ES2692651T3 - Procedimiento para la fabricación de micro o nanopartículas - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la fabricación de micro o nanopartículas de sustancias solubles en agua y no solubles en agua mediante precipitación controlada, coprecipitación y procesos de autoorganización en reactores de microchorros, mezclándose un agente disolvente, el cual contiene al menos una molécula diana, y un agente no solvente como chorros que entran en contacto entre sí con presiones y velocidades de flujo definidas en un reactor de microchorros, produciéndose una precipitación muy rápida, una coprecipitación o una reacción química, en el marco de lo cual se producen micro o nanopartículas, caracterizado por que el tamaño de partícula de las micro o las nanopartículas producidas se controla mediante la temperatura a la que se produce la colisión del agente disolvente con el agente no solvente, la velocidad de flujo del agente disolvente y del agente no solvente y/o la presión de gas en el espacio de reactor del reactor de microchorros, obteniéndose en caso de temperaturas bajas, de una alta velocidad de flujo de agente disolvente y de agente no solvente o de reducción de la presión de gas en el espacio de reactor, tamaños de partícula más pequeños.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la fabricacion de micro o nanopartlcuias

La invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de micro o nanopartlcuias de sustancias solubles en agua y no solubles en agua mediante precipitacion controlada, coprecipitacion y procesos de autoorganizacion en reactores de microchorros, mezclandose un agente disolvente, el cual contiene al menos una molecula diana, y un agente no solvente, como chorros que entran en contacto entre si con presiones y velocidades de flujo definidas en un reactor de microchorros, produciendose una precipitacion rapida, una coprecipitacion o una reaccion qulmica, en cuyo marco resultan micro o nanopartlculas.

Una pluralidad de ramas industriales, en particular el ambito de la medicina y de la farmacia, registran una alta demanda de micronizacion o nanoizacion de partlculas grandes. Particularmente en el ambito farmaceutico se usan cada vez con mayor frecuencia estos metodos para elevar la biodisponibilidad de principios activos, o para llevar de manera precisa uno o varios principios activos a su lugar de actuacion.

Con biodisponibilidad de entiende en este caso el grado en el cual un principio activo puede ponerse a disposicion de un tejido diana tras su administracion. Se conocen muchos factores, los cuales pueden influir en la biodisponibilidad, como por ejemplo, la solubilidad de la sustancia en agua, la velocidad de liberacion o el tamano de partlcula. De esta manera puede mejorarse la biodisponibilidad mediante micronizacion o nanoizacion en caso de sustancias con mala solubilidad en agua, o bien mediante el aumento de la solubilidad o de la velocidad de liberacion.

Otra posibilidad para aumentar la biodisponibilidad la representa la llamada “administracion selectiva de medicamentos” o la “administracion de medicamentos”, que se basa en la distribucion de las partlculas en el tejido diana en correspondencia con su tamano de partlcula o mediante una estructura de las partlculas de tal manera que disponen de modificaciones de superficie adecuadas, que las dejan en situacion de alcanzar de manera precisa el lugar de absorcion o el efecto.

Este tipo de procedimientos para la fabricacion de micropartlculas y nanopartlculas se describen en diferentes solicitudes de patente y patentes, por ejemplo en los documentos US 5,833,891 A, US 5,534,270 A, US 6,862,890 B, US 6,177,103 B, DE 10 2005 053 862 A1, US 5,833,891 A, US 5,534,270 A, US 6,862,890 B, US 6,177,103 B, DE 10 2005 017 777 A1 y DE 10 2005 053 862 A1.

En el documento WO 02/60275 A1 se describen procedimientos para la fabricacion de nanopartlculas, en cuyo caso se cargan electricamente dos llquidos no miscibles para lograr un encapsulado. En este caso no se excluye el uso de sustancias toxicas, lo cual puede conducir a una influencia considerable en la calidad del producto. Con este procedimiento no es posible tampoco controlar el tamano de las partlculas.

En el documento US 2009/0214655 A1 se usan por su parte dos llquidos no miscibles, y aunque en este caso se usa para la fabricacion de las nanopartlculas un microreactor, en este caso se describe solo la fabricacion de emulsiones. La fabricacion se produce ademas de ello en un espacio lleno de llquido, en el que no es posible por su parte controlar el tamano o las propiedades de las partlculas y puede darse ademas de ello, debido al hecho de que la reaccion se lleva a cabo en microcanales, facilmente un bloqueo del dispositivo.

Las tecnicas conocidas para la fabricacion de nanopartlculas presentan no obstante muchas desventajas.

Las llamadas tecnicas “descendentes”, que comprenden habitualmente procedimientos de trituracion mecanicos, como molienda en seco o en humedo, implican el riesgo de contamination microbiana, contamination debida a abrasion de las esferas de molienda o degradation del principio activo, en particular porque se requieren tiempos de molienda muy largos para la micronizacion del principio activo. A pesar de ello pueden lograrse en el caso de la molienda en seco, incluso tras tiempos de molienda muy largos, tamanos de partlcula pequenos de aproximadamente 100 micrometros.

