BR112012023983B1 - Método e dispositivo para fabricação de micro ou nanopartículas - Google Patents

Método e dispositivo para fabricação de micro ou nanopartículas Download PDF

Info

Publication number
BR112012023983B1
BR112012023983B1 BR112012023983-0A BR112012023983A BR112012023983B1 BR 112012023983 B1 BR112012023983 B1 BR 112012023983B1 BR 112012023983 A BR112012023983 A BR 112012023983A BR 112012023983 B1 BR112012023983 B1 BR 112012023983B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
solvent
substances
nanoparticles
reactor
gas
Prior art date
Application number
BR112012023983-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012023983A2 (pt
BR112012023983A8 (pt
Inventor
Bernd Baumstümmler
Bernd Penth
Felix Penth
Akif Emre Türeli
Original Assignee
Instillo Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Instillo Gmbh filed Critical Instillo Gmbh
Publication of BR112012023983A2 publication Critical patent/BR112012023983A2/pt
Publication of BR112012023983A8 publication Critical patent/BR112012023983A8/pt
Publication of BR112012023983B1 publication Critical patent/BR112012023983B1/pt

Links

Classifications

    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
    • B01J2/06Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a liquid medium
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
    • B01J2/04Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a gaseous medium
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82BNANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B1/00Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82BNANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00Nanotechnology
    • Y10S977/70Nanostructure
    • Y10S977/773Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Accessories For Mixers (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

método e dispositivo para fabricação de micro ou nanopartículas. a invenção se refere a um método para fabricação de micro ou nanopartículas de substância solúveis ou insolúveis na água por meio de precipitação controlada, coprecipitação e processos de auto-organização em reatores microjet, sendo que um solvente, que contém, pelo menos, uma molécula alvo, e um não-solvente, são misturados como jatos que se encontram com pressão e taxas de fluxo definidas em um reator microjet, sendo que ocorre uma precipitação muito rápida, uma coprecipitação ou uma reação química, onde no âmbito delas surgem micro ou nanopartículas. para gerar um método desse tipo, no qual possa ser controlado de maneira seletiva o tamanho da partícula das micro e nanopartículas resultantes, é proposto, no âmbito da invenção, que o tamanho das partículas seja controlado por meio da temperatura, que surge na colisão do solvente com o não solvente, da taxa de fluxo do solvente e não solvente e/ou da quantidade de gás, sendo que com baixas temperaturas, altas taxas de fluxo do solvente e do não solvente bem como completa ausência do gás são obtidos pequenos tamanhos de partículas.

