat, Propylenglykollaurat, ausgewählt ist, (ii) Mischen der Lösung mit dem zweiten Lösungsmittel unter Definieren einer Vorsuspension, wobei die organische Verbindung in einer amorphen Form, semikristallinen Form oder in einer unterkühlten flüssigen Form, wie durch DSC bestimmt, vorliegt und eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße aufweist, und (iii) Tempern der Vorsuspension unter Bildung von Teilchen, die im Wesentlichen die gleiche durchschnittliche wirksame Teilchengröße der Vorsuspension und in einer stabileren Form aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verahren zur Herstellung von Teilchen von Submikrometergröße einer organischen Verbindung bereit, dessen Löslichkeit größer in einem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel als in einem zweiten Lösungsmittel ist, welches wässrig ist. Das Verfahren umfasst die Schritte: (i) Lösen der organischen Verbindung in dem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung, wobei das erste Lösungsmittel aus der Gruppe, beste hend aus N-Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Milchsäure, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 3-Pentanol, n-Propanol, Glycerin, Butylenglykol, Ethylenglykol, Propylenglykol, mono- und diacylierten Monoglyceriden, Dimethylisosorbid, Aceton, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolestern, Polyethylenglykolsorbitanen, Polyethylenglykolmonoalkylethern, Polypropylenglykol, Polypropylenalginat, PPG-10-butandiol, PPG-10-methylglukoseether, PPG-20-methylglukoseether, PPG-15-stearylether, Propylenglykoldicaprylat, Propylenglykoldicaprat, Propylenglykollaurat, ausgewählt ist, (ii) Mischen der Lösung mit dem zweiten Lösungsmittel unter Definieren einer Vorsuspension von Teilchen in einer bröckeligen Form, und (iii) Zugeben von Energie zu der Vorsuspension unter Bildung von Teilchen mit einer durchschnittlichen wirksamen Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Nicht anwendbar. Die Zeichnungen wurden in den Text eingefügt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
  • Es gibt beschriebene Verfahren oder Prozesse zur Bildung von Teilchen einer organischen Verbindung mit einer durchschnittlichen wirksamen Teilchengröße, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist und die Teilchengröße beträgt vorzugsweise weniger als ungefähr 2 μm. Die Teilchen der organischen Verbindung können ebenfall in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Die Teilchengrößen für orale Dosierungsformen können 2 μm übersteigen und weisen typischerweise weniger als ungefähr 7 μm auf. Jedoch können die Teilchen 7 μm überschreiten, vorausgesetzt, die Teilchen weisen eine ausreichende Bioverfügbarkeit und andere Charakteristika einer oralen Dosierungsform auf. Orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Dragees, weiche und harte Gelkapseln oder andere Abgabevehikel zur Abgabe eines Arzneimittels durch orale Verabreichung.
  • Die Verfahren können in drei allgemeine Kategorien eingeteilt werden. Jede der Kategorien der Verfahren haben die Schritte gemeinsam: (1) Lösen einer organischen Verbindung in einem mit Wasser mischbaren ersten organischen Lösungsmittel unter Erzeugung einer ersten Lösung, (2) Mischen der ersten Lösung mit einem zweiten wässrigen Lösungsmittel unter Fällung der organischen Verbindung zur Erzeugung einer Vorsuspension, und (3) Zugeben von Energie zu der Vorsuspension in Form von Hochscherungsmischen oder Erwärmen unter Bereitstellung einer stabilen Form der organischen Verbindung mit den gewünschten vorstehend definierten Größenbereichen.
  • Die drei Kategorien der Verfahren unterschieden sich, basierend auf den physikalischen Eigenschaften der organischen Verbindung, entsprechend der Bestimmung durch Röntgenbeugungsuntersuchungen, Differentialscanningkalorimetrie (DSC)-Untersuchungen oder einer anderen geeigneten Untersuchung, die vor dem Energiezugabeschritt und nach dem Energiezugabeschritt durchgeführt wird. In der ersten Verfahrenskategorie, vor dem Energiezugabeschritt, nimmt die organische Verbindung in der Vorsuspension eine amorphe Form, eine semikristalline Form oder eine unterkühlte flüssige Form an und weist eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße auf. Nach dem Energiezugabeschritt liegt die organische Verbindung in einer kristallinen Form mit einer durchschnittlichen wirksamen Teilchengröße vor, die im Wesentliche die gleiche, wie die der Vorsuspension ist (das heißt ausgehend von weniger als ungefähr 2 μm).
  • In der zweiten Verfahrenskategorie, vor dem Energiezugabeschritt, liegt die organische Verbindung in einer kristallinen Form vor und weist eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße auf. Nach dem Energiezugabeschritt liegt die organische Verbindung in einer kristallinen Form vor mit einer im Wesentlichen gleichen durchschnittlichen Teilchengröße wie vor dem Energiezugabeschritt, jedoch ist eine Aggregation der Kristalle nach dem Energiezugabeschritt weniger wahrscheinlich.
  • Die geringere Neigung der organischen Verbindung zur Aggregation wird durch dynamische Laserlichtstreuung und Lichtmikroskopie beobachtet.
  • In der dritten Verfahrenskategorie, vor dem Energiezugabeschritt, liegt die organische Verbindung in einer kristallinen Form vor, die bröckelig ist und eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße aufweist. Mit dem Begriff „bröckelig" ist gemeint, dass die Teilchen zerbrechlich sind und leichter in kleinere Teilchen zerbrochen wer den können. Nach dem Energiezugabeschritt liegt die organische Verbindung in einer kristallinen Form vor mit einer durchschnittlichen wirksamen Teilchengröße, die kleiner als die Kristalle der Vorsuspension ist. Indem die Schritte unternommen werden, die notwendig sind, um die organische Verbindung in eine kristalline Form zu bringen, die bröckelig ist, kann der nachfolgende Energiezugabeschritt schneller und wirksamer durchgeführt werden als im Vergleich zu einer organischen Verbindung in einer weniger bröckeligen kristallinen Morphologie.
  • Der Energiezugabeschritt kann auf jede Art ausgeführt werden, bei der die Vorsuspension Kavitations-, Scher- oder Stoßkräften ausgesetzt wird. Der Energiezugabeschritt kann ein Temperschritt sein. Tempern wird in der vorliegenden Erfindung als das Verfahren zur Umwandlung von Materie, die thermodynamisch instabil ist, in eine stabilere Form durch eine einzelne oder wiederholte Anwendung von Energie (direkte Wärme oder mechanische Belastung), gefolgt von thermischer Relaxation, definiert. Diese Energieerniedrigung kann durch Umwandlung der festen Form von einer weniger geordneten zu einer mehr geordneten Gitterstruktur erreicht werden. Alternativ dazu kann diese Stabilisierung durch eine Umordnung der grenzflächenaktiven Moleküle an der Fest-Flüssig-Grenzfläche stattfinden.
  • Diese drei Verfahrenskategorien werden nachstehend getrennt erörtert. Es versteht sich jedoch von selbst, dass die Verfahrensbedingungen, wie zum Beispiel die Wahl der grenzflächenaktiven Mittel oder Kombination aus grenzflächenaktiven Mitteln, die Menge des verwendeten grenzflächenaktiven Mittels, die Reaktionstemperatur, die Mischgeschwindigkeit der Lösungen, die Fällungsgeschwindigkeit und dergleichen so ausgewählt werden können, dass jedes Arzneimittel unter jeder der nachstehend erörterten Kategorien bearbeitet werden kann.
  • Die erste Verfahrenskategorie, sowie die zweite und dritte Verfahrenskategorie können weiterhin in zwei Unterkategorien, Verfahren A und B, die nachstehend graphisch gezeigt sind, aufgeteilt werden.
  • Figur 1: Verfahren A:
    Figure 00100001
  • Figur 2: Verfahren B
    Figure 00100002
  • Eine pharmazeutische Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, kann jede organische chemische Einheit sein, deren Löslichkeit von einem zu einem anderen Lösungsmittel abnimmt. Die pharmazeutisch aktive Verbindung kann aus verschiedenen Gruppen, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf antihyperlipidämische Mittel, antimikrobielle Mittel, zum Beispiel antibakteriell wirkende Mittel, wie zum Beispiel Sulfadiazin, Antimykotika, wie zum Beispiel Itraconazol, nicht steroide entzündungshemmende Arzneimittel, zum Beispiel Indomethacin, antihypercholesterinämische Mittel, zum Beispiel Probucol, und steroidale Verbindungen, zum Beispiel Dexamethason, Immunosuppressiva, zum Beispiel Cyclosporin A, Tacrolimns und My cophenolat Mofetil ausgewählt werden. Oder die organische Verbindung kann aus der als Adjuvantien oder Arzneimittelträger bei pharmazeutischen Präparaten und Kosmetika verwendeten Gruppe stammen, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Konservierungsstoffe, zum Beispiel Propylparaben.
  • Das erste Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel oder eine Mischung von Lösungsmitteln, in dem die interessierende organische Verbindung relativ löslich ist und das mit dem zweiten Lösungsmittel mischbar ist. Beispiele derartiger Lösungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Polyvinylpyrrolidon, N-Methyl-2-pyrrolidinon (ebenfalls N-Methyl-2-pyrrolidon genannt), 2-Pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Milchsäure, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 3-Pentanol, n-Propanol, Glycerin, Butylenglykol (Butandiol), Ethylenglykol, Propylenglykol, mono- und diacylierte Monoglyceride (wie zum Beispiel Glycerylcapylat), Dimethylisosorbid, Aceton, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Polyethylenglykol (zum Beispiel PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150), Polyethylenglykolester (beispielsweise PEG-4-dilaurat, PEG-20-dilaurat, PEG-6-isostearat, PEG-8-Palmitostearat, PEG-150-Palmitostearat), Polyethylenglykolsorbitane (wie zum Beispiel PEG-20-Sorbitanisostearat), Polyethylenglykolmonoalkylether (beispielsweise PEG-3-Dimethylether, PEG-4-dimethylether), Polypropylenglykol (PPG), Polypropylenalginat, PPG-10-butandiol, PPG-10-methylglukoseether, PPG-20-methylglukoseether, PPG-15-stearylether, Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Propylenglykollaurat.
  • Verfahren A
  • Beim Verfahren A (siehe 1) wird die organische Verbindung („Arzneimittel" zuerst in dem ersten Lösungsmittel unter Erzeugung einer ersten Lösung gelöst. Die organische Verbindung kann von ungefähr 0,1 % (w/v) bis ungefähr 50 % (w/v) in Abhängigkeit von der Löslichkeit der organischen Verbindung in dem ersten Lösungsmittel zugegeben werden. Erwärmen des Konzentrats von ungefähr 30 °C bis ungefähr 100 °C kann notwendig sein, um die vollständige Auflösung der Verbindung in dem ersten Lösungsmittel sicherzustellen.
  • Eine zweite wässrige Lösung wird mit einem oder mehreren optionalen grenzflächenaktiven Modifizierungsmitteln bereitgestellt, wie zum Beispiel ein anionisches grenzflächenaktives Mittel, ein kationisches grenzflächenaktives Mittel, ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel oder ein grenzflächenaktives biologisches Molekül, das dazu gegeben wird. Geeignete anionische grenzflächenaktive Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kaliumlaurat, Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat, Alkylpolyoxyethylensulfate, Natriumalginat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Phosphatidylcholin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinosin, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure und deren Salze, Glycerylester, Natriumcarboxymethylcellulose, Cholsäure und andere Gallensäuren (zum Beispiel Cholsäure, Deoxycholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure, Glycodeoxycholsäure) und deren Salze (zum Beispiel Natriumdeoxycholat, usw.). Geeignete kationische grenzflächenaktive Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf quaternäre Ammoniumverbindungen, wie zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Acylcarnitinhydrochloride oder Alkylpyridiniumhalogenide. Als anionische grenzflächenaktive Mittel können Phospholipide verwendet werden. Geeignete Phospholipide umfassen zum Beispiel Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin, Phosphatidsäure, Lysophospholipide, Ei- oder Sojabohnenphospholipid oder eine Kombination davon. Das Phospholipid kann salzhaltig oder entsalzt, hydriert oder teilweise hydriert oder natürlich semisynthetisch oder synthetisch sein.