Existen una serie de llamados principios “ascendentes” para la production de nanopartlculas, como la precipitacion salina, la emulsion, la evaporation de agente disolvente o la evaporation por pulverization de llquidos supercrlticos.

Independientemente de cual de estos principios se siga para producir nanopartlculas farmaceuticas, se logra en todo caso una ampliation de la superficie en comparacion con partlculas con un tamano de mas de 1 pm.

La ampliacion de la superficie y de las interacciones de superficie puede influir positivamente en la velocidad de liberacion y puede permitir controlar las propiedades farmacocineticas de un medicamento. Sin embargo la mayorla de estos procedimientos se enfrentan a limitaciones debido a que requieren un alto uso de energla, dan lugar a un exito reducido, muestran problemas en el “upscaling" (paso de experimento de laboratorio a la produccion industrial), es diflcil controlar el tamano y las propiedades de las partlculas, han de usarse agentes disolventes organicos, relativamente toxicos, o los metodos por si mismos son diflciles de llevar a cabo. Estos factores limitan su uso para

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la produccion comercial de nanopartlcuias.

Entre estos diferentes metodos se describio la nanoprecipitacion o procedimiento de intercambio de agente disolvente en el documento US 5,118,529 A. Este metodo relativamente sencillo encierra la formacion de nanopartlcuias mediante una precipitacion de agente solvente - agente no solvente en un paso. En el caso ideal se disuelven el pollmero y el principio activo en el mismo agente disolvente, para precipitar entonces en caso de contacto con el agente no solvente (habitualmente agua) como nanopartlculas.

La rapida formacion de nanopartlculas esta condicionada por el efecto Maragoni como resultado de los arremolinamientos en el punto de colision del agente solvente con el agente no solvente y la difusion del agente solvente en el agente no solvente.

La precipitacion resulta en la produccion de nanopartlculas en el orden de tamano de 100 a 300 nm con distribucion de tamano de partlcula relativamente estrecha mediante el uso de diferentes pollmeros. En este caso no se requieren en todos los casos modificadores de la superficie. Como agente disolvente se usan normalmente solo agentes disolventes no toxicos.

El estado de la tecnica descrito divulga que en particular en la industria farmaceutica se requieren metodos novedosos, los cuales eviten todas las desventajas, las cuales conllevan los metodos convencionales que se han representado arriba.

En el documento DE 10 2009 008 478 A1 se describe un procedimiento en el cual se produce una precipitacion de agente solvente/agente antisolvente con un secado mediante pulverizacion in situ en presencia de moleculas tensioactivas, usandose un reactor de microchorros en correspondencia con el documento EP 1 165 224 B1. Un reactor de microchorros de este tipo presenta al menos dos boquillas con respectivamente bomba y conduccion de suministro asignadas para la inyeccion de respectivamente un medio llquido en un espacio de reactor rodeado por una carcasa de reactor, en un punto de colision comun, estando prevista una primera abertura en la carcasa de reactor, a traves de la cual puede introducirse un gas, un llquido que se evapora, un llquido refrigerante o un gas refrigerante para el mantenimiento de la atmosfera de gas en el interior del reactor, en particular en el punto de colision de los chorros de llquido, o para el enfriamiento de los productos resultantes, y estando prevista una abertura adicional para evacuar los productos resultantes y gas sobrante de la carcasa de reactor. Se introduce por lo tanto a traves de una abertura en el espacio de reactor un gas, un llquido que se evapora o un gas refrigerante para el mantenimiento de una atmosfera de gas en el interior del reactor, en particular en el punto de colision de los chorros de llquido, o para la refrigeracion de los productos resultantes, y los productos resultantes y el gas sobrante se evacuan a traves de una abertura de la carcasa del reactor mediante sobrepresion por el lado de entrada de gas o mediante presion negativa en el lado de salida de producto o de gas.

En el documento DE 10 2009 008 478 A1 se disuelve el principio activo en una fase organica miscible junto con una molecula tensioactiva. Esta solucion organica y agua, que sirve como agente no solvente, se bombean con la ayuda de dos bombas a traves de correspondientes capilares propios de acero inoxidable con velocidad de flujo y presion constantes y colisionan en el microreactor (el llamado “reactor de microchorros”) como “chorros incidentes” entre si. El agente disolvente y el agente no solvente se mezclan aqul muy rapidamente, precipitando el principio activo como nanopartlculas y la suspension de nanopartlculas resultante de esta manera se expulsa del reactor de microchorros con aire a presion muy caliente o un gas inerte.

El gas evapora en este caso el agente disolvente organico y el agua, estando revestidas las nanopartlculas de principio activo de las moleculas de modificacion de superficie, una vez que las dos fases llquidas se han evaporado. Al final del procedimiento resultan las nanopartlculas como polvo.