Description

DESCRIÇÃO
A invenção se refere a um método para fabricação de micro ou nanopartículas de substâncias solúveis ou insolúveis na água por meio de precipitação controlada, coprecipitação e processos de auto-organização em reatores microjet, sendo que são misturados um solvente, que contém, pelo menos, uma molécula alvo, e um não-solvente como jatos que se encontram com pressão e taxas de fluxo definidas em um reator microjet, sendo que ocorre uma precipitação muito rápida, uma coprecipitação ou uma reação química, no âmbito das quais surgem micro ou nanopartículas.
Ela se refere também a um dispositivo para fabricação de micro ou nanopartículas de substâncias solúveis ou insolúveis na água em reatores microjet, que apresentam, pelo menos, dois injetores com bombas atribuídas a cada um deles e tubos condutores para injetar respectivamente um meio líquido em um compartimento do reator fechado por uma carcaça do reator, em um ponto de colisão comum, sendo que é provida uma primeira abertura na carcaça do reator, por meio da qual pode ser inserido um gás para manter a atmosfera gasosa no compartimento do reator, principalmente, no ponto de colisão dos jatos de líquido, bem como para resfriamento do produto gerado, e sendo que está provida uma outra abertura para remoção do produto gerado e do gás em excesso para fora da carcaça do reator.
Vários setores industriais, principalmente na área da medicina e farmácia, registram uma grande necessidade em micronização ou nanonização de grandes partículas. Em especial, na área da farmácia esses métodos são utilizados com cada vez mais frequência, para aumentar a biodisponibilidade de substâncias ativas ou para levar uma ou mais substâncias ativas de forma seletiva ao seu local de ação.
Por biodisponibilidade deve ser entendido o grau com o qual uma substância ativa pode ser disponibilizada ao tecido alvo após sua administração. São conhecidos diversos fatores que podem influenciar a biodisponibilidade como, por exemplo, a solubilidade da substância na água, a taxa de liberação ou o tamanho da partícula. Portanto, a biodisponibilidade pode ser melhorada por meio de micronização ou nanonização em caso de substâncias pouco solúveis em água, por meio do aumento da solubilidade ou da taxa de liberação.
Uma outra possibilidade para aumentar a biodisponibilidade representa a assim chamada “drug targeting” ou “drug delivery”, a qual se baseia na distribuição das partículas no tecido alvo conforme o tamanho das partículas ou por meio de uma estrutura da partícula de tal modo que elas dispõem de modificações adequadas da superfície, que as fazem capazes de alcançar de maneira seletiva o local de absorção ou ação.
2/13
Um método desses para a fabricação de micropartículas e nanopartículas são descritas em diferentes registros de patentes e patentes, por exemplo, US 5,833,891 A, US 5,534,270 A, US 6,862,890 B, US 6,177,103 B, DE 10 2005 053 862 A1, US 5,833,891 A, US 5,534,270 A, US 6,862,890 B, US 6,177,103 B, DE 10 2005 017 777 A1 e DE 10 2005 053 862 A1.
Na WO 02/60275 A1 são descritos métodos para fabricação de nanopartículas, nos quais são carregados eletricamente dois líquidos que não se misturam para obtenção de um encapsulamento. Nesse caso a utilização de substâncias tóxicas não é eliminada, o que pode influenciar significativamente a qualidade do produto. Além disso, não é possível com esse método controlar o tamanho da partícula.
Na US 2009/0214655 A1 são empregados novamente dois líquidos que não se misturam e, apesar de ser utilizado ali, para fabricação de nanopartículas, um microreator, é somente descrita nessa patente a fabricação de emulsões. Além disso, a fabricação é realizada em um compartimento preenchido por líquido, no qual também não é possível controlar o tamanho ou as características da partícula e, além disso, pelo fato de que as reações serem realizadas em microcanais o bloqueamento do dispositivo ocorre facilmente.
As técnicas conhecidas para a fabricação de nanopartículas apresentam, no entanto, muitas desvantagens.
As técnicas, assim denominadas, “top-down” que abrangem a maioria dos métodos de redução mecânicos, como moagem a seco ou a úmido, resguardam o risco de uma infecção microbiótica, contaminação por meio do atrito das esferas de moagem ou degradação da substância ativa, especialmente, porque esse método precisa de longos períodos de moagem para a micronização da substância ativa. E mesmo assim, no caso da moagem a seco, mesmo após longos períodos de moagem podem ser alcançados apenas tamanhos de partículas não inferiores a aproximadamente 100 micrômetros.
Há uma série de, assim denominadas, preparações “Bottom-up” (ascendentes) para produção de nanopartículas, como a relargagem, a emulsificação, a evaporação do solvente ou a evaporação por pulverização de líquidos supercríticos.
Independente de qual dessas preparações são seguidas, para serem produzidas nanopartículas farmacológicas, obtém-se em qualquer caso um aumento da superfície em comparação às partículas com um tamanho maior que 1 pm.
O aumento da superfície e das interações da superfície pode influenciar positivamente a taxa de liberação e possibilitar que as características farmacocinéticas de um medicamento sejam controladas. Apesar disso, a maioria desses métodos apresentam limitações por precisarem de um alto emprego de energia, proporcionarem poucos ganhos, mostrarem problemas no “upscaling” (transferência do experimento laboratorial para a produção industrial), ser difícil controlar o tamanho e características da partícula, precisar
3/13 ser empregadas substâncias orgânicas relativamente tóxicas ou o método em si é de difícil execução. Esses fatores limitam o seu emprego para a produção comercial de nanopartículas.
Entre esses diversos métodos são descritos a nanoprecipitação ou método por intercâmbio do solvente na US 5,118,529 A. Esse método relativamente simples inclui em uma etapa a formação de nanopartículas por meio de uma precipitação em solvente com não solvente. Em caso ideal, o polímero e a substância ativa são diluídos no mesmo solvente e se precipitam então como nanopartículas ao entrar em contato com o não solvente (geralmente água).
A rápida formação de nanopartículas é condicionada por meio do efeito de Maragoni como resultado das turbulâncias no ponto de colisão do solvente com o não solvente e a difusão do solvente no não solvente.
A precipitação resulta na produção de nanopartículas na faixa de 100 a 300 nm com uma distribuição do tamanho da partícula relativamente estreita com a utilização de diferentes polímeros. Os modificadores da superfície não são necessários em todos os casos. Como solventes não são empregados normalmente apenas solventes tóxicos.
O estado da técnica descrito revelea que, principalmente, na indústria farmacêutica são necessários métodos inovadores que evitem todas as desvantagens associadas aos métodos convencionais mencionados acima.
Na DE 10 2009 008 478 A1 é descrito um método, no qual ocorre uma precipitação em solvente/não solvente com uma secagem por pulverização in-situ na presença de moléculas surfactantes, onde é empregado um reator microjet de acordo com a EP 1 165 224 B1. Um reator microjet desse tipo apresenta, pelo menos, dois injetores com uma bomba atribuída a cada um deles e tubos condutores para injetar em cada um meio líquido em um compartimento do reator fechado por uma carcaça do reatorem um ponto de colisão comum, sendo que está prevista uma primeira abertura na carcaça do reator, por meio da qual pode ser inserido um gás, um líquido vaporizado, um líquido refrigerante ou um gás refrigerante para manter a atmosfera gasosa no interior do reator, principalmente no ponto de colisão dos jatos de líquidos, bem como para resfriamento do produto gerado, e uma outra abertura para remoção do produto gerado e do gás em excesso para fora do compartimento do reator. Portanto, é inserido por meio de uma abertura no compartimento do reator um gás, um líquido vaporizado ou um gás refrigerante para manter a atmosfera gasosa no interior do reator, principalmente no ponto de colisão dos jatos de líquidos, bem como para resfriar o produto gerado e o produto gerado e o gás em excesso são removidos para fora da carcaça do reator através de uma abertura por meio de sobrepressão no lado de entrada do gás ou por meio de subpressão no lado de saída do gás e do produto.