  • Geeignete nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel umfassen: Polyoxyethylenfettalkoholether (Macrogol und Brij), Polyoxyethylensorbitfettsäureester (Polysorbate), Polyoxyethylenfettsäureester (Myrj), Sorbitester (Span), Glycerinmonostearat, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol, Arylalkylpolyetheralkohole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (Poloxomere), Polaxamine, Methylcellulose, Hydroxycellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, nicht-kristalline Cellulose, Polysaccharide, einschließlich Stärke und Stärkederivate, wie zum Beispiel Hydroxyethylstärke (HES), Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon. In einer bevorzugten Form der Erfindung ist das nichtionische grenzflächenaktive Mittel ein Polyoxyethylen und Polyoxypropylen-Copolymer und vorzugsweise ein Blockcopolymer aus Propylenglykol und Ethylenglykol. Derartige Polymere werden und dem Markennamen POLOXAMER, ebenfalls manchmal als PLURONIC® bezeichnet, vertrieben und von mehreren Lieferanten, einschließlich Spectrum Chemical und Ruger vertrieben. Von den Polyoxyethylenfettsäureestern werden diejenigen mit kurzen Alkylketten umfasst. Ein Beispiel eines derartigen grenzflächenaktiven Mittels ist SOLUTOL® HS 15, Polyethylen-660-hydroxystearat, das von der BASF Aktiengesellschaft hergestellt wird.
  • Grenzflächenaktive biologische Moleküle umfassen derartige Moleküle wie Albumin, Kasein, Heparin, Hirudin oder andere geeignete Proteine.
  • Es kann ebenfalls erwünscht sein, ein pH-Regulierungsmittel, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Salzsäure, Trispuffer oder Citrat, Acetat, Lactat, Meglumin oder dergleichen, zu der zweiten Lösung zuzugeben. Die zweite Lösung sollte einen pH-Wert innerhalb des Bereichs von ungefähr 3 bis ungefähr 11 aufweisen.
  • Für orale Dosierungsformen können ein oder mehrere der folgenden Arzneimittelträger verwendet werden: Gelatine, Kasein, Lecithin (Phosphatide), Akaziengummi, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgatorwachs, Sorbitester, Polyoxyethylenalkylether, zum Beispiel Macrogolether, wie zum Beispiel Cetomacrogol 1000, Polyoxyethylencastorölderivate, Polyoxyethylensorbitfettsäureester, zum Beispiel das handelsübliche Tweens TM., Polyethylenglykole, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliziumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin; Polyvinylalkohol (PVA) und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Die meisten dieser Arzneimittelträger sind ausführlich im Handbook of Pharmaceutical Excipients beschrieben, das gemeinsam von der American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 1986, publiziert wurde. Die grenzflächenaktiven Modifizierungsmittel sind handelsüblich und/oder können durch Techniken, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Es können zwei oder mehrere grenzflächenaktive Modifizierungsmittel kombiniert verwendet werden.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Teilchen von Submikrometergröße einer organischen Verbindung umfasst vorzugsweise die Schritte des Zugebens der ersten Lösung zu der zweiten Lösung. Die Zugabegeschwindigkeit ist von der Chargengröße und der Fällungskinetik für die organische Verbindung abhängig. Für ein Laborverfahren im kleinen Maßstab (Herstellung von 1 Liter) beträgt die Zugabegeschwindigkeit typischerweise von ungefähr 0,05 cm3 pro Minute bis ungefähr 10 cm3 pro Minute. Während der Zugabe sollten die Lösungen konstant gerührt werden. Unter Verwendung von Lichtmikroskopie wurde beobachtet, dass amorphe Teilchen, semikristalline Feststoffe oder eine unterkühlte Flüssigkeit unter Erzeugung einer Vorsuspension gebildet werden. Das Verfahren umfasst weiterhin den Schritt, wobei die Vorsuspension einem Temperschritt zur Umwandlung der amorphen Teilchen, der unterkühlte Flüssigkeit oder des semikristallinen Feststoffs in einen kristallinen stabileren festen Zustand unterzogen wird. Die resultierenden Teilchen werden eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße, entsprechend der Messung durch dynamische Lichtstreuungsverfahren (zum Beispiel Photokorrelationsspektroskopie, Laserbeugung, Kleinwinkellaserlichtstreuung (LALLS), Laserlichtstreuung unter mittlerem Winkel (MALLS), Lichtverdunkelungsverfahren (zum Beispiel das Coulterverfahren), Rheologie oder Mikroskopie (Licht- oder Elektronenmikroskopie), innerhalb den vorstehend ausgeführten Bereichen aufweisen.
  • Der Energiezugabeschritt erfordert die Zugabe von Energie durch Ultraschall, Homogenisierung, Homogenisieren im Gegenstromfluss, Mikrofluidisation. Die Probe kann während dieses Schritts gekühlt oder erwärmt werden. Der Temperschritt kann durch einen Kolbenspalthomogenisator, wie zum Beispiel durch den von Avestin Inc., der unter der Produktbezeichnung EmulsiFlex-C160 vertrieben wird, ausgeführt werden. Alternativ dazu kann der Temperschritt durch Beschallung mit Ultraschall unter Verwendung eines Ultraschallprozessors, wie zum Beispiel den Vibra-Cell Ultrasonic Processor (600 W), hergestellt von Sonics und Materials, Inc, ausgeführt werden. Weiterhin kann das Tempern unter Verwendung einer Emulgiervorrichtung, wie sie in dem U.S. Patent Nr. 5,720,55 beschrieben ist, ausgeführt werden.
  • In Abhängigkeit von der Tempergeschwindigkeit kann es erwünscht sein, die Temperatur der bearbeiteten Probe auf einen Wert innerhalb des Bereichs von näherungsweise –30 °C bis 30 °C einzustellen. Alternativ dazu kann es zum Bewirken einer ge wünschten Phasenumwandlung in dem bearbeiteten Feststoff notwendig sein, die Vorsuspension während des Temperschritts auf eine Temperatur innerhalb des Bereichs von ungefähr 30 °C bis ungefähr 100 °C zu erwärmen.
  • Verfahren B
  • Verfahren B unterscheidet sich von Verfahren A in den folgenden Punkten. Der erste Unterschied besteht darin, dass ein grenzflächenaktives Mittel oder eine Kombination von grenzflächenaktiven Mitteln zu der ersten Lösung gegeben wird. Die grenzflächenaktive Mittel können aus den vorstehend ausgeführten Gruppen der anionischen, nicht-ionischen und kationischen grenzflächenaktiven Mittel ausgewählt werden.
  • Vergleichsbeispiel von Verfahren A und Verfahren B und USPN 5,780,062
  • Das U.S. Patent Nr. 5,780,062 offenbart ein Verfahren zur Herstellung kleiner Teilchen einer organischen Verbindung durch zuerst Lösen der Verbindung in einem geeigneten mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel. Eine zweite Lösung wird durch Lösen eines Polymers und eines amphiphilen Stoffes in wässriger Lösung hergestellt. Dann wird die erste Lösung zu der zweiten Lösung unter Bildung eines Niederschlages gegeben, der aus der organischen Verbindung und einem Polymeramphiphiler Stoff-Komplex besteht. Das '062 Patent offenbart nicht die Verwendung des Energiezugabeschritts der vorliegenden Erfindung in den Verfahren A und B. Ein Fehlen von Stabilität wird typischerweise durch schnelle Aggregation und Teilchenwachstum offensichtlich. In machen Fällen kristallisieren sich amorphe Teilchen zu großen Kristallen um. Die Energiezugabe zu der Vorsuspension in der vorstehend offenbarten Weise ermöglicht typischerweise Teilchen, die eine verringerte Geschwindigkeit der Teilchenaggregation und des Wachstums zeigen, sowie die Abwesenheit einer Umkristallisation bei der Produktlagerung.
  • Die Verfahren A und B unterscheiden sich weiterhin von dem Verfahren des '062 Patents durch die Abwesenheit eines Schritts zur Bildung eines Polymer-amphiphiler Stoff-Komplexes vor der Fällung. Beim Verfahren A kann ein derartiger Komplex nicht gebildet werden, da kein Polymer zu der verdünnenden (wässrigen) Phase zu gegeben wird. Beim Verfahren B wird das grenzflächenaktive Mittel, das ebenfalls als ein amphiphiler Stoff wirken kann, mit der organischen Verbindung in dem ersten Lösungsmittel gelöst. Dies schließt die Bildung jeglicher amphiphiler Stoff-Polymer-Komplexe vor der Fällung aus. In dem '062 Patent ist die erfolgreiche Fällung von der Bildung eines amphiphiler Stoff-Polymer-Komplexes vor der Fällung abhängig. Das '062 Patent offenbart, dass der amphiphiler Stoff-Polymer-Komplex Aggregate in der wässrigen zweiten Lösung bildet. Das ''062 Patent erklärt, dass die hydrophobe organische Verbindung mit dem amphiphilen Stoff-Polymer-Komplex wechselwirkt, wodurch die Löslichkeit dieser Aggregate verringert und eine Fällung verursacht wird. In der vorliegenden Erfindung wurde gezeigt, dass der Einschluss des grenzflächenaktiven Mittels oder Polymers in dem ersten Lösungsmittel (Verfahren B) bei nachfolgender Zugabe zu dem zweiten Lösungsmittel zur Bildung eines einheitlicheren, feineren Teilchens führt, als es durch das Verfahren ermöglicht wird, das durch das '062 Patent dargelegt ist.
  • Zu diesem Zweck wurden zwei Formulierungen hergestellt und analysiert. Jede der Formulierungen weist zwei Lösungen, ein Konzentrat und ein wässriges Verdünnungsmittel auf, die miteinander gemischt und dann beschallt werden. In jeder Formulierung weist das Konzentrat eine organische Verbindung (Itraconazol), ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel (N-Methyl-2-pyrrolidinon oder NMP) und möglicherweise ein Polymer (Poloxamer 188) auf. Das wässrige Verdünnungsmittel weist Wasser, einen Tris-Puffer und möglicherweise ein Polymer (Poloxamer 188) und/oder ein grenzflächenaktives Mittel (Natriumdeoxycholat) auf. Der durchschnittliche Teilchendurchmesser des organischen Teilchens wird vor Beschallung mit Ultraschall und nach Beschallung mit Ultraschall gemessen.
  • Die erste Formulierung A weist als Konzentrat Itraconazol und NMP auf. Das wässrige Verdünnungsmittel umfasst Wasser, Poloxamer 188, Tris-Puffer und Natriumdeoxycholat. Somit umfasst das wässrige Verdünnungsmittel ein Polymer (Poloxamer 188) und einen amphiphilen Stoff (Natriumdeoxycholat), die einen Polymer/amphiphiler Stoff-Komplex bilden können und ist daher dies gemäß der Offenbarung des '062 Patents. (Jedoch offenbart das '062 Patent wieder keinen Energiezugabeschritt).
  • Die zweite Formulierung B weist als Konzentrat Itraconazol, NMP und Poloxamer 188 auf. Das wässrige Verdünnungsmittel umfasst Wasser, Tris-Puffer und Natriumdeoxycholat. Diese Formulierung ist gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt. Da das wässrige Verdünnungsmittel keine Kombination aus einem Polymer (Poloxamer) und einem amphiphilen Stoff (Natriumdeoxycholat) enthält, kann sich kein Polymer/amphiphiler Stoff-Komplex vor dem Mischschritt bilden.
  • Tabelle 1 zeigt die durchschnittlichen Teilchendurchmesser, die durch Laserbeugung an drei wiederholten Suspensionspräparaten gemessen wurden. Es wurde eine anfängliche Größenbestimmung durchgeführt, nach der die Probe während 1 Minute beschallt wurde. Dann wurde die Größenbestimmung wiederholt. Die große Größenverringerung bei Beschallung von Verfahren A wies auf eine Teilchenaggregation hin.
  • Tabelle 1:
    Figure 00170001
  • Eine Arzneimittelsuspension, die aus der Verwendung der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren resultiert, kann direkt als eine injizierbare Lösung verabreicht werden, vorausgesetzt in der Formulierung wird Wasser zur Injektion verwendet und geeignete Mittel zur Lösungssterilisation werden angewandt. Eine Sterilisation kann durch getrennte Sterilisation des Arzneimittelkonzentrats (Arzneimittel, Lösungsmittel und optional ein grenzflächenaktives Mittel) und des Verdünnungsmediums (Wasser und optional Puffer und grenzflächenaktive Mittel) vor dem Mischen unter Bildung der Vorsuspension ausgeführt werden. Sterilisationsverfahren würden zuerst eine Vorfiltration durch einen 3,0 Mikrometer Filter, gefolgt von einer Filtration durch einen 0,45 Mikrometer Teilchenfilter, gefolgt von Dampf- oder Wärmesterilisation oder steriler Filtration durch zwei redundante 0,2 Mikrometer Membranfilter umfassen.