Un elemento esencial en el documento DE 10 2009 008 478 A1 es por lo tanto el uso de aire caliente o de gas inerte junto con un modificador de superficie de tal manera que durante la precipitacion del principio activo el agente disolvente y el agente no solvente se evaporan y los modificadores de superficie rodean las nanopartlculas, para evitar de esta manera la agregacion adicional de las partlculas y la maduracion de Oswald.

Si bien a traves del procedimiento descrito en el documento DE 10 2009 008 478 A1 puede controlarse de manera eficiente el tamano de partlcula, la necesidad del uso de modificadores de la superficie significa una limitacion en el aprovechamiento de la tecnologla para diferentes estrategias de produccion de micropartlculas o nanopartlculas.

El documento DE 10 2005 048 201 A1 describe un procedimiento y un dispositivo para la precipitacion continua de partlculas de escala nanometrica en un reactor libre de atascos mediante colision de los chorros de los reactantes y la adicion proxima en el tiempo definible de reactivos modificadores de la superficie.

Es por tanto tarea de la invencion crear un procedimiento segun el preambulo, en cuyo caso pueda controlarse de manera precisa el tamano de partlculas de las micropartlculas o nanopartlculas resultantes. En este caso estas han de presentar una distribucion de tamanos estrecha y permitir igualmente la preparacion de formulaciones modificadas en superficie para el uso en la administracion de medicamentos o la administration selectiva de

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medicamentos.

Esta tarea se soluciona segun la invencion debido a que el tamano de partlcula se controla mediante la temperatura a la cual se produce la colision del agente disolvente con el agente no solvente, la velocidad de flujo del agente disolvente y del agente no solvente y/o la presion del gas en el espacio del reactor del reactor de microchorros, obteniendose con temperaturas mas bajas, con una elevada velocidad de flujo de agente disolvente y agente no solvente o reduccion de la presion del gas en el espacio del reactor, tamanos de partlcula mas pequenos.

En este caso es posible tanto controlar el tamano de partlcula solo mediante la temperatura, solo mediante la velocidad de flujo o solo mediante la presion de gas o mediante combinaciones cualesquiera de los tres parametros.

El marco de la invencion abarca que la molecula diana este seleccionada del grupo consistente en sustancias de uso biologico, sustancias conformadoras de apariencia, sustancias cosmeticas, colorantes, pigmentos, alimentos, aditivos de alimentos, suplementos dieteticos, biocidas, insecticidas, fungicidas, pesticidas, herbicidas, sustancias de uso farmaceutico, en particular medicamentos para uso humano o medicamentos para uso veterinario.

Un perfeccionamiento de la invencion consiste en que el agente no solvente contenga al menos un aditivo auxiliar.

El agente no solvente puede consistir no obstante tambien de manera exclusiva en agua.

En este sentido ha resultado ventajoso que la proporcion de peso de molecula diana con respecto a aditivo auxiliar sea de al menos 1:100.

En una configuracion preferente de la invencion esta previsto que el agente disolvente y el agente no solvente se evaporen a continuacion de la suspension resultante.

En el marco de la invencion ha podido comprobarse de manera sorprendente que el tamano de partlcula puede controlarse de manera precisa de forma decisiva mediante la temperatura a la cual se produce la colision de los llquidos. Se llega a tamanos de partlcula decrecientes en este caso mediante temperaturas bajas. Se llega igualmente a tamanos de partlcula decrecientes mediante la reduccion de la cantidad de gas en el espacio de reactor hasta alcanzar la ausencia absoluta de gas en el espacio de reactor.

Ha sido tambien trasfondo de la presente invencion el descubrimiento sorprendente de que con aumento de la cantidad de aire puede influirse de tal manera en las interacciones de las capas de difusion que se forman, que finalmente en caso de muchos usos pueden resultar nanopartlculas mas grandes y en correspondencia con ello en algunos casos puede darse crecimiento de cristales no deseado. A la inversa pudo comprobarse de manera sorprendente que la ausencia total de aire o gas inerte conducla a la formacion de partlculas mas pequenas. Para el caso de que no se use flujo de gas la precipitacion rapida de las partlculas termina aparentemente ya tan pronto como los flujos de llquido alcanzan el borde exterior el disco de llquido que se forma mediante la colision de los flujos de llquido como “chorros incidentes”. Esto tiene como resultado presumiblemente un final mas temprano del crecimiento de partlculas y partlculas mas pequenas con una distribucion de tamano homogenea.

El efecto del flujo de gas junto con la circunstancia del calentamiento para la evaporacion del agente disolvente puede explicarse en relacion con el tamano de partlcula preliminarmente de la siguiente manera.

En caso de temperatura baja la solubilidad esta reducida y se estrecha la zona de metaestabilidad, de tal manera que puede alcanzarse facilmente una sobresaturacion cuando el agente solvente se inyecta en el agente antisolvente.