Na DE 10 2009 008 478 A1 a substância ativa é dissolvida em uma fase orgânica
4/13 que se mistura em água, junto com uma molécula surfactante. Essa solução orgânica e água, que se aplica como não solvente, são bombeadas com o axílio de duas bombas através de capilares próprios de aço inoxidável com taxas de fluxo e pressão constantes e colidem um no outro, no microreator (o, assim denominado, reator Microjet) como impinging jets. O solvente e o não solvente são rapidamente misturados ali dentro, sendo que a substância ativa se precipita como nanopartícula e a suspensão de nanopartículas gerada desse modo é impulsionada para fora do reator MicroJet com ar comprimido aquecido em altas temperaturas ou com um gás inerte.
O gás vaporiza o solvente orgânico e a água, sendo que a nanopartícula de substância ativa está revestida de moléculas modificadoras da superfície, depois que ambas as fases líquidas foram vaporizadas. Na fase final do método as nanopartículas estão presentes em formato de pó.
O elemento essencial na DE 10 2009 008 478 A1 é, portanto, a utilização de ar aquecido ou gás inerte em conjunto com um modificador da superfície de tal modo que durante a precipitação da substância ativa, o solvente e o não solvente são vaporizados e os modificadores da superfície envolvem as nanopartículas, para inibir desse modo uma outra agregação das partículas e o crescimento de Oswald.
Apesar de que por meio do método descrito na patente DE 10 2009 008 478 A1 poder ser controlado eficientemente o tamanho das partículas, a necessidade do emprego de modificadores da superfície significa uma limitação no emprego da tecnologia para diversas estratégias de produção de micropartículas ou nanopartículas.
É tarefa da invenção, portanto, gerar um método conforme o termo geral, no qual o tamanho das partículas das nano ou micropartículas geradas possa ser controlado de maneira seletiva. Nesse caso elas devem apresentar uma distribuição estreita do tamanho e possibilitar também a fabricação de formulações modificadoras da superfície para utilização na Drug Delivery e Drug Targeting.
Essa tarefa é solucionada de acordo com a invenção ao ser controlado o tamanho da partícula por meio da temperatura, que surge na colisão do solvente com o não solvente, da taxa de fluxo do solvente e não solvente e/ou da quantidade de gás, sendo que com baixas temperaturas, alta taxa de fluxo de solvente e não solvente bem como presença integral do gás são obtidas partículas em pequenas dimensões.
Nessa ocasião é possível que o tamanho das partículas seja controlado somente por meio da temperatura, somente por meio da taxa de fluxo ou somente por meio da quantidade de gás ou por meio das combinações desejadas de dois parâmetros.
Está no âmbito da invenção, que a molécula alvo é selecionada do grupo composto de substâncias de emprego biológico, substâncias para formação de imagem, substâncias cosméticas, corantes, pigmentos, alimentos, suplementos alimentares, biocidas, inseticidas,
5/13 fungicidas, pesticidas, herbicidas, substâncias de emprego farmacêutico, em especial produtos farmacêuticos humanos ou veterinários.
Uma formação avançada da invenção consiste no fato de que o não solvente contém, pelo menos, um aditivo auxiliar.
O não solvente pode, porém, também ser composto exclusivamente de água.
Nesse contexto, comprovou-se como vantajosa a proporção de peso da molécula alvo em relação ao aditivo auxiliar de, pelo menos, 1:100.
Em uma estruturação preferida da invenção é previsto que o solvente e o não solvente sejam vaporizados exclusivamente a partir da suspensão resultante.
No âmbito da invenção se encontra também um dispositivo para fabricação de nano e micropartículas de substâncias solúveis ou insolúveis em água nos reatores microjet, que apresentam, pelo menos, dois injetores com uma bomba atribuída a cada um deles e tubos condutores para injetar respectivamente um meio líquido em um compartimento do reator fechado por uma carcaça do reator em um ponto de colisão comum, sendo que está prevista na carcaça do reator uma primeira abertura, através da qual é inserido um gás para manter a atmosfera gasosa no compartimento do reator, principalmente no ponto de colisão dos jatos de líquidos, bem como para resfriamento do produto gerado, bem como uma outra abertura para remoção do produto gerado e do gás em excesso para fora da carcaça do reator, onde são providos meios para controle da temperatura dos líquidos, da taxa de fluxo dos líquidos e/ou meios para controlar a quantidade de gás no compartimento do reator.
No âmbito da invenção foi descoberto surpreendentemente que o tamanho das partículas pode ser relevantemente controlado por meio da temperatura, que surge na colisão dos líquidos. Tamanhos de partículas a serem reduzidos são obtidos nesse caso por meio de baixas temperaturas. Do mesmo modo, tamanhos de partículas a serem reduzidas são obtidas por meio da redução da quantidade de gás no compartimento do reator ou até a completa ausência de gás no compartimento do reator.
A presente invenção tem como base também o surpreendente conhecimento de que com crescentes quantidades de ar, as interações das camadas de difusão formadas são influenciadas de tal modo que, finalmente, com várias aplicações podem ser geradas nanopartículas e em alguns casos pode chegar a um crescimento indesejado de cristais. Ao contrário foi surpreendentemente descoberto que a completa falta de ar ou gás inerte leva à formação de partículas menores. Para o caso em que não é empregada nenhuma corrente de gás, a rápida precipitação das partículas termina aparentemente assim que as correntes de líquidos alcançam a borda externa do prato de líquido, que é formado por meio da colisão das correntes de líquidos como impinging jets. Isso resulta provavelmente e um término precoce do crescimento da partícula e em partículas menores com uma distribuição homogênia do tamanho.
6/13
O efeito do fluxo de gás juntamente com o agravante do aquecimento para vaporização do solvente pode ser esclarecido provisoriamente, no que se refere ao tamanho da partícula, da seguinte maneira.
Com baixas temperaturas, a solubilidade é reduzida e a zona de metaestabilidae fica estreita, de tal modo que pode ser alcançada facilmente uma sobresaturação ao injetar o solvente no anti-solvente.
O processo de nucleação é um processo de perda de energia livre e libera calor, com isso é promovida uma alta taxa de nucleação com temperaturas bem baixas.
Uma temperatura baixa pode inibir o crescimento da partícula. Por isso são formadas partículas de tamanhos menores, em razão da alta taxa de nucleação e da taxa de crescimento lenta com baixas temperaturas.
O conhecimento de que com temperaturas crescentes o tamanho da partícula e o grau de agregação também aumentam, pode ser deduzida do fato de que a substância ou o aditivo se encontra mais próximo, com temperaturas mais altas, em sua temperatura de transição vítrea.
O tamanho da partícula pode também ser controlado por meio da taxa de fluxo de solvente e não solvente, sendo que com uma alta taxa de fluxo são obtidas partículas pequenas e com uma baixa taxa de fluxo grandes partículas.
A expressão reator de precipitação ou reator microjet abrange todas as geometrias como descrito nas EP 1 165 224 B1 e DE 10 2009 008 478 A1.
Neste ponto é importante mencionar que um reator microjet operado sem ar, como é conhecido da EP 1 165 224 B1, não pode ser substituído por um microreator comum para a tarefa imposta, pois a mistura com um microreator comum, por exemplo, projetado como misturador T, leva a períodos muito altos de mistura, porque ele trabalha regularmente na seção laminar. Para a execução do método de acordo com a invenção, o reator microjet pode ser executado de tal maneira que os jatos de líquidos se encontrem em um ângulo diferente de 180° ou que os jatos se misturem em uma área de impacto em comum. Entretanto, nesses casos o tamanho da partícula que pode ser atingido aumenta.