  • Eine lösungsmittelfreie Suspension kann optional durch Entfernung des Lösungsmittels nach der Fällung hergestellt werden. Dies kann durch Zentrifugation, Dialyse, Diafiltration, Kraftfeldfraktionierung, Hochdruckfiltration oder andere Trenntechniken, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind, ausgeführt werden. Eine vollständige Entfernung von N-Methyl-2-pyrrolidinon wurde typischerweise durch einen bis drei aufeinanderfolgende Zentrifugationsdurchläufe ausgeführt, nach jeder Zentrifugation (18.000 Upm während 30 Minuten) wurde die Suspension dekantiert und verworfen. Ein frisches Volumen des Suspensionsvehikels ohne das organische Lösungsmittel wurde zu den übrig gebliebenen Feststoffen zugegeben und die Mischung wurde durch Homogenisierung dispergiert. Andere Fachleute werden erkennen, dass bei diesem Wiederherstellungsschritt andere Hochscherungsmischtechniken angewandt werden könnten.
  • Weiterhin können jegliche unerwünschte Arzneimittelträger, wie zum Beispiel grenzflächenaktive Mittel, durch einen erwünschteren Arzneimittelträger durch Verwendung der in dem vorstehenden Abschnitt beschriebenen Trennverfahren ersetzt werden. Das Lösungsmittel und der erste Arzneimittelträger können mit dem Überstand nach der Zentrifugation oder Filtration verworfen werden. Ein frisches Volumen des Suspensionsvehikels ohne das Lösungsmittel und ohne den ersten Arzneimittelträger kann dann zugegeben werden. Alternativ dazu kann ein neues grenzflächenaktives Mittel zugegeben werden. Zum Beispiel kann eine Suspension, die aus einem Arzneimittel, N-Methyl-2-pyrrolidinon (Lösungsmittel), Poloxamer 188 (erster Arzneimittelträger), Natriumdeoxycholat, Glycerin und Wasser besteht, durch Phospholipide (neues grenzflächenaktives Mittel), Glycerin und Wasser nach Zentrifugation und Entfernung des Überstandes ersetzt werden.
  • I. Erste Verfahrenskategorie
  • Die Methoden der ersten Verfahrenskategorie umfassen im Allgemeinen den Schritt des Lösens der organischen Verbindung in einem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel, gefolgt von dem Schritt des Mischens dieser Lösung mit einer wässrigen Lösung unter Bildung einer Vorsuspension, worin die organische Verbindung in einer amorphen Form, einer semikristallinen Form oder in einer unterkühlten flüssigen Form vorliegt, entsprechend der Bestimmung durch Röntgenbeugungsuntersuchungen, DSC, Lichtmikroskopie oder anderen analytischen Techniken, und eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße innerhalb einem der vorstehend ausgeführten Bereiche für wirksame Teilchengrößen aufweist. Dem Mischschritt folgt ein Energiezugabeschritt und in einer bevorzugten Form der Erfindung ein Temperschritt.
  • II. Zweite Verfahrenskategorie
  • Die Methoden der zweiten Verfahrenskategorie umfassen im Wesentlichen dieselben Schritte wie bei den Schritten der ersten Verfahrenskategorie, unterscheiden sich jedoch in folgender Beziehung. Eine Röntgenbeugung, DSC oder andere für die Vorsuspension geeignete analytische Techniken zeigen, dass die organische Verbindung in einer kristallinen Form vorliegt und eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße aufweist. Nach dem Energiezugabeschritt weist die organische Verbindung im Wesentlichen dieselbe durchschnittliche wirksame Teilchengröße wie vor dem Energiezugabeschritt auf, jedoch weist sie im Vergleich zu den Teilchen der Vorsuspension eine geringere Neigung zur Aggregation in größere Teilchen auf. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein wird angenommen, dass die Unterschiede in der Teilchenstabilität auf eine Umordnung der grenzflächenaktiven Moleküle an der Fest-Flüssig-Grenzfläche zurückzuführen sind.
  • III. Dritte Verfahrenskategorie
  • Die Methoden der dritten Kategorie modifizieren die ersten zwei Schritte von denjenigen der ersten und zweiten Verfahrenskategorien, um dafür zu sorgen, dass die organische Verbindung in der Vorsuspension in einer bröckeligen Form mit einer durchschnittlichen wirksamen Teilchengröße (zum Beispiel als schlanke Nadeln und dünne Platten) vorliegt. Bröckelige Teilchen können durch Auswählen geeigneter Lösungsmittel, grenzflächenaktiver Mittel oder einer Kombination von grenzflächenaktiven Mitteln, der Temperatur der einzelnen Lösungen, der Mischgeschwindigkeit und Fällungsgeschwindigkeit und dergleichen gebildet werden. Die Bröckeligkeit kann durch Einführung von Gitterfehlstellen (zum Beispiel Spaltungsebenen), während der Schritte des Mischens der ersten Lösung mit der wässrigen Lösung erhöht werden. Dies würde sich aus einer schnellen Kristallisation ergeben, wie zum Beispiel diejenige, die im Fällungsschritt erhalten wird. Im Energiezugabeschritt werden diese bröckeligen Kristalle zu Kristallen umgewandelt, die kinetisch stabilisiert sind und eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße aufweisen, die kleiner als diejenige der Vorsuspension ist. Kinetisch stabilisiert bedeutet Teilchen, die im Vergleich zu Teilchen, die nicht kinetisch stabilisiert sind, eine verringerte Neigung zur Aggregation aufweisen. Bei einem derartigen Fall führt der Energiezugabeschritt zu einem Zerbrechen der bröckeligen Teilchen. Indem man dafür sorgt, dass die Teilchen der Vorsuspension in einem bröckeligen Zustand sind, kann die organische Verbindung leichter und schneller zu Teilchen innerhalb der gewünschten Größenbereiche aufbereitet werden als im Vergleich zur Verarbeitung einer organischen Verbindung, bei der die Schritte zur Umwandlung in eine bröckelige Form nicht unternommen wurden.
  • Polymorphe Kontrolle
  • Das Verfahren kann zusätzliche Schritte zur Kontrolle der Kristallstruktur der pharmazeutisch aktiven Verbindung umfassen, um schließlich eine Suspension der Verbindung im gewünschten Größenbereich und mit einer gewünschten Kristallstruktur herzustellen. Der Begriff „Kristallstruktur" bedeutet die Anordnung der Atome innerhalb der Einheitszelle des Kristalls. Von pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die in verschiedenen Kristallstrukturen kristallisieren können, wird gesagt, dass sie polymorph sind. Die Identifikation von polymorphen Formen ist ein wichtiger Schritt bei der Arzneimittelformulierung, da verschiedene polymorphen Formen desselben Arz neimittels Unterschiede in der Löslichkeit, therapeutischen Aktivität, Bioverfügbarkeit und in der Suspensionsstabilität zeigen können. Dementsprechend ist es wichtig, die polymorphe Form der Verbindung zu kontrollieren, um die Produktreinheit und Reproduzierbarkeit von Charge zu Charge zu garantieren.
  • Die Schritte zur Kontrolle der polymorphen Form der Verbindung umfassen das Impfen der ersten Lösung, des zweiten Lösungsmittels oder der Vorsuspension, um für die Bildung der gewünschten polymorphen Form zu sorgen. Das Impfen umfasst eine Impfverbindung oder die Zugabe von Energie. Die Impfverbindung ist vorzugsweise die pharmazeutisch aktive Verbindung in der gewünschten polymorphen Form. Alternativ dazu kann die Impfverbindung ebenfalls eine inerte Verunreinigung oder eine organische Verbindung mit einer Struktur sein, die zu derjenigen der gewünschten polymorphen Form ähnlich ist, wie zum Beispiel ein Gallensalz.
  • Die Impfverbindung kann aus der ersten Lösung gefällt werden. Dieses Verfahren umfasst die Schritte des Zugebens der pharmazeutisch aktiven Verbindung in einer Menge die zum Überschreiten der Löslichkeit der pharmazeutisch aktiven Verbindung in dem ersten Lösungsmittel unter Erzeugung einer übersättigten Lösung ausreicht. Die übersättigte Lösung wird zur Fällung der pharmazeutisch aktiven Verbindung in der gewünschten polymorphen Form behandelt. Die Behandlung der übersättigten Lösung umfasst das Altern der Lösung über eine Zeitdauer bis die Bildung eines Kristalls oder die Bildung von Kristallen zur Erzeugung einer Kristallkeimmischung beobachtet wird. Es ist ebenfalls möglich, der übersättigten Lösung Energie zuzuführen, um die Ausfüllung der pharmazeutisch aktiven Verbindung aus der Lösung in der gewünschten polymorphen Form zu bewirken. Die Energie kann auf eine Vielzahl von Wegen, einschließlich der vorstehend beschriebenen Energiezugabeschritte, hinzugefügt werden. Weitere Energie kann durch Erwärmen oder durch Aussetzen der Vorsuspension gegenüber elektromagnetischen Energie-, Teilchenstrahl- oder Elektronenstrahlquellen hinzugefügt werden. Die elektromagnetische Energie umfasst die Verwendung eines Laserstrahls, dynamische elektromagnetische Energie oder andere Strahlungsquellen. Als Energiezugabequelle wird weiterhin die Verwendung von Ultraschall, statischem elektrischem Feld und einem statischen magnetischen Feld betrachtet.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Impfkristallen aus einer gealterten übersättigten Lösung umfasst die Schritte: (i) Zugeben einer Menge der pharmazeutisch aktiven Verbindung zu dem ersten organischen Lösungsmittel unter Erzeugung einer übersättigten Lösung, (ii) Altern der übersättigten Lösung unter Bildung nachweisbarer Kristalle zur Erzeugung einer Kristallkeimmischung und (iii) Mischen der Kristallkeimmischung mit dem zweiten Lösungsmittel zur Fällung der pharmazeutisch aktiven Verbindung unter Erzeugung einer Vorsuspension. Dann kann die Vorsuspension weiterhin entsprechend der vorstehenden ausführlichen Beschreibung unter Bereitstellung einer wässrigen Suspension der pharmazeutisch aktiven Verbindung in der gewünschten polymorphen Form und in dem gewünschten Größenbereich bearbeitet werden.
  • Die Impfung kann ebenfalls durch Energiezugabe zu der ersten Lösung, dem zweiten Lösungsmittel oder der Vorsuspension erreicht werden, vorausgesetzt, dass die ausgesetzte Flüssigkeit oder Flüssigkeiten die pharmazeutisch aktive Verbindung oder ein Impfmaterial enthalten. Die Energie kann auf dieselbe Weise, wie vorstehend für die übersättigte Lösung beschrieben ist, zugegeben werden.
  • Dementsprechend ist vorstehend eine Stoffzusammensetzung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in einer gewünschten polymorphen Form beschrieben, die im Wesentlichen frei von der unspezifizierten polymorphen Form oder polymorphen Formen ist. Ein derartiges Beispiel ist in nachstehendem Beispiel 16 ausgeführt, wobei die Impfung während der Mikrofällung eine polymorphe Form von Itraconazol bereitstellt, die im Wesentlichen frei von der polymorphen Form des Ausgangsmaterials ist. Es wird erwogen, dass die Verfahren der vorliegenden Erfindung für die Verwendung zur selektiven Herstellung einer gewünschten polymorphen Form für zahlreiche pharmazeutisch aktive Verbindungen bereitgestellt werden können.
  • Beispiele
  • Beispiele der Verfahrenskategorie 1
  • Beispiel 1: Herstellung einer Itraconazolsuspension durch Verwendung der Verfahrenskategorie 1, Verfahren A mit Homogenisierung.
  • Gib in einem 3 l Kolben 1680 ml Wasser zur Injektion. Erwärme die Flüssigkeit auf 60-65 °C und gib dann langsam 44 Gramm Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 12 Gramm Natriumdeoxycholat hinzu, wobei nach jeder Zugabe zur Lösung der Feststoffe gerührt wird. Rühre nach vollständiger Zugabe der Feststoffe während weiteren 15 Minuten bei 60-65 °C, um für eine vollständige Auflösung zu sorgen. Stelle einen 50 mM Tris(Tromethamin)-Puffer durch Auflösung von 6,06 Gramm Tris in 800 ml Wasser zur Injektion her. Titriere diese Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 mit 0,1 M Salzsäure. Verdünne die resultierende Lösung auf 1 Liter mit zusätzlichem Wasser zur Injektion. Gib 200 ml Tris-Puffer zu der Poloxamer/Deoxycholatlösung hinzu. Rühre gründlich zur Mischung der Lösungen.