El proceso de nucleacion es un proceso de la perdida de energla libre y libera calor, de esta manera se favorece una velocidad de nucleacion alta en caso de temperaturas bajas.

Una temperatura mas baja puede inhibir el crecimiento de partlculas. Por esta razon se forman debido a la alta velocidad de nucleacion y a la lenta velocidad de crecimiento a baja temperatura, partlculas de tamano pequeno.

El conocimiento de que con temperatura en ascenso aumentan tambien el tamano de partlcula y el grado de la agregacion, se deriva de la circunstancia de que la sustancia o el excipiente se encuentran a medida que aumenta la temperatura mas cerca de su temperatura de transition vltrea.

El tamano de partlcula puede controlarse igualmente a traves de la velocidad de flujo de agente disolvente y agente no solvente, lograndose con una velocidad de flujo elevado partlculas pequenas y con una velocidad de flujo reducida partlculas grandes.

La expresion reactor de precipitacion o reactor de microchorros incluye todas las geometrlas como se describen en los documentos EP 1 165 224 B1 y DE 10 2009 008 478 A1.

En este punto es importante mencionar que un “reactor de microchorros” de funcionamiento sin aire, como se

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conoce del documento EP 1 165 224 B1, no puede reemplazarse para la tarea propuesta por un microreactor convencional, dado que la mezcla con un microreactor convencional, configurado por ejemplo como mezclador T, conduce a tiempos de mezcla esencialmente mas largos, dado que estos trabajan regularmente en el rango laminar. Para llevar a cabo el procedimiento segun la invention el reactor de microchorros puede configurarse tambien de tal manera que los chorros de llquido entren en contacto entre si con un angulo que se desvle de 180° o que los chorros se mezclen en una superficie deflectora comun. En estos casos aumenta no obstante el tamano de partlcula que puede lograrse.

Puede comprobarse ademas de ello, que el reactor de microchorros es el unico reactor en cuyo caso la precipitation u otros tipos de reacciones se llevan a cabo libremente en un espacio lleno de gas. Por esta razon es posible determinar mediante la modification de los parametros de proceso, como la temperatura, la presion o la velocidad de flujo, el tamano de partlcula. Debido al hecho de que la reaction se produce en un espacio libre, es imposible que productos o subproductos bloqueen el reactor y puedan conducir de esta manera a una detention del sistema global.

Las formulaciones de nanopartlculas o de micropartlculas se producen segun la invencion tambien para la administration selectiva de medicamentos y la administration de medicamentos. Para ello es necesario formular sustancias solubles en agua con aditivos auxiliares adecuados dando lugar a sistemas de nano o micropartlculas. En el procedimiento hasta el momento ha sido posible no obstante solo formular principios activos no solubles en agua, cuya production se ha basado unicamente en la precipitacion de estas partlculas debido a su mala solubilidad a altas temperaturas con el uso de gas inerte o aire calentados.

En la presente configuration experimental, en la cual durante el ciclo de funcionamiento no se usa de manera preferente ningun flujo de gas, es no obstante posible frente a ello, tambien producir nanopartlculas de moleculas solubles en agua y esto con reduction simultanea de las temperaturas del llquido usado como agente no solvente, del reactor de microchorros y/o del agente solvente que contiene la sustancia, de tal manera que la solubilidad de la sustancia cuestionable en la mezcla de agente solvente/agente no solvente esta igualmente reducida, de manera que la sustancia precipita como nanopartlculas, pudiendo revestirse a continuation mediante el uso de un segundo reactor de microchorros, el cual esta acoplado en un procedimiento de dos pasos directamente con el primer reactor de microchorros, de un excipiente adecuado. Las nanopartlculas resultantes pueden revestirse de aditivos auxiliares o de sustancias activas biologicamente mediante absorcion o integration en la superficie, por ejemplo, para formularlas resistentes a los acidos gastricos o mucoadhesivas.

Las partlculas resultantes en la precipitacion pueden someterse de manera preferente directamente tras la precipitacion (por ejemplo, durante de 0,1 a 5 s) en un segundo reactor de microchorros en cascada o posteriormente, a un tratamiento mecanico. Este tratamiento mecanico puede producirse mediante ultrasonidos, mediante prensado de la dispersion bajo presion mediante boquillas o fuerte agitation, por ejemplo mediante un Ultra-Turrax o como “chorros incidentes” (chorros que chocan entre si) mediante tratamiento simple o multiple. De esta manera pueden estabilizarse las partlculas en un proceso continuo.

Es posible tambien producir partlculas magneticas con el procedimiento segun la invencion.

Es posible ademas de ello tambien precipitar como nanopartlculas sustancias altamente solubles en agua mediante un proceso de autoorganizacion, en cuanto que los derivados no solubles tras una reaccion como una neutralization o una precipitacion salina, que ocurre en el reactor de microchorros, se precipitan. Una molecula diana activa puede precipitarse por ejemplo mediante la reaccion con uno o varios aditivos auxiliares, de manera que resultan partlculas, las cuales no son solubles en la mezcla de agente solvente/agente no solvente. Es posible de igual manera que se coprecipite una molecula diana activa con el producto de reaccion no soluble de dos o de mas aditivos auxiliares.