Além disso pode ser determinado que o reator microjet é o único reator no qual a precipitação ou outros tipos de reações são executadas livremente em um compartimento preenchido com gás. Por meio disso é possível determinar o tamanho da partícula alterando-se os parâmetros do processo como temperatura, pressão ou taxa de fluxo. Em razão do fato de que a reação é realizada em um compartimento livre, é possível que o produto ou os produtos secundários bloqueiem a reação e podem levar assim a uma paralisação de todo o sistema.
Formulações de nanopartículas ou micropartículas são fabricadas também de acordo com a invenção para o Drug Targeting e o Drug Delivery. Para isso é necessário formular
7/13 substâncias solúveis em água com os aditivos auxiliares adequados para sistemas de nano ou micropartículas. Nos métodos existentes até o presente, porém, foi apenas possível formular substâncias ativas insolúveis em água, cuja produção se baseia exclusivamente na precipitação dessas partículas em razão de sua baixa solubilidade a altas temperaturas com o emprego de gás inerte ou ar aquecidos.
Na presente construção do ensaio, no qual não é empregado fluxo de gás durante o ciclo operacional, é possível também se fabricar nanopartículas a partir de moléculas insolúveis em água e isso com redução simultânea das temperaturas dos líquidos utilizados como não solventes, do reator microjet e/ou do solvente que contém a substância de tal modo que a solubilidade da substância em questão na mistura de solvente e não solvente é também reduzida, de maneira que a substância se precipita como nanopartícula, sendo que elas pode ser revestidas a seguir com a utilização de um segundo reator microjet, que está acoplado diretamente no primeiro reator microjet em um método de duas etapas, com um aditivo adequado. As nanopartículas geradas podem ser revestidas com aditivos auxiliares ou substâncias biologicamente ativas por meio de absorção ou integração na superfície, por exemplo, para torná-las resistentes ao suco gástrico ou mucoadesivas.
As partículas geradas na precipitação podem ser submetidas, por exemplo, imediatamente após a precipitação (p. ex., dentro de 0,1 a 5 s) em um segundo reator microjet em cascata ou posteriormente a um tratamento mecânico. Esse tratamento mecânico pode ocorrer por meio de ultrassom, pressionamento da dispersão com pressão por meio de injetores ou por meio de forte agitação, por exemplo, por meio de um UltraTurrax ou como “Impinging Jets” (jatos que se encontram) por meio de tratamento simples ou múltiplo. Desse modo as partículas podem ser estabilizadas em um processo contínuo.
É possível também gerar com o método de acordo com a invenção partículas magnéticas.
Além disso, é possível também precipitar-se substâncias altamente solúveis em água como nanopartículas por meio de um processo de auto-organização, no qual são precipitados derivados insolúveis após uma reação como uma neutralização ou uma relargagem, que acontece dentro do reator microjet. Uma molécula alvo ativa pode, por exemplo, ser gefãllt por meio da reação com um ou mais aditivos auxiliares de maneira a serem geradas partículas que são insolúveis na mistura de solvente/não solvente. É possível também que uma molécula alvo ativa com um produto de reação insolúvel de dois ou mais aditivos auxiliares seja coprecipitada.
Uma outra vantagem da ausência de gás aquecido da-se pelo fato de que moléculas sensíveis incluindo, mas não limitadas a eles, proteínas, peptídeos, marcador biológico e biofarmacêuticos, também podem ser formuladas e sem perder suas atividades biológicas.
A presente invenção possibilita também a coprecipitação de uma substância de
8/13 solubilidade baixa com um aditivo farmacêutico sem surfactante e a modificação da superfície dessas nanopartículas com moléculas biologicamente ativas para emprego na Drug Delivery e Drug Targeting.
Com isso constitui a tarefa da presente invenção disponibilizar um método e um dispositivo que permitam, com base em uma precipitação em solvente/não solvente com o emprego de um reator microjet, gerar nanopartículas ou micropartículas estabilizadas em forma de suspensões de substâncias solúveis e insolúveis em água com alto proveito. Está dentro desse contexto que elas apresentam uma distribuição estreita do tamanho e também possibilitam a produção de formulações para emprego na Drug Delivery e Drug Targeting. A construção com emprego de aparelhos possibilita uma fabricação de processo otimizado por meio do emprego de planejamento estatístico do ensaio e da parametrização automatizada em conexão com uma determinação online do tamanho da partícula.
O método é robusto, pode ser escalado e empregado em diversas substâncias solúveis e insolúveis em água inclusive substâncias biológicas.
A invenção é esclarecida a seguir mais detalhadamente.
São mostrados nas figuras:
FIG. 1- a construção com adição de ar para produção de micropartículas e nanopartículas,
FIG. 2 - a construção sem adição de ar para produção de micropartículas e nanopartículas,
FIG. 3 - o efeito da proporção da taxa de fluxo sobre o tamanho da partícula,
FIG. 4 - a representação do efeito da temperatura sobre o tamanho da partícula, sendo que o eixo x indica a temperatura em °C e o eixo y o tamanho da partícula em nm,
FIG. 5 - a representação do efeito da pressão do gás sobre o tamanho da partícula, sendo que o eixo x indicada a pressão em bar e o eixo y o tamanho da partícula em nm,
FIG. 6 - imagens por tomografia eletromagnética de nanopartículas que foram geradas com um reator microjet,
FIG. 7 - diagrama em 3D do efeito do gás e da temperatura sobre o tamanho da partícula, sendo que o eixo x indica a temperatura em °C, o eixo y o tamanho da partícula em nm e o eixo z a pressão em bar.
A presente invenção faz uso da precipitação em solvente/não solvente de maneira que as correntes de solvente e não solvente com taxas de fluxo acima de 0,1 ml/min como impinging jets (jatos que se encontram) e que colidam com uma velocidade maior que, preferencialmente, 1 m/s, melhor ainda acima de 50 m/s e com um coeficiente de Reynold acima de 100, preferencialmente acima de 500. O solvente e o não solvente são formados nos injetores em jatos, que são preferencialmente menores que 1000 pm, especialmente preferidos menores que 500 pm, porém o melhor é abaixo de 300 pm com pressões de
9/13 normalmente 1 bar, preferivelmente mais do que 10 bar e especialmente preferido acima de 50 bar, sendo que a pressão no presente método é controlada por meio de um regulador de pressão.
Esses dois impinging jets colidem no reator microjet de tal forma que a precipitação ocorre no ponto de encontro dos jatos, que ali, dependendo da geometria do reator, forma uma estrutura em formato de prato duplo de correntes de líquidos se movimentando rapidamente, em cuja área da borda do prato ocorre uma rápida mistura, normalmente com velocidades de mistura abaixo de 1 milisegundo, frequentemente abaixo de 0,5 milisegundos, na maioria das vezes abaixo de 0,1 milisegundo.
Na presente invenção, o conceito solvente significa um solvente com uma ou mais substâncias alvo contidas nele com um ou mais aditivos auxiliares inclusive, mas não limitado a eles, aditivos farmacêuticos, moléculas surfactantes, polímeros, co-polímeros ou polímeros em bloco.
O conceito não solvente significa igualmente um solvente com uma ou mais substâncias alvo ou aditivos auxiliares contidos nele, que encontram emprego na fabricação de nanopartículas ou micropartículas.
Esses líquidos podem ser aquecidos ou resfriados por meio de um aquecimento externo ou diretamente na bomba, para possibilitar que as substâncias alvo e/ou aditivos auxiliares se dissolvam ou para possibilitar a formação de nanopartículas com o tamanho desejado ou ainda para estabilizar as moléculas obtidas.
