CN1287770C - 颗粒型的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

描述一种制备药物组合物所述的方法，该方法包括(1)雾化治疗药物的液体制剂产生雾化制剂；(2)冷冻所述的雾化制剂形成固体颗粒；和(3)在近于大气压下干燥所述固体颗粒产生粉末；此处所述的干燥是在振动、内置件、机械搅拌，或它们的联合存在下进行。描述了另一种方法，该方法包括(1)雾化治疗药物的液体制剂产生雾化制剂；(2)冷冻所述雾化制剂形成固体颗粒；(3)干燥所述固体颗粒产生粉末；其中该雾化制剂包含平均直径约35μm-300μm之间的液滴，和/或含有平均直径35μm-300μm之间干燥颗粒的粉末。还描述了由以上方法制备的组合物，和使用该组合物的方法。

Description

颗粒型的药物组合物
本专利申请要求对美国临时专利申请60/419,959，提交于2002年10月22日，美国临时专利申请60/339,156，提交于2001年12月11日和美国临时专利申请60/331,952，提交于2001年11月19日的优先权，上述各专利内容纳入本文供参考。
背景
发明领域
本发明涉及制备颗粒(如粉末状)型干燥药物组合物的方法。这样的组合物适合于，例如，对粘膜组织(例如以下的鼻内给药)给药。还描述了本发明方法所制备的组合物和给予病人该组合物的方法。示范性的本发明组合物包括胰岛素和含有灭活病毒颗粒或编码流感病毒血凝素核酸的流感(流行性感冒)疫苗。
背景资料
已报道了配制干燥药物组合物的方法。这些方法包括，例如，沉淀、喷雾干燥和/或机械研磨已干燥物质的步骤。有些报道的方法利用非水溶剂以提供水分快速蒸发和减少加工时间。这类溶剂可能破坏待干燥的药物制剂(如蛋白质)。按所报道方法生产的颗粒表现出结块倾向和/或缺乏最佳药剂使用的适当大小、密度(如堆积密度)，形态和/或稳定性。
需要有一种方法来生产干燥的药物组合物，而没有一种或多种上述缺点或其它缺点。
发明概要
本发明涉及制备粉末型药物组合物所述的方法，包括在例如振动、内置件、机械搅拌，或它们的结合的存在时，在大气压下干燥该组合物。在另一个具体实施例中，本发明涉及制备颗粒型(如粉末型)药物组合物的方法，其中所述粉末含有平均直径约35μm-100μm之间的干燥颗粒。还描述了上述方法制造的组合物和使用该组合物的方法。
附图的简要说明
本发明的各种特性和伴随的优点，当结合附图一起考虑时，将会得到更充分地评价，同样也会更好理解。
图1a为本发明的冷冻喷雾空气干燥装置的示意图。
图1b为装有振动和内件(Internals)的冷冻喷雾干燥装置的示意图。
16.冷冻喷雾干燥室        36.泵
2.喷雾喷嘴               20.冷却系统
48.加热带                44.支管阀门
12.溶液(液体)            46.支管线
28.过滤器                18.正在喷雾的空气
38.阀门                  49.振动源
32.空气过滤器            50.内置件(internals)
图2显示各种流感疫苗配方鼻内(IN)给予后的血清抗体(Ab)应答。
IN流感液体
1
IN FD
IN FD粉末/脱乙酰壳多糖
IN SFD粉末/脱乙酰壳多糖
只有海藻糖
图3显示用pFLU-HA免疫后的血清抗体(Ab)应答。
图4显示喷雾(accuspray)喷嘴产生的液体病毒颗粒的颗粒大小分布，系用激光衍射法测定。
图5显示IN给予液体pCMV-LUC后荧光素酶基因的表达。
图6显示IN给予pCMV-LUC后荧光素酶基因在大鼠中的表达。
图7显示在pFLU-HA免疫后血清抗体的滴度。
IM
IN液体
IN FD
IN FD/脱乙酰壳多糖
IN SFD
IN SFD/脱乙酰壳多糖
IN 阴性
图8显示通过喷雾喷嘴喷出和冷冻干燥的SFD胰岛素扫描电镜(SEM)图象。
图9为图8所示但以更高放大倍数显示的SFD胰岛素的扫描电镜(SEM)图象，
图10显示当测定稳定性时，检测到的SFD和液体胰岛素的脱酰氨基(化学降解)
SFD用铝箔包装中的胰岛素40/75
SFD在40/75接触的胰岛素
含m-甲酚的商品化液体U500
图11显示冷冻干燥空气方法所生产组合物中的水分和干燥时间。
气体Ve m/s
■.219
+.344
◆.469
▲.594
Figure C0282622000071
.719
×.844
○2.00
图12显示喷雾-冷冻-空气干燥工艺所生产的甘露醇粉末的SEM图象。
图13a显示含或不含有脱乙酰壳多糖的SFD流感疫苗IN给予后血清免疫应答的比较。
图13b显示含或不含有脱乙酰壳多糖的SFD流感疫苗IN给予后56天时鼻粘膜免疫应答的比较。
图14显示从不带振动和内件的集成化SFD工艺流化床的底部和顶部采集样品的水分水平(干燥气体低流速为0.39m/s)。
图15显示从流化床顶部在30分钟时取样颗粒的SEM。
图16显示从流化床顶部在60分钟时取样颗粒的SEM。
图17显示以两种不同气体流速干燥的粉末孔隙度。显示出流速对升华时间的影响(V-FB-SFD)
图18显示用喷雾冷冻法通过喷雾喷嘴和冷冻干燥所得甘露醇颗粒的粒子大小分布。粒子大小分布由激光衍射法测定。
图19显示SFD纯胰岛素粉末的扫描电镜(SEM)图象(该粉末比胰岛素/乳糖对水分有更大的抗性。
图20显示SFD胰岛素/乳糖组成的粉末在暴露于大气湿度后的SEM图象。
图21显示在折断胶囊膜后SD(喷雾-干燥)和SFD(喷雾-冷冻干燥)粉末的胶囊。没有看见乳糖保留在含SFD粉末的胶囊中。
发明说明
本发明涉及制备颗粒型(如粉末)干燥药物组合物的方法；用这些方法制造的组合物；和使用该药物组合物治疗病人的方法。
本发明的一个方面是一种制备药物组合物所述的方法，该方法包括一种或多种下列步骤：雾化治疗药物或预防药物的液体制剂以产生雾化的制剂；冷冻所述雾化制剂形成固体颗粒；和干燥所述固体颗粒产生干燥的颗粒(如粉末)。优选所述雾化制剂包含具有体积平均值经(由W.H.Finley定义，“吸入药物气溶胶的力学，导论”，Academic Press，London，UK(2001))约35μm-300μm之间，更优选约50μm-300μm之间的液滴，和/或所述粉末含有体积平均直径35μm-300μm之间，更优选50μm-300μm之间的干燥颗粒。最优选这些液滴或颗粒具有的体积平均直径在约50μm-100μm之间。在优选的实施例中，至少约50％的干燥颗粒体积直径在该平均值的约80％之内，更优选至少约50％的干燥颗粒体积直径约在此平均值的约60％之内。在一优选实施例中，所述粉末包括干燥的颗粒，具有的平均气动力学直径(按W.H.Finley定义，见前)在约8μm-140μm之间，更优选约8μm-80μm之间，再更优选约20μm-70μm之间。这种方法和用该法制造的组合物，有时本文中称为“喷雾-冷冻-干燥”法或组合物。
上述药物组合物的颗粒有适当的大小、密度和/或形态，以利于鼻内给药。不愿受任何专门理论的约束，提出鼻内给药之后上述组合物被运送到粘膜，例如被鼻衬里或鼻窦粘附，而不是通过鼻窦腔推进到肺系统中，对鼻粘膜的粘附使其比其他治疗和预防组合物制剂更快地被吸收。当本发明的组合物是疫苗时，因此减少了产生有效抗体应答所需的时间，提高了粘膜免疫力(如由IgA应答介导的)。本发明的疫苗鼻内给药既可引发全身免疫应答，又可引发鼻粘膜IgA免疫应答。
本发明的另一个方面是一种制备药物组合物所述的方法，该方法包括一种或多种下列步骤：雾化治疗或预防药物的液体制剂产生一种雾化制剂；冷冻所述雾化制剂形成固体颗粒；和干燥所述雾化制剂，在近于大气压下通过振动、内置件、机械搅拌或其联合产生干燥的颗粒(例如，产生粉末)。“近于大气压”本文指气压范围从约1.5个大气压-5个大气压。“干燥”本文指从固体冻结的颗粒中除去该制剂中的挥发性组分。所述粉末优选含有体积平均直径约35μm-300μm之间的干燥颗粒，更优选约50μm-300μm之间的干燥颗粒，或最优选约50μm-100μm之间；和/或干燥的颗粒具有体积平均气动力直径约8μm-140μm之间，优选约8μm-80μm之间，更优选约20μm-70μm之间。在优选实施例中，至少约50％的干燥颗粒具有的体积直径在该平均值的约80％之内；更优选至少约50％的干燥颗粒具有的体积直径在该平均值的约60％之内。冻结的固体颗粒当它们被干燥时优选以流化状态存在。这种方法和用该法制造的组合物本文有时称为“喷雾-冷冻-大气-干燥”法或组合物。用这种方法生产的组合物优点是它们不会结块。
本发明的组合物其它优点是该组合物很容易气雾化，稳定性、无菌性、喷出剂量和生物活性保存良好，在药物运送装置如吸入装置中没有什么残留，和很容易在液体中重建。颗粒可表现出低堆积密度，有利于颗粒的气雾化，例如用于呼吸道的药物运送。颗粒显示低水平细微粒，使它们容易处理。本发明的方法能良好控制颗粒的分布。因此，本发明的组合物具有良好控制的颗粒分布。颗粒的形态减少了其结块的可能性和进一步有利于气雾化。组合物在不冷藏情况稳定，从而能比液体制剂更方便和更廉价的贮藏和运输。本发明的组合物特别适合于团体疫苗接种。在本发明的一个实施例中，通过呼吸道(如鼻内)给药方法给予本发明的组合物。本发明的组合物特别适合于鼻内给药，因为良好控制的颗粒大小分布使能精确靶鼻粘膜。呼吸道给药与注射给药(如皮内或皮下)相比的优点包括增加病人的依从性和提高免疫应答。呼吸道给药还有一个优点它是一种非侵犯性的，无痛和易实行的方法。
堆积密度的性质是该领域技术人员众所周知的。固体材料的各个颗粒在粉碎、研磨或加工处理后具有相同的真实密度，但该材料占有更大的几何空间。换句话说，如果颗粒是球形几何密度，要比真实密度更小，小约50％。
处理或振动粉末状的材料使较小的颗粒进入到较大颗粒之间的空间中，使粉末所占的几何空间减小，其密度增加。毕竟，没有外加压力不可能进一步测定自然颗粒的堆积。实现了颗粒的最大堆积。
在控制堆积速度、堆积力(下落)和园筒直径的条件下，最大堆积效率的条件是高度可重复的。这种堆积密度测定在英国药典有关外观容积所述的方法，ISO787/11和对堆积密度的SATM标准测试方法B527，D1464和D4781中有系统阐述。
本发明的另一个方面是制造上述药物组合物所述的方法，在此法中，通过将雾化制剂加入到低于该液体制剂凝固点温度之下的冷却流体或介质中进行冷冻(本文所用的“流体”术语包含气体如压缩气体和液体)；此法中，所述流体或介质的沸点或升华点低于该雾化制剂；在此法中，干燥是在近于大气压(优选在振动、内置件、机械搅拌，或它们的联合下进行)，通过冷冻干燥，或它们的联合，优选冷冻和干燥两者都在近于大气压的冷却气体中进行(优选在振动、内置件、机械搅拌及其联合下进行)，此法中，治疗或预防药物是蛋白质(如胰岛素)，核酸或病毒颗粒，其中治疗药物是一种免疫原性制剂，如流感疫苗，例如，含天活的流感颗粒的疫苗、亚单位流感疫苗，或编码流感血凝素蛋白的核酸，特别是该血凝素蛋白是在组成型启动子，特别是强组成型启动子如CMV启动子的控制下；在此法中，液体制剂还包含药学上可接受的赋形剂，如粘膜粘合剂(mucoadheaire)，如脱乙酰壳多糖、硫酸皮肤素、软骨素或果胶，或其中该液体制剂基本上由治疗剂和水组成。