Otra ventaja de la ausencia de gases calentados viene dada porque pueden formularse igualmente moleculas sensibles incluyendo, pero no limitandose a, protelnas, peptidos, marcadores biologicos y productos biofarmaceuticos, y en concreto sin la perdida de su actividad biologica.

La presente invencion posibilita igualmente la coprecipitacion de una sustancia diflcilmente soluble con un excipiente farmaceutico sin surfactante y la modificacion de superficie de estas nanopartlculas con moleculas activas biologicamente para el uso en la administracion de medicamentos y la administracion selectiva de medicamentos.

De esta manera se logra el objetivo de la presente invencion de poner a disposition un procedimiento y un dispositivo, los cuales permitan, basandose en una precipitacion de agente solvente/agente no solvente mediante el uso de un reactor de microchorros, la obtencion de nanopartlculas o micropartlculas estabilizadas como suspensiones de sustancias solubles en agua y no solubles en agua con un rendimiento elevado. En este caso es caracterizador que estas presenten una distribution de tamano estrecha y permitan igualmente la preparation de formulaciones modificadas en superficie para el uso en la administracion de medicamentos y la administracion selectiva de medicamentos. La estructura tecnica permite una fabrication optimizada en proceso mediante el uso de planificacion de prueba estadlstica y la parametrizacion automatizada en union con una determination de magnitud

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en ilnea de las partlcuias.

El procedimiento es robusto, ampiiabie y utiiizabie en una piuraiidad de sustancias solubles en agua y no solubles en agua, inciuidas sustancias bioiogicas.

A continuacion se expiica la invencion con mayor detaiie.

Muestran

La

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FIG. 7

la estructura con suministro de aire para la produccion de micropartlcuias y nanopartlcuias, la estructura sin suministro de aire para la produccion de micropartlcuias y nanopartlcuias, el efecto de la proporcion de la veiocidad de fiujo con respecto ai tamano de partlcuia, la representacion del efecto de la temperatura en el tamano de partlcuia, indicando el eje x la temperatura en °C y el eje y el tamano de partlcuia en nm,

la representacion del efecto de la presion de gas en el tamano de partlcuia, indicando el eje x la presion en bares y el eje y el tamano de partlcuia en nm,

imagenes TEM de nanopartlcuias, las cuaies se produjeron con el reactor de microchorros, el diagrama 3D del efecto de gas y temperatura en el tamano de partlcuias, indicando el eje x la temperatura en °C, el eje y el tamano de partlcuia en nm y el eje z la presion en bares.

La presente invencion usa la precipitacion controiada de agente soivente/agente no soivente de tai manera que fiujos de agente soivente y no soivente coiisionan con veiocidades de fiujo de mas de 0,1 mi/min como “chorros incidentes” (chorros que chocan unos con otros) y en concreto con una veiocidad superior a preferentemente 1 m/s, mejor mas de 50 m/s y con un numero de Reynolds de mas de 100, preferentemente de mas de 500. El agente disoivente y el agente no soivente se conforman en boquiiias dando iugar a chorros, ios cuaies son preferentemente inferiores a 1000 pm, de manera particularmente preferente inferiores a 500 pm, de la manera mas adecuada no obstante inferiores a 300 pm con presiones de normaimente 1 bar, preferentemente mas de 10 bares y de manera particularmente preferente mas de 50 bares, regulandose la presion en el presente procedimiento a traves de reguiadores de la presion.

Estos dos “chorros incidentes” coiisionan en el reactor de microchorros de tai manera que la precipitacion se produce en el punto de encuentro de ios chorros, ios cuaies alii, en dependencia de la geometrla del reactor, configuran una estructura en forma de piato dobie a partir de fiujos de ilquido de movimiento rapido, en cuya “zona de borde de piato” se produce una mezcia muy rapida, normaimente con veiocidades de mezcia de por debajo de 1 miiisegundo, a menudo por debajo de 0,5 miiisegundos, habituaimente por debajo de 0,1 miiisegundos.

En la presente invencion el concepto agente soivente significa un agente disoivente con una o varias sustancias diana activas contenidas en este junto con uno o varios aditivos auxiiiares, inciuidos, pero no iimitados a, excipientes farmaceuticos, moleculas surfactantes, poilmeros, copoilmeros o poilmeros de bioque.

El concepto agente no soivente significa iguaimente un agente disoivente con una o varias sustancias diana activas o aditivos auxiiiares contenidos en este, que se usan para la fabricacion de nanopartlcuias o micropartlcuias.

Estos ilquidos pueden caientarse o enfriarse, y en concreto mediante una calefaccion externa o tambien directamente en la bomba para posibiiitar la solucion de la sustancia diana activa y/o de ios aditivos auxiiiares, o para hacer posibie la formacion de nanopartlcuias con el tamano de partlcuia y propiedades de superficie deseados, o tambien para estabiiizar las moleculas resuitantes.

La presente invencion inciuye procedimientos para la fabricacion de partlcuias de sustancias solubles en agua o no solubles en agua mediante un reactor de microchorros con estabilizacion simultanea de estas o bien con uno o varios aditivos auxiiiares o modificadores de la superficie y un tamano de partlcuia resuitante de hasta 2.000 nm, preferentemente por debajo de 1000 nm, de manera particularmente preferente por debajo de 500 nm y de la manera mas adecuada inferior a 200 nm con Indices de polidispersion de normaimente por debajo de 2,0, preferentemente por debajo de 1,0 y de manera particularmente preferente de por debajo de 0,4.

De manera aiternativa otra realization de la invencion inciuye un procedimiento y un aparato, ios cuaies permiten procesos de autoorganizacion, en ios cuaies una o varias moleculas diana activas reaccionan qulmicamente con uno o varios aditivos auxiiiares adecuados, que son solubles en agente no soivente, y resuitan de esta manera en un producto que no es soluble en la mezcia agente soivente/no soivente y posibiiita de esta manera la formacion de micropartlcuias o nanopartlcuias con diferentes tamanos, en dependencia de parametros, inciuidos, pero no iimitados a, la veiocidad de fiujo o concentration de las sustancias.

Es posibie iguaimente la coprecipitacion de una o varias sustancias diana activas con un producto de reaction no soluble de uno o de varios aditivos auxiiiares.

La presente invencion inciuye ademas de eiio procedimientos para la coprecipitacion de una o de varias sustancias diana activas con uno o varios aditivos auxiiiares adecuados, en cuyo caso la sustancia esta disueita de tai manera

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en el aditivo auxiliar en un orden de magnitud molecular, que forman sistemas de partlculas y el revestimiento de las superficies de estos sistemas con moleculas diana adecuadas, incluyendo, pero no limitandose a, anticuerpos.

En las sustancias diana activas mencionadas arriba estan incluidas sustancias de uso biologico, sustancias conformadoras de apariencia, sustancias de uso farmaceutico, sustancias de uso cosmetico, sustancias del ambito alimenticio o de los suplementos dieteticos y en particular medicamentos para uso humano, as! como medicamentos para uso veterinario.

El agente solvente y el agente no solvente son soluciones y mezclas como componentes llquidos, que pueden contener su parte de masa tanto en solucion o como suspension.

El agente solvente y el agente no solvente que se usan en la presente invencion pueden ser una fase o solucion, mezcla, emulsion o suspension acuosa u organica o tambien una combination de estas.

Este tipo de agentes disolventes organicos pueden ser miscibles con agua o no miscibles con agua. Los agentes disolventes organicos adecuados incluyen, pero no estan limitados a, sustancias que pueden mezclarse bien con agua, tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido, acetona, 2-isopropanol y sustancias mas diflcilmente miscibles, como tolueno, hexano, heptano, pentano y cloruro de metileno.

Las moleculas diana medicinales adecuadas pueden estar seleccionadas de una pluralidad de clases de medicamentos conocidas, incluidas, pero no limitadas a, analgesicos, sustancias de inhibition de la inflamacion, antihelmlnticos, agentes antiarrltmicos, antibioticos (incluida la penicilina), anticoagulantes, antidepresivos, sustancias antidiabeticas, agentes antiepilepticos, antihistamlnicos, sustancias antihipertensivas, agentes antimuscarlnicos, sustancias antimicobacterianas, sustancias antineoplasticas, agentes inmunodepresivos, sustancias antitiroideas, sustancias antivirales, sedantes ansiollticos (hipnoticos y neurolepticos), astringentes, sustancias bloqueantes de beta-adrenoceptores, productos sangulneos y productos de reemplazo sangulneo, sustancias inotropicas para el corazon, agentes de contraste, corticosteroides, sustancias de inhibicion de la tos (expectorantes y mucollticos), sustancias diagnosticas, sustancias de apariencia diagnostica, agentes diureticos, sustancias dopaminergicas (sustancias contra el Parkinson), agentes hemostaticos, sustancias inmunologicas, sustancias para la regulation de la grasa, relajantes musculares, sustancias parasimpaticomimeticas, paratiroides calcitonina y bifosfonato, prostaglandina, radiofarmacos, hormonas sexuales (incluidos esteroides), sustancias antialergicas, estimulantes y anorexigenos, sustancias simpaticomimeticas, sustancias tiroideas, vasodilatadores y xantinas.

Los principios activos pueden obtenerse comercialmente y/o pueden producirse mediante tecnicas conocidas en la comunidad tecnica. Siempre y cuando puedan usarse, los principios activos que se han mencionado arriba pueden usarse o bien como base libre o como una o varias de sus sales conocidas.

Los principios activos mencionados arriba pueden prepararse de tal manera que puedan usarse en una pluralidad de diferentes composiciones y formulaciones farmaceuticas, como por ejemplo para la administration oral como pastillas, capsulas o suspensiones, para la administracion pulmonar o nasal, administracion topica como emulsiones, pomadas o cremas, administracion parenteral como suspensiones, microemulsiones o formulaciones de liberation prolongada.

En este caso pueden anadirse aditivos auxiliares adecuados como por ejemplo agentes diluyentes inertes, sustancias solubilizadoras, sustancias de suspension, adyuvantes, sustancias humectantes, endulzantes, sustancias perfumantes o aromatizantes, sustancias isotonicas, agentes de dispersion coloidales y surfactantes, incluyendo pero no limitandose a, fosfollpidos cargados, como por ejemplo dimiristoil-fosfatidil-glicerol, acido alglnico, alginatos, resina de acacia, goma arabiga, 1,3-butilenglicol, cloruro de benzalconio, dioxido de silicona coloidal, alcohol cetoestearllico, cera emulsionante de cetomacrogol, caselna estearato de calcio, cloruro de cetilpiridinio, alcohol cetllico, colesterol, carbonato de calcio, CRODESTAS F-110, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.), arcillas, caolln y bentonita, derivados de la celulosa y sus sales, como por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa y sus sales, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, fosfato dicalcico, bromuro de dodeciltrimetilamonio, dextrano, dialquilester de sulfosuccinato sodico (por ejemplo, AEROSEL OT, American Cyanamid), gelatina, glicerol, monoestearato de glicerol, glucosa, P-isononilfenoxipoli- (glicidol), conocido tambien como OLIN 10-G o surfactante 10-GR (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); glucamidas como octanoil-N-metilglucamida, decanoil-N-metilglucamida, heptanoil-N-metilglucamida, lactosa, (fosfatidos de) lecitina, maltosidos como n-dodecil-p-D-maltosido, manitol, estearato de magnesio, silicatos de magnesio-aluminio, aceites como aceite de algodon, aceite de semillas, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sesamo; parafina, almidon de patata, polietilenglicol (por ejemplo, CARBOWAX 3350, CARBOWAX 1450 y CARBOPOL 9340 (Union Carbide)), polioxietilenalquilester (por ejemplo, eter de macrogol como CETOMACROGOL 1000), ester de acido graso de polioxietileno-sorbitol (por ejemplo, TWEENS, ICI Specialty Chemicals), derivados de polioxietileno-aceite de ricino, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinllico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), fosfatos, pollmero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutilo)-fenol con oxido de etileno y formaldehldo (conocido tambien como TYLOXAPOL, SUPERIONE y TRITON), poloxameros y polaxaminas (por ejemplo, PLURONICS F68LF, F87, F108 y TETRONIC

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908 obtenible de BASF Corporation, Mount Olive, N.J.), piranosidas como n-hexil-p-D-glucopiranosida, n-decil-p-D- glucopiranosida, n-octil-p-D-glucopiranosida, compuestos de amonio cuaternarios, acido sillcico, citrato sodico, almidones, ester de sorbitol, carbonato calcico, polietilenglicoles solidos, dodecilsulfato sodico, laurilsulfato sodico (por ejemplo, DUPONAL P, DuPont), acido estearico, sacarosa, almidon de tapioca, talco, tioglucosidos como n- heptil-p-D-tioglucosido, goma tragacanto, trietanolamina, TRITON X-200 (Rohm und Haas); y similares.

Los agentes diluyentes inertes, sustancias solubilizadoras, emulsionantes, adyuvantes, sustancias humectantes, sustancias isotonicas, agentes detergentes coloidales y reticulantes pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por los expertos.

Estos excipientes, como se usan en la presente invencion, pueden tener potencialmente de igual manera actividades propias, incluyendo moleculas antioxidantes, no estando limitados estos excipientes al grupo de las moleculas antioxidantes.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se produjeron nanopartlculas en cuanto que se usaron nifedipina como sustancia modelo y Eudragit S 100 como aditivo auxiliar modelo. El Eudragit S 100 se disolvio con una concentration de 10 mg/ml junto con nifedipina con una concentracion de 1 mg/ml en acetona. Como agente no solvente se uso agua. Las temperaturas del agente solvente, del agente no solvente y del reactor de microchorros se ajustaron en 40 °C. Pudieron producirse partlculas con diferentes tamanos de partlcula mediante modificaciones en las velocidades de flujo del agente solvente y del agente no solvente. Los tamanos de partlcula obtenidos se representan en la tabla (FIG. 3).

Ejemplo 2

Se produjeron nanopartlculas como se ha descrito en el ejemplo 1, ajustandose sin embargo a diferentes temperaturas las velocidades de flujo para agente solvente y agente no solvente en 10 ml/min de manera fija para poder observar la influencia de la temperatura en el tamano de partlcula. Los tamanos de partlcula obtenidos se representan en el diagrama (FIG. 4). El eje x indica el tamano de partlcula, el eje y la temperatura correspondiente. Con la elevation de la temperatura puede observarse un aumento del tamano de partlcula.

Ejemplo 3

Se produjeron nanopartlculas como se ha descrito en el ejemplo 1, ajustandose sin embargo con diferentes presiones de gas las velocidades de flujo para agente solvente y agente no solvente en 10 ml/min de manera fija para poder observar la influencia de la presion del gas en el tamano de partlcula. Para este experimento se anadio a la configuration experimental, tal como se describe en la imagen 1, una conduction de suministro de gas adicional, a traves de la cual pudo suministrarse nitrogeno gaseoso inerte. Con esta configuracion experimental pudo mostrarse un aumento del tamano de partlcula con presion de gas en aumento. Los resultados del experimento de este ejemplo se representan en el diagrama (FIG. 5). El eje x muestra el tamano de partlcula [nm], el eje y la presion de gas [bares]. Este ejemplo muestra que con el aumento de la presion de gas puede observarse un aumento del tamano de partlcula.

Una estructura a modo de ejemplo del dispositivo segun la invencion se representa en las FIGS. 1 y 2, comprendiendo el dispositivo una unidad de calculo y de control (1), una conduccion de aire y de gas (2), un sensor de presion para la regulation de aire-presion (3), un sensor de presion para la regulation de la presion (3; 21) del suministro de reactante, un filtro (5, 20), bombas (6, 19), un recipiente de reactante agente no solvente (7, 8, 9) y un recipiente de reactante agente solvente (16, 17, 18, 24, 25), un control de temperatura (10, 15, 23), una unidad de calefaccion/refrigeracion con recipiente de atemperado (11, 14), un reactor de microchorros (12), un acumulador de fraction de salida de producto (13) y un dispositivo de medicion de tamano de partlcula en llnea (22).

Ejemplo 4

Se produjeron nanopartlculas en cuanto que se usaron fenofibrato como sustancia modelo y Pluronic F68 como aditivo auxiliar modelo. Se disolvio Pluronic 68 con una concentracion de 10 mg/ml junto con fenofibrato con una concentracion de 10 mg/ml en etanol. Como agente no solvente se uso agua. Las temperaturas del agente solvente, del agente no solvente y del reactor de microchorros se ajustaron en 40 °C. El tamano de partlcula pudo ajustarse mediante modificaciones de las velocidades de flujo del agente solvente y del agente no solvente a 320 nm, formando las partlculas precipitadas debido a la maduracion de Oswald sin estabilizacion adicional en un breve periodo de tiempo, aglomerados. El tamano de partlcula de los aglomerados es de mas de 1.000 nm. Mediante el tratamiento multiple o bien en reactores de microchorros en cascada o mediante un nuevo ciclo en el mismo reactor de microchorros se estabilizaron las partlculas. El tamano de partlcula pudo mantenerse en 320 nm y ya no cambio con el paso del tiempo.

Claims (5)

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   REIVINDICACIONES

   1. Procedimiento para la fabricacion de micro o nanopartlcuias de sustancias solubles en agua y no solubles en agua mediante precipitacion controlada, coprecipitacion y procesos de autoorganizacion en reactores de microchorros, mezclandose un agente disolvente, el cual contiene al menos una molecula diana, y un agente no solvente como chorros que entran en contacto entre si con presiones y velocidades de flujo definidas en un reactor de microchorros, produciendose una precipitacion muy rapida, una coprecipitacion o una reaccion qulmica, en el marco de lo cual se producen micro o nanopartlculas, caracterizado por que el tamano de partlcula de las micro o las nanopartlculas producidas se controla mediante la temperatura a la que se produce la colision del agente disolvente con el agente no solvente, la velocidad de flujo del agente disolvente y del agente no solvente y/o la presion de gas en el espacio de reactor del reactor de microchorros, obteniendose en caso de temperaturas bajas, de una alta velocidad de flujo de agente disolvente y de agente no solvente o de reduccion de la presion de gas en el espacio de reactor, tamanos de partlcula mas pequenos.
2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la molecula diana esta seleccionada del grupo consistente en sustancias de uso biologico, sustancias conformadoras de apariencia, sustancias cosmeticas, colorantes, pigmentos, alimentos, aditivos de alimentos, suplementos dieteticos, biocidas, insecticidas, fungicidas, pesticidas, herbicidas, sustancias de uso farmaceutico, en particular medicamentos para uso humano o medicamentos para uso veterinario.
3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el agente no solvente contiene al menos un aditivo auxiliar.
4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 3, caracterizado por que la proporcion de peso de la molecula diana con respecto al aditivo auxiliar es de al menos 1:100.
5. 5. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el agente disolvente y el agente no solvente se evaporan a continuacion de la suspension resultante.