A presente invenção inclui métodos para fabricação de partículas a partir de substâncias solúveis ou insolúveis em água por meio de um reator microjet com estabilização simultânea das partículas com um ou mais aditivos auxiliares ou modificadores da superfície e um tamanho de partícula resultante de até 2.000 nm, preferivelmente abaixo de 1000 nm, especialmente preferido abaixo de 500 nm e melhor abaixo de 200 nm com índice de polidispersão normalmente abaixo de 2,0, preferivelmente 1,0 e especialmente preferido abaixo de 0,4.
Em alternativa uma outra execução da invenção inclui um método e um equipamento que possibilitam processos de auto-organização, nos quais uma ou mais moléculas alvo ativas reagem com um ou mais aditivos auxiliares, solúveis em não solvente, e resultam desse modo em um produto que não é solúvel na mistura de solvente e não solvente e com isso possibilita a formação de micropartículas ou nanopartículas de diferentes tamanhos, dependendo do parâmetro, inclusive, mas não limitado a eles, taxa de fluxo ou concentração das substâncias.
É possível também a coprecipitação de uma ou mais substâncias alvo ativas com um produto de reação não solúvel de um ou mais aditivos auxiliares.
A presente invenção inclui ainda métodos para a coprecipitação de uma ou mais
10/13 substâncias alvo ativas com um ou mais aditivos auxiliares adequados, nos quais a substância está dissolvida no aditivo auxiliar em uma dimensão molecular de tal modo a formarem sistemas particulares e incluírem o revestimento da superfície desses sistemas com moléculas alvo adequadas, inclusive anticorpos, mas não limitados a eles.
No caso das substâncias ativas mencionadas acima estão incluídas substâncias de emprego biológico, substâncias para formação de imagem, substâncias de emprego farmacêutico, substâncias de emprego cosméticos, substâncias da área alimentícia ou suplementos alimentares e, principalmente, medicamentos para emprego em humanos ou medicamentos veterinários.
O solvente e o não solvente são soluções ou misturas como componentes líquidos, que podem conter seu componente de produção em massa tanto na solução como em forma de suspensão.
O solvente e o não solvente, empregados na presente invenção, podem ser uma fase líquida ou orgânica ou uma solução, mistura, emulsão ou suspensão ou também uma combinação deles.
Solventes orgânicos desse tipo podem do tipo que se misturam em água ou não. Aos solventes orgânicos adequados estão incluídos, mas não limitados a eles, substâncias que se misturam bem em água como etanol, metanol, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetila, acetona, 2-isopropanol e substâncias que não se misturam bem como toluol, hexan, heptan, pentan e cloreto de metileno.
Moléculas alvo medicamentosas adequadas podem ser selecionadas a partir de uma variedade de classes de medicamentos conhecidas, inclusive, mas não limitado a analgésicos, substâncias anti-inflamatórias, antelmínticos, antiarrítimicos, antibióticos (inclusive penicilina), anticogulantes, antidepressivos, substâncias antidiabéticas, antieplépticos, anti-histamínicos, substâncias anti-hipertensivas, antimuscarínicos, susbtâncias antimicobacterianas, susbtâncias antineoplásicas, imunosupressivas, susbtâncias antitireoidianas, substâncias antivirais, sedativos ansiolíticos (hipnóticos e neurolépticos), adstringentes, substâncias bloqueadores dos beta-adrenoceptores, produtos derivados de sangue e produtos de reposição sanguínea, substâncias inotrópicas para o coração, contrastes, corticoesteroides, substâncias supressoras da tosse (expectorantes e mucolíticos), substâncias diagnosticas, substâncias para formação de imagens diagnosticas, diuréticos, substâncias dopaminérgicas (substâncias contra mal de Parkinson), hemostáticos, substâncias imunológicas, substâncias para regulação de gordura, relaxantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratireoidica e bifosfonato, prostaglandina, radiofarmacêuticos, hormônios sexuais (inclusive esteroides), substâncias antialérgicas, estimulantes e anoréxicos, simpatomiméticos, substâncias tireoidicas, vasodilatadores e xantinas.
11/13
As substâncias são obtidas comercialmente e/ou podem ser obtidas por meio de técnicas mundialmente conhecidas. Desde que empregáveis, as substâncias ativas mencionadas acima podem ser utilizadas como uma base livre ou como um ou mais de seus sais.
As substâncias ativas mencionadas acima podem ser processadas de tal maneira que elas possam ser empregadas em uma variedade de composições e formulações farmacêuticas como, por exemplo, para a administração oral em forma de comprimidos, cápsulas ou suspensões, para administração pulmonar ou nasal, administração tópica, administradas como emulsões, loções ou cremes, administração parental em formato de suspensões, microemulsões ou formulaõçes de depósito.
Nesse âmbito podem ser incluídos aditivos auxiliares como, por exemplo, diluentes inertes, substâncias solubilizantes, substâncias de suspensão, adjuvantes, substâncias umidificantes, substâncias adoçantes, perfumantes ou aromatizantes, substâncias isotônicas, dispergentes coloidais e surfactantes inclusive, mas não limitado a, fosfolipídeos eletricamente carregados como, por exemplo, dimiristoil-fosfatidil-glicerol, ácido algínico, alginato, resina da acácia, goma arábica, 1,3-butilenoglicol, cloreto de benzalcônio, dióxido de silicone coloidal, cera emulsificante cetomacrogol, caseína, estearato de cálcio, cloreto de cetil-piridina, álcool cetílico, colesterol, carbonato de cálcio, CRODESTAS F-110, que é uma mistura de estearato de sacarose e estearato de disacarose (Croda Inc.), tone, caolina e bentonita, derivados da celulose e seus sais como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose e seus sais como, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, fosfato dicálcico, brometo de dodeciltrimetil-amônia, dextrano, dialquilester do sulfosuccinato de sódio (p. ex. AEROSEL OT, American Cynamid), gelatina, glicerina, monoestearato de glicerina, glucose, Pisononilfenoxipoli(glicidol), também conhecido como OLIN 10-G ou surfactante 10-GR (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); glucamida como octanoil-N-metilglucamida, decanoil-Nmetilglucamida, heptanoil-N-metilglucamida, lactose, lecitina(fosfatídeo), maltosídeos como n-dodecil-B-D-maltosídeo, manitol, estearato de magnésio, silicato de magnésio-alumínio, óleos como óleo de algodão, óleo de sementes, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de gergelim; parafina, amido da batata, polietilenoglicol (p. ex. CARBOWAX 3350 , CARBOWAX 1450 e CARBOPOL 9340 (Union Carbide)), éster alquílico de polietileno (p. ex. macrogol éter como CETOMACROGOL 1000), éster de ácido graxo polioxietileno-sorbitol (p. ex. TWEENS, ICI Specialty Chemicals), derivados do óleo de rícino polioxietileno, estearato de polioxietileno, álcool polivinílico (PVA), pirrolidona polivinílica (PVP), fosfato, 4(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol-polímero com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como ASTYLOXAPOL, SUPERIONE e TRITON), poloxâmeros e polaxaminas (p.
12/13 ex. PLURONICS F68LF, F87, F108 e TETRONIC 908 adquiríveis junto à BASF Corporation, Mount Olive, N.J.), piranosídicos como n-hexil-B-D-glucopiranosida, n-decil-B-Dglucopiranosida, n-octil-B-D-glucopiranosida, compostos quartais de amônio, ácido silícico, amidos, amidos, sorbitolester, carbonato de sódio, polietilenoglicóis sólidos, dodecilsulfato de sódio, laurilsulfato de sódio (p. ex. DUPONAL P, DuPont), ácido esteárico, sacarose, amido da tapioca, talco, tioglucosideos como n-heptil-B-D-tioglucosideo, tragant, trietanolamina, TRITON X-200 (Rohm und Haas); e similares.
Os diluentes inertes, substâncias diluentes, emulsificadores, adjuvantes, substâncias umidificantes, substâncias isotônicas, detergentes coloidais e umidificantes são obtidos comercialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelos especialista.