本发明的另一方面是用以上方法制备的药物组合物；或包含干燥颗粒的药物组合物，该颗粒具有的体积平均直径约35μm-300μm之间，优选约50μm-300μm之间，更优选约50μm-100μm之间，和/或所述干燥颗粒具有的平均气动力直径约8μm-140μm之间，更优选约8μm-80μm之间，还要优选约20μm-70μm之间。优选该组合物中至少约50％的干燥颗粒的体积直径在此平均值的约80％之内，更优选至少约50％的干燥颗粒的体积直径在此平均值的约60％之内。
本发明的另一方面是治疗需要治疗的病人所述的方法，该方法包括给予病人有效量的本发明方法生产的药物组合物和/或具有以上段落所述性能的药物组合物；其中所述组合物通过呼吸道、鼻内、直肠内、阴道内、舌下的或胃肠外途径给药，优选鼻内给药，和/或其中将所述组合物给予粘膜。另一方面是减少治疗或预防药物剂量所述的方法，该方法要求对需要的病人鼻内给予有效量的本发明药物组合物后应产生有效的结果。另一方面是一种在病人中引发免疫应答的方法，包括给予病人本发明有效量的免疫原性组合物，例如其中该组合物鼻内给药，和/或其中组合物是本发明的流感疫苗。
另一方面是制备药物组合物所述的方法，包括在近于大气压，在振动、内置件、机械搅拌或其联合存在下，干燥固体颗粒，该颗粒是通过对治疗或预防药物的液体制剂进行冷冻雾化形成的。
另一方面是制备药物组合物的方法，包括雾化所述治疗或预防药物的制剂产生雾化制剂，然后冻结所述雾化制剂形成固体颗粒，并冻干所述固体颗粒产生粉末，该干燥的粉末含有的干燥颗粒平均粒径约35μm-300μm之间，优选约50μm-300μm之间，更优选约50μm-100μm之间，其中至少50％所述干燥颗粒的体积直径在该平均值的约80％之内，所述干燥颗粒的平均气动力学直径约8μm-140μm之间。
各种治疗或预防药物可用于本发明的方法和组合物中。“治疗药物”(有时本文称为“活性药物制剂”或API)本文用于指能在给予此药物的细胞组织器官或病人中产生治疗效应的药物。含有一种或多种治疗药物的组合物当给予病人时可产生“临床有效结果”。术语“临床有效结果”本文用于指临床上有用的生物学反应，并具有诊断和治疗用途。例如本发明组合物可用于诊断检测方法中，和/或治疗、预防和/或缓解病人的疾病症状。
所述治疗药物可有各种类型，包括例如，多肽(蛋白质)、聚核苷酸(核酸)、小分子如类固醇和病毒颗粒。术语多肽和蛋白质本文可互换使用，术语聚核苷酸和核酸也如此。
合适的多肽或肽包括但不限于生长因子、细胞因子、抗原、抗体、白介素、淋巴因子、干扰素、酶等；包括但不限于抗IgE抗体，组织纤溶酶原激活剂(tPA)、降钙素、促红细胞生成素(EPO)、因子、粒细胞集溶刺激因子(g-CSF)、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)生长激素(特别是人生长激素)、肝素(包括低分子量肝素)、胰岛素、类胰岛素生长因子I(IGF-I)和II(IGF-II)、白介素、干扰素α、β和γ，促黄体激素释放激素、促生长素抑制素及类似物、加压素及类似物、促滤泡素、Amylin，睫状神经营养因子、生长激素释放因子、亲胰岛素(insulino tropin)、巨噬细胞集落刺激因子(G-CSF)、神经生长因子、甲状旁腺激素、α-1抗胰蛋白酶、抗RSV抗体、脱氧核糖核酸酶、Her2、CFTR(囊性纤维变性跨膜传导调节剂基因产物，用于治疗囊性纤维变性)、胰岛素等。在优选实施例中，该多肽是胰岛素。多肽如标记蛋白也可使用。
在一优选实施例中，发现所述多肽位于感染因子如细菌、病毒、原虫或其他寄生虫，包括疟原虫等的内部或表面上。这样的多肽能用作疫苗中的免疫原性制剂。
所述多肽可以是天然产生的或可重组产生，可用该领域知道各种修饰方法修饰，如US2002/0052475中所述变体多肽。本发明所用多肽可以是全长蛋白质的片段。可采用任何所需长度的多肽。例如含有一个或多个表位和/或抗原序列的肽可用作诱导免疫应答的制剂。
合适的聚核苷酸包括，例如含有编码感兴趣治疗多肽的重组序列。这些聚核苷酸能编码任何上述或其他治疗性多肽。克隆这类序列和产生含感兴趣序列操作性连结于合适的表达控制序列的重组载体的方法，是常规和惯用的。典型的方法包括许多其他资料中所描述的方法，Samhrook，J.Et al.(1989)，Molecularcloning，a laboratory manual，cold spring Harbor press，cold spring Harbor，NY，和Ausubel，F.M.et al.(1995)Curreut protocols in molecular Biology，NY，John Wiley & Sons。“表达控制序列”短语指一种聚核苷酸序列，它可调节与其功能性(操作性)连结的聚核苷酸编码多肽的表达。表达可在mRNA或多肽水平上受到调节。因此，该表达控制序列含有mRNA相关元件和蛋白质相关元件。这些元件包括启动子、增强子(病毒的或细胞的)、核糖体结合序列、转录终止子等。表达控制序列定位的方式应能影响或实施编码序列的表达，即操作性与核苷酸编码序列相连接。例如，当启动子操作性与5’编码序列相连接时，该启动子可驱动此编码序列的表达。合适的表达控制序列，如该组成型或调节型启动子是技术人员所知道的。
所述聚核苷酸可以是天然产生的聚核苷酸或者可以是重组产生的。用于本发明的聚核苷酸可以是全长核酸的片断，如编码全长蛋白质的片断。任何所需大小的聚核苷酸，假如它可提供临床上有效的结果就可以采用。
可用于本发明组合物和方法中的聚核苷酸可采取多种多样的形式，这是技术人员所知道的，包括DNA、RNA、PNA、LNA、寡核苷酸、单链或双链分子等。所述核酸可含有任何一种能有助于稳定该核酸或增强其摄入细胞的已知修饰。这些修饰包括如USP6,455,292中所述的那些修饰。
在一优选实施例中，所述聚核苷酸用作疫苗，如DNA疫苗。编码流感血凝素蛋白和至少对流感感染某些症状提供保护作用的这样一种DNA疫苗构建和使用，将在本文别处更详细地讨论，例如可见实施例5-8。这类核酸可编码全长蛋白质或其片断，如可引发免疫应答的抗原性肽。
所述核酸可包括编码或非编码(如调节的)序列。除了编码多肽外，该核酸还可能是例如反义分子或核酶。对于一些众所周知类型的反义分子或核酶的讨论可参见如VSP6,455,292。
合适的病毒颗粒包括，例如部分或全部灭活的病毒颗粒，可疫苗如流感，RSV和脊灰病毒疫苗的抗原。在一优选实施例中，此病毒是灭活的流感病毒。典型的流感病毒株包括，如A/PR/8/34和Port Chalners株。用常规方法制备的亚单位疫苗也包括在内。在另一个具体实施例中，适合于鼻内给药的常规病毒载体，包括但不局限于腺病毒载体或AAV载体，其包含一种或多种编码治疗性蛋白的基因，也包括在内。任何合适的治疗基因都可使用，包括例如适合于治疗中性纤维化的基因。
合适的类固醇包括例如常规用于治疗哮喘、支气管痉挛或其他疾病的类固醇，是该领域技术人员众所周知的。
感兴趣的治疗药物最初可用多种多样常规液体之一配制成液制剂。优选该液体是水溶液，例如水(如注射级水)或多种常规含有盐或不含盐的缓冲液之一。通常所选缓冲液的pH应能稳定蛋白质或所选的其他类型治疗剂，这将由该领域人员来确定。一般说来，此pH将在生理pH范围内，虽然有些蛋白质在较宽的pH范围例如，酸性的pH内稳定。这样，最初液体制剂优选的pH范围是约1至10，优选约3-8pH，特别优选约5-7pH。如该领域工作者所知，有大量的可使用的合适的缓冲液。合适的缓冲液包括但不局限于：醋酸钠、柠檬酸钠、琥珀酸钠、碳酸氢铵和碳酸铵。一般，缓冲液所用的摩尔浓度约1mm-2m，优选约2mm-1m，特别优选约10mm-0.5m，50-200mm专门优选。通常，盐类，如存在于液体溶液中，所用的摩尔浓度约1mm-2m，优选约2mm-1m，特别优选约10mm-0.5m，50-200mm专门优选。合适的盐类包括但不局限于NaCl。
此液体制剂可以是多种剂形，如溶液、悬浮液、软膏(Slurry)、胶体。
任选的，此液体制剂可包含一种或多种常规的药学上可接受的赋形剂。“赋形剂”一般指加入后能增强API制剂效果的化合物或材料。例子包括，如低温保护剂和冷冻保护剂，加入它可确保和提高喷雾冷冻干燥过程或喷雾冷冻大气干燥过程期间蛋白质的稳定性，和之后粉末产品的长期稳定性和流动性。合适的保护剂一般是相对可自由流动的颗粒状固体，对与水接触时，不增稠或聚合，当病人吸入或其他方式进入病人时基本上无害，与治疗药物没有明显的相互作用，不改变其生物活性。合适的赋形剂包括但不局限于，蛋白质如人和牛血清白蛋白、明胶、免疫球蛋白、糖类包含单糖(半乳糖、D-甘露糖、山梨糖等)，双糖类(乳糖、海藻糖、蔗糖等)、环糊精和多糖(棉子糖、麦牙糊精、葡聚糖等)；氨基酸如谷氨酸-钠、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸或组氨酸、以及疏水氨基酸(色氨酸、酪氨酸亮氨酸苯丙氨酸等)；甲胺如甜菜碱；赋形剂盐如硫酸镁；多元醇如三元醇或高级的糖醇、例如甘油、赤藓糖醇、甘油、阿拉伯醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇；丙二醇；聚乙二醇；pluronics；表面活性剂和它们的组合。优选的赋形剂包括，如海藻糖、蔗糖和甘露醇。另一类赋形剂，粘膜粘合剂mucoadhesives常用来增加API与粘膜表面的接触。粘膜粘合剂的例子包括，如脱乙酰壳多糖、硫酸皮肤素、软骨素和果胶。另外，常规的助溶剂可改善APIS的溶解度，可加入到适合于本文所述SFD工艺的液体制剂中。
一般，当使用粘膜粘合剂时，它们所用的数量范围约1-95wt％，优选约1-50wt％，特别优选约5-50wt％，最好约5-20％。一般说来，所用低温保护剂浓度在约5wt％-95wt％之间。
在一实施例中，本发明的干燥粉末然后与大量的介质和运载体相混合，以减少给予病人的粉末中治疗药物的浓度；即可能希望每单位剂量含有较大体积的物质。也可用大量的介质来改善此粉末在分散装置内的分散度，和/或改善粉末的加工特性。这可与喷雾-干燥加工期间所用的大量介质或运载体相鉴别。合适的大量介质一般是结晶体(以避免吸收水)包括但不局限于乳糖和甘露醇。因此加入大量的介质如乳糖时，感兴趣的治疗药物与大量介质的比率从约99∶1至1∶99是优选的，从1∶5至5∶1更优选，从约1∶10至1∶20特别优选。