  • Gib 20 Gramm Itraconazol und 120 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon in ein 150 ml Becherglas. Erwärme die Mischung auf 50-60 °C und rühre zur Auflösung die Feststoffe. Nachdem die vollständige Auflösung optisch sichtbar ist rühre weitere 15 Minuten, um für eine vollständige Auflösung zu sorgen. Kühle die Itraconazol-NMP-Lösung auf Raumtemperatur ab.
  • Fülle eine Spritzenpumpe (zwei 60 ml Glasspritzen) mit den vorher hergestellten 120 ml der Itraconazollösung. Gieße inzwischen die gesamte Lösung des grenzflächenaktiven Mittels in den Fülltrichter eines Homogenisators, der auf 0-5 °C gekühlt wurde (dies kann entweder durch Verwendung eines Mantelfülltrichters, durch den Kühlmittel zirkuliert, erreicht werden, oder indem man den Fülltrichter mit Eis umgibt). Setze einen mechanischen Rührer in die Lösung des grenzflächenaktiven Mittels, so dass die Schaufeln vollständig eingetaucht sind. Gib langsam (1-3 ml/min) unter Verwendung der Spritzenpumpe die gesamte Itraconazollösung zu der gerührten gekühlten Lösung des grenzflächenaktiven Mittels. Es wird eine Rührgeschwindigkeit min mindestens 700 Upm empfohlen. Ein Aliquot der resultierenden Suspension (Suspension A) wird durch Lichtmikroskopie (Hoffman Modulation Contrast) und durch Laserbeugung (Horiba) analysiert. Durch Lichtmikroskopie wird beobachtet, dass die Suspension A aus näherungsweise sphärischen amorphen Teilchen (unterhalb 1 Mikrometer), entweder in Aggregaten aneinander gebunden oder sich durch Brownsche Bewegung frei bewegend, besteht. Siehe 3. Dynamische Lichtstreuungsmessungen gewähren typischerweise ein bimodales Verteilungsmuster, das bedeutet, dass Aggregate (mit einer Größe von 10-100 Mikrometer) und einzelne amorphe Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 200-700 nm vorhanden sind.
  • Die Suspension wird sofort während 10-30 Minuten homogenisiert (bei 10.000 bis 30.000 psi). Am Ende der Homogenisierung übersteigt die Temperatur der Suspension in dem Fülltrichter nicht 75 °C. Die homogenisierte Suspension wird in 500 ml Flaschen gesammelt, die sofort im Kühlschrank (2-8 °C) gekühlt werden. Diese Suspension (Suspension B) wird durch Lichtmikroskopie analysiert und es wird festgestellt, dass sie aus kleinen verlängerten Platten mit einer Länge von 0,5 bis 2 Mikrometer und einer Breite im Bereich von 0,2 bis 1 Mikrometer besteht. Siehe 4.
  • Dynamische Lichtstreuungsmessungen deuten typischerweise auf einen mittleren Durchmesser von 200-700 nm hin.
  • Fig. 3: Amorphe Teilchen vor der Homogenisierung (Beispiel 1).
    Figure 00240001
  • Fig. 4: Teilchen nach dem Tempern durch Homogenisierung.
    Figure 00250001
  • Stabilität der Suspension A („Vorsuspension") (Beispiel 1)
  • Während der mikroskopischen Untersuchung des Aliquots von Suspension A wurde eine Kristallisation des amorphen Feststoffs direkt beobachtet. Die Suspension A wurde bei 2-8 °C während 12 Stunden gelagert und durch Lichtmikroskopie untersucht. Eine optische Gesamtprüfung der Probe offenbarte eine starke Ausflockung, wobei sich ein wenig der Inhalte auf dem Boden des Behälters absetzte. Eine mikroskopische Untersuchung wies auf das Vorhandensein großer, verlängerter plattenähnlicher Kristalle mit einer Länge von mehr als 10 Mikrometer hin.
  • Stabilität der Suspension B
  • Im Gegensatz zu der Instabilität der Suspension A war die Suspension B bei 2-8 °C während der vorbereitenden Stabilitätsuntersuchung (1 Monat) stabil. Die Mikroskopie an der gealterten Probe zeigte deutlich, dass keine signifikante Änderung in der Morphologie oder Größe der Teilchen stattgefunden hat. Dies wurde durch Lichtstreuungsmessung bestätigt.
  • Beispiel 2: Herstellung einer Itraconazolsuspension durch Verwendung der Verfahrenskategorie 1, Verfahren A mit Beschallung durch Ultraschall.
  • Gib in einen 500 ml Edelstahlbehälter 252 ml Wasser zur Injektion. Erwärme die Flüssigkeit auf 60-65 °C und füge dann langsam 6,6 Gramm Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 0,9 Gramm Natriumdeoxycholat hinzu, wobei nach jeder Zugabe zur Auflösung der Feststoffe gerührt wird. Rühre nach vollständiger Zugabe der Feststoffe während weiteren 15 Minuten bei 60-65 °C, um für eine vollständige Auflösung zu sorgen. Stelle einen 50 mM Tris (Tromethamin)-Puffer durch Auflösung von 6,06 Gramm Tris in 800 ml Wasser zur Injektion her. Titriere diese Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 mit 0,1 M Salzsäure. Verdünne die resultierende Lösung auf 1 Liter mit zusätzlichem Wasser zur Injektion. Gib 30 ml Tris-Puffer zu der Poloxamer/Deoxycholatlösung hinzu. Rühre gründlich zur Mischung der Lösungen.
  • Gib 3 Gramm Itraconazol und 18 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon in einen 30 ml Behälter. Erwärme die Mischung auf 50-60 °C und rühre zur Auflösung die Feststoffe. Nachdem die vollständige Auflösung optisch sichtbar ist rühre weitere 15 Minuten, um für eine vollständige Auflösung zu sorgen. Kühle die Itraconazol-NMP-Lösung auf Raumtemperatur ab.
  • Fülle eine Spritzenpumpe mit 18 ml der in einem vorhergehenden Schritt hergestellten Itraconazollösung. Setze einen mechanischen Rührer in die Lösung des grenzflächenaktiven Mittels, so dass die Schaufeln vollständig eingetaucht sind. Kühle den Behälter auf 0-5 °C durch Eintauchen in ein Eisbad ab. Gib langsam (1-3 ml/min) unter Verwendung der Spritzenpumpe die gesamte Itraconazollösung zu der gerührten gekühlten Lösung des grenzflächenaktiven Mittels. Es wird eine Rührgeschwindigkeit von mindestens 700 Upm empfohlen. Tauche einen Ultraschalltrichter so in die resultierende Suspension, dass die Sonde näherungsweise 1 cm über dem Boden des Edelstahlbehälters ist. Beschalle (10.000 bis 25.000 Hz, mindestens 400 W) während 15 bis 20 Minuten in Intervallen von 5 Minuten. Entferne nach der ersten Beschallung von 5 Minuten das Eisbad und schreite mit der weiteren Beschallung fort. Am Ende der Beschallung durch Ultraschall überschreitet die Temperatur der Suspension in dem Behälter nicht 75 °C.
  • Die Suspension wird in einer 500 ml Glasflasche vom Typ I gesammelt, die sofort im Kühlschrank (2-8 °C) gekühlt wird. Die Charakteristika der Teilchenmorphologie der Suspension vor und nach der Beschallung sind sehr ähnlich zu denjenigen, die bei Verfahren A vor und nach der Homogenisierung gesehen wurden (siehe Beispiel 1).
  • Beispiel 3: Herstellung einer Itraconazolsuspension durch Verwendung der Verfahrenskategorie 1, Verfahren B mit Homogenisierung.
  • Stelle einen 50 mM Tris (Tromethamin)-Puffer durch Auflösung von 6,06 Gramm Tris in 800 ml Wasser zur Injektion her. Titriere diese Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 mit 0,1 M Salzsäure. Verdünne die resultierende Lösung auf 1 Liter mit zusätzlichem Wasser zur Injektion. Gib 1680 ml Wasser zur Injektion in einen 3 l Kolben. Gib 200 ml des Tris-Puffers zu den 1680 ml Wasser. Rühre gründlich zur Mischung der Lösungen.
  • Gib 44 Gramm Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 12 Gramm Natriumdeoxycholat zu 120 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon in ein 150 ml Becherglas. Erwärme die Mischung auf 50-60 °C und rühre zur Auflösung die Feststoffe. Nachdem die vollständige Auflösung optisch sichtbar ist, rühre weitere 15 Minuten, um für eine vollständige Auflösung zu sorgen. Gib zu dieser Lösung 20 Gramm Itraconazol und rühre bis zur vollständigen Auflösung. Kühle die Itraconazol-grenzflächenaktives Mittel-NMP-Lösung auf Raumtemperatur ab.
  • Fülle eine Spritzenpumpe (zwei 60 ml Glasspritzen) mit den vorher hergestellten 120 ml der konzentrierten Itraconazollösung. Gieße inzwischen die vorstehend hergestellte verdünnte Tris-Pufferlösung in den Fülltrichter eines Homogenisators, der auf 0-5 °C gekühlt wurde (dies kann entweder durch Verwendung eines Mantelfülltrichters, durch den Kühlmittel zirkuliert, erreicht werden, oder indem man den Fülltrichter mit Eis umgibt). Setze einen mechanischen Rührer in die Pufferlösung, so dass die Schaufeln vollständig eingetaucht sind. Gib langsam (1-3 ml/min) unter Verwendung der Spritzenpumpe das gesamte Itraconazol-grenzflächenaktives Mittel-Konzentrat zu der gerührten gekühlten Pufferlösung. Es wird eine Rührgeschwindigkeit von mindestens 700 Upm empfohlen. Die resultierende gekühlte Suspension wird sofort während 10-30 Minuten homogenisiert (bei 10.000 bis 30.000 psi). Am Ende der Homogenisierung überschreitet die Temperatur der Suspension nicht 75 °C.
  • Die homogenisierte Suspension wird in 500 ml Flaschen gesammelt, die sofort im Kühlschrank (2-8 °C) gekühlt werden. Die Charakteristika der Teilchenmorphologie der Suspension vor und nach der Homogenisierung sind sehr ähnlich zu denjenigen, die in Beispiel 1 beobachtet wurden, abgesehen davon, dass in der Verfahrenskategorie 1 B das vorher homogenisierte Material dazu neigte, weniger und kleinere Aggregate zu bilden, welches zu einer insgesamt kleineren Teilchengröße, entsprechend der Messung durch Laserbeugung, führte. Nach der Homogenisierung waren die Ergebnisse der dynamischen Lichtstreuung zu denjenigen, die in Beispiel 1 dargestellt sind, typischerweise identisch.
  • Beispiel 4: Herstellung einer Itraconazolsuspension durch Verwendung der Verfahrenskategorie 1, Verfahren B mit Beschallung durch Ultraschall.
  • Gib in einen 500 ml Kolben 252 ml Wasser zur Injektion. Stelle einen 50 mM Tris (Tromethamin)-Puffer durch Auflösung von 6,06 Gramm Tris in 800 ml Wasser zur Injektion her. Titriere diese Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 mit 0,1 M Salzsäure. Verdünne die resultierende Lösung auf 1 Liter mit zusätzlichem Wasser zur Injektion. Gib 30 ml des Tris-Puffers zu dem Wasser. Rühre gründlich zur Mischung der Lösungen.
  • Gib 6,6 Gramm Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 0,9 Gramm Natriumdeoxycholat zu 18 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon in ein 30 ml Becherglas. Erwärme die Mischung auf 50-60 °C und rühre zur Auflösung die Feststoffe. Nachdem die vollständige Auflösung optisch sichtbar ist, rühre weitere 15 Minuten, um für eine vollständige Auflösung zu sorgen. Gib zu dieser Lösung 3,0 Gramm Itraconazol und rühre bis zur vollständigen Auflösung. Kühle die Itraconazol-grenzflächenaktives Mittel-NMP-Lösung auf Raumtemperatur ab.
  • Fülle eine Spritzenpumpe (eine 30 ml Glasspritze) mit den 18 ml der vorstehend hergestellten konzentrierten Itraconazollösung. Setze einen mechanischen Rührer so in die Pufferlösung, dass die Schaufeln vollständig eingetaucht sind. Kühle den Behälter auf 0-5 °C durch Eintauchen in ein Eisbad ab. Gib langsam (1-3 ml/min) unter Verwendung der Spritzenpumpe das gesamte Itraconazol-grenzflächenaktives Mittel-Konzentrat zu der gerührten gekühlten Pufferlösung. Es wird eine Rührgeschwindig keit von mindestens 700 Upm empfohlen. Die resultierende gekühlte Suspension wird sofort während 15-20 Minuten in Intervallen von 5 Minuten beschallt (10.000 bis 25.000 Hz, mindestens 400 W). Entferne nach der ersten Beschallung von 5 Minuten das Eisbad und schreite mit weiterer Beschallung fort. Am Ende der Beschallung durch Ultraschall überschreitet die Temperatur der Suspension in dem Fülltrichter nicht 75 °C.
  • Die resultierende Suspension wird in einer 500 ml Flasche gesammelt, die sofort im Kühlschrank (2-8 °C) gekühlt wird. Die Charakteristika der Teilchenmorphologie der Suspension vor und nach der Beschallung sind sehr ähnlich zu denjenigen, die in Beispiel 1 beobachtet wurden, abgesehen davon, dass bei der Verfahrenskategorie 1, Verfahren B das vorher beschallte Material dazu neigte, weniger und kleinere Aggregate zu bilden, welches zu einer viel kleineren Gesamtteilchengröße, entsprechend der Messung durch Laserbeugung führte. Nach der Beschallung durch Ultraschall waren die dynamischen Lichtstreuungsergebnisse typischerweise zu denjenigen, die in Beispiel 1 dargestellt sind, identisch.
  • B. Beispiele der Verfahrenskategorie 2
  • Beispiel 5: Herstellung einer Itraconazolsuspension (1 %) mit 0,75 % Solutol® HR (PEG-660 12-Hydroxystearat) Verfahrenskategorie 2, Verfahren B.
  • Solutol (2,25 g) und Itraconazol (3,0 g) wurden in ein Becherglas eingewogen und 36 ml filtriertes N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) wurde zugegeben. Diese Mischung wurde unter geringer Hitze (bis zu 40 °C) während näherungsweise 15 Minuten gerührt bis die Lösungsbestandteile aufgelöst waren. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen 0,2 Mikrometer Filter unter Vakuum filtriert. Zwei 60 ml Spritzen wurden mit dem filtrierten Arzneimittelkonzentrat gefüllt und in eine Spritzenpumpe gesetzt. Die Pumpe wurde so eingestellt, dass sie näherungsweise 1 ml/min des Konzentrats in eine schnell gerührte (400 Upm) wässrige Pufferlösung abgab. Die Pufferlösung bestand aus 22 g/l Glycerin in 5 mM Tris-Puffer. Während der gesamten Konzentratzugabe wurde die Pufferlösung in einem Eisbad bei 2-3 °C gehalten. Am Ende der Fällung nach vollständiger Zugabe des Konzentrats zu der Pufferlösung wurden ungefähr 100 ml der Suspension während 1 Stunde zentrifu giert, der Überstand wurde verworfen. Der Niederschlag wurde in einer 20 % NMP-Lösung in Wasser resuspendiert und wieder während 1 Stunde zentrifugiert. Das Material wurde über Nacht in einem Vakuumtrockenofen bei 25 °C getrocknet. Das getrocknete Material wurde in ein Glasfläschchen überführt und durch Röntgendiffraktometrie unter Verwendung von Chromstrahlung analysiert (siehe 5).
  • Ein weiteres 100 ml Aliquot der mikrogefällten Suspension wurde während 30 Minuten bei 20.000 Hz, 80 % der vollen Amplitude (volle Amplitude = 600 W) beschallt. Die beschallte Probe wurde in 3 gleichen Aliquoten für jeweils 45 Minuten (Avestin C5, 2-5 °C, 15.000-20.000 psi) homogenisiert. Die vereinigten Fraktionen wurden während ungefähr 3 Stunden zentrifugiert, der Überstand entfernt und der Niederschlag in 20 % NMP resuspendiert. Die resuspendierte Mischung wurde wieder zentrifugiert (15.000 Upm bei 5 °C). Der Überstand wurde abdekantiert und der Niederschlag wurde über Nacht unter Vakuum bei 25 °C getrocknet. Der Niederschlag wurde einer Analyse durch Röntgendiffraktometrie unterzogen (siehe 5). Wie in 5 ersichtlich ist, sind die Röntgenbeugungsmuster der bearbeiteten Proben vor und nach der Homogenisierung im Wesentlichen identisch, sie zeigen jedoch ein im Vergleich zu dem Ausgangsrohmaterial signifikant unterschiedliches Muster. Die nicht homogenisierte Suspension ist instabil und agglomeriert bei Lagerung bei Raumtemperatur. Es wird angenommen, dass die als Ergebnis der Homogenisierung stattfindende Stabilisierung, aus der Umordnung des grenzflächenaktiven Mittels auf der Oberfläche der Teilchen herrührt. Diese Umordnung sollte zu einer geringeren Neigung für eine Teilchenaggregation führen.
  • Figur Röntgendiffraktogramm von mikrogefälltem Itraconazol mit Polyethylenglycol-660 12-Hydroxystearat vor und nach der Homogenisierung (Beispiel 5).
    Figure 00310001
  • C. Beispiele der Verfahrenskategorie
  • Beispiel 6: Herstellung einer Carbamazepinsuspension unter Verwrendung der Verfahrenskategorie 3, Verfahren A mit Homogenisierung.
  • 2,08 g Carbamazepin wurden in 10 ml NMP gelöst. 1,0 ml dieses Konzentrats wurden anschließend mit 1,0 ml/min in 20 ml einer gerührten Lösung aus 1,2 % Lecithin und 2,25 % Glycerin getropft. Die Temperatur des Lecithinsystems wurde während der gesamten Zugabe auf 2-5 °C gehalten. Als nächstes wurde die Vordispersion kalt (5-15 °C) während 35 Minuten bei 15.000 psi homogenisiert. Der Druck wurde auf 23.000 psi erhöht und die Homogenisierung wurde während weiteren 20 Minuten fortgesetzt. Die durch dieses Verfahren hergestellten Teilchen wiesen einen mittleren Durchmesser von 0,881 μm auf, wobei 99 % der Teilchen kleiner als 2,44 μm waren.
  • Beispiel 7: Herstellung einer 1 % Carbamazepinlösung mit 0,125 % Solutol® unter Verwendung der Verfahrenskategorie 3, Verfahren B mit Homogenisierung.
  • Ein Arzneimittelkonzentrat mit 20 % Carbamazepin und 5 % Glycodeoxycholsäure (Sigma Chemical Co.) in N-Methyl-2-pyrrolidinon wurde hergestellt. Der Mikrofällungsschritt erforderte die Zugabe des Arzneimittelkonzentrats zu der Empfängerlö sung (destilliertes Wasser) mit einer Geschwindigkeit von 0,1 ml/min. Die Empfängerlösung wurde gerührt und während der Fällung bei näherungsweise 5 °C gehalten. Nach der Fällung betrugen die Endkonzentrationen der Bestandteile 1 % Carbamazepin und 0,125 % Solutol®. Die Arzneimittelkristalle wurden unter einem Lichtmikroskop unter Verwendung eines positiven Phasenkontrasts (400X) untersucht. Der Niederschlag bestand aus feinen Nadeln mit einem Durchmesser von näherungsweise 2 Mikrometern und einer Länge im Bereich von 50-150 Mikrometern.
  • Die Homogenisierung (Avestin C-50 Kolbenspalthomogenisator) bei näherungsweise 20.000 psi während näherungsweise 15 Minuten führt zu kleinen Teilchen, die eine Größe von weniger als 1 Mikrometer aufweisen und größtenteils nicht aggregiert sind. Die Laserbeugungsanalyse (Horiba) des homogenisierten Materials zeigte, dass die Teilchen eine mittlere Größe von 0,4 Mikrometern aufwiesen, wobei 99 % der Teilchen eine Größe von weniger als 0,8 Mikrometern aufwiesen. Eine niederenergetische Beschallung der Probe vor der Horiba-Analyse, die zum Zerbrechen der agglomerierten Teilchen geeignet war, jedoch keine zur Zerkleinerung einzelner Teilchen ausreichende Energie aufwies, hatte keine Wirkung auf die Ergebnisse (die Zahlen waren mit und ohne Beschallung dieselben). Dieses Ergebnis stand im Einklang mit der Abwesenheit einer Teilchenagglomeration.
  • Die mittels des vorstehenden Verfahrens hergestellten Proben wurden zentrifugiert und die überstehenden Lösungen wurden durch eine Ersatzlösung, die aus 0,125 % Solutol® bestand, ersetzt. Nach Zentrifugation und Ersetzen des Überstands betrugen die Konzentrationen der Suspensionsbestandteile 1 % Carbamazepin und 0,125 % Solutol®. Die Proben wurden wiederum durch einen Kolbenspalthomogenisator homogenisiert und bei 5 °C gelagert. Nach 4 Wochen Lagerung wies die Suspension eine mittlere Teilchengröße von 0,751 auf, wobei 99 % kleiner als 1,729 waren. Die berichteten Zahlen stammen aus einer Horiba-Analyse an nicht beschallten Proben.
  • Beispiel 8: Herstellung einer 1 % Carbamazepinsuspension mit 0,06 % Natriumglycodeoxycholat und 0,06 % Poloxamer 188 unter Verwendung der Verfahrenskategorie 3, Verfahren B mit Homogenisierung.
  • Ein Arzneimittelkonzentrat, das 20 % Carbamazepin und 5 % Glycodeoxycholat in N-Methyl-2-pyrrolidinon umfasste, wurde hergestellt. Der Mikrofällungsschritt erforderte die Zugabe des Arzneimittelkonzentrats zu der Empfängerlösung (destilliertes Wasser) mit einer Geschwindigkeit von 0,1 ml/min. Somit zeigen dieses und die folgenden Beispiele, dass die Zugabe eines grenzflächenaktiven Mittels oder anderen Arzneimittelträgers zu der wässrigen Fällungslösung bei den vorstehenden Verfahren A und B optional ist. Die Empfängerlösung wurde gerührt und während der Fällung bei näherungsweise 5 °C gehalten. Nach der Fällung betrugen die Endkonzentrationen der Bestandteile 1 % Carbamazepin und 0,125 % Solutol®. Die Arzneimittelkristalle wurden unter einem Lichtmikroskop unter Verwendung eines positiven Phasenkontrasts (400X) untersucht. Der Niederschlag bestand aus feinen Nadeln mit einem Durchmesser von näherungsweise 2 Mikrometern und einer Länge im Bereich von 50-150 Mikrometern. Ein Vergleich des Niederschlags mit dem Ausgangsmaterial vor der Fällung offenbarte, dass der Fällungsschritt in Gegenwart eines grenzflächeaktiven Modifizierungsmittels (Glycodeoxycholäure) zu sehr schlanken Kristallen führt, die viel dünner als das Ausgangsrohmaterial sind (siehe 6).
  • Die Homogenisierung (Avestin C-50 Kolbenspalthomogenisator) bei näherungsweise 20.000 psi während näherungsweise 15 Minuten führt zu kleinen Teilchen, die eine Größe von weniger als 1 Mikrometer aufweisen und größtenteils nicht aggregiert sind. Siehe 7. Die Laserbeugungsanalyse (Horiba) des homogenisierten Materials zeigte, dass die Teilchen eine mittlere Größe von 0,4 Mikrometern aufwiesen, wobei 99 % der Teilchen kleiner als 0,8 Mikrometer waren. Eine Beschallung der Probe vor der Horiba-Analyse hatte keine Wirkung auf die Ergebnisse (die Zahlen waren mit und ohne Beschallung dieselben). Dieses Ergebnis stand im Einklang mit der Abwesenheit einer Teilchenagglomeration.
  • Die mittels des vorstehenden Verfahrens hergestellten Proben wurden zentrifugiert und die überstehenden Lösungen wurden durch eine Ersatzlösung, die aus 0,06 % Glycodeoxycholsäure (Sigma Chemical Co.) und 0,06 % Poloxamer 188 bestand, ersetzt. Die Proben wurden wiederum durch einen Kolbenspalthomogenisator homogenisiert und bei 5 °C gelagert. Nach 2 Wochen Lagerung wies die Suspension eine mittlere Teilchengröße von 0,531 Mikrometern auf, wobei 99 % kleiner als 1,14 Mik rometer waren. Die berichteten Zahlen stammen aus einer Horiba Analyse an nicht beschallten Proben.
  • Figur 6: Carbamazepinkristalle vor der Homogenisierung (Beispiel 6).