Esses aditivos, como eles são empregados na presente invenção, podem possuir potencialmente também atividades próprias, inclusive moléculas antioxidantes, sendo que esses aditivos não estão limitados ao grupo das moléculas antioxidantes.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Nanopartículas foram fabricadas ao serem utilizados nifedipina como substância modelo e Eudragit S 100 como aditivo auxiliar modelo. Eudragit S 100 em uma concentração de 10 mg/ml foi dissolvido em acetona junto com nifedipina em uma concentração de 1 mg/ml. Como não solvente foi utilizado água. As temperaturas do solvente, não solvente e do reator microjet foram ajustadas em 40°C. Poderíam ser produzidas partículas com diferentes tamanhos de partícula alterando-se a taxa de fluxo do solvente e do não solvente. Os tamanhos de partículas obtidos estão apresentados na tabela (FIG. 3).
EXEMPLO 2
Foram fabricadas nanopartículas como descrito no exemplo 1, sendo que com diferentes temperaturas foi fixada a taxa de fluxo do solvente e do não solvente em 10 ml/min, para se observar a influência da temperatura sobre o tamanho da partícula. Os tamanhos de partículas obtidos estão apresentados no diagrama (FIG. 4). O eixo x fornece o tamanho de partícula, o eixo y a temperatura correspondente. Com o aumento da temperatura pode ser observado um crescimento do tamanho da partícula.
EXEMPLO 3
Foram fabricadas nanopartículas como descrito no exemplo 1, sendo que a diferentes pressões do gás foi fixada a taxa de fluxo para o solvente e o não solvente em 10ml/min, para observar a influência da pressão do gás sobre o tamanho da partícula. Para esse experimento foi incluído à construção do ensaio, como descrito na figura 1, um tubo condutor de gás adicional, através do qual o gás nitrogênio inerte pode ser adicionado. Com essa construção do ensaio pode ser evidenciado um crescimento do tamanho da partícula
13/13 com o aumento da pressão do gás. Os resultados do experimento desse exemplo estão apresentados no diagrama (FIG. 5). O eixo x mostra o tamanho da partícula [nm], o eixo y a pressão do gás [bar], Esse exemplo mostra que com o aumento da pressão do gás pode ser observado um aumento no tamanho da partícula.
Uma construção exemplificada do dispositivo de acordo com a invenção se encontra ilustrado nas figuras 1 e 2, sendo que o dispositivo abrange uma unidade de cálculo e controle (1), entradas de gás e ar (2), um sensor de pressão para regulação da pressão do ar (3), um sensor de pressão para regulação da pressão (3; 21) da adição de reatantes, um filtro (5, 20), bombas (6, 19), um recipiente para reatantes não solventes (7, 8, 9) um recipiente para reatantes solventes (16, 17, 18, 24, 25), um controle da temperatura (10, 15, 23), uma unidade de aquecimento/resfriamento com recipiente temperado(11, 14), um reator microjet (12), coletor fracionado de saída de produto (13) e uma medição online dos tamanhos das partículas (22).
EXEMPLO 4
Foram produzidas nanopartículas ao serem empregados fenofibrato como substância modelo e Pluronic F68 como aditivo auxiliar modelo. Fluronic 68 em uma concentração de 10 mg/ml foi dissolvido em etanol juntamente com Fenofibrat em uma concentração de 10 mg/mi. Como não-solvente foi utilizado água. As temperaturas do solvente, não solvente e do reator microjet foram ajustadas em 40°C. O tamanho da partícula pode ser ajustado em 320 nm por meio de alterações das taxas de fluxo do solvente e do não solvente, sendo que por causa da maturação de Ostwald as nanopartículas precipitadas sem estabilização adicional formaram dentro de pouco tempo aglomerações. O tamanho da partícula dos aglomerados foi maior do que 1.000 nm. As partículas foram estabilizadas por meio de tratamentos múltiplos em reatores microjet em cascata ou por meio de novo percurso no mesmo reator microjet. O tamanho da partícula pode ser mantido em 320 nm e não se alterou mais com o tempo.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para fabricação de micro ou nanopartículas de substâncias solúveis ou insolúveis na água por meio de precipitação controlada, coprecipitação e processos de auto5 organização em reatores microjet, sendo que um solvente, que contém, pelo menos, uma molécula alvo, e um não-solvente são misturados como jatos que se encontram, com pressão e taxas de fluxo definidas, em um reator microjet, sendo que ocorre uma precipitação muito rápida, uma coprecipitação ou uma reação química, onde no âmbito delas surgem micro ou nanopartículas, caracterizado por o tamanho de partícula das micro 10 ou nanopartículas ser controlado por meio da temperatura, que surge devido à colisão do solvente com o não solvente, da taxa de fluxo do solvente e do não solvente e/ou da quantidade de gás no compartimento do reator microjet, com temperatura de 40°C, taxas de fluxo do solvente e do não solvente acima de 0,1 ml/min como impinging jets (jatos que se encontram) que colidem com uma velocidade maior que, 1 m/s ou maior que 50 m/s e 15 com um coeficiente de Reynold acima de 100 ou acima de 500, bem como completa ausência do gás são obtidos menores tamanhos de partículas, à proporção de peso da molécula alvo em relação ao aditivo auxiliar ser, pelo menos, 1:100; as partículas geradas na precipitação poderem ser submetidas, imediatamente após a precipitação (p. ex., dentro de 0,1 a 5 s) em um segundo reator microjet em cascata ou posteriormente a um 20 tratamento mecânico, o qual pode ocorrer por meio de ultrassom, pressionamento da dispersão com pressão por meio de injetares ou por meio de forte agitação, em um UltraTurrax ou como Impinging Jets por meio de tratamento simples ou múltiplo, pressões de 1 bar ou maior que 10 bar ou acima de 50 bar, controlada por meio de um regulador de pressão e a precipitação ocorrer no ponto de encontro dos jatos, que dependendo da 25 geometria do reator, forma uma estrutura em formato de prato duplo de correntes de líquidos se movimentando rapidamente, em cuja área da borda do prato ocorre uma rápida mistura, normalmente com velocidades de mistura abaixo de 1 milisegundo, abaixo de 0,5 milisegundos ou abaixo de 0,1 milisegundo.
    30 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a molécula alvo ser selecionada a partir do grupo composto de substâncias de emprego biológico, substâncias para formação de imagem, substâncias cosméticas, corantes, pigmentos, alimentos, aditivos alimentares, suplementos alimentares, biocidas, inseticidas, fungicidas, pesticidas,
    Petição 870180141153, de 15/10/2018, pág. 12/13
  2. 2/2 herbicidas, substâncias de emprego farmacêutico, em especial produtos farmacêuticos humanos ou veterinários.
    5
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente e o não solvente serem vaporizados na sequência a partir da suspensão resultante.
  4. 4. Dispositivo para fabricação de micro ou nanopartículas de substâncias solúveis ou insolúveis na água em reatores microjet, que apresentam, pelo menos, dois injetores com 10 bombas atribuídas a cada um deles e tubos condutores para injetar respectivamente um meio líquido em um compartimento do reator fechado por uma carcaça do reator, em um ponto de colisão comum, sendo que é provida de uma primeira abertura na carcaça do reator, por meio da qual pode ser inserido um gás para manter a atmosfera gasosa no compartimento do reator, principalmente, no ponto de colisão dos jatos de líquido, bem 15 como para resfriamento do produto gerado, e é ainda provida de uma outra abertura para remoção do produto gerado e do gás em excesso para fora da carcaça do reator, caracterizado por estarem previstos agentes para controle da temperatura dos líquidos, da taxa de fluxo dos líquidos e/ou agentes para controle da quantidade de gás no compartimento do reator.
BR112012023983-0A 2010-03-22 2011-03-21 Método e dispositivo para fabricação de micro ou nanopartículas BR112012023983B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010010996.7 2010-03-22
DE102010010996 2010-03-22
PCT/DE2011/075044 WO2011116763A1 (de) 2010-03-22 2011-03-21 Verfahren und vorrichtung zur herstellung von mikro- oder nanopartikeln