本发明的液体制剂可通过多种常规方法之一雾化。例如，此液体可通过二个液体喷嘴，压力喷嘴，或旋转盘喷雾，或用超声波喷雾器或振动小孔气雾发生器(VOAG)雾化。在一实例例中，液体制剂用压力喷嘴如BD Accuspray喷嘴雾化。
在一优选实施例中，优化雾化的条件使雾化的液滴(如喷雾的液滴)直径至少约20μ，优选约35μm-300μm之间，更优选约50μm-300μm之间，还要优选约50μm-100μm之间。使所希望大小的液滴最优化产生的方法是常规方法。在可以改变的条件中有雾化气体流量、雾化气体压力，液体流速等。喷嘴的类型和大小也可不同。液滴大小用常规技术，如激光衍射法很容易测定。干燥颗粒的大小可用常规技术，如扫描电镜(SEM)或激光衍射测定。图4和18分别显示液体样品和干燥粉末样品的典型颗粒大小分布，这是用实施例1所说的方法生产的样品，通过激光衍射测定的。
在一个具体实施例中，如本文别处所讨论的，冷冻的雾化颗粒在近于大气压下干燥，雾化液滴的大小可能至少是20μm，优选约20μm-300μm之间，更优选约35μm-100μm之间，或约50μm-100μm之间。
在液体制剂雾化之后，液滴迅速冻结形成固体颗粒。优选的是，液滴在雾化步骤后立即或基本上立即冻结。
在一个具体实施例中，液滴通过将其浸没在一种冷却液体中冻结，该冷却液体的温度在形成雾化液滴的该液体制剂的凝固点之下。在一优选实施例中，该冷却液体的温度约-200℃至-180℃之间，更优选约-200℃至100℃之间，最优选约-200℃(液氮约-196℃)。可以使用任何适合的冷却液体，包括液氮，氩和氢化氟乙酯，或压缩液体如压缩的液体CO2、氦、丙烷或乙烷，或该领域众所周知的相当的惰性液体。例如，在一个具体实施例中，治疗剂的液体制剂是通过喷雾喷嘴雾化，该喷嘴位于含有合适的冷却液体如液氮的容器上。液滴在与该冷却液体接触时瞬时冻结。实施例2显示灭活流感病毒颗粒成分利用这种冷冻方法的制剂。
在另一个具体实施例中，所述液滴通过在低于该液滴凝固点之下的冷却室内的气体(如冷却空气、氮气、氦或氩)而冻结。在一优选的具体实施例中，此冷却气体约-5℃至-60℃，更优选约-20℃至-40℃之间。可通过常规方法如冷却盘管、热交换器或深冷装置冷凝器来冷却此气体。此气体温度可用常规所述方法如用液氮、固体二氧化碳或能产生凝固点以下温度的同等冷冻剂来降低。实施例1a和1b说明能用于生产本发明组合物的典型器械和方法，其喷雾的液滴是通过合适的冷却室中的气体而冷却。
形成固体冻结的颗粒后，将颗粒干燥产生粉末。所谓“干燥”指有微不足道量的液体，如含有的水份量使得颗粒很容易分散形成气雾剂，如在吸入装置中。这种水份含量一般低于按重量计约15％水，优选水低于约10％，低于约1％至5％特别优选。
在本发明的一个具体实施例中，冻结的液滴用常规的冷冻干燥装置冷冻干燥(在真空下冷冻干燥)。这种方法一般称为“喷雾-冷冻-干燥”或SFD方法，用此法制成的组合物称为“喷雾-冷冻-干燥”或SFD组合物。例如，在一个具体实施例中，当颗粒通过将其喷雾到含液氮的容器中(Virtis冷冻-干燥瓶)而被冻结时，可将该容器连接到常规的冷冻干燥机上蒸发掉过量的液氮。冻结的气雾剂通常在约98小时内干燥和达到水分含量低于约1wt％。或者，在近于大气压下冷却空气中冻结液滴，和任选地在近于大气压下部分干燥此液滴，然后可置于冷冻干燥瓶中经受冷冻干燥。
在另一个具体实施例中，冻结的液滴在近于大气压下通过在冷却干燥气体(如空气、氮气、氦)中升华而干燥。所谓“近于大气压”本文指1.5-5个大气压。此气体的温度可通过多种常规方法之一来降低，如用液氮、固体二氧化碳或同等的冷冻剂。本发明以这样的方式干燥的颗粒本文有时称为“喷雾-冷冻-大气-干燥”颗粒。在一优选的具体实施例中，雾化的液滴是在同样的“喷雾-冷冻-大气-干燥”室中冻结和干燥的，使冷冻和干燥过程可在一个步骤中进行。
在近于大气压下于冷却空气中干燥固体，冻结颗粒的装置和方法可参见Leuenberger，USP4,608,764中所述。也可见本文实施例1a和1b。其他类型的常规装置也可使用。
在一优选的具体实施例中，如实施例1b和11所示，冻结的雾化颗粒是在近于大气压下在增强颗粒流态化条件下于冷冻气体中被干燥。在一最优选的具体实施例中，冻结的雾化颗粒在干燥过程期间在振动、内置件、机械搅拌，或其联合下被干燥。“Internals”术语本文用于指冷冻干燥室(如SFD室)内或流化床内的任何物理屏障，如叶片，板或其他屏障。这样处理能使颗粒达到流态化状态。达到这种流态化的方法和装置将在实施例1b和11中讨论。
实施例1b和11中所述的方法和装置也有助于防止沟流。沟流是细微颗粒最不希望的流态化特征之一和可在低或高流态化速度下发生。当气体通过孔隙从分布器扩展到流体床表面向上移动时发生沟流。这些垂直的沟道可随时间跨越床体移动，结果产生床体的去流态化。在床体上有小的裂缝，流入到这些垂直的沟道中。随着气体速度的增加，对于某些非常粘结的颗粒不仅小的沟道，而且大的沟道，也称为鼠洞，都形成了。这种困难的产生是因为颗粒间的作用力比流体作用于颗粒的力大得多。
喷雾-冷冻粉末，是通过用二个-液体喷嘴，一个压力喷嘴或一个超声波喷雾来喷雾-冻结的，可能很难流态化。当这些颗粒在流化床上干燥时很容易发生沟流或粘结，使得这些颗粒很难或甚至不可能迅速完全地干燥。本发明者认识到在干燥过程中引入振动、内置件，机械搅拌或其合，能有效地使这样的颗粒流态化。
在另一个具体实施例中，冻结的液滴如上所述，可在近于大气压下于冷却干燥的气(如空气)流中升华和冷冻干燥联用而干燥。例如，将近于大气压下部分干燥的组合物(如形成饼状或粉末仍然含有不需要量的液体)移置到冷冻干燥机中，进一步干燥该组合物。
可用常规方法收集干燥的组合物。在一个具体实施例中将干燥的颗粒收集在滤器上，从中取出颗粒用于，如医药用途。可用于实施这样的方法和装置的说明请见实施例1a和1b和图1A和1B。在另一个具体实施例中，喷雾-冷冻大气干燥的颗粒收集于产品容器中。部分干燥的颗粒可形成一种松散的饼，其中残留的水份可通过在冷却干燥的空气流中进一步常压升华来去除，或可任选地用冷冻干燥机或其他合适的装置去除水分和在减压下(低于大气压)进一步干燥。
用以上任一方法干燥的颗粒实际上显示了同样的性能(如，颗粒大小，孔隙度和其他)。
本发明的大气喷雾-冷冻-干燥工艺，特别是带有振动和/或内件的工艺，提供了一种经济上可行的生产干燥颗粒和增加得率的方法。该法制备的组合物可具有有利于呼吸道给药的性质。与授于Maa的美国专利No.6,284,284中所述的喷雾-冷冻干燥工艺不同，本发明的具体实施方式是用一种装置生产干燥颗粒。本发明的雾化、冷冻和干燥优选在一个容器中进行，这样，消除了转移样品(可能引起的样品污染和降低收率)的需要。整个操作也可作为一连续操作过程而完成，这样提高了效率。所谓“连续操作”意思指在各步骤之间没有暂时性间断和/或无须物理性分离(如，冻结的雾化颗粒为了干燥不需要移至另一个容器中)。其他用于制备药物组合物的喷雾-冷冻-干燥工艺常常包括第二步冷冻干燥，这涉及到从喷雾-冷冻室中取出冻结的颗粒和将其转移到冷冻干燥机中。这种额外步骤降低了喷雾-冷冻-干燥工艺的商业可行性和由于颗粒中捕捉水分部分融化而导致颗粒结块。
在该干燥工序后，本发明的组合物可形成一种自由流动的干粉。该组合物的干燥多孔颗粒大致与干燥前的冻结液滴有相同的大小(几何直径)和形状。
本发明的干燥颗粒表现出所希望的气动力学性质。干燥颗粒的惯性碰撞和重力沉降决定了它们在动物呼吸道中的沉积模式。测定这种沉积模式的方法是该领域的常规惯用方法。例如，气动力学直径定义为实际颗粒直径乘以颗粒密度与水密度比率的平方根之积。(dae＝(sg)1/2dp，sg＝P颗粒/P水，dae是颗粒的气动力学直径，dp是颗粒直径)。
本发明的干燥粉末还表现出其他所希望的性质。实施例9和10显示了用本发明方法制造的胰岛素组合物的某些性质。这些颗粒显示了所希望的形态(如SEM显示)和所希望的密度。而且，这些颗粒显示出在其使用后，保留在给药装中较少量的残余粉末，显示出比例如液体胰岛素制剂更高的稳定性，和很容易用液体重建。
本发明的组合物可用于治疗各种各样的医学疾病。在可用于治疗的许多疾病中有糖尿病、感染性疾病或能用本文所述的治疗药物，或其他治疗药物进行治疗的疾病。在一优选的具体实施例中，本发明的组合物是疫苗。
本发明的一个方面是治疗需要治疗的病人的方法，该方法包括给予所述病人有效量的本发明方法生产的药物组合物。所谓“有效的剂量”本文指可有效地引发所希望应答的剂量。例如，免疫原组合物的有效剂量是可有效地引发可检出的免疫应答的剂量。有效剂量可根据经验决定，按照常规所述程序，考虑到众所周知的因素如年龄、体重、和/或病人的临床状况，给药的方法和方案等。患者可以是动物，优选哺乳动物如饲养的或其他训养的动物，或大鼠、小鼠、田鼠、豚鼠、家兔等，优选人。
本发明的组合物可通过多种途径之一给药，这是技术人员知晓的，包括但不局限于，呼吸道、鼻内、直肠内、阴道内、舌下，口服或胃肠道外途径。在一个具体实施例中，组合物将该组合物给予粘膜组织，包括但不局限于，鼻通道和鼻窦的粘膜组织，在一优选的具体实施例中，将本发明的组合物经呼吸系统给予所需的病人。所谓“经呼吸系统给药”或“呼吸道给药”本文指药物经鼻(鼻内)给药，给药后药物通过鼻腔和鼻窦，某些情况下，进入肺部。
可以采用常规的给药方法。合适的撒药机(如吸入器)是该领域知晓的。典型的运送装置包括但不局限于，USP 09/879,517(6/12/01提交)和09/758,776(1/12/01提交)中所述的装置。要给予的剂量可通过该领域技术人员知晓的常规方法来决定。可参见The Pharmacological Basis of therapeutics，Goodman和Gilman主编.Macmillan Publishing Co.，New York。要考虑的因素包括所涉及具体药物的活性、该药物的代谢稳定性和作用长短、给药的方式和时间、药物联合使用、排泄速率，要治疗的种类，和年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食和经受治疗的患者特殊疾病状态的严重性。对于引发有效免疫应答的剂量(如，有效疫苗接种的剂量)，是该领域技术人员众所周知的。
本发明的另一个方面是通过向所需的病人输送治疗组合物治疗疾病所述的方法，该方法包括给予病人的鼻和/或鼻窦通道粘膜本发明的药物组合物。另一个具体实施例是给予所需的病人治疗组合物所述的方法，包括给予病人的鼻和/或鼻窦通道粘膜本发明的药物组合物。另一个具体实施例是单位剂量贮器或干粉末吸入器，其包含有有效剂量的本发明的药物组合物。
本发明组合物鼻内给药后可以比液体制剂或其他类型干燥制剂，如喷雾-干燥制剂获得更大的治疗效果。如见实施例2和3。因此，本发明涉及减少治疗药物的剂量但对需要的病人鼻内给药后要求产生有效结果的方法，包括鼻内给予所述病人有效剂量的本发明药物组合物。