    Figure 00340001
  • Figur 7: Carbamazepinmikropartikel nach der Homogenisierung (Avestin C-50)
    Figure 00340002
  • Mathematische Analyse (Beispiel 8) der zum Brechen der gefällten Teilchen erforderlichen Kraft im Vergleich zu der Kraft, die zum Brechen der Teilchen des Ausgangsrohmaterials (Carbamazepin) erforderlich ist:
    Die Breite der in dem Carbamazepinausgangsmaterial gesehenen größten Kristalle (6, linkes Bild) ist ungefähr um das 10 fache größer als die Breite der Kristalle in dem mikrogefällten Material (6, rechtes Bild). Unter der Annahme, dass das Verhältnis der Kristalldicke (1:10) zum Verhältnis der Kristallbreite (1:10) proportional ist, sollte das zur Spaltung des größeren Kristalls in dem Ausgangsmaterial erforderliche Kraftmoment näherungsweise um das 1000 fache größer sein, als die Kraft, die zu Brechen des mikrogefällten Materials benötigt wird, da: eL = 6PL/(EWx2) Gl.1wobei
    • eL
    = longitudinale Belastung, die zum Brechen des Kristalls erforderlich ist („untere Streckgrenze")
    P
    = Beladung auf dem Balken
    L
    = Abstand von der Beladung zum Hebelpunkt
    E
    = Elastizitätsmodul
    w
    = Kristallbreite
    x
    = Kristalldicke
  • Lasst uns annehmen, dass L und E für das Ausgangsmaterial und das gefällt Material gleich sind. Lasst uns zusätzlich annehmen, dass w/w0 = x/x0 = 10 ist. Dann ist
    • (eL)0 = 6P0L/(Ew0x0 2), wobei der untere Index „0" sich auf das Ausgangsmaterial bezieht
    • eL = 6PL/(Ewx2) für den Mikroniederschlag Gleichsetzen von (eL)0 und eL,
    • 6PL/(Ewx2) = 6P0L/(Ew0x0 2) Nach Vereinfachung,
    • P = P0 (w/w0) (x/x0)2 = P0 (0,1)(0,1)2 = 0,001 P0
  • Daher beträgt die Fließkraft, P, die zum Brechen des mikrogefällten Feststoffs erforderlich ist, ein tausendstel der zum Brechen des kristallinen Ausgangsfeststoffs notwendigen Kraft. Wenn aufgrund einer schnellen Fällung Gitterfehlstellen oder amorphe Eigenschaften eingeführt werden, dann sollte der Modul (E) abnehmen, wobei eine Spaltung des Mikroniederschlags sogar noch leichter wird.
  • Beispiel 9: Herstellung einer 1,6 % (w/v) Prednisolonsuspension mit 0,05 % Natriumdeoxycholat und 3 % N-Methyl-2-pyrrolidinon, Verfahrenskategorie 3, Verfahren B
  • Ein gesamtes schematisches Herstellungsverfahren ist in 8 dargestellt. Eine konzentrierte Lösung aus Prednisolon und Natriumdeoxycholat wurde hergestellt. Prednisolon (32 g) und Natriumdeoxycholat (1 g) wurden in ein Volumen von 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) gegeben, das zur Herstellung eines Endvolumens von 60 ml ausreicht. Die resultierende Prednisolonkonzentration betrug näherungsweise 533,3 mg/ml und die Natriumdeoxycholatkonzentration betrug näherungsweise 16,67 mg/ml. 60 ml des NMP-Konzentrats wurden zu 2 l Wasser, das auf 5 °C gekühlt wurde, mit einer Zugabegeschwindigkeit von 2,5 ml/min gegeben, während näherungsweise mit 400 Upm gerührt wurde. Die resultierende Suspension enthielt schlanke nadelförmige Kristalle mit einer Breite von weniger als 2 μm (9). Die in der gefällten Suspension enthaltene Konzentration betrug 1,6 % (w/v) Prednisolon, 0,05 % Natriumdeoxycholat und 3 % NMP.
  • Der pH-Wert der gefällten Suspension wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid und Salzsäure auf 7,5-8,5 eingestellt, dann in 10 Durchläufen bei 10.000 psi homogenisiert (Avestin C-50 Kolbenspalthomogenisator). Das NMP wurde durch Durchführung von 2 aufeinander folgenden Zentrifugationsschritten entfernt, wobei der Überstand jedes Mal durch eine frische Lösung des grenzflächenaktiven Mittels ersetzt wurde, die die gewünschten Konzentrationen der zur Stabilisierung der Suspension benötigten grenzflächenaktiven Mittel enthielt (siehe Tabelle 2). Die Suspension wurde in weiteren 10 Durchläufen bei 10.000 psi homogenisiert. Die Endsuspension enthielt Teilchen mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als 1 μm und 99 % der Teilchen mit weniger als 2 μm. 10 ist eine mikrophotographische Aufnahme der letztendlichen Prednisolonsuspension nach Homogenisierung.
  • Eine Vielzahl verschiedener grenzflächenaktiver Mittel mit variierenden Konzentrationen wurde in dem Ersetzungsschritt Zentrifugation/grenzflächenaktives Mittel verwendet (siehe Tabelle 2). Tabelle 2 listet Kombinationen von grenzflächenaktiven Mitteln auf, die in Bezug auf die Teilchengröße (Mittelwert < 1 μm, 99 % < 2 μm), pH-Wert (6-8), Arzneimittelkonzentration (weniger als 2 % Verlust) und Resuspendierbarkeit (resuspendiert in 60 Sekunden oder weniger) stabil waren.
  • Figur 8: Diagramm des Mikrofällungsverfahrens für Prednisolon (Beispiele 9-12)
    Figure 00370001
  • Dieses Verfahren erlaubt vor allem die Zugabe der aktiven Verbindung zu einem wässrigen Verdünnungsmittel ohne die Gegenwart eines grenzflächenaktiven Mittels oder anderen Zusatzstoffs. Dies ist eine Modifikation des Prozesses Verfahren B in 2. 9: Mikrophotographische Aufnahme einer Prednisolonsuspension vor der Homogenisierung (Hoffman Modulation Contrast, 1250X Vergrößerung)
    Figure 00380001
    Figur 10: Mikrophotographische Aufnahme einer Prednisolonsuspension nach der Homogenisierung (Hoffman Modulation Contrast, 1250X Vergrößerung)
    Figure 00380002
    Tabelle 2: Liste stabiler Prednisolonsuspensionen, die durch das Mikrofällungsverfahren von Figur 8 hergestellt wurden (Beispiel 9)
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    • * Unterschied in der Itraconazolkonzentration zwischen Proben, die 2 Monate bei 5 und 25 °C gelagert wurden.
    • ** Stabil über mindestens 6 Monate hinweg.
  • Teilchengrößen (durch Laserlichtstreuung), in Mikrometer:
    • 5 °C: 0,80 (Mittelwert), 1,7 % (99 %)
    • 25 °C: 0,90 (Mittelwert), 2,51 (99 %)
    • 40 °C: 0,99 (Mittelwert), 2,03 (99 %)
  • Unterschied in der Itraconazolkonzentration zwischen Proben, die bei 5 und 25 °C gelagert wurden: < 2 %
  • Beispiel 10: Herstellung einer Prednisolonsuspension unter Verwendung der Verfahrenskategorie 3, Verfahren A mit Homogenisierung.
  • 32 g Prednisolon wurden in 40 ml NMP gelöst. Mildes Erwärmen bei 40-50 °C war erforderlich, um eine Auflösung zu bewirken. Das Arzneimittel-NMP-Konzentrat wurde anschließend mit 2,5 ml/min in 2 Liter einer gerührten Lösung getropft, die aus 0,1,2 % Lecithin und 2,2 % Glycerin bestand. Es wurden keine weiteren grenzflächenaktiven Modifizierungsmittel zugegeben. Das grenzflächenaktive Stoffsystem wurde mit 5 mM Tris-Puffer bei einem pH-Wert von 8,0 gepuffert und die Temperatur wurde während des gesamten Fällungsverfahrens bei 0 °C bis 5 °C gehalten. Die Dispersion nach der Fällung wurde dann kalt (5-15 °C) über 20 Durchläufe bei 10.000 psi homogenisiert. Nach der Homogenisierung wurde das NMP durch Zentrifugieren der Suspension, Entfernen des Überstands und Ersetzen des Überstand durch eine frische Lösung des grenzflächenaktiven Mittels entfernt. Diese Suspension nach der Zentrifugation wurden dann wieder kalt (5-15 °C) über weitere 20 Durchläufe bei 10.000 psi homogenisiert. Die durch dieses Verfahren hergestellten Teil chen wiesen einen mittleren Durchmesser von 0,927 μm auf, wobei 99 % der Teilchen kleiner als 2,36 μm waren.
  • Beispiel 11: Herstellung einer Nabumetonsuspension unter Verwendung der Verfahrenskategorie 3, Verfahren B mit Homogenisierung.
  • Grenzflächenaktives Mittel (2,2 g Poloxamer 188) wurde in 6 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst. Diese Lösung wurde bei 45 °C während 15 Minuten gerührt, worauf 1,0 g Nanumeton zugegeben wurde. Das Arzneimittel löste sich schnell. Es wurde ein Verdünnungsmittel hergestellt, das aus 5 mM Tris-Puffer mit 2,2 % Glycerin bestand, und ein pH-Wert von 8 wurde eingestellt. Ein Teil von 100 ml Verdünnungsmittel wurde in einem Eisbad gekühlt. Das Arzneimittelkonzentrat wurde langsam (näherungsweise 0,8 ml/min) zu dem Verdünnungsmittel unter kräftigem Rühren gegeben. Diese Rohsuspension wurde bei 15.000 psi während 30 Minuten und dann bei 20.000 psi während 30 Minuten (Temperatur = 5 °C) homogenisiert. Es wurde festgestellt, dass die letztendliche Nanosuspension einen wirksamen mittleren Durchmesser von 930 nm aufwies (analysiert durch Laserbeugung). 99 % der Teilchen waren kleiner als näherungsweise 2,6 Mikrometer.
  • Beispiel 12: Herstellung einer Nabumetonsuspension unter Verwendung der Verfahrenskategorie 3, Verfahren B mit Homogenisierung und Verwendung von Solutol® HS 15 als grenzflächenaktives Mittel. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch ein Phospholipidmedium ersetzt.
  • Nabumeton (0,987 Gramm) wurde in 8 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,2 Gramm Solutol® NS 15 gegeben. Diese Mischung wurde bis zur vollständigen Auflösung des grenzflächenaktiven Mittels in dem Arzneimittelkonzentrat gerührt. Es wurde ein Verdünnungsmittel hergestellt, das aus 5 mM Tris-Puffer mit 2,2 % Glycerin bestand und dessen pH-Wert auf 8 eingestellt wurde. Das Verdünnungsmittel wurde in einem Eisbad gekühlt und das Arzneimittelkonzentrat wurde langsam (näherungsweise 0,5 ml/min) zu dem Verdünnungsmittel unter kräftigem Rühren gegeben. Diese Rohsuspension wurde bei 15.000 psi während 20 Minuten und bei 20.000 psi während 30 Minuten homogenisiert.
  • Die Suspension wurde bei 15.000 Upm während 15 Minuten zentrifugiert und der Überstand wurde entfernt und verworfen. Das zurückgebliebene feste Pellet wurde in einem Verdünnungsmittel, das aus 1,2 % Phospholipiden bestand, resuspendiert. Das Volumen dieses Mediums war gleich der Menge des Überstands, der in dem vorherigen Schritt entfernt wurde. Dann wurde die resultierende Suspension bei näherungsweise 21.000 psi während 30 Minuten homogenisiert. Die Endsuspension wurde durch Laserbeugung analysiert und es wurde festgestellt, dass sie Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 542 nm enthielt und eine kumulative Teilchenverteilung bei 99 % mit einer Größe von weniger als 1 Mikrometern aufwies.
  • Beispiel 13: Herstellung einer 1 % Itraconazolsuspension mit Poloxamer mit Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von näherungsweise 220 nm.
  • Ein Itraconazolkonzentrat wurde durch Lösen von 10,02 Gramm Itraconazol in 60 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon hergestellt. Zum Lösen des Arzneimittels war eine Erwärmung auf 70 °C erforderlich. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Portion eines 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethanpuffers (Tris-Puffer) wurde hergestellt und der pH-Wert wurde mit 5 M Salzsäure auf 8,0 eingestellt. Eine wässrige Lösung des grenzflächenaktiven Mittels wurde durch Kombinieren von 22 g/l Poloxamer 407, 3,0 g/l Eiphosphatide, 22 g/l Glycerin und 3,0 g/l Natriumcholatdihydrat hergestellt. 900 ml der Lösung des grenzflächenaktiven Mittels wurden mit 100 ml des Tris-Puffers gemischt, um 1000 ml wässriges Verdünnungsmittel bereitzustellen.
  • Das wässrige Verdünnungsmittel wurde in den Fülltrichter des Homogenisators (APV Gaulin Modell 15MR-8TA) gegeben, der unter Verwendung eines Eismantels gekühlt wurde. Die Lösung wurde schnell gerührt (4700 Upm) und die Temperatur wurde überwacht. Das Itraconazolkonzentrat wurde langsam unter Verwendung einer Spritzenpumpe mit einer Geschwindigkeit von näherungsweise 2 ml/min zugegeben. Die Zugabe war nach näherungsweise 30 Minuten vollständig. Die resultierende Suspension wurde weitere 30 Minuten gerührt, während der Fülltrichter noch in einem Eismantel gekühlt wurde, und ein Aliquot wurde zur Analyse durch Lichtmikroskopie und dynamische Lichtstreuung entfernt. Die zurück gebliebene Suspension wurde anschließend während 15 Minuten bei 10.000 psi homogenisiert. Am Ende der Ho mogenisierung war die Temperatur auf 74 °C angestiegen. Die homogenisierte Suspension wurde in einer 1 l Glasflasche vom Typ I gesammelt und mit einem Gummiverschluss versiegelt. Die die Suspension enthaltende Flasche wurde in einem Kühlschrank bei 5 °C gelagert.
  • Eine Probe der Suspension vor der Homogenisierung zeigte, dass die Probe aus sowohl freien Teilchen, Teilchenklumpen als auch multilamellaren Lipidkörpern bestand. Die freien Teilchen konnten aufgrund von Brownscher Bewegung nicht deutlich sichtbar gemacht werden, jedoch schienen viele der Aggregate aus amorphem nicht kristallinen Material zu bestehen.
  • Die homogenisierte Probe enthielt freie Teilchen von Submikrometergröße mit einer ausgezeichneten Homogenität ohne sichtbare Lipidvesikel. Die dynamische Lichtstreuung zeigte eine monodisperse logarithmische Größenverteilung mit einem mittleren Durchmesser von näherungsweise 220 nm. Die obere kumulative Grenzgröße bei 99 % betrug näherungsweise 500 nm. 11 zeigt einen Vergleich der Größenverteilung der hergestellten Nanosuspension mit derjenigen eines typischen parenteralen Fettemulsionsprodukts (10 % Intralipid®, Pharmacia).
  • Figure 00430001
    Figur 11: Vergleich der Größenverteilungen von Nanosuspensionen (vorliegende Erfindung) und einer kommerziellen Fettemulsion. (Beispiel 13)
  • Beispiel 14: Herstellung einer 1 % Itraconazolnanosuspension mit Hydroxyethylstärke
  • Herstellung von Lösung A: Hydroxyethylstärke (1 g, Ajinomoto) wurde in 3 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) gelöst. Diese Lösung wurde in einem Wasserbad während 1 Stunde auf 70-80 °C erhitzt. In einen anderen Behälter wurde 1 g Itraconazol (Wyckoff) gegeben. Drei ml NMP wurden zugegeben und die Mischung wurde auf 70-80 °C zum Bewirken des Lösens erwärmt (näherungsweise 30 Minuten). Zu dieser heißen Lösung wurde Phospholipid (Lipoid S-100) gegeben. Die Erwärmung wurde bei 70-90 °C während 30 Minuten fortgesetzt bis das gesamte Phospholipid gelöst war. Die Hydroxyethylstärkelösung wurde mit der Itraconazol/Phospholipidlösung vereinigt. Diese Mischung wurde während weiteren 30 Minuten bei 80-95 °C zum Lösen der Mischung erwärmt.
  • Zugabe von Lösung A zu Tris-Puffer: Vierundneunzig (94) ml 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Puffer wurden in einem Eisbad gekühlt. Während die Tris-Lösung schnell gerührt wurde, wurde die heiße Lösung A (siehe oben) langsam tropfenweise zugegeben (weniger als 2 cm3/Minute).
  • Nach vollständiger Zugabe wurde die resultierende Suspension beschallt (Cole-Parmer Ultrasonic Processor – 20.000 Hz, Amplitudeneinstellung 80 %), während sie noch immer in dem Eisbad gekühlt wurde. Es wurde eine feste Sonde von 1 Inch verwendet. Die Beschallung wurde während 5 Minuten fortgesetzt. Das Eisbad wurde entfernt, die Sonde wurde entfernt und wieder abgestimmt und die Sonde wurde wieder in die Suspension eingetaucht. Die Suspension wurde während weiteren 5 Minuten nochmals ohne das Eisbad beschallt. Die Ultraschallsonde wurde noch einmal entfernt und wieder abgestimmt und nach Eintauchen der Sonde wurde die Probe während weiteren 5 Minuten beschallt. Zu diesem Zeitpunkt war die Temperatur der Suspension auf 82 °C angestiegen. Die Suspension wurde wieder schnell in einem Eisbad gekühlt und als festgestellt wurde, dass sie unterhalb der Raumtemperatur war, wurde sie in eine Glasflasche vom Typ I gegossen und versiegelt. Eine mikroskopische Sichtbarmachung der Teilchen wies auf einzelne Teilchengrößen in der Größenordnung von einem Mikrometer oder weniger hin.
  • Nach einem Jahr Lagerung bei Raumtemperatur wurde die Suspension wieder bezüglich der Teilchengröße bewertet und es wurde festgestellt, dass sie einen mittleren Durchmesser von näherungsweise 300 nm aufwies.
  • Beispiel 15: Prophetisches Beispiel von Verfahren A unter Verwendung von HES
  • Die vorliegende Erfindung betrachtet die Herstellung einer 1 % Itraconazolnanosuspension mit Hydroxyethylstärke unter Verwendung von Verfahren A durch Befolgen der Schritte von Beispiel 14 mit der Ausnahme, dass anstelle der NMP-Lösung HES zu der Tris-Pufferlösung gegen würde. Es könnte sein, dass wässrige Lösung zum Lösen des HES erwärmt werden muss.
  • Beispiel 16: Impfung während der Homogenisierung zur Umwandlung einer Mischung von polymorphen Formen in die stabilere polymorphe Form.
  • Probenherstellung. Eine Itraconazolnanosuspension wurde durch ein Mikrofällungshomogenisierungsverfahren folgendermaßen hergestellt. Itraconazol (3 g) und Solutol HR (2,25 g) wurden in 36 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) unter geringem Erwärmen und Rühren zur Bildung einer Arzneimittelkonzentratlösung gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein 0,2 μm Nylonfilter unter Vakuum zum Entfernen nicht gelöster Arzneimittelbestandteile oder Feststoffteilchen filtriert. Die Lösung wurde unter polarisiertem Licht betrachtet, um sicherzustellen, dass nach dem Filtrieren kein kristallines Material vorhanden war. Die Arzneimittelkonzentratlösung wurde dann mit 1,0 ml/Minute zu näherungsweise 264 ml einer wässrigen Pufferlösung (22 g/l Glycerin in 5 mM Tris-Puffer) gegeben. Die wässrige Lösung wurde bei 2-3 °C gehalten und wurde ununterbrochen mit näherungsweise 400 Upm während der Arzneimittelkonzentratzugabe gerührt. Näherungsweise 100 ml der resultierenden Suspension wurden zentrifugiert und die Feststoffe in einer vorher filtrierten Lösung von 20 % NMP in Wasser resuspendiert. Diese Suspension wurde wieder zentrifugiert und die Feststoffe wurden in einen Vakuumofen zur Trocknung über Nacht bei 25 °C überführt. Die resultierende feste Probe wurde mit SMP 2 PRE beschriftet.
  • Probencharakterisierung. Die Probe SMP 2 PRE und eine Probe des Itraconalzol-Ausgangsmaterials wurden unter Verwendung von Pulver-Röntgenbeugung analysiert. Die Messungen wurden unter Verwendung eines Rigaku MiniFlex+ Instruments mit Kupferstrahlung, einer Schrittgröße von 0,02° 2θ und Abtastgeschwindigkeit von 0,25° 2θ/Minute durchgeführt. Die resultierenden Pulverbeugungsmuster sind in 12 gezeigt. Die Muster zeigen, dass SMP-2-PRE signifikant von dem Ausgangsmaterial verschieden ist, was auf die Anwesenheit einer unterschiedlichen polymorphen oder einer pseudopolymorphen Form schließen lässt.
  • Differentialscanningkalorimetrie (DSC)-Spuren für die Proben sind in den 13a und 136 gezeigt. Beide Proben wurden mit 2°/min auf 180 °C in hermetisch versiegelten Aluminiumpfannen erhitzt.
  • Die Spur für das Itraconalzol-Ausgangsmaterial (13a) zeigt bei näherungsweise 165 °C eine scharfe Endotherme.
  • Die Spur für SMP 2 PRE (13b) zeigt bei näherungsweise 159 °C und 153 °C zwei Endothermen. Dieses Ergebnis in Verbindung mit den Pulver-Röntgenbeugungsmustern lassen darauf schließen, dass SMP 2 PRE aus einer Mischung von polymorphen Formen besteht und, dass die vorherrschende Form eine polymorphe Form ist, die weniger stabil als die in dem Ausgangsmaterial vorhandene polymorphe Form ist.
  • Ein weiterer Beweis für diesen Schluss wird durch die DSC-Spur in 14 geliefert, die zeigt, dass bei Erwärmung von SMP 2 PRE durch den ersten Übergang, anschließendem Abkühlen und Wiedererwärmen die weniger stabile polymorphe Form schmilzt und unter Bildung der stabileren polymorphen Form rekristallisiert.
  • Impfung. Eine Suspension wurde durch Kombinieren von 0,2 g festem SMP 2 PRE und 0,2 g Itraconazol-Ausgangsmaterial mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 20 ml (geimpfte Probe) hergestellt. Die Suspension wurde gerührt, bis alle Feststoffe benetzt waren. Eine zweite Suspension wurde auf dieselbe Art hergestellt, jedoch ohne Zugabe des Itraconazol-Ausgangsmaterials (nicht geimpfte Probe). Beide Suspensionen wurden bei näherungsweise 18.000 psi während 30 Minuten homoge nisiert. Die Endtemperatur der Suspensionen nach Homogenisierung betrug näherungsweise 30 °C. Dann wurden die Suspensionen zentrifugiert und die Feststoffe während näherungsweise 16 Stunden bei 30 °C getrocknet.
  • 15 zeigt die DSC-Spuren der geimpften und nicht geimpften Proben. Die Geschwindigkeit zur Erwärmung auf 180 °C betrug für beide Proben 2°/min in den hermetisch versiegelten Aluminiumpfannen. Die Spur für die nicht geimpfte Probe zeigt zwei Endothermen, was darauf schließen lässt, dass nach der Homogenisierung immer noch eine Mischung polymorpher Formen vorhanden war. Die Spur für die geimpfte Probe zeigt, dass Impfung und Homogenisierung die Umwandlung der Feststoffe in die stabilen polymorphen Formen bewirkt. Daher scheint eine Impfung die Kinetik des Übergangs von der weniger stabilen zu der stabileren polymorphen Form zu beeinflussen.
  • Beispiel 17: Impfung während der Fällung zur bevorzugten Bildung einer stabilen polymorphen Form
  • Probenherstellung. Ein Itraconazol-NMP-Arzneimittelkonzentrat wurde durch Lösen von 1,67 g Itraconazol in 10 ml NMP unter Rühren und mildem Erwärmen hergestellt. Die Lösung wurde zweimal unter Verwendung von 0,2 μm Spritzenfiltern filtriert. Dann wurden Itraconazolnanosuspensionen durch Zugabe von 1,2 ml des Arzneimittelkonzentrats zu 20 ml einer wässrigen Empfängerlösung bei näherungsweise 3 °C und unter Rühren bei näherungsweise 500 Upm hergestellt. Eine geimpfte Nanosuspension wurde unter Verwendung einer Mischung von näherungsweise 0,02 g Itraconazol-Ausgangsmaterial in destilliertem Wasser als Empfängerlösung hergestellt. Eine nicht geimpfte Nanosuspension wurde unter Verwendung von allein destilliertem Wasser als Empfängerlösung hergestellt. Beide Suspensionen wurden zentrifugiert, die Überstände abdekantiert und die Feststoffe in einem Vakuumofen bei 30 °C während näherungsweise 16 Stunden getrocknet.
  • Probencharakterisierung. 16 zeigt einen Vergleich der DSC-Spuren für die Feststoffe von den geimpften und nicht geimpften Suspensionen. Die Proben wurden bei 2°/min auf 180 °C in hermetisch versiegelten Aluminiumpfannen erwärmt. Die gestrichelte Linie stellt die nicht geimpfte Probe dar, die zwei Endothermen zeigt, was auf das Vorhandensein einer polymorphen Mischung hinweist.
  • Die durchgezogene Linie stellt die geimpfte Probe dar, die nur eine Endotherme in der Nähe der erwarteten Schmelztemperatur des Ausgangsmaterials zeigt, was darauf hinweist, dass das geimpfte Material die ausschließliche Bildung der stabileren polymorphen Form induzierte.
  • Beispiel 18: Polymorphe Kontrolle durch Impfen des Arzneimittelkonzentrats
  • Probenherstellung. Die Löslichkeit von Itraconazol in NMP bei Raumtemperatur (näherungsweise 22 °C) wurde experimentell zu 0,16 g/ml bestimmt. Eine Arzneimittelkonzentratlösung mit 0,20 g/ml wurde durch Lösen von 2,0 g Itraconazol und 0,2 g Poloxamer 188 in 10 ml NMP unter Erwärmen und Rühren hergestellt. Dann ließ man diese Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, um eine übersättigte Lösung zu erzeugen. Es wurde sofort ein Mikrofällungsexperiment durchgeführt, bei dem 1,5 ml des Arzneimittelkonzentrats zu 30 ml einer wässrigen Lösung, die 0,1 % Deoxycholat, 2,2 % Glycerin enthielt, gegeben wurden. Die wässrige Lösung wurde bei ∼2 °C und einer Rührgeschwindigkeit von 350 Upm während des Zugabeschritts gehalten. Die resultierende Vorsuspension wurde bei ∼13.000 psi während näherungsweise 10 Minuten bei 50 °C homogenisiert. Dann wurde die Suspension zentrifugiert, der Überstand abdekantiert und die festen Kristalle in einem Vakuumofen bei 30 °C während 135 Stunden getrocknet.
  • Das übersättigte Arzneimittelkonzentrat wurde anschließend durch Lagerung bei Raumtemperatur gealtert, um eine Kristallisation zu induzieren. Nach 12 Tagen war das Arzneimittelkonzentrat trüb, was darauf schließen lässt, dass eine Kristallbildung stattgefunden hat. Eine Itraconazolsuspension wurde aus dem Arzneimittelkonzentrat auf dieselbe Weise wie in dem ersten Experiment durch Zugabe von 1,5 ml zu 30 ml einer wässrigen Lösung, die 0,1 % Deoxycholat, 2,2 % Glycerin enthielt, hergestellt. Die wässrige Lösung wurde bei ∼5 °C und einer Rührgeschwindigkeit von 350 Upm während des Zugabeschritts gehalten. Die resultierende Vorsuspension wurde bei ∼13.000 psi während näherungsweise 10 Minuten bei 50 °C homogenisiert. Dann wurde die Suspension zentrifugiert, der Überstand abdekantiert und die festen Kristallen in einem Vakuumofen bei 30 °C während 135 Stunden getrocknet.
  • Probencharakterisierung. Eine Pulver-Röntgenbeugungsanalyse wurde zur Bestimmung der Morphologie der getrockneten Kristalle verwendet. Die resultierenden Muster sind in 17 gezeigt. Es wurde festgestellt, dass die Kristalle aus dem ersten Experiment (unter Verwendung des frischen Arzneimittelkonzentrats) sich aus der stabileren polymorphen Form zusammensetzten. Im Gegensatz dazu setzten sich die Kristalle aus dem zweiten Experiment (gealtertes Arzneimittelkonzentrat) aus der weniger stabilen polymorphen Form zusammen, wobei ebenfalls eine kleine Menge der stabileren polymorphen Form vorhanden war. Daher wird angenommen, dass Altern die Bildung von Kristallen der weniger stabilen polymorphen Form in dem Arzneimittelkonzentrat induzierte, die dann als Impfmaterial während den Mikrofällungs- und Homogenisierungsschritten so wirkte, dass bevorzugt die weniger stabile polymorphe Form gebildet wurde.
    Figure 00490001
    Figur 12: Pulver-Röntgenbeugungsmuster für das Itraconazol-Ausgangsmaterial (oben) und SMP-2-PRE (unten). Das Muster des Ausgangsmaterials wurde zur Verdeutlichung nach oben verschoben. (Beispiel 16)
    Figure 00500001
    Figur 13a: DSC-Spur für das Itraconazol-Ausgangsmaterial. (Beispiel 16)
    Figure 00500002
    Figur 13b: DSC-Spur für SMP-2-PRE. (Beispiel 16)
    Figure 00510001
    Figur 14: DSC-Spur für SMP-2-PRE, die das Schmelzen der weniger stabilen polymorphen Form bei Erwärmung auf 160 °C, ein Umkristallisationsereignis bei Abkühlung und nachfolgendes Schmelzen der stabileren polymorphen Form bei Wiedererwärmung auf 180 °C zeigt. (Beispiel 16)
    Figure 00510002
    Figur 15: Vergleich der SMP-2-PRE-Proben nach Homogenisierung. Durchgezogene Linie = mit Itraconazol-Ausgangsmaterial geimpfte Probe. Gestrichelte Linie = nicht geimpfte Probe. Die durchgezogene Linie wurde zur Verdeutlichung um 1 W/g verschoben. (Beispiel 16)
    Figure 00520001
    Figur 16: Wirkung des Impfens während der Fällung. Gestrichelte Linie = nicht geimpfte Probe, durchgezogene Linie = mit Itraconazol-Ausgangsmaterial geimpfte Probe. Die nicht geimpfte Spur (gestrichelte Linie) wurde zur Verdeutlichung um 1,5 W/g nach oben verschoben. (Beispiel 17)
    Figure 00520002
    Figur 17: Wirkung des Impfens des Arzneimittelkonzentrats durch Altern. Das obere Röntgenbeugungsmuster ist für Kristalle, die aus frischem Arzneimittelkonzentrat hergestellt wurden, und stimmt mit der stabileren polymorphen Form überein (siehe Figur 12, oben). Das untere Muster ist für Kristalle, die aus dem gealterten (geimpften) Arzneimittelkonzentrat hergestellt wurden, und stimmt mit der metastabilen polymorphen Form überein (siehe Figur 12, unten). Das obere Muster wurde zur Verdeutlichung nach oben verschoben. (Beispiel 18)

Claims (25)

  1. Verfahren zur Herstellung von Teilchen von Submikrometergröße einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, dessen Löslichkeit größer in einem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel als in einem zweiten Lösungsmittel ist, welches wäßrig ist, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: (i) Lösen der pharmazeutisch aktiven Verbindung in dem mit Wasser mischbaren ersten Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung, wobei das erste Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus N-Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Milchsäure, Methanol, Ethanol, Isopropanol, 3-Pentanol, n-Propanol, Glycerin, Butylenglykol, Ethylenglykol, Propylenglykol, mono- und diacylierten Monoglyceriden, Dimethylisosorbid, Aceton, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Ethylacetat, Propylacetat, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolestern, Polyethylenglykolsorbitanen, Polyethylenglykolmonoalkylethern, Polypropylenglykol, Polypropylenalginat, Propylenglykol-10-butandiol, Propylenglykol-10-methylglukoseether, Propylenglykol-20-methylglukoseether, Propylenglykol-15-stearylether, Propylenglykoldicaprylat, Propylenglykoldicaprat, Propylenglykollaurat, ausgewählt ist, (ii) Mischen der Lösung mit dem zweiten Lösungsmittel unter Definieren einer Vorsuspension, und (iii) Zugeben von Energie zu der Vorsuspension unter Bildung von Teilchen mit einer durchschnittlichen wirksamen Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm, und wobei der Schritt des Zugebens von Energie Homoge nisierung, Homogenisieren im Gegenstromfluß, Mikrofluidisation und Ultraschall umfaßt.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die in Schritt (ii) erzeugte Vorsuspension die pharmazeutisch aktive Verbindung in einer amorphen Form, in einer semikristallinen Form oder in einer unterkühlten flüssigen Form umfaßt und eine gegebene durchschnittliche wirksame Teilchengröße aufweist, und in Schritt (iii) die Vorsuspension unter Bildung von Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung mit im wesentlichen der gleichen durchschnittlichen wirksamen Teilchengröße der Vorsuspension und in einer stabileren Form getempert wird.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Mischen der Lösung mit dem zweiten Lösungsmittel die Vorsuspension mit Teilchen in einer nadelförmigen zerreibbaren Form bildet.
  4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, weiter umfassend den Schritt des Mischens von einem oder mehreren grenzflächenaktiven Modifizierungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus anionischen grenzflächenaktiven Mitteln, kationischen grenzflächenaktiven Mitteln, nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln und grenzflächenaktiven biologischen Modifizierungsmitteln, in das zweite Lösungsmittel, gegebenenfalls in zwei oder drei Schritten.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, weiter umfassend den Schritt des Mischens von einem oder mehreren grenzflächenaktiven Modifizierungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus anionischen grenzflächenaktiven Mitteln, kationischen grenzflächenaktiven Mitteln, nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln und grenzflächenaktiven biologischen Modifizierungsmitteln in die Lösung, gegebenenfalls in jedwedem von zwei bis fünf Schritten.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Polyoxyethylenfettalkoholethern, Polyoxyethylensorbitfettsäureestern, Polyoxyethylenfettsäureestern, Sorbitestern, Glycerinmonostearat, Polyethylenglykolen, Polypropylenglykolen, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol, Arylalkylpolyetheralkoholen, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren, Polaxaminen, Methylcellulose, Hydroxycellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, nicht-kristalliner Cellulose, Polysacchariden, Stärke, Stärkederivaten, Hydroxyethylstärke, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, ausgewählt ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das anionische grenzflächenaktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Kaliumlaurat, Triethanolaminstearat, Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat, Alkylpolyoxyethylensulfaten, Natriumalginat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure und deren Salzen, Glycerylestern, Natriumcarboxymethylcellulose, Gallensäuren und deren Salzen, Cholsäure, Deoxycholsäure, Glycocholsäure, Taurocholsäure, Glycodeoxycholsäure und Calciumcarboxymethylcellulose, ausgewählt ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das kationische grenzflächenaktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus quaternären Ammoniumverbindungen, Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Chitosanen und Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, ausgewählt ist.
  9. Verfahren gemäß anspruch 4 oder 5, wobei die grenzflächenaktiven biologischen Modifizierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Albumin, Kasein, Heparin, Hirudin oder anderen Proteinen, ausgewählt sind.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das erste Lösungsmittel N-Methyl-2-pyrrolidinon ist.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das grenzflächenaktive Modifizie rungsmittel ein Copolymer von Oxyethylen und Oxypropylen ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei das Copolymer von Oxyethylen und Oxypropylen ein Blockcopolymer ist.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei mindestens eines der grenzflächenaktiven Modifizierungsmittel eine Gallensäure oder ein Salz davon ist.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei mindestens eines der zweiten grenzflächenaktiven Modifizierungsmittel aus Deoxycholsäure, Glycocholsäure, Glycodeoxycholsäure, Taurocholsäure und Salzen dieser Säuren, ausgewählt ist.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 4, weiter umfassend den Schritt des Zugebens eines pH-Regulierungsmittels zu dem zweiten Lösungsmittel.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei das pH-Regulierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Natriumhydroxid, Salzsäure, Trispuffer, Citratpuffer, Acetat, Lactat und Meglumin, ausgewählt ist.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei das pH-Regulierungsmittel zu dem zweiten Lösungsmittel zugegeben wird, um den pH des zweiten Lösungsmittels innerhalb des Bereichs von etwa 3 bis etwa 11 zu bringen.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 1, weiter umfassend den Schritt des Mischens eines Phospholipids in das zweite Lösungsmittel.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Phospholipid aus natürlichen Phospholipiden und synthetischen Phospholipiden ausgewählt ist.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Phospholipid aus der Gruppe, bestehend aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerin, Phosphatidsäure, Lysophospholipiden, Eiphospholipid und Sojabohnenphospholipid, ausgewählt ist.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei der Schritt des Zugebens von Energie den Schritt des Umwandelns der Teilchen der Vorsuspension zu einer kristallinen Form, wie durch DSC bestimmt, einschließt.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Teilchen nach dem Schritt des Zugebens von Energie eine verminderte Tendenz haben, in größere Teilchen zu aggregieren, wenn verglichen zu den Teilchen der Vorsuspension.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Teilchen der Vorsuspension eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße von etwa 2 μm bis etwa 50 nm aufweisen.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Teilchen der Vorsuspension eine durchschnittliche wirksame Teilchengröße von weniger als etwa 400 nm aufweisen.
  25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei der Schritt des Zugebens von Energie Homogenisierung, Homogenisierung im Gegenstromfluß oder Mikrofluidisation umfaßt.
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