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112012023983A2 BR112012023983A2 (pt) 2016-08-02
BR112012023983A8 BR112012023983A8 (pt) 2018-01-02
BR112012023983B1 true BR112012023983B1 (pt) 2019-03-26

Family

ID=44234404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012023983-0A BR112012023983B1 (pt) 2010-03-22 2011-03-21 Método e dispositivo para fabricação de micro ou nanopartículas

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8852644B2 (pt)
EP (1) EP2550092B1 (pt)
JP (1) JP6025706B2 (pt)
KR (1) KR101823706B1 (pt)
CN (1) CN102883798B (pt)
AU (1) AU2011232103B2 (pt)
BR (1) BR112012023983B1 (pt)
CA (1) CA2799519C (pt)
CL (1) CL2012002625A1 (pt)
DK (1) DK2550092T3 (pt)
EA (1) EA025562B1 (pt)
ES (1) ES2692651T3 (pt)
MX (1) MX2012010868A (pt)
NZ (1) NZ602674A (pt)
PL (1) PL2550092T3 (pt)
PT (1) PT2550092T (pt)
TR (1) TR201816320T4 (pt)
WO (1) WO2011116763A1 (pt)
ZA (1) ZA201206810B (pt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101507408B1 (ko) * 2012-12-04 2015-04-07 주식회사 삼양바이오팜 마이크로 입자의 제조 장치 및 방법
CN103172877B (zh) * 2013-03-06 2015-09-09 珠海市赛纬电子材料有限公司 一种纳米材料填充塑料粒子的生产方法
DE102013005359A1 (de) 2013-03-28 2014-10-02 Instillo Gmbh Niederdruck-Gasentladungslampe für die Photoionisation
US9901893B2 (en) * 2013-03-28 2018-02-27 Instillo Gmbh Apparatus and method for producing dispersions and solids
WO2015025979A1 (ja) * 2013-08-21 2015-02-26 株式会社Nrlファーマ マイクロ微粒子の製造方法
CN106456617A (zh) * 2014-05-19 2017-02-22 医药公司 氯维地平纳米颗粒及其药物组合物
KR20150146280A (ko) 2014-06-23 2015-12-31 주식회사 진성이앤지 나노입자 제조장치
DE202015100863U1 (de) 2015-02-23 2016-05-30 Care Connection Gmbh Behälter zur Applikation einer Tannin-enthaltenden Deodorant- oder Antitranspirantzusammensetzung
DE202015100862U1 (de) 2015-02-23 2016-05-30 Care Connection Gmbh Tannin-Nanopartikel enthaltende Deodorant- oder Antitranspirantzusammensetzung
DE102015006727A1 (de) * 2015-05-30 2016-12-01 Rainer Pommersheim Verfahren und technischer Prozess zur Herstellung von Mikro- und Nanopartikeln unterschiedlicher Größe
DE102015108749A1 (de) 2015-06-02 2016-12-08 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zur großmaßstäblichen, nasschemischen Herstellung von ZnO Nanopartikeln mit Hilfe von Luftblasen
GB201515391D0 (en) * 2015-08-28 2015-10-14 Amazentis Sa Compositions
GB201515387D0 (en) * 2015-08-28 2015-10-14 Amazentis Sa Compositions
JP6278036B2 (ja) * 2015-11-30 2018-02-14 トヨタ自動車株式会社 粒子の製造方法
DE102016101232A1 (de) * 2016-01-25 2017-07-27 Instillo Gmbh Verfahren zum Herstellen von Emulsionen
DK3436188T3 (da) 2016-03-30 2020-12-21 Iamfluidics Holding B V Fremgangsmåde og indretning til fremstilling af enkelt-dråber i bevægelse, sammensatte dråber og formstyrede (sammensatte) partikler eller fibre
DE102016108872A1 (de) * 2016-05-13 2017-11-30 Karlsruher Institut für Technologie Vorrichtung und Verfahren für die Durchführung von Fällungsreaktionen unter Beteiligung von mindestens zwei Ausgangsprodukten
IT201600104601A1 (it) * 2016-10-18 2018-04-18 Menarini Silicon Biosystems Spa Sistema microfluidico
DE102017110293A1 (de) * 2017-05-11 2018-11-15 Instillo Gmbh Verfahren zur Oberflächenmodifikation von verkapselten Stoffen
DE102017110292B4 (de) 2017-05-11 2020-06-10 Instillo Gmbh Verfahren zum Herstellen von Reaktionsprodukten
US10028988B1 (en) 2017-06-01 2018-07-24 King Saud Univesity Synthesis of Nuxia oppositifolia nanoparticles
US10278999B2 (en) 2017-06-01 2019-05-07 King Saud University Synthesis of Nuxia oppositifolia nanoparticles
JP7212947B2 (ja) * 2017-06-02 2023-01-26 ネクスドット 封入ナノ粒子を得るための方法
DE102017210202A1 (de) 2017-06-19 2018-12-20 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Fluidreaktor
DE102018101109A1 (de) 2018-01-18 2019-07-18 Mitsubishi Hitec Paper Europe Gmbh Wärmeempfindliches Aufzeichnungsmaterial umfassend eine Mehrzahl von Submikrometerpartikeln mit monomodaler Partikelgrößenverteilung
US11819488B2 (en) * 2018-02-23 2023-11-21 Rhnanopharma Nanosuspensions of salsalate and methods of using the same
US11833235B2 (en) * 2018-04-03 2023-12-05 Sunjin Beauty Science Co., Ltd. Cosmetic agent comprising insoluble substance and method for manufacturing same
US10912326B2 (en) 2018-08-22 2021-02-09 Rachelle MACSWEENEY Nanoformulations containing encapsulted omega-3 fatty acids
WO2020229702A1 (en) * 2019-05-16 2020-11-19 Leon-Nanodrugs Gmbh Method for producing nanoparticles
US20220249388A1 (en) 2019-05-23 2022-08-11 Helm Ag Nanoparticles comprising enzalutamide
EP3795646A1 (de) 2019-12-19 2021-03-24 nanoSaar Lab GmbH Farb- und füllstoffpasten unter verwendung anorganischer partikel mit beschichteter oberfläche als spacer
CA3139293A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Michael Steiner Colouring and filler pastes using inorganic particles with coated surface as a spacer
EP3804703A1 (de) 2019-10-10 2021-04-14 Bayer AG Verfahren zur herstellung eines nanopartikulären wirkstoffs
EP3804704A1 (de) 2019-10-10 2021-04-14 Bayer AG Verfahren zur herstellung nanopartikulären rivaroxabans
US20220378704A1 (en) 2019-10-10 2022-12-01 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of a nanoparticulate active ingredient
EP3915673A1 (de) 2020-05-25 2021-12-01 Leon-Nanodrugs GmbH Verfahren zur überprüfung der funktionsfähigkeit einer anlage zur herstellung von nanopartikeln durch gezielte fällung aus übersättigten lösungen
EP3915544A1 (en) 2020-05-25 2021-12-01 Leon-Nanodrugs GmbH Method for producing a liposome dispersion
CN111842926A (zh) * 2020-07-23 2020-10-30 中国药科大学 一种湍流强化连续制备银纳米颗粒的方法及其所得材料和应用
EP4198105A1 (en) 2021-12-16 2023-06-21 Seaborough IP I B.V. Microjet reactor based synthesis of nanophosphors
CN114797515B (zh) * 2022-03-18 2023-01-31 成都科建生物医药有限公司 一种中药提取物脂质体的制备装置及其制备方法
CN114950289B (zh) * 2022-05-13 2023-02-28 成都科建生物医药有限公司 一种谷胱甘肽脂质体的制备装置及其制备方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54118385A (en) * 1978-03-08 1979-09-13 Itaru Yamaguchi Liquid reaction process
DE2850271C3 (de) * 1978-11-20 1981-10-01 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Vorrichtung zur intensiven Mischung von Flüssigkeiten
US4495509A (en) * 1983-06-09 1985-01-22 Moore Business Forms, Inc. Microencapsulation by interchange of multiple emulsions
DE69112917T2 (de) 1990-06-15 1996-05-15 Merck & Co Inc Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse.
US5118529A (en) 1990-06-18 1992-06-02 Gte Laboratories Incorporated Process for coating finely divided material with titania
JPH04183727A (ja) * 1990-11-20 1992-06-30 Tonen Corp 球状シリコーン樹脂微粒子の製造方法
GB9313642D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5833891A (en) 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
DE19617085A1 (de) 1996-04-29 1997-10-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von feinstteiligen Kristallisationsprodukten
JPH10323556A (ja) * 1996-12-27 1998-12-08 Jiinasu:Kk 高速衝突反応法
IL140276A0 (en) 1998-06-19 2002-02-10 Rtp Pharma Inc Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
GB9828721D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
EP1173265B1 (en) * 1999-01-29 2005-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Sonic impinging jet crystallization apparatus and process
JP2002540930A (ja) * 1999-04-08 2002-12-03 ペント ベルント 化学的プロセスおよび物理的プロセスを実施するための方法および装置
TWI236930B (en) * 2000-05-26 2005-08-01 Pfizer Prod Inc Reactive crystallization method to improve particle size
ES2260337T3 (es) 2000-12-22 2006-11-01 Baxter International Inc. Procedimiento para preparar suspensiones de particulas submicronicas de agentes farmaceuticos.
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
WO2002060411A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Board Of Regents University Of Texas System Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
MXPA03006862A (es) 2002-01-30 2004-10-15 Kraft Foods Holdings Inc Produccion de capsulas y particulas para mejora de productos alimenticios.
DE10214031A1 (de) 2002-03-27 2004-02-19 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
US7041144B2 (en) 2003-03-04 2006-05-09 Five Star Technologies, Inc. Hydrodynamic cavitation crystallization process
KR20060052849A (ko) 2003-08-06 2006-05-19 에자이 가부시키가이샤 약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치
TWI371274B (en) * 2003-10-23 2012-09-01 Bristol Myers Squibb Co Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size
WO2005058472A2 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Scf Technologies A/S Systems for preparing fine particles and other substances
JP4442869B2 (ja) * 2004-04-16 2010-03-31 ホソカワミクロン株式会社 複合微粒子の製造方法及び微粒子製造装置
DE102005048201A1 (de) * 2004-10-11 2006-04-20 Penth, Bernd, Dr. Kontinuierliche Fällung von nanoskaligen Produkten in Mikroreaktoren
ES2257968B1 (es) 2005-01-28 2007-07-01 Universidad De Sevilla Procedimiento y dispositivo para la obtencion de particulas de tamaño micro y nanometrico.
DE102005011786A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
DE102005017777A1 (de) 2005-04-13 2006-10-19 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen
DE102005048021B3 (de) 2005-10-06 2007-04-12 Abb Patent Gmbh Lokal bedienbares Automatisierungsgerät
DE102005053862A1 (de) 2005-11-04 2007-05-10 Pharmasol Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel
JP2007252987A (ja) * 2006-03-20 2007-10-04 Fujifilm Corp 無機微粒子及びその製造方法
EP2026664B1 (en) * 2006-05-19 2014-09-10 Firmenich S.A. One step spray-drying process
US8633152B2 (en) * 2007-08-07 2014-01-21 Nanomaterials Technology Pte Ltd Process for making micro-sized protein particles
JP2010075914A (ja) * 2008-08-25 2010-04-08 National Institute Of Advanced Industrial Science & Technology 高温高圧マイクロ混合デバイス
DE102009008478A1 (de) 2009-02-11 2010-08-19 PHAST Gesellschaft für pharmazeutische Qualitätsstandards mbH Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel in Mikroreaktoren