在一方面，本发明涉及在病人中引发免疫应答所述的方法，该方法包括给予病人有效剂量的本发明免疫原性组合物。本文所用术语“免疫应答”包括多细胞生物体对入侵该生物体的细胞或该生物体的细胞外体液的抗原物质产生抗体的机理。如此产生的抗体可能属于任何一种免疫类别，如免疫球蛋白A、D、E、G或M。其他应答类型，例如细胞和体液免疫力也包括在内。对抗原的免疫应答已得到深入研究和广泛报道。例如，以下免疫学述评，Roitt，I(1994)Essential Immunology，Blackwell Scientifie Publications，London。免疫学方法是常规的和惯用的(如见，Currents Protocols in Immunology；John E.Coligan et al编，JohnWiley&Sons，Inc.)。
在一方面，本发明涉及疫苗(一种用于刺激活的生物体的免疫系统以提供避免未来损害的保护作用的制剂)。例如，流感疫苗至少能够有限度地保护病人抵抗流感的感染。就是说，该疫苗至少能够导致改善流感病毒感染所引起的某些症状。本发明的疫苗组合物可以采用的形式如蛋白质(如亚单位疫苗)、病毒颗粒，或编码感兴趣抗原的DNA。
实施例2显示本发明的喷雾-冷冻-干燥(SFD)组合物的制备，该组合物含灭活的流感病毒颗粒。此实施例显示了所用的具体流感病毒株。该领域技术人员将认识到其他流感株也可使用。
大多数感染因子通过粘膜进入机体并发挥其病理生理作用。抗感染保护作用可以在进入的初始部位，通过局部产生的粘膜IgA中和感染因子而提供。虽然用传统的免疫途径(如IM、ID等)很容易引发全身免疫应答，但是，一般要获得粘膜应答更困难些。干燥粉末疫苗鼻内(IN)运送给药的优点是具有引发全身和粘膜免疫应答两者的能力。另外，IN粉末疫苗运送给药由于粘膜粉末药物摄入的有效性，可减少所需的剂量。
实施例2显示含有赋形剂的喷雾-冷冻-干燥流感疫苗鼻内运送给药与疫苗剂量大得多的肌内运送给药产生同等的抗体。
实施例3显示SFD灭活的流感颗粒能够引发IgG和IgA应答，当脱乙酰壳多糖作为赋形剂存在时，该应答增强作用。
实施例4显示流感的稳定性研究。冷冻干燥方法不会对颗粒的稳定性不利，而冷冻-干燥颗粒的研磨导致稳定性剧烈下降。
实施例5-7表明DNA流感疫苗的制备和使用。本发明的方法可用于制备和/或运送含有DNA分子的疫苗组合物。工程改造DNA疫苗，如流感疫苗的方法在该领域中是众所周知的，将在本文别处讨论。实施例5说明带有编码标记基因、萤火虫萤光素酶的DNA质粒的一种模型系统，将按照本发明的方法制备的液体制剂，或干燥(FD)制剂导入到大鼠鼻内。观察鼻内有萤光素酶基因表达，但肺组织中无。该粉末制备IN给药导致与液体制剂相当的基因表达水平。实施例6和7说明怎样生产含有流感血凝集(HA)编码序列的DNA疫苗，和这种疫苗接种大鼠时如何引发显著的应答。按照本发明制备的含有赋形剂海藻糖的SFD制剂鼻内给药比同等量的液体制剂鼻内给药，或肌内给药引发的抗体应答更强。
实施例8说明免疫方案，该方案中用编码流感血凝素的DNA进行初次免疫，然后用流感病毒颗粒加强免疫。这种方案提供了意想不到的高抗体应答。
在另一方面，本发明涉及呼吸道给药的含有胰岛素的本发明药物组合物，和制造该组合物的方法及用其治疗病人。胰岛素的呼吸道运送给药提供了几个优点，例如，与皮内或皮下注射给药相比较，包括提高了病人的依从性和消除了糖尿病人频繁自身注射的需要。本发明胰岛素制剂的某些性质显示在实施例9和10中。
本文的实施例2-10中，组合物是通过喷雾-冷冻-干燥(冷冻干燥的)方法，有时称为“SFD”方法制备的。在这些实施例中的组合物，颗粒平均直径至少约20μm。这些组合物与喷雾-冷冻-大气-干燥方法(实施例1、11和12)制备的组合物相当，因此，此结果也适用于用后者方法制备的组合物。在上面和下面的实施例中，所有温度设定为摄氏未较正的温度；除非另有说明，所有的部分和百分比都是按重量计的。
实施例
实施例1
1a)用于制备本发明喷雾-冷冻-大气-干燥的药物组合物的方法和装置。
任何各种装置都可用于生产本发明的药物组合物。参照图1，可用于本发明的喷雾-冷冻-大气-干燥装置一般显示在10。生产活性药物组合物(API)方法的示范性实施例，例如，适合于呼吸系统给药的方法如下。液体进料管线使与雾化喷雾喷嘴14液体相连接。API和适当液体的混合物被分配在该液体进料管体内，下面将作进一步说明。喷雾喷嘴14被置于喷雾-冷冻-大气-干燥室16中。在一优选的具体实施例中，喷雾管18(如使用压缩气体)与喷雾喷嘴14对接，以便雾化该混合物。雾化气体可包括，例如氮气、氧气或空气。其他常规类型的喷嘴在产生适当雾化的颗粒大小上也有效，包括2-液体雾化器、压力雾化器、超声波喷雾器或甚至更优选的振动喷嘴口气雾发生器(VOAG)，已知每一种都能产生更均匀的颗粒大小分布。冷却液体(如氮气)或固体(如干冰)可置于该干燥室内以帮助雾化液滴快速冻结。
冷却系统20将冷却空气提供给干燥室16，以在开始干燥阶段维持16室内温度一般在约-20℃和-40℃之间。在干燥室16内的温度最好维持在该混合物的凝固点之下。冷却空气是通过有剩余的冷却室22利用液氮、固体CO2、或能产生低于该冻结温度的相当冷却剂产生的。有剩余的冷却室22提供的灵活性可维持该系统的运行，甚至于需要关闭冷却室22。冷却空气入口管24将冷冻的空气从冷却系统20提供给干燥室16。冷却空气回流管26从干燥室16接收冷却空气并将冷却空气返回到冷却系统20以维持在干燥室16和冷却室22之间的循环。过滤器28置于室16内最好在喷嘴14和冷却空气回流管26之间。过滤器28收集API的喷雾-冷冻-大气-干燥的颗粒，API可回收用于将来医学应用。
温度控制器30配置在冷却系统20和干燥室16之间的冷却空气入口管24处，以维持注入到干燥室16的冷却空气温度在所需范围内。增补空气过滤器32配置在室16和冷却系统20之间的冷却空气出口管26处，以收集可能从室16逃逸的任何残留物质，从而防止该物质污染冷却系统20。阀门34配置在分别位于温度控制器30和增补过滤器32之间的冷却空气入口管和冷却空气出口管24、26处，以关闭干燥室16维持或进行其他操作步骤。
泵或压气机36配置在增补空气过滤器32和冷却系统20之间，的冷却空气出口管26处通过冷却系统20和室16来循环冷却空气。进口和出口阀门38配置在各个冷却室22的进口40和出口42处，能使每个冷却室22为维持或进行其他操作步骤而分别关闭冷却空气循环管线24、26。另外，旁路阀门44配置在旁路阀门管路46中，46流体连接了冷却空气入口管24和冷却空气出口管26，以便在室16与冷却系统20关闭时可通过冷却系统20循环。
因为喷嘴14配置在室16内，故喷嘴14的操作温度低于提供给喷雾喷嘴14的混合物的凝固点，因此，喷嘴阀门14有冻结的倾向，可能阻止混合物在室16内以适当的方式被雾化。这样，将加热自来水操作性连接于阀门14，以维持该阀门温度在混合物的凝固点以上。也可采用维持喷雾喷嘴14在混合物凝固点之上温度的其他常规方法，是该领域技术人员所知晓的。
在操作期间，雾化的API通过喷雾喷嘴引入到室16中，迅速地被从冷却系统20引入到室16的冷却空气所冻结。循环在室16内的空气将更好地保持这些颗粒处在流态化状态。当颗粒保持在流态化状态，和被收集于过滤器28时，循环的冷却空气将通过去除在室16内冻结的现为固体颗粒所捕捉的水分，而干燥这些颗粒。冷却空气的持续循环将各个颗粒中的水分减少至可忽略的量。当初步干燥完成时，可任选地将循环气体逐步升高至室温，以有助于以后的干燥和减少取出样品时的冷凝作用。
优选喷雾喷嘴14将雾化的混合物直接对准室16内的进口冷却管24。然而，应当懂得，需要优化喷雾冷冻大气干燥工艺时，喷雾喷嘴14可以直接对准出口冷却管26或干燥室16的任何其他一边。而且，当需要任何给定的API和运送给药方法，可选择喷雾喷嘴14产生各种大小的雾化颗粒。
另一方面，冻结和干燥的颗粒任选地从过滤器28取出和引入到冷冻干燥机或其他合适的装置中，在减压的大气压下操作，除去其中的水分并彻底干燥颗粒。冷冻干燥机使颗粒脱水，当颗粒维持在冻结状态时，水份从固相直接到蒸汽相，如该领域所知的那样。
将喷雾步骤包含在喷雾-冷冻-大气-干燥工艺中得以在近于大气压下将溶液加工成干燥的颗粒物质。在近于大气压下喷雾冻结的物质提供了易于气雾化的和适合给予病人的APIS。另外，本发明所述方法为生产合适的APIS提供了一种经济的商业化方法。
1b)使用带有内件的振动流态化床制备本发明喷雾-冷冻-大气-干燥的药物组合物的方法和装置
图1A所示装置的变型见图1b所示。这种变型包括了振动以及特殊内件的设备。振动和内件可使固体、冻结颗粒达到流态化状态，这些颗粒在近于大气压下通过在冷却干燥空气流中升华而干燥。当冻结的颗粒有粘性或有粘结力时这就特别有用，当粘性冻结粉被流态化和淘选时，这对粉末饼制造工艺是有价值的。
要增加产品的得率，可设计一种完全封闭的系统以保持冻结的粉末不逃逸。可使用过滤器园盘或纸过滤器园盘或纸过滤器来捕获以后流态化床淘选的颗粒。当粘性冻结粉末被流态化和淘选时，振动、内置件、机械搅拌，或其联合是有用的。当进行升华时，冻结的颗粒变成多孔性(变轻)和发生气动力学行为变化。部分干燥的颗粒可在园盘过滤器出口处形成松散的饼，用冷却干燥的气流，在近于大气压下通过升华可除去饼中的残留水分。
类似于实施例1a所述的方法，雾化的API通过喷雾喷嘴被引入到室16中被从冷却系统24引入到室16中的冷却空气迅速冻结(见图1B)。在操作期间，振动器49在最佳的频率(0-100HZ)和振幅下被打开。从冷却管道24来的冷却干燥流态化气体从室16的底部进入，流态化该冻结的颗粒。在振动以及位于室16的50片特殊内件(静止的叶片)帮助下破碎了大颗粒凝结块。这样的操作条件减少或完全消失了粘结粉末正常发生的沟流。在大多数情况下，小的冻结颗粒易被流态化气体淘选和推进到过滤器28。过滤器28上的粉末饼在流态化和淘选过程中逐渐地积累起来。
可利用高流速，因为推荐使用如上所述的颗粒封闭的系统来提高粉末饼积累过程中的干燥速度。高流速也可用于此干燥过程中，因为冻结粉末的干燥速度在高流速固定床状态下要比慢流态化床状态下快得快。本发明带有振动和/或内件的大气喷雾-冷冻-干燥法提供了一种经济上可行的生产干燥颗粒和提高得率的方法。
另一方面，如果期望较高的干燥速率，快速或循环性流态化床可用于这种干燥过程中。快速或循环性流态化床通常由底部致密的流态化床和顶部稀疏的流态化床以及粉末返回系统组成。在此过程中，冻结颗粒通过冷却的流态化空气被流态化和运送，通过旋风分离器在顶部收集、然后通过特殊设计的粉末阀返回到致密的流态化床。为了易于冷却，优选内在的旋风分离器和特别设计的带有某种阻力的返回粉末阀门，只使粉末落下而不让流态化空气绕过。为了破碎颗粒凝结块和改善颗粒循环，也最好使用类似的内件。
或者，任选地从过滤器取出冻结和干燥的颗粒引入到冷冻干燥机或其他合适的装置中，在降低的大气压下操作，除去水分并彻底地干燥颗粒。冷冻干燥机使颗粒脱水，当颗粒维持在冻结状态时，水分从固相直接进入到蒸汽相，如该领域所知晓的样。
本发明带有振动和/或内件的大气喷雾-冷冻-干燥法提供了一种经济上可行的生产干燥颗粒和提高得率的方法。
实施例2-灭活流感病毒颗粒的鼻内运送给药
完整灭活流感病毒A/PR/9/34 H/N1颗粒的干粉制剂是用喷雾-冷冻干燥批量方法制备的。将流感病毒制剂混合到水溶液中，然后用BD喷雾(Accu Spray)喷嘴雾化。液体颗粒大小数据是用Sympatech衍射仪在离喷嘴尖端约2英寸处测定得到的。在这些浓度下产生的颗粒中位直径约50微米。用BD AccuSpray喷嘴所产生的典型颗粒大小分布见图4。液氮放在Virtis冷冻-干燥瓶中，该瓶安置在喷雾喷嘴之下。该喷嘴与液氮之间的距离约3英寸。喷雾的液滴在与液氮接触时瞬间冻结。该瓶连接在冷冻干燥机上过量的液氮立即被蒸发掉。冻结的气雾通常在48小时内干燥并达到水分水平低于约1wt％。
在一个实验中，进行该试验以测定在各种流感病毒疫苗制剂鼻内(IN)或肌内(IM)运送给药后的免疫应答强度。此研究在大鼠上进行并评价以下各组：
组1-IN50μl液体中含100μg流感*Ag。
组2-IM注射。50μl液体中含100μg流感*Ag。
组3-IN给药。10mg海藻糖冷冻干燥粉末中含100μg流感*Ag
组4-IN给药。10mg海藻糖+脱乙酰壳多糖冷冻干燥粉末中含100μg流感*Ag
组5-IN给药。10mg海藻糖+脱乙酰壳多糖，喷雾-冷冻-干燥(SFD)粉末中含100μg流感*Ag。
组6-IN给药。仅10mg冷冻-干燥的海藻糖。
*灭活全流感病毒A/PR/8/34 H1N1
大鼠在0周、3周和6周时免疫3次。在3周、5周和8周时采集血清样品和在8周时收集鼻腔灌洗液。
流感疫苗每次给药后，取血样品测定对流感疫苗的抗体(Ab)应答作为对疫苗的免疫应答。还测定每次接种期间所给于的粉末量。图2显示每次免疫后的血清Ab滴度。总之，虽然IM给药后血清Ab滴度累积比鼻内给药的更高，但是喷雾冷冻-干燥的流感疫苗尽管疫苗给药的剂量低(在第二次免疫时低至0~10％)仍能够达到与其相当的血清Ab应答水平。总的说来，本实验提示，用疫苗全剂量，喷雾冷冻-干燥的流感疫苗IN给药能够引发与IM组相当的血清Ab应答水平并且比IN液体组更强的应答。
如表1所示，所有的IN流感疫苗接种组都能够引发鼻IgA阳性应答，相反，IM注射后和IN阴性对照为鼻IgA阴性滴度。此项研究显示SFD流感疫苗IN给药既能引发鼻粘膜应答又能引发全身免疫应答。
  组1   组2   组3   组4   组6   组7
  (IN液体)   IM   IN粉末   IN脱乙酰壳多糖   SFD脱乙酰壳多糖   IN海藻糖
  80   ＜20   ＜20   20   40   ＜20
  160   ＜20   80   20   40   ＜20
  160   ＜20   ＜20   40   40   ＜20
  160   ＜20   20   40
表1-鼻IgA滴度
实施例3-含/不含脱乙酰壳多糖的SFD流感疫苗IN给药后血清和鼻粘膜免疫应答的比较
该剂量-范围实施例比较了含/不含脱乙酰壳多糖的SFD流感全病毒IN给药后Brown Norway大鼠的免疫应答。评价以下各组，每组有4个大鼠：
1-IN。5mg海藻糖，SFD中含1μg流感*Ag。
2-IN。5mg海藻糖+脱乙酰壳多糖，SFD中含1μg流感*Ag
3-IN。5mg海藻糖，SFD中含10μg流感*Ag
4-IN。5mg海藻糖+脱乙酰壳多糖，SFD中含10μg流感*Ag
灭活全流感病毒株A/PR/8/34 H1N1用于本实施例中。大鼠IN免疫3次。结果见图13A和13B，表明，10μg剂量的流感疫苗比1μg剂量引发了更强的血清Ig和鼻IgA应答，含脱乙酰壳多糖的制剂比不含脱乙酰壳多糖的引发了更强的血清Ab应答。
实施例4-流感活性研究
一系列实验和研磨加工影响到流感(流感)疫苗的活性。在本研究中采用血凝素(HA)试验作为流感活性的指标。该试验根据流感病毒凝结鸡红细胞能力，一种流感病毒效力的指标检测流感疫苗的HA滴度。简言之、制备了两种灭活流感病毒颗粒的粉末样品，第一种是冷冻干燥的，第二种是冷冻干燥然后研磨的。用Wig-L-Bug球微磨机(miaromill)研磨样品。这种研磨机使用一种带有底盖的1英寸不锈钢小瓶。样品沿着一个不锈钢球轴承放入到该小瓶中，加盖和固定在研磨机的部位上。小瓶在规定时间期内以不同速率从头到尾振动。研磨后，用小刮刀取出样品。冷冻干燥的和研磨的流感粉末根据总蛋白浓度重建回到原来的液体流感疫苗浓度。重建流感疫苗的活性通过将其HA滴度与原来流感疫苗的滴度相比较而确定。结果显示如下：
原来的液体流感疫苗HA滴度＞600亿
冷冻干燥的流感疫苗HA滴度＞600亿
冷冻干燥和研磨的流感疫苗HA滴度＝4352
原来的液体流感疫苗HA滴度＞600亿
喷雾-冷冻-干燥的流感疫苗HA滴度＞600亿
这些数据表明冷冻干燥工艺就HA滴定而言实际上不影响疫苗活性。然而，研磨工艺显著降低了HA滴度。可用同样的HA滴度研究来评价SFD方法是否会影响流感疫苗的活性。用SFD方法制造的流感粉末根据总蛋白浓度重建回到原来的流体流感疫苗浓度。重建流感疫苗的活性通过将其HA滴度与原来的流感疫苗的滴度相比较而确定。
结果显示SFD方法对流感疫苗的活性没有不利的影响，可以制备自由流动的流感疫苗粉末，易于给药，完全保留了疫苗活性和不另加研磨操作。
实施例5-编码萤光素酶质粒DNA(裸DNA)的IN运送给药
有效的基因治疗和DNA免疫都需要被输送基因的蛋白质表达。例如，报告基因系统常被用作为测定这种治疗可行性的初步模型。这种研究评价了在IN运送给药各种DNA剂量和制剂后的萤光素酶恬性。
A..液体制剂
所有的质粒萤火虫萤光素酶-编码序列被置于CMV启动子的控制之下(PCMV-LVC)。PCMV-LVC得自Aldevron LLC，323315+h st.South，Fargo，ND，58104，制备的液体制剂在50μl PBS中含50μg或100μg剂量的质粒Brown Norway大鼠IN给药。DNA给药后24小时收集鼻和肺组织，匀浆并用发光试验测试萤光素酶活性。
图5显示在鼻组织中检测出的萤光素酶活性，但在肺组织中却没有。100μg DNA的IN给药比50μg DNA产生更高的萤光素酶活性。
B、液体和干粉制剂的比较
按上述方法制备PCMV-LVC的液体制剂。按实施例4所述的方法，用海藻糖作赋形剂，通过冷冻干燥和研磨制备干粉(FD)制剂。在某些制剂中，也存在赋形剂脱乙酰壳多糖。液体制剂的PBS 50μl中含100μg的剂量，或粉末制剂5mg总粉末中含100μg剂量对大鼠给药，样品按上法分析。
图6显示干粉和液体制剂两者都在鼻组织中产生了高萤光素酶活性，但在肺组织中却没有。干粉的IN给药结果产生的荧光素酶活性水平与用液体制剂所得的水平相当。此结果表明以SFD粉末形式运送DNA的可行性。
实施例6-DNA流感疫苗
用常规的重组技术制备质粒，此质粒中编码流感病毒表面抗原血凝素的DNA序列被置于CMV早期启动子CMVPro序列的控制之下(Rohinson et al.(1995)Vaccines 95，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring HarborNY，PP.69-75)。该质粒(P FLU-HA)用常规技术纯化并接种大鼠，用几种方法：肌内(IM)、鼻内、液体制剂(IN-液体)和鼻内-SFD，带有赋形剂海藻糖(IN-SFD-海藻糖)。测定血清Ab应答。如图3所示，SFD流感疫苗的IN给药引发的血清Ab应答至少相当于IM注射的，比IN液体给药有更高的应答。该研究中IN SFD流感疫苗接种显示的优点高于常规的IM注射。
实施例7-用DNA流感疫苗免疫接种
如上所示，根据IN DNA粉末给药产生的初步结果，进行大规模研究以比较在给于各种DNA疫苗制剂后的免疫应答。将pFLU-HA质粒配制在液体制剂中(大PBS)或任选含有海藻糖/脱乙酰壳多糖的干燥粉末制剂中。使用两种类型干燥制剂：FD(标准冷冻-干燥本制剂)和SFD(喷雾-冷冻干燥)。每种干燥制剂中质粒DNA含量为50μg，鼻内给药，和含相同剂量的液体制剂给Brown Norway大鼠在0天、21和42天肌内(IM)或IN给药。在21、35和56天时取血清样品，56天时取鼻灌洗液。
图7显示在粉末制剂IN给药后的血清抗体滴度与IM注射相当，比液体制剂IN给药滴度更强。INSFD/脱乙酰壳多糖制剂在免疫的早期阶段即引发了最强的Ab应答。这提示SFD/脱乙酰壳多糖给药可减少疫苗接种剂量和/或给药的频度。
表2显示在所有的实验组除了用IN SFD DNA给药组的少数动物外均缺乏鼻IgA应答
  IM   IN液体   FD   FD/chtsan   SFD   SFD/chtsn
 大鼠1   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
 大鼠2   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
 大鼠3   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
 大鼠4   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
 大鼠5   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   10   10
 大鼠6   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   10   10
 大鼠7   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
 大鼠8   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
 大鼠9   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10   ＜10
表2鼻IgA滴度
本研究得到总的结果表明SFD/脱乙酰壳多糖DNA制剂在动物模型中引发更高血清和鼻粘膜免疫应答具有潜在的优势。
实施例8-流感DNA的初次和病毒加强免疫方式
近来开发了对包括HIV在内的许多疾病的疫苗接种方法是所谓的“初免-加强”方法，其中最初的“初次”免疫和第二次“加强免疫”采用了不同的疫苗类型(Immunology Today Apr21(4)，163-165，20001)。例如，可用质粒DNA疫苗初免，然后用亚单位蛋白质，灭活病毒或载体DNA制剂加强。本研究采用这种策略研究了各种制剂经不同免疫途径和不同免疫途径的联合给予时，免疫应答的效价。
将pFLU-HA质粒如实施例5所述配制在液体或干燥制剂(FD，含和不含海藻糖/脱乙酰壳多糖，和SFD，含和不含海藻糖/脱乙酰壳多糖)中。用这些制剂作第1和第2次免疫(初次免疫)。
对于第3次免疫(加强免疫)，将灭活流感配制PBS(液体制剂)或在海藻糖/脱乙酰壳多糖(干燥粉末制剂)中。每组分成2个亚组：一亚组接受IM液体流感病毒免疫和另一亚组接受不同制剂的IN流感病毒免疫。
Brown Norway大鼠在0、21和42天时用所选制剂免疫。在21、35和56天时取血清样品，56天时取鼻灌洗液、阴道灌洗液和BAL。
疫苗接种方案和所观察到的Ab应答小结显示在表3A至3g中。这些数据表明：
DNA初免+流感病毒加强引发了比单用DNA或病毒强得多的血清抗流感Ab滴度。
IN SFD/脱乙酰壳多糖DNA初免+IM病毒加强引发了比单用DNA或IM病毒强得多的鼻IgA应答。
IN SFD/脱乙酰壳多糖DNA初免+IM病毒加强诱导了比INFD/脱乙酰壳多糖DNA初免+IM病毒加强更强的鼻IgA应答。
IN SFD/脱乙酰多糖DNA引发+IM病毒加强引发比无脱乙酰壳多糖同样的方法更强的鼻IgA应答。
IN SFD/脱乙酰壳多糖DNA初免+IM病毒引发了比IN液体DNA初免+IM病毒加强更强的鼻IgA应答。
阳性IgA和总Ig滴度在各组的BAL液体中的检测到。
表3(以下)显示了用流感DNA初免然后用病毒加强的试验。表3A显示流感DNA初免和加强试验：第一次血清总Ig滴度(21天)。表3B显示流感DAN初免疫和加强试验：第二次血清总Ig滴度(35天)。表3c显示流感DNA初免和加强试验：第三次血清总Ig滴度(56天)。表3d显示流感初免和加强试验：鼻IgA滴度(56天)。表3E显示流感初免和加强试验：阴道IgA滴度(56天)。表3F显示流感初免和加强试验：BAL IgA滴度(56天)。表3g显示流感初免和加强试验：BAL总Ig滴度(56天)。
如表3A至3C所示，本研究的粉末组一般比液体组引发了更强的血清Ab滴度。另外，在IN SFD/脱乙酰壳多糖初免加IM加强后(表3D，5a组)的鼻IgA应答是出乎意料的，而单独DNA免疫，或单独IM病毒免疫，都不引发鼻IgA阳性应答。
                                    表3A
  组ID   1组   2组   3组   4组   5组
  第一次免疫(DNA)   IN液体   IN FD   IN SFD   IN FD/脱乙酰壳多糖   IN SFD脱乙酰壳多糖
  大鼠1   ＜50   6400   51200   6400   6400
  大鼠2   ＜50   12800   12800   3200   25600
  大鼠3   1600   6400   25600   6400   6400
  大鼠4   400   6400   12800   25600   25600
  大鼠5   ＜50   800   6400   25600   3200
  大鼠6   ＜50   25600   6400   12800   3200
  大鼠7   800   25600   12800   12800   12800
  大鼠8   ＜50   12800   12800   6400   25600
  大鼠9   200   12800   12800   3200   25600
  大鼠10   ＜50   12800   12800   12800   3200
  平均滴度   300   12240   16640   11520   13760
                                        表3B
  组ID   1组   2组   3组   4组   5组
  第1和第2次免疫(DNA)   IN液体   IN FD   IN SFD   IN FD/脱乙酰壳多糖   IN SFD脱乙酰壳多糖
  大鼠1   400   12800   102400   死亡   12800
  大鼠2   400   51200   12800   12800   25600
  大鼠3   1600   6400   25600   51200   12800
  大鼠4   ＜50   25600   25600   51200   51200
  大鼠5   200   1600   25600   6400   3200
  大鼠6   50   25600   51200   51200   死亡
  大鼠7   3200   12800   102400   12800   25600
  大鼠8   ＜50   25600   12800   死亡   死亡
  大鼠9   1600   25600   死亡   25600   死亡
  大鼠10   200   25600   6400   102400   25600
  平均滴度   765   21280   40533   39200   22400
                                    表3c
  组ID   1A组   1B组   2A组   2B组   3A组   3B组   4A组   4B组   5A组   5B组
  第1、2次免疫(DNA)   IN液体   IN液体   IN FD   IN FD   IN SFD   IN SFD   IN FD/脱乙酰壳多糖   IN FD/脱乙酰壳多糖   IN SFD脱乙酰壳多糖   IN SFD脱乙酰壳多糖
  免疫3(病毒)   IM   IN液体   IM   IN FD   IM   IN SFD   IM   IN FD/脱乙酰壳多糖   IM   IN SFD/脱乙酰壳多糖
  大鼠1   51200   25600   409600   819200   819200   819200   死亡   409600   1638400   死亡
  大鼠2   25600   102400   819200   819200   819200   1638400   1638400   409600   1638400   204800
  大鼠3   819200   25600   819200   819200   819200   死亡   3276800   死亡   1638400   死亡
  大鼠4   51200   409600   409600   819200   409600   3276800   死亡   1638400   死亡
  大鼠5   102400   12800   409600   819200   819200   819200   819200   819200   102400
  大鼠6   819200
  平均滴度   249600   43520   573440   737280   819200   955733   2252800   614400   1474560   153600
                                    表3d
  组ID   1A组   1B组   2A组   2B组   3A组   3B组   4A组   4B组   5A组   5B组
  第1、2次免疫(DNA)   IN液体   IN液体   IN FD   IN FD   IN SFD   IN SFD   IN FD/脱乙酰壳多糖   IN FD/脱乙酰壳多糖   IN SFD脱乙酰壳多糖   IN SFD脱乙酰壳多糖
  第3次免疫(病毒)   IM   IN液体   IM   IN FD   IM   IN SFD   IM   IN FD/脱乙酰壳多糖   IM   IN SFD/脱乙酰壳多糖
  大鼠1   ＜10   20   ＜10   40   ＜10   160   死亡   40   10   死亡
  大鼠2   ＜10   40   ＜10   40   ＜10   40   ＜10   10   40   40
  大鼠3   ＜10   40   ＜10   20   ＜10   死亡   ＜10   死亡   40   死亡
  大鼠4   ＜10   20   ＜10   40   ＜10   40   ＜10   40   20   死亡
  大鼠5   ＜10   ＜10   ＜10   40   ＜10   ＜10   20   ＜10   80
  大鼠6   ＜10
  平均滴度   ＜10   24   ＜10   36   ＜10   80   ＜10   27.5   22   60
                                表3E
  组ID   1A组   1B组   2A组   2B组   3A组   3B组   4A组   4B组   5A组   5B组
  第1、2次免疫(DNA)   IN液体   IN液体   IN FD   IN FD   IN SFD   IN SFD   IN FD/chtsn   IN FD/chtsn   IN SFDchtsn   IN SFDchtsn
  第3次免疫(病毒)   IM   IN液体   IM   IN FD   IM   IN SFD   IM   IN FD/chtsn   IM   IN SFD/chtsn
  大鼠1   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   16   ＜8   死亡   ＜8   ＜8   死亡
  大鼠2   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8
  大鼠3   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   死亡   ＜8   死亡   ＜8   死亡
  大鼠4   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   死亡
  大鼠5   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8   ＜8
  大鼠6   ＜8
                                表3F
  组ID   1A组   1B组   2A组   2B组   3A组   3B组   4A组   4B组   5A组   5B组
  第1、2次免疫(DNA)   IN液体   IN液体   IN FD   IN FD   IN SFD   IN SFD   INFD/chtsn   INFD/chtsn   INSFD/chtsn   INSFD/chtsn
  第3次免疫(病毒)   IM   IN液体   IM   IN FD   IM   IN SFD   IM   INFD/chtsn   IM   INSFD/chtsn
  大鼠1   4   4   4   16   64   32   死亡   16   16   死亡
  大鼠2   ＜1   4   4   4   4   16   4   ＜1   32   8
  大鼠3   2   32   ＜1   4   4   死亡   2   死亡   4   死亡
  大鼠4   ＜1   16   ＜1   4   ＜1   16   16   16   16   死亡
  大鼠5   2   4   2   2   2   4   ＜1   4   8
  大鼠6   32
                                表3g
  组ID   1A组   1B组   2A组   2B组   3A组   3B组   4A组   4B组   5A组   5B组
  免疫1+2(DNA)   IN液体   IN液体   IN FD   IN FD   IN SFD   IN SFD   INFD/chtsn   INFD/chtsn   INSFD/chtsn   INSFD/chtsn
  免疫3(病毒)   IM   IN液体   IM   IN FD   IM   IN SFD   IM   INFD/chtsn   IM   INSFD/chtsn
  大鼠1   64   32   256   256   4096   128   死亡   128   512   死亡
  大鼠2   32   128   256   256   2048   1024   256   32   1024   256
  大鼠3   256   32   256   512   256   死亡   256   死亡   128   死亡
  大鼠4   8   64   256   128   512   512   1024   128   1024   死亡
  大鼠5   64   8   64   256   128   512   256   512   32
  大鼠6   1024
  平均滴度   85   53   218   282   1344   555   512   135   640   144
实施例9-用SD和SFD方制备胰岛素和含赋形剂的胰岛素
表4小结了用实验测定的喷雾干燥和喷雾冷冻-干燥的含乳糖赋形剂组合胰岛素组合物的物理特性。在配制这些组合物期间，还监测了从雾化器喷雾溶液的出口温度，及百分比得率和颗粒的堆积密度(g/cm3)。样品和列入表内的数据表示如下：
  溶液   工艺   堆积密度(g/cm3)
  纯胰岛素   喷雾干燥   .29
  40/60：胰岛素/乳糖   喷雾干燥   .49
  纯胰岛素   喷雾冷冻干燥(SFD)   0.01
  40/60：胰岛素/乳糖   喷雾冷冻干燥(SFD)   0.06
表4
如表中所示，喷雾冷冻-干燥基本纯的胰岛素和40/60的胰岛素/乳糖溶液的堆积密度显著地低于喷雾干燥的胰岛素和胰岛素/乳糖颗粒的。SFD粉末组合物比喷雾干燥组合物更好地保持了蛋白质稳定性和生物活性。相反，喷雾-干燥的纯胰岛素和胰岛素/乳糖(40/60)粉末明显地更紧密，堆积密度为0.29和0.49g/cm3。虽然不愿受任何颗粒理论所束缚，专利申请者相信，产生这些优点是因为喷雾-冷冻-干燥发生在比常规喷雾干燥低得多的温度下(大致低于100℃)。
通过本发明的喷雾冷冻-干燥(冷冻干燥)方法加工2％重量的胰岛素水溶液和5％重量的胰岛素/乳糖(40/60)。生成的多孔性颗粒表现出气雾特性适合于运送到动物的呼吸系统中。
申请人的试验已表明，用喷雾冷冻干燥方法获得的最小气动力学颗粒是由无赋形剂的胰岛素、即基本上纯的胰岛素组成。但是，应当懂得在本发明的范围内，由胰岛素和赋形组成的制剂适合于呼吸系统给药的既定目的。另外，SFD胰岛素颗粒(图19)显示，当暴露在周围情况(20℃，53％RH)下15分钟和在相当于喷雾-干燥胰岛素/乳糖颗粒的贮藏期间，没有可检出的水分。相反，图20显示SFD胰岛素/乳糖颗粒在暴露于同样的周围情况下15分钟仍保留了颗粒形态。通常SFD胰岛素/乳糖颗粒在暴露于相对湿度＞50％时，至少吸收2-5wt％水分。这些结果表明用本发明方法生产的SFD多孔性胰岛素与SFD多孔性胰岛素/乳糖相比，对周围的水分具有比较高的抗性。
本发明所述方法提供的另一所希望特性是大大降低了使用后保留在运送装置中的残留粉末。通过此用重分析计可具体运送装置可容许的残留百分比。例如，按本发明方法制备的API，当与运送装置结合使用时，见美国专利申请No.09/879,517，2001.1.12提交和09/758,776,2001.6.12提交所述了结果是运送装置中残留粉末不到5％。与之相比，喷雾干燥粉末保留在同样的运送装置中为20wt％。另外，SFD粉末的气雾化肉眼观察有效，呼吸道运送装置中基本上没有剩下残留粉末。采用SD(左下胶囊)和SFD(右上胶囊)方法这种装置的药物运载胶囊在折断胶囊膜后的照片见图21，它清楚地显示了SFD粉末的极好的气雾性质。
实施例10-SFD胰岛素粉末与液体胰岛素的稳定性
评价SFD胰岛素的稳定涉及到U500Liguid Lilly Humnlin-R和甲酚，一种目前广泛使用的标准液体胰岛素。SFD纯胰岛素和胰岛素/海藻糖在40℃和75％相对湿度下测试8周。纯胰岛素也可密封在铝外套包装中测试。液体胰岛素在25℃(室温)和60％相对湿度下测试。测定了样品的相对脱氨基(Desamido)形成的百分率以确定每种样品的稳定性。脱氨基形成百分率是在开始、一周、二周、四周、六周和八周时测定。
已知脱氨基(Desanido)对糖尿病人产生抗胰岛素免疫力有不利的影响。FDA已公布限制胰岛素中脱氨基成分的含量应低于10％。
SFD纯胰岛素在整个8周评价期中证明是特别的稳定。SFD纯胰岛素的结果是：
  开始   1周   2周   4周   6周   8周
  ％脱氨基   0   0.329   0   0.222   1.015   2.660
用铝箔包装的SFD纯胰岛素样品在整个8周试验期间显示了化学稳定性。直到6周评价时，检出的脱氨基量低于统计学误差可认为忽略不计。检出的脱氨基量在6周评价时峰值的0.75％。用铝外套包装的SFD纯胰岛素的结果如下：
  开始   1周   2周   4周   6周   8周
  ％脱酰氨基   0   0.396   0.12   0.   1.752   0.750
评价了含赋形剂海藻糖的SFD胰岛素。此时，直到6周没有检出脱氨基。总的说来，添加海藻糖显著改善了SFD胰岛素的储存期限。结果表明：
  开始   1周   2周   4周   6周   8周
  ％脱氨基   0   0   0   0   0.24   1.57
14也评价了8周内液体胰岛素的基线水平以测定脱氨基的增长量。液体胰岛素在整个8周评价期间相对于SFD胰岛素证明要不稳定得多。除了每周进行测试外，也在24和72小时评价了液体胰岛素。在这些早期评价没有检出脱氨基增长。该研究的一个明显不同是评价的液体胰岛素贮存条件比SFD胰岛素贮藏条件好得多。另外，含有化学防腐剂m-甲酚的液体胰岛素减慢了脱氨基的增长。
  开始   1周   2周   4周   6周   8周
  ％脱氨基   0   1.216   1.23   1.32   1.640   2.13
每种SFD胰岛素样品证明比液体胰岛素稳定得多。液体胰岛素降解明显快于SFD粉末制剂，用铝外套包装的SFD胰岛素在40℃75％相对湿度下经8周测试证明是最稳定的样品。此结果表明SFD粉末胰岛素比目前市售得到的胰岛素制剂稳定得多。
图10显示测试的SFD纯胰岛素与液体胰岛素的脱氨基增长速率。
实施例11-振动流态化床喷雾冷冻干燥
如本文别处所述在内件和振动存在下在近于大气压(非真空)下已成功地生产了喷雾-冷冻-干燥的多孔性颗粒。显示出内件和振动辅助的流态化增强了冻结气雾剂的升华。20wt％甘露醇(图11)(即80wt％水分)在-20℃下不到40分钟即干燥达到0.3wt％水分。这优于Leuenberger所得的结果(USP4,608,764)。
20wt％甘露醇(作为干燥气体速度的函数)的水分含量和干燥时间见图11。表中的最低干燥曲线产生于BDT，其余的数据取自文献(Leuenberger，USP4,608,764)。根据TGA的结果，在气体流速2m/s时干燥40分钟后，残留水份约0.3％。如SEM所表明显示这些颗粒的形态是多孔性的，见图12。低于20μm的喷雾冻结气雾表现出颗粒间强烈的粘结力，并且流态化气体可能仅仅经床体沟流向上。当喷雾冻结粉末在0.39m/s，-20℃无内件和振动干燥时，发现95wt％的粉末由于沟流在干燥3小时后仍保留在床体底部。在流态化床中的沟流产生了很差的干燥效率。大约5wt％粉末被淘选到床体的顶部(干燥3小时后)，比从床体底部收集的粉末干燥快得多。淘选当气体的表面流速高于颗粒/凝结块终端流速时，微细的颗粒被流态化床的流态化气体携带的过程。干燥气体流速的作用和流态化床中的淘选在实施例13中的物质转移分析中有所解释。在不同时间点从干燥度顶部和底部收集的样品水分含量见图14。仅5％的喷雾冻结的粉末淘选到该干燥床的顶部。95％的冻结粉末留在底部；由于沟流而致干燥效率差。淘选到床体顶部的粉末(用过滤器园盘收集)在30和60分钟时采样，其SEM结果见图15和16。在60分钟时收集的粉末看来不比在30分钟时收集的粉末更干燥。新淘选的部分干燥粉末与较干的粉末混合在样品取出后引起颗粒的凝结。借助于内件和振动，所有淘选到流态化床顶部的粉末形成了均一的饼块，这样消除了沟流和提供了有效的干燥。如图17所示，更高的干燥气体流速2m/s时，20wt％甘露醇以比低干燥气体流速，0.39m/s高得多的速度干燥成多孔性粉末。此图显示了在振动流态化床的SFD加工中流速对升华时间的作用。采用振动和内件，所有的粉末淘选到干燥床的顶部。高流速导致更快的干燥时间和更高的干燥效率。
实施例12-在流态化床和固定床干燥机上干燥过程的物质转移分析20μm颗粒的最终沉降速度约为0.012m/s， 此公式当对单单冻结颗粒进行淘选时适用。在这样低的气体流速(低雷诺数)下物质转移系数极低。Richardson和Szekely(1961)建立了以下经验公式，用气-固流态化床的雷诺数来校正此物质转移系数，K。
                    Sh＝0.37Re1.8 0.1＜Re＜15式中Sh是Sherwood数(＝kdp/D)，K是物质转移系数，D是扩散系数，dp是颗粒大小，Re是雷诺数(＝pgudp/μ)。
如果颗粒凝结块尺寸da＝200μm，氮气密度1.29kg/m3，氮气流的粘度1.8×10-5kg/m/s(Ps*s)，流体速度0.012m/s(单一颗粒20μm时的终端速度。在流态化气体流速高于单一颗粒的终端流速时，流态化床中凝结块碰撞和磨擦产生的单一颗粒将被携带出或淘选)，(Re＝0.171)然后Sh是1.54×10-2。
在干燥气体流速大于0.012m/s时，颗粒(20μm或更小)将从流态化床淘选出来和需要用过滤器或旋风分离器收集。Leuenberger和BDT操作大大超过颗粒的最终速度，随着冷却干燥气体流继续干燥冻结粉末，过滤器园盘收集这些粉末。事实上，淘选湿-冻结的粉末和在流态化床顶部出口处形成均一的饼块。当干燥气体以高速度流过时，此干燥过程类似于固定床干燥器。固定床上的物质转移也可从Ran2提出的另一个经验公式计算(1952)Chem.Eng.Prog 48，247：
                    Sh＝2.0+1.8Sc1/3Re1/2式中SC是Schmidt数(＝μ/pgD)。在高Re时，例如假如颗粒尺寸是20μm，氮气密度1.29kg/m2，氮气流粘度1.8×10-5kg/m/s，流体速度2.0m/s(在本实验中每分钟60升，氮气源压力40psi)，然后计算Sh为4.7。通过比较在流态化床低Re时和在固定床高Re时气体和固体之间的物质转移，两种情况的物质转移比率约为1∶300。
在一组实验中，对干燥5wt％PEG溶液(95％水分)的干燥氮气流速是0.03m/s。在此流速时，有些粉末被淘选(和用过滤纸收集)。然而，在滤纸上没有观察到“粉末”，因为这些冻结颗粒还没有完全干燥，当它们沉积在滤纸上时已融化。床体(真正的流态化)底部收集的流态化冻结的样品在4小时后仍含有93％水分。这一观察支持我们的Sherwood数分析，即缓慢的流态化导致很差的物质转移(干燥)速度。
从以上的描述，该领域技术人员不难明确本发明的基本特征，在不脱离本发明的思路和范围下可对本发明进行改变和修饰，使其适合于各种用途和条件。
没作进一步的详细描述但相信本领域技术人员可利用上述说明能够最充分地利用本发明。因此，以上优选的具体实施例只是说明性的，不以任何方式限制本发明的其余部分。
所有以上引用的和图中引用的专利申请，专利和出版物均纳入本文参考文献中。

Claims (46)

1.用一种方法制造的药物组合物，其特征在于该方法包括
雾化治疗药物或预防药物的液体制剂产生雾化制剂，
冷冻所述雾化制剂形成固体颗粒，
在近于大气压下干燥所述固体颗粒产生干燥的颗粒，其中所述的干燥是在振动、内置件、机械搅拌或它们的联合下进行。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的冻结固体颗粒是以流态化状态被干燥的。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干燥颗粒的体积平均直径在约35μm-300μm之间。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干燥颗粒的体积平均直径在约50μm-100μm之间。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述至少50％的干燥颗粒的体积直径在上述平均值的约80％之内。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干燥颗粒的平均气动力学直径在约8μm-140μm之间。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干燥颗粒的平均气动力学直径在约20μm-70μm之间。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述冷冻是将所述雾化制剂引入到温度低于所述液体制剂凝固点的流体或介质中进行。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述流体或介质的沸点或升华点低于所述雾化制剂的沸点或升华点。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述流体是一种气体。
11.如权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述流体是一种液体。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干燥颗粒进一步用冷冻干燥法干燥。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述颗粒在气流中干燥。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的雾化、冷冻和干燥以连续过程进行。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的雾化、冷冻和干燥在一个容器中进行。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述治疗药物是蛋白质、核酸或病毒颗粒。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述治疗药物是免疫原性制剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫原性制剂是流感疫苗。
19.如权利要求18的药物组合物，其特征在于，所述流感疫苗含有灭活流感病毒颗粒或编码流感血凝素蛋白的核酸，该核酸操作性连接于CMV启动子。
20.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述治疗药物是胰岛素。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述液体制剂含有粘膜粘附剂。
22.如权利要求21的药物组合物，其特征在于，所述粘膜粘附剂是脱乙酰壳多糖、硫酸皮肤素、软骨素、或果胶。
23.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的治疗药物的所述液体制剂基本上由所述治疗药物和水组成。
24.一种制备药物组合物所述的方法，其特征在于，该方法包括
雾化治疗药物的液体制剂产生雾化制剂，
冷冻所述雾化制剂形成固体颗粒，和
在近于大气压下干燥所述固体颗粒产生干燥的颗粒，其中所述干燥在振动、内置件、机械搅拌或它们的联合下进行。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述冻结的固体颗粒以流态化状态被干燥。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述干燥颗粒的体积平均直径在约35μm-300μm之间。
27.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述干燥颗粒的体积平均直径在约50μm-100μm之间。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述至少50％的干燥颗粒的体积直径在上述平均值的约80％之内。
29.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述干燥颗粒的平均气动力学直径在约8μm-140μm之间。
30.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述干燥颗粒有平均气动力学直径在约20μm-70μm之间。
31.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述冷冻是将所述雾化制剂引入到温度低于所述液体制剂凝固点的液体或介质中进行。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述液体或介质的沸点或升华点低于所述雾化制剂获得或升华点。
33.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体是一种气体。
34.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述流体是一种液体。
35.如权利要求24所述的方法，该方法包括用冷冻干燥法进一步干燥所述干燥颗粒。
36.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述颗粒是在气流中干燥。
37.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述雾化、冷冻和干燥以连续过程进行。
38.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述雾化、冷冻和干燥在一个容器中进行的。
39.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述治疗药物是蛋白质、核酸或病毒颗粒。
40.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述治疗药物是免疫原性制剂。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述免疫原性制剂是流感疫苗。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述流感疫苗含有灭活流感病毒颗粒或编码流感血凝素蛋白的核酸，该核酸操作性连接于CMV启动子。
43.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述治疗药物是胰岛素。
44.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述液体制剂含有粘膜粘附剂。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述粘膜粘附剂是脱乙酰壳多糖、硫酸皮肤素、软骨素，或果胶。
46.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述治疗药物的所述的液体制剂基本上由所述治疗药物和水组成。
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