Also Published As

Publication number Publication date
CN102883798B (zh) 2016-02-24
EA025562B1 (ru) 2017-01-30
US20130012551A1 (en) 2013-01-10
CL2012002625A1 (es) 2013-02-15
KR101823706B1 (ko) 2018-01-30
AU2011232103A1 (en) 2012-10-25
ZA201206810B (en) 2013-05-29
KR20130062270A (ko) 2013-06-12
CA2799519C (en) 2017-04-25
US8852644B2 (en) 2014-10-07
JP2013522028A (ja) 2013-06-13
MX2012010868A (es) 2013-02-26
DK2550092T3 (en) 2018-12-10
EP2550092A1 (de) 2013-01-30
JP6025706B2 (ja) 2016-11-16
TR201816320T4 (tr) 2018-11-21
PT2550092T (pt) 2018-11-13
PL2550092T3 (pl) 2019-01-31
CN102883798A (zh) 2013-01-16
WO2011116763A1 (de) 2011-09-29
BR112012023983A2 (pt) 2016-08-02
AU2011232103B2 (en) 2013-10-24
EA201201311A1 (ru) 2013-03-29
EP2550092B1 (de) 2018-08-15
NZ602674A (en) 2013-10-25
ES2692651T3 (es) 2018-12-04
BR112012023983A8 (pt) 2018-01-02
CA2799519A1 (en) 2011-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112012023983B1 (pt) Método e dispositivo para fabricação de micro ou nanopartículas
Gigliobianco et al. Nanocrystals of poorly soluble drugs: drug bioavailability and physicochemical stability
Khan et al. Nanocrystal preparation: low-energy precipitation method revisited
Mishra et al. Solid lipid nanoparticles: Emerging colloidal nano drug delivery systems
Ravichandran Nanotechnology-based drug delivery systems
Srivalli et al. Drug nanocrystals: A way toward scale-up
Zhang et al. Nanosuspension drug delivery system: preparation, characterization, postproduction processing, dosage form, and application
Liu et al. A mini review of nanosuspensions development
Alshora et al. Nanotechnology from particle size reduction to enhancing aqueous solubility
Hadiwinoto et al. Integrated continuous plug-flow crystallization and spray drying of pharmaceuticals for dry powder inhalation
Wu et al. Controlling nucleation and fabricating nanoparticulate formulation of sorafenib using a high-gravity rotating packed bed
Dhaval et al. Drug nanocrystals: a comprehensive review with current regulatory guidelines
Odetade et al. Microfluidic fabrication of hydrocortisone nanocrystals coated with polymeric stabilisers
Nguyen et al. Solid lipid nanoparticles
Borchard Drug nanocrystals
Hanumanaik et al. Solid lipid nanoparticles: a review
Banavath et al. Nanosuspension: an attempt to enhance bioavailability of poorly soluble drugs
Sampathi et al. Pharmacokinetics and anti-diabetic studies of gliclazide nanosuspension
Khanuja et al. Nanosuspensions-An Update on Recent Patents, Methods of Preparation, and Evaluation Parameters
Mathew et al. Antibiotics nanosuspension: A review
Marques et al. Factors affecting the preparation of nanocrystals: characterization, surface modifications and toxicity aspects
WO2015120861A1 (en) Method for producing nano-embedded microparticles
Kadam et al. A review of nanotechnology with an emphasis on Nanoplex
Jahangiri et al. Carrier-Free Inhalable Dry Microparticles of Celecoxib: Use of the Electrospraying Technique
Ali et al. Drug nanocrystals: emerging trends in pharmaceutical industries

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: INSTILLO GMBH (DE)

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/03/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/03/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS