KR20020031336A - 입자의 코팅 방법 및 이에 의해 제조된 입자 - Google Patents

Abstract

타겟 물질 및 코어 물질을 제공하고, 상기 타겟 물질을 제거하여 제거된 미립자 타겟 물질을 형성하며, 그리고 상기 코어 물질을 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 코팅하는 단계를 포함하며, 약 760 Torr 또는 그 이상의 압력 하에서 수행되는 코어 물질을 코팅하는 방법이 제공된다. 또한, 대기압 하에서 공기 유동화를 이용하여 나노미터로부터 수 나노미터 두께의 코팅으로 입자를 코팅하는 방법이 제공된다.

Description

입자의 코팅 방법 및 이에 의해 제조된 입자{Method for coating particles and particles produced thereby}

장기간에 걸친 약물 전달을 위해 제공되는 의약품 조제(pharmaceutical formulation)는 제약 산업을 크게 변혁시켜 왔다. 전달이 지속적이거나, 변경되거나, 조절되거나, 확장되거나 또는 연장되든지, 그 개념은 수회 투약을 이전에 요구하더라도 한번의 투약으로서 제공하는 점에서 일반적으로 동일하다("지속적인 방출"은 여기에서 방출 메커니즘의 포괄적인 분류를 기술하기 위해 사용된다). 적절한 시간 동안 약품의 효과적인 농도가 제공되는 것이 바람직하다.

이와 같은 조제에는 몇 가지 장점이 있다. 예를 들면, 장시간 동안 몸 속에서 낮은 약품 농도를 가지는 것은 좁은 치료 농도 범위(therapeutic window)와 함께 약품에 대한 독성의 발생을 저하시키며, 자주 총체적인 효과를 향상시킨다. 또한, 투여 요법(dosing regimen)이 감소할 때 환자 순응도(compliance)가 개선된다: 환자는 매일 둘, 셋 또는 심지어는 네 번의 투약보다 매일 한번의 투약을 훨씬 더 선호한다. 이러한 점은 주사되거나, 흡입되거나 혹은 피부로 전달되거나 점막으로 확산되는 약품뿐만 아니라 경구 전달되는 약품에 대하여도 사실이다.

전통적으로, 지속적인 방출은 약품 입자들 또는 과립들 상에 코팅 물질을 위치시킴으로써 달성되어 왔다. 따라서, 코팅된 과립들과 함께 정제(tablet), 캡슐, 캐플릿(caplet), 환약(pill) 및 기타 다른 조제들이 제공되어 왔다. 원하는 약품 방출 성질에 따라 약품 코어는 코팅의 단일 층 또는 교차하는 코팅들로 코팅되어 제공되거나, 실제로 코팅 물질 사이에 분산되어 진다. 그러한 가능성은 매우 다양하며, 조제의 상세한 내역은 원하는 약품 방출 성질을 근거로 하여 선택된다. 이와 같은 조제의 개략은 여기에 전체적인 내용을 참고 문헌으로 언급한 Gilbert S. Banker와 Christopher T Rhodes가 편찬한 Modern Pharmaceutics 제2판에 기술되어 있다.

경구용 및 다른 지속적으로 방출되는 전달 체계는 용매를 모재로 하는(solvent-based) 미립자 또는 매트릭스 형태의 시스템에 크게 바탕을 둔다. 이러한 체계는 코어 약품 입자 및/또는 폴리머, 예를 들면 셀룰로오스(cellulose), 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 분해성 폴리에스테르(polyester) 등과 함께 부형제(excipient) 과립의 분무 코팅(spray-coating) 또는 기계적인 혼합을 이용하여, 활성 약품 물질의 방출 속도를 조절한다. 또한, 전통적인 매트릭스 시스템은 겔(gel)을 형성하는 부형제, 예를 들면 전달된 후 겔 층을 형성하여 매트릭스를 통해 약품이 확산함에 따라 시간에 걸쳐 약품을 방출하는 폴리비닐 알콜(polyvinyl alcohol; PVA), 폴리에칠렌 옥사이드(polyethylene oxide)(또는 폴리에칠렌 글리콜(polyethylene glycol; PEG)), 셀룰로오스 등을 함유하게 된다. 이러한 시스템의 제한은 흔히 특화된 장비와 고가의 용매를 요구하는 길고 어려운 실험실로부터 상업적 규모의 조제 생산까지 다단계 규모 증가이다. 또한, 알려진 시스템은 상대적으로 높은 폴리머 농도, 두꺼운 코팅을 갖는 조제를 생산하며, 동일한 방출 특성으로 재생산되지는 않으려는 경향이 있다.

그러므로, 코팅된 약품 입자들의 제조하는 개선된 방법에 요구되는 것은 이러한 제한을 받지 않으며, 우수한 약품 전달 및 효능 특성을 갖는 제약 조제의 제조에 유용한 것이다.

본 출원은 미합중국 특허법(35 U.S.C) 제 119조에 의거하여 1999년 6월 7일에 출원한 미국 임시출원 번호 제 60/137,733호 및 제 60/138,006에 대한 우선권 주장 출원이다. 전술한 각 출원의 전체 취지는 참고 문헌으로 본 출원에 명확하게 병합되어 있다.

본 발명은 입자들을 코팅하는 방법 및 그에 다라 제조된 입자들에 관한 것이다. 보다 명확하게는, 본 발명은 폴리머와 같은 생분해성 내지 생체적합성 물질로 코팅된 약품(drug) 입자들 또는 약품 전달 입자들에 관한 것이다. 상기 코팅은 입자에 그 표면 성질, 그 용해 속도 또는 그 확산 속도 및/또는 활성 성분의 배출 등의 변경을 포함하는 많은 특성을 부여한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 비수용(non-aqueous), 비용매(non-solvent) 기술을 적용하여 코팅 물질, 바람직하게는 유기 폴리머 코팅 물질의 초미립 층으로 코팅된 미립자 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히 바람직한 공정은 펄스 레이저 제거(pulsed laser ablation)와 같은 기상 증착 공정이다. 선택된 미립자 약품 표면의 코팅의 두께 및 균일성의 조절이 개시된 공정의 많은 이점 가운데 하나이다.

도면들은 본 명세서의 일부를 구성하며, 본 발명의 일정한 관점들을 상세히 설명하기 위하여 포함된다. 본 발명은 하나 또는 그 이상의 도면을 참조로 하여 하기의 실시예들의 상세한 설명을 통하여 보다 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 본 발명의 일 실시예의 개략적인 도면이다.

도 2는 본 발명의 다른 실시예의 개략적인 도면이다.

도 3은 대기압 하에서 증착된 나노 입자들 필름의 일 예에 따른 TEM 사진(100,000배)이다.

도 4는 대기압 하에서 증착된 나노 입자들 필름의 다른 예에 따른 TEM사진(100,000배)이다.

도 5는 A) 최초의 PLGA, B) 대기압 하에서 500mJ/㎠로 증착된 PLGA 및 C) 대기압 근처의 압력(10 Torr)의 1H-NMR 스펙트럼이다.

도 6은 상이한 압력에서의 PLGA의 증착 속도를 나타내는 도면이다.

도 7은 A) 최초의 PLGA MW, 56,000 달톤(dalton) 및 B) 대기압 하에서 500mJ/㎠로 증착된 PLGA MW, 7,000 달톤의 겔 투과 크로마토그램(chromatogram)이다.

도 8은 A) 1,000, B) 5,000, C) 10,000 및 D) 20,000배로 확대한 코팅되지 않은 TA 분말의 SEM 현미경 사진이다.

도 9는 A) 1,000, B) 5,000, C) 10,000 및 D) 20,000배로 확대한 PLGA가 코팅된 TA 분말의 SEM 현미경 사진이다.

도 10은 37℃(n＝3)에서 pH 7.4 PBS(50mM, 1％ SDS) 내에서 PLGA 코팅된 TA에 대한 코팅되지 않은 TA의 용해를 나타내는 도면이다. 프로파일은 대기압 하에서 500mJ/㎠(PLGA30)로 30분 동안 코팅된 분말 및 코팅되지 않은 TA 분말을 나타낸다.

도 11은 코팅되지 않은 BSA에 비교한 PLGA가 코팅된 BSA의 방출 프로파일을 나타내는 도면이다.

도 12는 A) 최초의 HPMC 및 B) 대기압 부근의 압력(10 Torr)에서 500mJ/㎠로 증착된 HPMC의 1H-NMR 스펙트럼이다.

도 13은 37℃(n＝3)에서 pH 7.4 PBS(50mM, 0.5％ SDS) 내에서 HPMC 코팅된 TA에 대한 코팅되지 않은 TA의 용해를 나타내는 도면이다. 프로파일은500mJ/㎠(HPMC200) 및 625mJ/㎠(HPMC250)로 10분 동안 코팅된 분말 및 코팅되지 않은 TA 분말을 나타낸다.

도 14는 A) 최초의 유드라기트(Eudragit) 4135 및 B) 대기압 부근의 압력(10 Torr)에서 500mJ/㎠로 증착된 유드라기트의 1H-NMR 스펙트럼이다.

도 15는 A) 최초의 SDS 및 B) 대기압 부근의 압력(10 Torr)에서 500mJ/㎠로 증착된 SDS의 1H-NMR 스펙트럼이다.

도 16은 SDS가 코팅된 및 코팅되지 않은 TA 분말의 안데르손 캐스케이드 임팩션(Anderson Cascade Impaction) 특성을 나타내는 도면이다.

도 17은 코팅되지 않은 GRIS와 비교한 PLGA 코팅된 그리세오풀빈(Griseofulvin; GRIS)의 방출 프로파일을 나타내는 도면이다.

도 18은 코팅되지 않은 BUP와 비교한 PLGA 코팅된 부피바카인(Bupivacaine)-HCl(BUP)의 방출 프로파일을 나타내는 도면이다.

도 19는 A) 최초의 PC, B) 최초의 PEG20K 및 C) 대기압 하에서 고상 타겟 증착된 PC＋PEG20K의 1H-NMR 스펙트럼이다.

도 20은 A) 최초의 PC, B) 최초의 PEG400 및 C) 대기압 하에서 액상 타겟 증착된 PC＋PEG400의 1H-NMR 스펙트럼이다.

도 21은 A) 최초의 PC, B) 최초의 PEG20K 및 C) 대기압 하에서 겔 타겟(열 혼합된) 증착된 PC＋PEG20K의 1H-NMR 스펙트럼이다.

도 22는 A) 최초의 PC, B) 최초의 PEG400 및 C) 대기압 하에서 냉동 액상 타겟 증착된 PC＋PEG400의 1H-NMR 스펙트럼이다.

본 발명은 미립자 물질들을 코팅하는 방법 및 그에 따라 제조된 코팅된 미립자 물질들에 관한 것이다. 본 발명에 따라 코팅되는 미립자들은 얇은 코팅이 요구된다. 그러한 미립자들(코어들)은 얇은 코팅이 요구되는 불활성 입자들뿐만 아니라 사람 또는 동물용 약품이나 조제약, 화장품, 구충제, 제초제, 살균제, 도료 및 안료 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 물론, 본 발명은 또한 활성 물질의 박막들을 불활성 입자들에 적용함에 적합하다. 실험예들은 항원, 핵산, 단백질 내지 심지어 의약품과 같은 생물학적 활성 코팅을 포함하는 미세 입자들을 구비할 수 있다. 이와 같은 가능성과 조합은 수없이 많다

특히, 본 발명은 생분해성 또는 생체적합성 폴리머들을 포함하여 생분해성 또는 생체적합성 재료를 포함하는 물질로 코팅된 약품 또는 약품 전달 물질들의 형태를 갖는 미립자 물질들에 관한 것이다. 상기 코팅은 미립자 물질에 대하여 그 표면 특성, 그 분해 속도 또는 그 확산 속도의 변경 및/또는 활성 성분의 방출 등을 포함하는 수많은 특성들을 부여한다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 바람직하게는 비수용성(non-aquepus), 비용매성(non-solvent) 기술을 적용하고, 바람직하게는 유기 중합체 코팅 물질들인 코팅 물질들의 초미립 층으로 코팅된 미립자 물질 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히 바람직한 공정은 펄스 레이저 제거(pulsed laser ablation)를 이용한 기상 증착 공정이다. 선택된 미립자 약품의 표면의 코팅의 두께 및 균일성을 조절하는 것이 개시된 방법들의 많은 이점 가운데 하나이다.

본 발명은 코팅된 입자들, 특히 개선된 약품 특성을 갖는 코팅된 약품 입자들의 제조에 사용되는 새로운 코팅 방법을 제공하여 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하였다. 일반적으로, 여기에 개시된 방법은 하나 또는 그 이상의 별개의 코팅 재료 또는 물질 층으로 미립자 물질들을 코팅하여, 코팅된 재료 또는 물질이 대체로 균일하게 미립자의 표면에 부착되어 코팅된 미립자 물질들의 특정한 적용에 따라 연속적이거나 불연속적인 코팅을 형성하는 수단을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 사용하여 코팅을 적용함으로써, (1) 응집 특성; (2) 유동 성질; (3) 약품의 방출 속도 등의 변경을 제공하여, 코팅된 약품의 약동학적(pharmacokinetic) 측면을 크게 향상시킨다.

부차적인 이점은 제조하는 동안 개선된 유동 특성 및 조제 안정성, 예를 들면 저장 수명을 포함하는 것이다.

여기에 개설된 본 공정에 따라 코팅된 약품은 최소한의 공정 처리를 요구하는 반면에 높은 캡슐화 효율(99％ 이상의 약품)을 나타낸다. 상기 공정은 또한 근래의 코팅 기술에 비하여 다음을 포함하는 몇 가지의 이점을 가진다.

1. 분 단위의 시간의 변경으로(즉, 개시로부터 종료까지 미립자를 코팅하기 위해 얼마나 걸리는가) 신속하게 수행되는 공정이다.

2. 다양한 물질들이 미립자 물질 상에 코팅을 생성하는 데 사용 가능하며,따라서 입증된 생체적합성을 갖는 물질로부터 필름의 생산이 가능하다.

3. 건조 산업 분야에서 중요한 점으로 고려되는 살균 환경 하에서 수행되는 용매가 없는 건조 기술이 가능하다.

4. 결합 성질 및 미립자 물질들의 표면의 정전기 전하에 영향을 미치는 코팅을 적용함으로써 입자의 응집/유착을 최소화할 수 있다.

5. 입자 표면에 코팅을 증착함에 의한 마이크로 캡슐의 형성이 (a) 폴리머를 통한 약품의 확산 및 (b) 약품 입자들로부터의 생분해성 폴리머 코팅의 분해에 의해 약품 방출 동력을 조절 가능하게 함으로써, 코어 약품 물질이 방출된다.

6. 진공에 대향하는 통상적인 대기압 하에서 레이저 제거가 수행 가능하여, 챔버 및 펌프들을 포함하는 진공 메커니즘이 필요 없게 되며, 공정에 있어서 연속적인 생산라인을 구현할 수 있다. 이러한 이점은 생산 시간을 상당히 개선하며, 그에 따라 생산비용 및 규모 증가의 어려움을 덜게 된다.

본 발명은 타겟(target) 물질 및 코어 물질을 제공하는 단계; 상기 타겟 물질을 제거하여(ablating) 제거된(ablated) 미립자 타겟 물질을 형성하는 단계; 그리고 상기 코어 물질을 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 코팅하는 단계를 포함하며, 약 10 Torr 또는 그 이상의 압력 하에서 수행되는 코어 물질들의 코팅 방법을 제공한다. 상기 제거는 약 760 Torr의 압력을 포함하여 약 20 Torr 또는 그 이상의 압력 하에서 수행되어 진다.

상기 코어 물질들은 약 0.5㎛ 내지 약 1㎜의 평균 직경을 가진다. 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 상기 코어 물질을 코팅하는 단계에 따라 상기 코어 물질 상에 약 1000㎚ 이하의 두께를 갖는 타겟 물질의 코팅이 형성된다. 상기 코어 물질 상의 상기 코팅은 100㎚ 이하 또는 10㎚ 이하의 두께를 가진다.

상기 제거된 미립자 타겟 물질로 상기 코어 물질을 코팅하는 단계에 의해 약 1㎜ 이하, 약 100㎛ 이하 또는 약 10㎛ 이하의 평균 직경을 가지는 코팅된 입자가 형성된다. 바람직하게는, 상기 타겟 물질은 생분해성 폴리머(biodegradable polymer), 생체적합성 폴리머(biocompatible polymer), 다당류(polysaccharide) 및/또는 단백질 중 적어도 하나를 포함한다.

상기 제거는 고 에너지 소스를 사용하여 수행되며, 상기 고 에너지 소스는 이온 레이저, 다이오드 어레이 레이저 및 펄스 엑시머 레이저를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 일 실시예에 있어서, 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 상기 코어 물질을 코팅하는 단계는 상기 코어 물질을 유동화를 이용하여 상기 제거된 미립자 물질과 혼합하여 수행된다. 상기 유동화는 공기 유동화에 의해 수행된다,

상기 코어 물질은 사람 또는 동물용 의약품, 구충제, 제초제, 살균제, 화장품, 도료 또는 안료 및/또는 불활성 입자들을 포함한다. 바람직하게는, 상기 코어 물질은 적어도 하나의 사람 또는 동물용 의약품을 포함한다. 상기 코어 물질 상에 타겟 물질을 코팅하는 단계에 의해 연속적인 코팅 또는 불연속적인 코팅이 형성된다.

다른 실시예에 있어서, 본 발명은 타겟 물질 및 코어 물질을 제공하는 단계;

상기 타겟 물질을 제거하여 제거된 미립자 타겟 물질을 형성하는 단계; 그리고 상기 코어 물질을 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 코팅하는 단계를 포함하며, 상기 코어 물질이 공기 유동화를 이용하여 유동되는 입자를 약 100㎚ 이하의 코팅 두께로 코팅하는 코어 물질의 코팅 방법을 제공한다.

또 다른 실시예에 있어서, 타겟 물질 및 코어 물질을 제공하는 단계; 상기 타겟 물질을 제거하여 제거된 미립자 타겟 물질을 형성하는 단계; 그리고 상기 코어 물질을 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 코팅하는 단계를 포함하고, 약 760 Torr의 압력 하에서 수행되며, 상기 코어 물질이 공기 유동화를 이용하여 유동되는 코어 물질의 코팅 방법이 제공된다.

또한, 본 발명은 전술한 방법들에 따라 형성된 코팅된 미립자들을 포함한다.

A. 코팅된 약품 입자들을 제조하는 방법

본 발명에 따른 방법은 대체로 타겟(target) 미립자 물질들의 표면에 폴리머를 코팅하는 물리 기상 증착(Physical Vapor Deposition; PVD) 공정을 수반한다. 이러한 물리 기상 증착(PVD) 공정 기술은 널리 알려져 있으며, 코팅되는 물질 입자들의 유동을 생성하고, 코어 미립자 물질들에 접촉하여 그 상부에 코팅을 형성하는 타겟 물질의 가열 증발(thermal evaporation), 스퍼터링(sputtering) 및 레이저 제거(laser ablation) 등과 같은 방법을 포함한다. 가장 바람직한 방법은 레이저 제거 방법이다. 증기의 양 또는 증착의 길이에 따라 코팅되는 입자들의 수 및 코어 입자 물질들에 코팅되는 결과물 층의 두께가 주어진 코팅 공정의 특별한 목적을 달성하기 위하여 변화될 수 있다. 매우 낮은 압력 하에서 코팅되는 입자들의 레이저 제거 방법은 국제 특허 공개(WO) 제 00/28969호에 개시되어 있으며, 이에 대한 전체적인 내용은 참고 문헌으로 언급되어 있다.

본 명세서에 있어서, 코어 물질들, 코어 입자들 및 코어 미립자 물질들 등의 용어들은 서로 교환적으로 사용되며, 코팅 물질들, 코팅 입자들 및 코팅 미립자 물질들 등의 용어도 마찬가지이다. 이러한 상호 교환 가능한 용어들은 여기에서 동일한 의미로 사용된다.

본 명세서에 있어서, PLD 또는 펄스 레이저 제거(pulsed laser ablation) 방법이 결과적으로 코팅된 약품에 개선된 의약 특성을 부여하는 원자 단위에서 나노미터 단위의 두께의 코팅을 가지는 초미립, 미립 및 과립 형태의 약품 입자들/미립자 물질들을 제조하기 위해 이용된다. 본 발명에 따른 코팅 방법들은 코어 약품 입자들 그 자체가 분해, 파괴 또는 약품 자체의 활성의 변화 등과 같은 조건에 영향을 받지 않으므로 특히 바람직하다. 상기 PLD 방법을 이용함으로써 열 분해 또는 코팅 물질의 변성을 최소화하고, 증착 공정 동안 주위 온도 및 주위 압력을 유지하여 코어 약품 입자들에 코팅 물질을 증착한다.

상기 증착 공정의 물리적 변수들(가스 분위기, 압력 및 코팅 노출 시간 등을 포함함)의 조절을 통하여 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 초미립 입자 코팅을 포함하는 다양한 입자 약품을 최초로 제조할 수 있을 것이다. 특히, 상기 방법은 분자 코팅의 범위와 약품 입자들의 표면상의 결과적인 코팅 층의 두께를 조절할 수 있다. 레이저 제거 공정의 범위와 레이저 제거 코팅되는 물질에 대한 코팅 입자들의 노출을 조절하여 상대적으로 두꺼운 코팅 층 및 상대적으로 얇은 코팅 층 모두가 형성될 수 있다.

적절한 에너지 밀도를 선택함으로써, 코팅을 위한 타겟 물질들이 특성의 대부분을 보유하는 클러스터 형태로 제거된다. 일반적으로, 에너지 밀도(영향)가 증가할 경우, 상기 제거(ablation)가 보다 원자적인 특성을 가지며, 최초 물질의 용법을 닮지 않은 원자들로 구성된다.

코어 입자들의 표면상에 최적의 코팅 증착을 제공하기 위하여, 유동화 또는 교란 메커니즘이 적용됨으로써 코팅 공정 동안 코어 입자들을 교란하여 결과적으로 코팅된 코어 입자들의 응집을 방지하고, 또한 코어 입자들 상의 코팅 두께의 범위를 조절한다. 이러한 메커니즘은 기상 증착 공정 동안 입자들을 교란하도록 타겟입자들을 공기나 가스의 또는 다른 유체의 흐름 속으로 예속되게 하는 것을 수반하게 되거나, 선택적으로 물리적인 교반을 수반하게 된다. 의도하는 결과를 달성하기 위하여 어떤 적용들에서는 기계적인 교란 및 공기 유동화가 모두 요구될 수 있다. 본 발명은 코팅 후에 본질적으로 또는 실질적으로 응집되지 않은 상태를 유지하는 각각의 코팅된 입자들을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다.

대략적으로 대기 압력 하에서 코팅 공정을 수행함으로써, 연속적인 제조가 가능하다. 코팅을 위해 각 배치(batch)를 진공으로 만들기보다는 본 발명에 따른 공정은 대기압 부근의 압력에서 수행됨으로써, 연속적인 처리가 가능하다. 예를 들면, 코팅되지 않은 입자들은 유동화 베드 코팅 챔버 내로 이송되고, 대기압 하에서 본 발명에 따른 방법을 이용하여 코팅된다. 예를 들면, 가스의 흐름과 같은 연속적인 유동화 메커니즘은 코팅되지 않은 입자들만을 코팅 챔버 내로 수송하기에 충분하다. 코팅됨에 따라 입자들은 무거워지고, 가스의 흐름으로부터 벗어나 챔버의 외부로 이송된다. 원형의 가스 흐름(싸이클론)이 선택적으로 적용되어 연속적인 형태로 입자들을 동시에 코팅 및 분리할 수 있다. 이러한 공정은 코팅되지 않은 입자들이 내부로 이송되고 코팅된 입자들이 외부로 이송됨에 따라 연속적으로 수행된다. 또한, 기계적인 교란은 바닥으로부터 포함되어 낮은 가스 유동 속도에서 유동화를 개선할 수 있다. 챔버 내로 헬륨과 같은 가스를 지속적으로 흘려보냄으로써 상대적인 불활성 분위기를 유지할 수 있다. 상기 가스는 필터링 및 스크러빙(scrubbing) 후에 재활용될 수 있다. 바람직하게는, 가스는 헬륨, 아르곤 또는 질소 등과 같이 상대적으로 가볍고 불활성인 것을 사용한다. 원할 경우에는 선택적으로 보다 반응성이 있는 가스가 포함되거나 단독으로 사용될 수 있다.

본 발명은 대기압 주변의 압력을 가지는 코팅 챔버에서 수행되며, 이 때의 압력은 약 10 Torr 내지 약 2500 Torr 또는 그 사이의 임의의 압력이 될 수 있다. 바람직하게는, 상기 코팅 챔버 내의 압력은 약 20, 30, 40 또는 50 Torr 보다 크고, 더욱 바람직하게는, 약 100 또는 500 Torr 보다 크며, 가장 바람직하게는, 약 700 Torr 보다 크다. 바람직하게는, 상기 코팅 챔버 내의 압력은 약 1000 Torr 보다 작고, 더욱 바람직하게는 약 900 Torr 보다 작으며, 가장 바람직하게는 약 820 Torr 보다 작다. 가장 바람직한 실시예에 있어서, 상기 코팅 챔버 내의 압력은 약 760 Torr 또는 대기압 정도이다.

상기 코팅 공정에 적용되는 물질들은 바람직하게는 에너지 소스에 의해 제거될 때, 전형적으로 바람직한 평균 직경이 약 1 내지 약 1000 나노미터 범위의 크기를 갖는 코팅 입자들인-극히 작고 분리된 입자들의 증기를 포함하는 입자들이다. 이러한 적용에서 언급되는 입자들은 반드시 구형이 아니라 불규칙한 형상을 가질 수 있다는 점이 인지되어야 한다. 따라서, 직경에 대한 언급은 입자들이 불규칙하다는 점을 인정할 경우 등가 직경 또는 기하학적인 등가 직경을 내포하는 것을 의미한다. 이러한 측정은 캐나다의 Beckman Coulter사의 Coulter Counter를 이용하는 것과 같은 광 산란 측정 방법으로 수행될 수 있다. 불규칙한 형상의 입자들을 측정하는 기술은 여기에서 참고 문헌으로 제시된 Small Particle Statistics의 전체적인 내용에 언급되어 있다.

코팅된 약품 입자들의 제조에 사용되는 증착 물질들은 생체활성 세라믹, 음이온, 양이온 내지 양성 이온 폴리머나 지질, 그리고 항체 또는 항원뿐만 아니라 폴리머, 단백질, 설탕, 지방을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 무기 또는 유기 물질을 구비할 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 유기 폴리머는 레이저 제거 및 의약 화합물의 표면의 증착에 적합하도록 선택된다. 특히, 코팅 물질들로는 PLA, PGA, PGLA 등과 같은 유기 화합물들, 관련된 생분해성 폴리머들, 그리고 그에 대한 기능성 유도체들이 바람직하다.

코팅으로서 사용되는 물질들은 방출 속도 또는 입자 코어 내의 활성 화합물의 세포 흡수를 조절하도록 작용한다. 그러한 지속적으로 방출되는 코팅은 대체로 확산 또는 분해 조절 메커니즘을 통해 작용한다.

상기 코팅은 또한 예를 들면, 깨짐이나 파쇄에 대한 저항성을 개선하는 것과 같이 약품 입자들의 물리적 안정성을 개선하도록 작용한다. 코팅은 또한 빠르게 퇴화되는 다른 약품의 저장 수명을 개선하는 습기에 대한 장벽으로 기능한다. 의약 미립자들의 건식 코팅이 가능하기 때문에, 본 발명은 저장 수명의 향상을 위한 코팅에 특히 이점을 가진다. 따라서, 본 발명은 특히 습기 또는 용매(단백질과 같은) 등에 민감하여 코팅하기 어려운 의약 조제의 코팅에 적용 가능하다. 본 발명은 그러한 문제점을 해결하였다. 더욱이, 본 발명에 따른 코팅의 질은, 즉 기공이 없이 형성되는 것은 특유한 것이며, 민감한 화합물의 코팅에 많은 이점을 가진다.

본 발명의 특유한 일 면은 실질적으로 기공이 없는 코팅을 제조할 수 있는 것이다. 용매를 기초로 하는 코팅 기술은 건조하는 동안 용매가 증발하여 미세한 기공들이 코팅에 남기 때문에 다공성 코팅을 제조하게 된다. 코팅 공정 동안 기공들이 형성되기 때문에, 적절한 밀폐를 얻기 위해서는 더 많은 코팅이 요구된다. 따라서, 용매를 기초로 하는 기술을 이용할 때에는 두꺼운 코팅이 필요하다. 이에 반하여 본 발명에서는 적어도 부분적인 코팅의 완전성-코팅에 거의 완전히 기공이 형성되지 않는-으로 인하여 극히 얇은 코팅이 가능하고, 나노미터 크기의 입자들로부터 코팅을 적용하기 때문에 상대적인 두께는 여전히 10 내지 50㎚ 정도가 된다.

상기 코팅은 또한 의약 입자들의 약학 또는 약물 동력학 분야에서 직접적인 역할을 할 수 있다. 예를 들면, 코팅은 조직이나 세포, 타겟이 되는 특정의 세포나 조직 형태, 또는 개선된 세포 흡수 내지 심지어 면역 반응을 일으키는 기능 등과 입자들의 상호 작용을 변경할 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 식물이나 동물의 입자 충격 감염(유전자 총의 용도로)의 목적으로 핵산을 불활성 입자들에 코팅하는 데 이용될 수도 있다. 그와 같은 가능성은 일일이 열거하기에는 매우 다양하다. 간략히 말해서, 본 발명은 알려진 모든 코팅된 입자에 적용되며, 이하에서 처음으로 개시되는 응용을 위한 개선된 입자들의 코팅 방법을 제공한다.

이러한 물질들은 레이저 제거 장치와 여기에 개시된 방법을 이용하여 적절한 입자 크기 및 층의 두께로 약품 입자들의 표면에 미리 증착될 수 있다. 상기 방법은 약 0.1㎛로부터 약 1㎜ 정도의 직경을 갖는 코어 입자들 상의 하나 또는 그 이상의 나노미터 크기의 코팅 층(각기 약 1㎚로부터 약 1000㎚ 정도 또는 그 범위의 두께)의 증착에 사용될 수 있다. 결과적으로 코팅된 약품 입자들의 평균 크기가 약 0.1㎛로부터 수 ㎜ 정도 또는 그 범위의 직경이 된다. 코팅된 입자들의 크기는, 예를 들면 분자 생물학적 용도에서는 작은 코팅된 입자들이 적용되고, 의약 조제에서는 큰 코팅된 입자들이 적용되는 것과 같이 사용자의 필요에 따라 명백히 달라진다.

본 공정에서 코팅되는 코어 미립자 물질은 바람직하게는 가스 및/또는 기계적으로 유동화되어 증착하는 동안 코팅의 균일성을 향상시킨다. 증착하는 동안 조건을 조절함으로써, 코팅 두께, 입자 크기 및 부착력 등이 변화될 수 있다.

상기 코팅 방법에 있어 펄스 엑시머 레이저(pulsed excimer laser)로부터 입자들 상으로 고체 물질들을 코팅하는 급속한 열 증발이 제공된다. 이러한 방법을 통하여, 코팅 물질은 약 1 내지 5 질량 퍼센트 이하가 되며, 코팅 시간은 용매를 건조시킬 필요가 없이 1 시간 이하가 된다. 상기 방법은 약물의 방출을 조절할 뿐만 아니라 코팅으로부터 응집 및 유동성, 안정성, 세포 흡수 및 상호 작용 등의 약학적 응용에 있어 넓은 범용성을 가진다.

두께와 코팅 균일성이 조절된 생분해성 또는 생체적합성 폴리머 코팅으로 코팅된 약품 입자들 또는 약물 전달 입자들은 여기에서 기술되는 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 약품 입자의 코팅 두께는 나노미터의 두께로 조절될 수 있으며, 부분적이거나 전체적으로 캡슐화될 수 있다.

예를 들면, 수 나노미터로부터 수 밀리미터 범위의 직경을 갖는 코어 미립자 물질은 원자 단위로부터 수 나노미터 단위로 분리된 각 코팅 입자들의 상대적으로 균일하게 분산된 불연속적이거나 연속적인 코팅과 함께 제공된다. 코팅 입자들은 기상 증착 방법으로 생성되며, 바람직하게는 펄스 레이저빔이 코팅 물질로 구성된 타겟에 조사되어 각 입자들이 타겟으로부터 대체로 수직한 제거 흐름, 즉 고상 타겟 물질, 냉동된 액상 매트릭스 등으로 분리되기에 충분한 조건 하에서 제거 방법으로 생성된다. 펄스 레이저 제거 방법은 특히 제거되는 종류물의 화학식 양이 유지되는 다중 원소의 증착에 적합하다. 이러한 점은 폴리머 또는 항체와 같은 중간체 등의 유기 코팅 물질이 사용될 경우(Agarwal, 1998)에 중요하다. 레이저 제거 공정 동안. 코어 미립자 물질은 교란되거나 유동화되어 모든 코어 입자들 사이에 상대적으로 연속적인 이동이 일어난다. 코팅의 정도는 레이저 변수, 에너지 밀도와 펄스의 수, 그리고 처리 시간 등의 변화에 따라 조절된다.

코팅된 약품 입자들 및 의약들은 균일한 코팅과 함께 제조된다. 이러한 코팅은 코팅이 열화되거나 약품이 열화되지 않는 코팅을 통해 확산될 때까지 약품의 확산과 분해를 늦춘다. 균일한 코팅은 또한 유해한 환경으로부터 약품 입자를 보호하는 데 사용된다. 코팅은 표면적에 영향을 미쳐 방출 속도를 조절할 수 있다. 코팅은 또한 약품 입자들 자체의 응력 파괴 전에 약한 계면을 생성함으로써, 치밀한 정제 분쇄와 같은 처리 공정 동안 약품 입자 사이즈를 보호할 수 있다. 코팅은 또한 제조 과정 동안이나 약품 운반 메커니즘의 효율을 결정하는 데 중요한 유동 특성을 개선할 수 있다.

B. 코팅 입자들을 위한 장치

본 발명에 따른 장치는 대체로 내부에 타겟 물질과 미립자 기질이 위치하는 코팅 챔버를 구비한다. 펄스 엑시머 레이저와 같은 외부 증발 또는 제거 소스(EORS)는 바람직하게는 석영 창을 통해 챔버로 진입하고 매트릭스 타겟(MT)과반응한다. 다른 실시예에 있어서, 증발 또는 제거 소스는 내부, 즉 매트릭스 및 입자들과 같이 챔버 내에 위치한다.

타겟 물질의 나노미터 두께의 층은 레이저 펄스로부터 에너지를 흡수하고, 그 표면이 신속하게 가열되며 제거된 원자부터 마이크로미터 크기의 사이즈를 갖는 입자들이 연기 기둥(plume)의 형상으로 타겟으로부터 팽창된다. 연기 기둥 형상의 입자들은 유동화된 코어 입자들에 증착된다.

타겟 영역은 예를 들면, 엑시머 레이저(193∼308㎚의 자외선 엑시머 레이저, 255∼1064㎚의 고체 상태의 네오디뮴-야그(Nd-yag) 레이저 등)와 같은 입사 에너지를 흡수한다. 입사 레이저의 흡수 깊이는 생체적합성을 갖는 타겟의 구조에 따라 달라지며, 전형적으로 흡수 깊이는 10∼100㎚의 범위가 된다. 이러한 급속한(나노초 단위) 흡수와 레이저 펄스에 의한 후속되는 타겟 표면의 가열은 생물학적 적합성을 갖는 타겟으로부터 폴리머의 분리를 위한 에너지를 공급한다. 나노초 단위의 시간의 가열된 타겟에서의 특유한 변화로 인하여, 매트릭스 타겟은 그 표면으로부터 예를 들면, 나노미터 크기의 다발들, 분자들, 분자 사슬들, 폴리머들 및/또는 지질 조각들의 밀집한 연기 기둥 형태로 제거된다(폴리머의 레이저 제거에 대해서는 참고 문헌으로 언급된 Orgale(1994) 참조). 나노미터 크기의 다발들, 분자들, 분자 사슬들, 폴리머들과 지질 조각들 그리고 입자들의 기둥은 유동화된 코어 입자들 상에 증착된다(유동화에 관하여는 참고 문헌으로 언급된 Kodas 및 Hampden-Smith(1999) 참조).

상기 매트릭스 타겟(MT)은 바람직하게는 생체적합성 또는 생분해성 코팅 물질 및/또는 표면 상호 작용을 변화시키는 중간 분자들의 매트릭스를 포함한다. 상기 매트릭스 타겟(MT)으로서 사용되는 생체적합성 코팅 물질들은 폴리머, 단백질, 설탕, 지질 및/또는 다른 생체활성을 갖거나 갖지 않는 물질들을 포함할 수 있다. 표면 상호 작용을 변화시키는 나노 기능성 분자들은 생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 그리고 지질, 항체 또는 항원을 포함할 수 있다. 고상, 액상 또는 겔(gel) 형태의 상기 매트릭스 타겟(MT)은 코어 입자들로부터 상대적으로 신속하게 증발되는 용매 내에 선택적으로 분산된다. 코어 입자들은 활성 약품, 약학적으로 불활성인 부형제(excipient) 입자들, 또는 다르게 처리된 미립자 혼합물과 같은 제약학적으로 적합한 입자들이다.

상기 코어 입자들 또는 미립자 물질들은 바람직하게는, 코팅의 균일성을 향상시키기 위해 코팅 챔버 내에서 유동화된다. 바람직하게는, 유동화는 공기/가스 흐름 유동화에 따라 이루어진다. 즉, 코어 입자들 또는 코어 미립자들은 그 혼합 및 코팅 챔버 분위기에 대한 노출을 개선하는 코어를 유동화시키는 공기 또는 가스가 흐르는 통로 내에 배치된다. 상기 유동화는 기계적인 혼합에 의해서도 이루어질 수 있으나, 공기/가스 유동화가 바람직하다. 또한, 공기/가스/기계가 혼합된 유동화 메커니즘도 바람직하다.

EORS(즉, 레이저) 및 코팅 챔버에 따라 코팅 구조 및 두께를 변화시키도록 넓은 범위로 분리가 일어난다. 또한, 적절한 EROS를 선택함으로써, 많은 다른 물질들 또는 입자들에 코팅을 생성하는 데 공정을 이용할 수 있다. 코팅의 조성은 입사 에너지의 영향(J/㎠), 레이저 반복 주파수, 유동화 가스 압력, 유동화 가스 분자량, 기질과 타겟의 간격, 그리고 매트릭스 타겟과 성분의 광학 흡수 계수 레이저 등과 같은 처리 변수들에 따라 크게 달라진다.

도 1은 본 발명의 일 실시예를 나타내는 도면이다. 도 1에 도시된 장치는 탑-코팅(top-coating) 장치(1)이다. 상기 탑-코팅 장치(1)는 실린더 형상을 갖는 부분(5)으로부터 원뿔 형상을 갖는 부분(3)에 연결되게 형성된 코팅 챔버(2)를 포함한다. 도 1의 실시예에서는 실린더 형상의 코팅 챔버가 도시되었으나, 사용자 혹은 제조업자의 필요에 따라 예를 들면 정방형, 사각형 또는 다각형 등을 포함하여 다른 형상을 가질 수도 있다.

원뿔 형상을 갖는 부분(3)은 점차 좁아지는 그 일측 단부가 가스-투과 다공성 플레이트(7) 및 플레이트(7)에 인접한 가스 분배기(9)에 연결된다. 실린더 형상을 갖는 부분(5)의 타측 단부에는 실린더형 하우징과 함께 필터(11)가 장착된다. 배기 덕트(13)는 재순환을 위하여 필터 어셈블리(15), 송풍기(도시되지 않음), 온도 조절기(17)를 통하여 챔버(2) 내로 재투입되기 전에 다시 가스 분배기(9)로 가스를 운반한다. 챔버 가스의 재순환, 여과 및 온도 조절은 본 발명의 바람직한 일 면이 된다.

탑-코팅 장치(1)는 챔버(2)의 내부로 창(23)을 통해 매트릭스 타겟(MT)(25)을 향해 약 45°의 각도로 향하여진 외부 증발 또는 제거 소스(EORS)(21)를 구비한다. 창(23)은 광학적으로 투명한 물질로 형성되며, 바람직하게는 석영으로 형성된다. 연기 기둥(27)은 매트릭스 타겟(25) 아래의 유체화된 입자들(41)을 향하여 매트릭스 타겟(25)으로부터 하방으로 분리된다. 연기 기둥(27)은 접촉되는입자들(41) 상에 코팅된다.

외부 조절 장치(31) 및 컨테이너(33)는 회전 모터 및/또는 공급 튜브를 구비하여 매트릭스 타겟(25)을 공급하거나 회전시키는 데 사용된다. 컨테이너(33)는 또한 매트릭스 타겟(25)을 위한 물질을 동결시키는 냉동기를 구비할 수 있다.

입자들(41)은 조절된 온도에서 소용돌이치는 층으로서 유동화되며, 코팅 공정 동안 용매(43)는 동시에 매트릭스 타겟(25)으로부터 건조된다. 낮은 가스 유동 영역에서 입자의 응집을 방지하고 유동화시키도록 가스 유동화에 연결되는 기계 진동기(45)가 사용될 수 있다.

도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 보톰-코팅(bottom-coating) 장치(101)를 나타내는 도면이다. 보톰-코팅 장치(101)는 실린더 형상을 갖는 부분(105)으로부터 원뿔 형상을 갖는 부분(103)에 연결되는 코팅 챔버(102)를 구비한다. 원뿔 형상을 갖는 부분(103)은 점차 좁아지는 단부에서 가스 투과 다공성 플레이트(107), 플레이트(107)에 인접한 가스 분배기(109)에 연결된다. 필터(111)는 실린더형 하우징과 함께 실린더 형상을 갖는 부분(105)의 반대편 단부에 장착된다. 배기 덕트(113)는 재순환을 위하여 필터 어셈블리(115), 송풍기(도시되지 않음), 온도 조절기(117)를 통하여 챔버 내로 재투입되기 전에 다시 가스 분배기(109)로 가스를 운반한다.

코팅 챔버(102)에 대한 외부 소스는 EORS(121)이며, 코팅 챔버(102)의 내부로 창(123)을 통하여 매트릭스 타겟(125)을 향해 약 45°의 각도로 향해진다. 에어로졸 기둥(127)은 매트릭스 타겟(125) 상부의 유동화된 입자들(141)을 향하여 매트릭스 타겟(125)으로부터 상방으로 분리되며, 노출된 입자들(41)의 표면에 부분적인 코팅으로서 부착된다.

외부 조절 장치(131) 및 컨테이너(133)는 매트릭스 타겟(125)을 제공하거나 회전시키는 데 사용되며, 회전 모터 및/또는 공급 튜브를 수반할 수 있다. 또한, 컨테이너(133)는 또한 매트릭스 타겟(125)을 위한 물질을 동결시키는 냉동기를 구비할 수 있다.

입자들(141)은 조절된 온도에서 소용돌이치는 층으로서 유동화되며, 코팅 공정 동안 용매(143)는 매트릭스 타겟(125)으로부터 동시에 건조된다. 낮은 가스 유동 영역에서 입자의 응집을 방지하고 유동화시키도록 가스 유동화에 연결되는 기계 진동기(145)가 사용될 수 있다.

바람직한 실시예에 있어서, 도 1 및 도 2에 도시한 바와 같이, 레이저 제거로 알려져 있는 물리 기상 증착 기술이 코팅된 입자들을 생산하기 위하여 채용된다. 바람직한 경우에는 호스트(host) 표면의 증착을 위해 제거된 종류물의 유동을 생성하도록 열 증발 또는 스퍼터링과 같은 다른 물리 기상 증착 방법이 활용될 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 실시예서 사용되는 대표적인 레이저는 248㎚ 정도의 자외선 파장으로 동작하는 Lambda Physik 모델 1248 펄스 엑시머 가스 레이저이다. 255∼1064㎚ 등으로 동작하는 네오디뮴：야그(Nd:YAG) 레이저와 같은 다른 많은 적절한 레이저가 대신 사용될 수 있다. 레이저빔은 타겟의 표면에 대해 대체로 수직한 입자 흐름을 생성한다.

레이저 파장은 제거되는 물질의 특성을 근거로 하여 선택된다. 높은 흡수 계수 및 낮은 반사성은 제거 공정에 의해 물질이 효과적으로 제거되는 점에 고려되는 요소이다. 흡수 계수는 물질의 형태 및 레이저 파장에 따라 달라지며, 어떤 경우에는 레이저빔의 강도에 의존한다. 전형적으로, 표면 온도가 증가함에 따라 물질의 흡수 계수는 증가한다. 따라서, 레이저 파장의 선택은 제거되는 물질의 형태와 특성에 따라 달라진다.

또한, 스펙트럼의 청색 및 자외선 영역에서의 파장을 위해서 흡수 계수는 증가하고 반사성은 감소한다. 그러므로, 어떠한 파장이 사용되더라도 350㎚ 이하의 파장을 사용하는 것이 물질의 제거에 보다 효율적이 된다.

레이저 시스템과 PLD 챔버가 바람직하게는 분리되기 때문에 공정은 실험 변수들의 변화에 대하여 넓은 범위를 제공하게 된다. 본 공정에 따라 적절한 레이저의 선택으로 입자들 상에 많은 상이한 물질들의 코팅을 생성할 수 있다. 코팅의 조성은 입사 에너지 영향(J/㎠), 레이저 반복 주파수, 기질과 타겟의 간격, 및 타겟의 광학 흡수 계수 등과 같은 레이저 처리 변수들에 따라 달라진다.

대부분의 경우에 있어서, 챔버는 레이저로부터 이격된다. 그러나, 240 내지 1056㎚에서 동작하는 고체-상태 레이저와 같은 치밀한 레이저를 사용할 경우에는 레이저는 챔버의 측면에 부착될 수 있다. 코팅의 증착에 영향을 미치는 특유한 조건들은 (ⅰ) 레이저 세기의 조절, (ⅱ) 레이저 스팟 크기의 조절, (ⅲ) 가스 조성 및 유동 속도의 조절, (ⅳ) 진동 속도의 조절, 그리고 (ⅴ) 펄스의 수 및 광의 파장 등을 포함한다. 서로 다른 물질들에 각기 상이한 각각의 변수들을 조절함으로써, 약품 입자들 상의 코팅의 강도, 미세 구조, 표면 형태, 구조, 두께 및 접착력이 변화될 수 있다.

C. 코팅된 입자 조성물

본 발명에 따른 코팅 기술 및 그로부터 유도되는 조성물은 사람이나 수의학 용도의 의약 조성물, 생물 공학적 응용, 제초제 또는 구충제 등을 포함하는 다양한 조성물에 적용 가능하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 의약 조성물은 생물학적 활성 펩티드, 단백질 및 핵산 등을 포함하는 유기 및 무기 활성 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 경구, 비경구 또는 경피 흡수뿐만 아니라 호흡기를 통한 흡입에 의해 운반될 수 있다. 이식의 경우 또는 다른 느린 분해 처방에 있어서, 그러한 조성물은 몸에 수동으로 위치시킬 수 있다. 또한, 위치 특정 물질이 입자 표면에 첨가되어 약물 코어가 특정 조직으로 운반될 수 있다. 그러한 조성물의 운반 방법들은 잘 알려져 있으며, 예를 들면 전체적인 내용이 참고 문헌으로 언급된 Gilbert S. Banker와 Christopher T. Rhodes가 편집한Modern Pharmaceutics제2판에 기술되어 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 박막 코팅을 갖는 경구용 조제가 제조된다. 이와 같은 코팅으로 이득을 얻는 전형적인 의약품은 조절되어 사용되는 약품, 목표로 하는 분해 처방, 미각 차폐 또는 정제화 내지 캡슐화 이전의 미립자 표면 변경 등을 포함한다.

본 발명의 다른 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 박막 코팅을 갖는 폐 질환용 건조 분발 조제가 제조된다. 사용되는 전형적인 폐 질환용 약품은 체계적인 전달을 위한 약품과 생물활성 펩티드 및 경구 루트를 통해서는 적게 흡수되는 인슐린과 같은 단백질뿐만 아니라 글로코코르티코이드(glucocorticoid) 및 다른 국부적인 천식 약품을 포함한다. 본 발명에 따른 방법은 코팅 동안 약품 입자들의 손상을 줄이는 높은 캡슐화 효율을 가지며, 호흡기 조각을 감소시키는 두께의 코팅을 생성하지 않는다.

사용되는 국소성 약품들은 국부소인 항체, 항진균제 및 항염증제 등을 포함한다. 사용되는 비경구 약품들은 일반적으로 많이 사용되는 현탁액과 지속되거나 국소적으로 방출되거나 또는 단순히 수화를 감소시키고 단백질 분말의 저장 수명을 증진시키기 위한 조제약을 포함한다.

실시예들에 있어서, 코팅 물질은 펄스 레이저 제거 공정으로 약품 입자의 표면에 증착되며, 코어 약품 입자들 상에 증착된 각 미립자 코팅 물질들은 약 1 또는 2㎚로부터 약 40 또는 50㎚ 범위의 평균 직경을 가진다. 보다 바람직하게는, 코팅을 포함하는 입자들은 약 3 또는 4㎚로부터 약 20 또는 30㎚ 범위의 직경을 가진다. 다른 실시예에 있어서, 코팅을 포함하는 입자들은 약 5 또는 6㎚로부터 약 10 또는 15㎚ 범위의 직경을 가진다. 코팅 공정의 특정한 변수들은 변경함으로써, 약간 크거나 작은 평균 직경 입자 크기를 갖는 입자들을 포함하는 코팅이 수득된다.

이와 같은 층들은 약품 입자들의 전체 표면에 대해 반드시 연속적인 두께를 가져야 하는 것은 아니며, 실제로 또 다른 실시예에서는 약학적으로 바람직한 특유한 성질을 갖는 코팅된 약품 입자들을 수득하기 위하여 실질적으로 약품 입자들의 표면에 코팅 입자들이 불연속적인 증착되는 것이 바람직하다. 어떤 경우에는, 약품입자들의 표면에 대하여 거의 전체적으로 불연속적인 두께의 코팅이 바람직하게 된다.

마찬가지로 어떤 적용에 있어서는, 둘 또는 그 이상의 코팅 물질들의 혼합물과 함께 약품 입자들들 코팅하는 것이 바람직하게 된다. 이러한 코팅 혼합물이 제조되어 복수의 코팅 물질의 각 성분은 동시에 제거되고 약품 입자들의 표면에 적용될 수 있거나, 보다 편리하게는 둘 그 이상의 코팅 물질들을 코팅되는 약품 입자들의 표면에 교대로 적용하거나 연속적으로 적용하는 것이 바람직하게 된다.

복수의 코팅 물질 층을 제조하는 본 발명에 따른 방법은 일정한 시간 후에 동작하고, 조절되거나 지속적으로 분해되는 조제가 제조되는 경우에 특히 바람직하다. 코팅 물질들의 이러한 조합은 코팅된 약품 입자들에 대해 약학적으로 특유한 바람직한 성질을 부여하게 된다. 이와 같은 조합은 불활성 코팅 물질들의 조합, 코팅 물질들과 약학적으로 활성인 화합물들, 또는 심지어 다중 불활성 물질들과 다중 약품들, 또는 타겟을 생성하는 위치 특정 물질의 조합을 포함하게 된다. 상기 조합들은 사용자의 선택과 화합물들의 호환성에만 제한되지는 않는다.

코어 입자 크기의 선택, 코팅 물질의 선택, 코팅 물질 입자들의 크기 및 코팅 층의 전체적인 두께와 연속/불연속적인 특성은, 물론 각각의 특이한 적용에 따라 달라진다. 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 그러한 변수들을 조절하여 특유한 바람직한 물리적 또는 약학적인 성질을 갖는 코팅된 약품 입자들을 제조할 수 있을 것이다. 이와 같은 변수들의 선택은 흔히 코팅되는 특유한 화합물 및/또는 호스트 입자에 적용되는 특유한 코팅에 따라 달라진다. 마찬가지로, 호스트 입자의제조는 레이저 제거 공정 동안 적용되는 코팅의 특유한 두께에 따라 달라진다. 어떤 경우에는, 건조시키거나, 부수거나, 가루로 만들거나, 또는 일정하게 균일한 입자 사이즈 또는 호스트 약품 입자들의 표면에 코팅 물질의 증착 전후에 일정하게 균일한 입자 사이즈 또는 농도를 위해 기타 특유한 코어 입자들을 감소시키는 것이 필요하게 된다. 또한, 분리와 코팅은 연속된 형태로 수행되어 타겟 사이즈가 도달하면(싸이클론) 입자의 응집 및 제거를 감소시키게 된다. 어느 하나의 실시예에 있어서, 코팅 또는 코팅되지 않는 약품 입자들의 분쇄는 약학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 방법으로 신속하게 이루어진다. 예를 들면, 기계적인 절단이나 분쇄가 입자들을 특정한 평균 입자 크기로 감소시키는 데 이용된다. 마찬가지로, 체 가름과 같은 방법이 주어진 시료에서 입자 크기의 균일성을 개선하기 위해 적용된다.

원하는 경우에는, 분쇄나 정립이 요구되지 않으며, 실제로 코팅되는 약품은 전술한 레이저 제거 공정을 통하여 본래의 또는 상업적으로 유용한 상태로 된다. 더욱이, 어떤 경우에는, 특정한 코팅 입자 크기 또는 코팅 두께를 확정하는 것이 필수적이지 않을 수도 있거나, 결과적인 코팅 물질의 전부 또는 대부분이 바람직한 특성을 보유하는 한 약품 입자의 표면의 코팅 물질의 실질적으로 연속적인 층들이 제조되지 않을 수도 있다.

전술한 바와 같이, 코어 입자의 표면에 증착되는 코팅 물질의 전체적인 두께는 평균적으로 약 1㎚ 내지 약 1000㎚ 정도의 범위가 된다. 또 다른 실시예에서는, 코팅 입자들이 약품 입자들의 표면에 하나 또는 그 이상의 층을 형성되며, 각 층은약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30㎚ 정도의 두께를 가진다. 또 다른 실시예에서는, 약간 두꺼운 코팅 층들이 바람직한 예로서 약학 분야에서 사용되도록 특정한 코팅 약품 입자들의 형태로 형성되며, 각 층들은 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59 또는 약 60㎚ 정도의 평균 두께를 가진다. 마찬가지로, 약간 두꺼운 코팅이 필요할 경우에는 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 400, 약 450, 약 500, 약 550, 약 600, 약 650, 약 700, 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950 또는 약 1000㎚ 정도의 두께를 갖는 층들이 제약학적으로 일정한 바람직한 성질을 갖는 코팅된 약품 입자들을 제조하는 데 사용되는 특정한 코팅 약품 입자들로 바람직하게 형성된다. 물론, 원할 경우에는 공정 변수들을 변경하여 두껍거나 얇은 층들을 생성할 수 있다.

상술한 바와 같이, 코팅되는 코어 약품 입자들의 크기는 평균 직경이 약 0.1㎛로부터 약 1000㎛ 정도의 범위가 된다. 또 다른 실시예에서는, 호스트 약품 입자는 전형적으로 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20㎛ 정도의 평균 입자 직경을 가지게 된다. 어떤 약품들을 위해서는 평균 입자 직경이 약간 커질 수 있다. 이와 같이, 상기 방법은 그러한 입자들에게도 적용된다. 그 예로서, 약품 입자들은 평균 입자 크기가 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약29, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎛의 직경을 가지게 된다. 기술된 크기 각 범위 중 중간 크기들은 개시된 방법을 이용하여 제조되며, 그러한 중간 크기들은 본 발명의 범주 내에 들어간다.

본 발명의 코팅된 약품 입자들은 평균 직경이 약 0.1㎛로부터 코팅된 입자들을 포함하여 평균 입자 크기 직경이 약 2∼3㎛까지의 범위를 가진다. 또 다른 실시예에 있어서, 수득된 최종적으로 코팅된 약품 입자들은 대체로 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20㎛ 정도의 평균 입자 직경을 가지게 된다. 어떤 약품을 위해서는 코팅된 약품 입자의 평균 직경의 크기가 약간 크고, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500㎛ 정도의 평균 직경을 가지게 되며, 약 0.75, 약 1.0, 약 1.25, 약 1.5, 약 1.75, 약 2.0 또는 약 2.5㎜ 정도 직경이 커진다. 모든 경우에 있어서, 개시된 방법에 의해 기술된 각 범위 중 모든 중간 크기들이 제조되는 점과 그러한 중간 크기들이 본 발명의 범주를 만족한다는 점이 고려된다.

최종적으로 코팅된 입자들의 바람직한 크기는 그 적용에 따라 달라진다. 상이한 적용마다 대체로 바람직한 크기는 후술하는 바와 같다.

D. 코팅된 약품 입자들을 포함하는 약학적 조제

본 발명은 또한 여기에 개시된 세포나 동물에 대한 투약을 위해 약학적으로 수용될 수 있고, 특정한 질병이나 의학적 상태를 치료하기 위해 단독으로 혹은 하나나 그 이상의 다른 약품들과 조합되는, 하나 혹은 그 이상의 코팅된 약품 입자 조성물의 조제에 관련된다.

여기에 개시된 코팅된 약품 입자 조성물은 예를 들면, 단백질 또는 폴리텝티드 내지 다양한 약학적 활성 작용제 등과 같은 다른 작용제와 함께 투약된다. 상기 조성물이 여기에 개시된 적어도 하나의 코팅된 약품 입자 조성물을 포함하는 한, 포함되는 다른 조성물, 타겟 세포나 호스트 조직에 접촉되어 중요한 반대 영향을 미치지 않는 부가적인 주어진 작용제에 대한 제한은 사실상 없다. 개시된 조성물은 따라서 특정한 경우에 요구되는 다양한 다른 작용제를 따라 운반된다. 이와 같은 약학적인 조제에 포함되는 이차적인 조성물은 호스트 세포 또는 다른 생물학적 소스로부터 정화되거나 여기에 개시된 바와 같이 선택적으로 화학적으로 합성된다. 상기 조제는 치환되거나 유도된 RNA, DNA 또는 PNA 조성물들을 포함하게 되며, 또한 조제는 변형된 펩티드 또는 핵산 치환분 유도체 또는 다른 코팅되거나 코팅되지않은 약품이 된다.

약학적으로 수용할 수 있는 부형제 및 전달 용매의 조제는 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 즉, 경구, 비경구, 정맥, 비강, 근육 내 투약 및 조제 등을 포함하는 다양한 치료 요법(treatment regimen)으로 여기에 개시된 특정한 조성 적절한 투약 및 치료 요법의 발전으로서 잘 알려져 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 약학적으로 적절한 입자들/미립자 물질들은 0.1㎛부터 2∼3㎜ 크기의 입자들을 포함하며, 구강 조제의 경우에는 주로 10㎛ 내지 1㎜ 또는 그 이상의 입자들을 포함하고, 주사 가능한 분말은 80㎛에서 200㎛, 흡입되거나 또는 비강 전달되는 분말은 1 내지 10㎛(흡입의 경우: 대체로 1내지 5㎛, 비강 전달의 경우; 1 내지 10㎛)의 입자들을 포함한다.

본 발명은 글루코코르티코이드와 같은 흡입되는 분말을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 몇몇 특정한 부류의 약품의 코팅에 특히 적합하다. 건조-분말 조제에 적용되는 나노 단위의 얇은 코팅은 유동 특성을 개선하며, 대량 생산 공정의 변화나 재제조 공정을 요구함이 없이 미리 정해지고 FDA의 승인을 받은 조제를 지속적으로 방출되게 한다.

글루코코르티코이드는 천식, 유육종증 및 기타 폐렴과 관련된 증상 등의 다양한 폐 질환에 유익하다. 비록 특정한 계의 글루코코르티코이드 치료가 그러한 증상에 효과적이지만, 장기적인 투약은 독성 및 부작용을 가져올 위험이 있다(Mutschler 및 Derendorf, 1995년). 특정한 계의 부작용을 감소시키는 시도에 있어서, TA를 포함하여 몇몇 임상적으로 효과가 있는 글루코코르티코이드가 에어로졸 또는 건조 분말로서 전달을 위해 적용되고 있다.

최근의 연구에 있어서는, 세 가지 상이한 글루코코르티코이드 분말들 및 현탁액이 쥐에 대하여 호흡기 내부로 투약되었을 때 폐에 대해 유익한 효과를 거둘 수 있음이 알려져 있다(Talton, 1999년). 이와 대조적으로, 상이한 글루코코르티코이드가 호흡기 내로 투약될 경우에 폐를 목표로 하는 비율(전신의 효과에 대한 국소적 비율)은 아직 관찰되지 않았으며, 아마 친유성 스테로이드의 신속한 흡수(Hochhaus 등, 1995년) 때문일 것이다. 이러한 사실은 폐를 표적으로 함은 장기적인 허파 체재 시간을 가져오는 전달로부터 느리게 분해되는 것에 따라 달라진다는 점을 암시한다.

베클로메타존 디프로프이로네이트(beclomethasone diproprionate) 및 덱사메타존(dexamethasone)과 같은 글루코코르티코이드를 포함하는 다양한 약품을 위한 지속적인 폐 방출을 제공하기 위해 리포솜(liposome)의 사용이 제안되어 왔다(Treambly 등, 1993년; Fielding 및 Abra, 1992년; Vidgren 등, 1995년; Schreier 등, 1993년). 그러나, 비록 리포좀이 평형 조건에서 TA와 같은 친유성 글루코코르티코이드(10 내지 20％)를 위한 적절한 적재량을 가지더라도, TA는 비평형 조건 하에서는 리포좀 매트릭스로부터 희석 또는 투약 시에 신속하게 분해된다(Schreier 등, 1994년).

실험예들에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 글루코코르티코이드 조제에 특히 적합하다.

지난 몇 년 동안 건조 분말 흡입기 및 정량식 분무 흡입기와 같은 전달 장치는 개선되어 와서 폐 증착은 종래의 전달 체계 대해서는 10％로부터 최근에 개발된 3세대 장치에 대해서는 40％까지의 범위를 가질 수 있다(Newman 등, 1997년).

흥미 있게도, 폐를 목적으로 하고, 폐에 평균적으로 체재하는 시간을 좌우하는 지배적인 요소들 가운데 하나는 광범위하게 평가되지는 않았다. 폐에 체재하는 시간은 흡입된 고체(분말) 또는 리포좀과 같은 선택적인 전달 시스템으로부터 흡입된 입자들의 방출 속도, 기관지 막과 폐의 상부로부터 약품 입자들을 제거할 수 있는 기관지점막섬모(mucociliary) 간극을 가로질러 용해된 약품의 흡수 속도에 의해 결정된다. 기관지 막을 통한 흡수는 친유성 글루코코르티코이드을 위해서는 신속한 과정이며(Burton 및 Schanker, 1994년), 따라서 글루코코르티코이드 분말의 용해 속도는 폐에 체재하는 시간을 조절하는 데 주요한 결정 인자가 된다. 최근에 개발된 매우 빠른 운동을 하는 흡입 생성물을 보여주는 흡입 PD/PD 모델을 사용한 시뮬레이션에 있어서, 폐로부터 전신 순환으로의 매우 신속한 흡수 때문에 약물 표적화가 관찰되지 않았다. 분해 속도(용해 속도)가 감소함에 따라 폐 및 전신의 수용기 점유의 방출에 의해 표시되는 바와 같이 폐의 약물 표적화는 증가한다. 분해 속도가 더욱 감소할수록 결과적으로 구강 흡수를 위해 삼킬 수 있게 된 후 약품의 주요 부분이 기관지점막섬모 간극을 통해 제거되는 대로 폐의 약물 표적화가 감소한다. 따라서, 흡입된 글루코코르티코이드는 소정의 약물 표적화를 나타내기 위하여 일정한 용해 또는 분해 특성을 처리한다.

그러나, 본 발명은 모든 형태의 약학적인 제조에 적합하며, 몇 가지가 다음에 기술된다.

1. 경구 전달(Oral Delivery)

본 발명에 개시된 약학적 조성물은 동물에 대한 경구 투약에 의해 전달되며, 이러한 조성물은 불활성 희석제 또는 흡수할 수 있는 식용 운반제와 함께 조제되어 지거나, 단단하거나 부드러운 껍질의 젤라틴(gelatin) 캡슐로 둘러싸게 되거나, 정제 형태로 압착되거나, 다이어트용 음식에 직접 섞이게 된다.

코팅된 약품 입자들을 함유하는 화합물은 부형제와 섞이게 되며, 섭취할 수 있는 정제, 구강 정제, 환약, 캡슐, 엘릭시르제(elixirs), 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등과 같은 형태로 이용된다(Mathiowitz 등, 1997년; 미국특허 제 5,641,515호; 미국특허 제 5,580,579호 및 제 5,972,451호, 각기 특별히 참고 문헌으로서 전체 내용이 언급됨). 상기 정제, 구강 정제, 환약, 캡슐 등에는 트래커캔스 고무(gum tracacanth), 아카시아, 콘스타치(cornstarch)또는 젤라틴과 같은 결합제; 이산칼슘(dicalcium phosphate)과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 분해제; 스테아르산 미그네슘(magnesium stearate)과 같은 윤활제; 그리고 자당(sucrose), 젖당(lactose) 또는 사카린(saccharin)과 같은 감미제가 첨가되거나, 페퍼민트(peppermint), 윈터그린 오일(wintergreen oil) 또는 체리 향과 같은 보향제를 함유할 수 있다. 투약 단위 형태가 캡술일 경우, 상술한 형태의 물질 이외에도 액상 운반제가 함유되어 진다. 다양한 다른 물질들이 코팅으로서 또는 그렇지 않으면 투약 단위의 물리적 형태를 변경하도록 존재하게 된다. 예를 들면, 정제, 환약 또는 캡슐은 셸랙(shellac), 설탕 혹은 두 가지 모두로 코팅되어 진다.시럽이나 엘릭시르제는 감미제로서 활성 화합물 자당을, 방부제로서 메칠(methyl) 및 프로필파라벤(propylparaben)을, 염색 및 보향제로서 체리 또는 오렌지 향료를 함유하게 된다. 물론, 투약 단위 형태의 준비에 사용되는 물질은 사용되는 양에 있어 약학적으로 순수하고 실질적으로 독성이 없어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속적으로 분해되는 조제약 및 조제에 섞이게 된다.

대체로, 활성 성분의 퍼센트가 변화되고, 전체 조제에 대한 무게 또는 부피에 있어 약 1 또는 2％ 및 약 95％ 또는 98％ 사이가 알맞더라도 이러한 조제는 적어도 약 0.1％ 또는 그 이상의 활성 화합물을 함유하게 된다. 당연히, 처방으로 유용한 각 조성물 내의 활성 화합물의 양은 소정의 주어진 화합물의 단위 투약으로 얻어지는 적절한 투약량과 같은 방법으로 마련되어 진다. 기타 다른 약학적 고려 사항들뿐만 아니라 용해도, 생체 활성도, 생물학적 반감기, 투약 경로, 생성물 저장 수명과 같은 요소들은 약학적 조제 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 숙고되어 지며, 그러한 다양한 투약량 및 치료 요법이 바람직하다.

경구 투약을 위해 본 발명의 조성물은 구강 세정제, 치약, 구강 정제, 경구 스프레이 또는 설하(sublingual) 조제 형태의 하나 또는 그 이상의 부형제와 선택적으로 섞이게 된다. 예를 들면, 구강 세정제는 붕산 나트륨 용액(Dobell 용액)과 같은 적절한 용매 내에 요구되는 양만큼의 활성 성분과 섞이게 된다. 선택적으로, 활성 성분은 붕산 나트륨, 글리세린(glycerin) 및 이탄산칼륨을 함유하는 경구 용액에 섞이거나, 젤, 페이스트(paste), 분말 및 슬러리 등을 포함하는 치약에 분산되어 지거나, 물, 결합제, 연마제, 보향제, 기포제 및 습윤제 등을 포함하는 페이스트 치약에 대해 치료로서 유효한 양으로 첨가되어 지거나, 혀 밑에 위치하거나 입 속에 용해되는 정제 또는 용액 형태로 선택적으로 형성되어 진다.

2. 주사 전달(Injectable Delivery)

선택적으로, 본 발명에 따른 제약 조성물은 미국 특허 제 5,543,158호, 제 5,641,515호 및 제 5,399,363호 등(각기 특히 그 전체 내용이 참고 문헌으로 언급된)에 기재된 바와 같이 비경구적으로, 경정맥으로, 근육 내로 또는 복강 내로 투약되어 진다. 프리-베이스(free-base) 또는 약물학적으로 수용 가능한 염들로서 활성 화합물의 용액은 하이드록시 프로필셀룰로오스(hyrdoxy propylcellulose)와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물 속에서 조제되어 진다. 분산 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 오일 내의 두 가지의 혼합물 속에서 조제되어 진다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이러한 조제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.

주사 용도에 적합한 제약 형태는 살균 수용액 또는 분산과 살균 주사 용액의 즉석 조제를 위한 살균 분말 또는 분산(참고 문헌으로 특히 전체 내용이 언급된 미국 특허 제 5,466,468호)을 포함한다. 모든 경우에 있어서 형태는 무균이어야 하고, 유동화되어 용이한 주사성(syringability)을 갖도록 되어야 한다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 세균 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용 없이 보존되어야 한다. 운송체(carrier)는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(polyol)(예를 들면, 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 액상 폴리에칠렌 글리콜(polyethylene glycol) 등), 그에 적합한 매트릭스, 및/또는 식물성 기름을 함유하는 용매 또는 분산 배지가 될 수 있다. 예를 들면, 레시틴(recithin)과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지된다. 미생물 작용의 방지는 파라벤(paraben), 클로로부타놀(chlorobutanol), 페놀(phenol), 소르브산(sorbic acid), 티메로살(thimerosal) 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 야기될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 예를 들면, 설탕 또는 염화나트륨과 같은 등장성 작용제를 포함하는 것이 바람직하다. 주사 조성물의 지연된 흡수는 예를 들면, 알루미늄 모노스테아르산염(monostearate) 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제의 조성물들의 이용으로 야기될 수 있다.

수용액으로 비경구 투약을 위하여, 예를 들면, 용액은 필요할 경우에는 적합하게 완충되어야 하며, 액상 희석액은 처음에 충분한 염분 또는 포도당(glucose)으로 등장액이 되어야 한다. 이러한 특정한 수용액은 정맥 내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투약에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 해당분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명에 비추어 살균 수용 배지(media)가 적용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들면, 1회 투약량이 1㎖의 등장 염화나트륨(NaCl) 용액에 용해되며, 1000㎖의 하이포데르모클리시스(hypodermoclysis) 유체에 첨가되거나 또는 주입액의 반대편 위치에서 주입된다(예를 들면, 여기에 참고 문헌으로 언급된Remington's Pharmaceutical Science제15판 1035∼1038 및 1570∼1580 페이지 및 참조). 어떤 투약량의 변화가 처리되는 물질의 조건에 따라 필요하게 된다. 어떤경우에든 투약을 책임지는 사람은 개개의 물질에 대하여 적절한 투약량을 결정한다. 더욱이, 사람에게 투약하기 위해서는 제조가 무균성, 발열원성 및 FDA 생물 제제 기준에서 요구하는 일반적인 안전성과 순도 기준을 만족해야 한다.

살균된 주사 용액은 활성 화합물을 필요한 양만큼 요구되는 경우 전술한 다른 몇몇 성분들과 함께 적절한 용매에 혼합하여 제조되며 여과된 멸균화를 거친다. 일반적으로, 분산은 다양한 살균된 활성 성분들을 기초 분산 배지 및 요구되는 다른 전술한 성분들을 함유하는 살균 운반체에 혼합하여 제조된다. 무균 주사 용액을 제조하기 위한 무균 분말들의 경우에 있어서, 바람직한 제조 방법은 미리 살균 여과된 용액으로부터 임의의 부가적인 원하는 성분과 함께 활성 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 냉동 건조 기술이다.

여기에 개시된 방법에 의해 코팅되는 약품 조성물은 그 자연스러운 형태 또는 염의 형태로 조제된다. 제약학적으로 승인된 염들은 산 부가 염들(단백질의 자유 아미노 그룹과 함께 형성된)을 포함하며, 예를 들면, 염산 혹은 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만데릭산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 자유 카르복실 그룹과 함께 형성되는 염들도 예를 들면, 나트륨, 갈륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철과 같은 유기 염기들로부터 유도되며, 그러한 유기 염기들로는 이소프로필아민(isopropylamine), 트리메칠아민(trimethylamine), 히스티딘(histidine), 프로카인(procaine) 등이 있다. 조제에 따라 용액은 투약 조제와 양립할 수 있는 방식 및 치료적으로 유효한 양으로 투약되어 진다. 조제는 주사 용액, 약품 방출 캡슐 등과 같은 다양한 투약 형태로 용이하게 투약된다.

여기에 사용된 바와 같이, 운송체(carrier)는 임의의 및 모든 용매, 분산 배지, 운반체, 코팅, 희석제, 항균제, 항진균제, 등장성 및 흡수 지연 작용제, 완충제, 운송 용매, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 배지 및 작용제의 사용은 해당 분야에서 잘 알려져 있다. 어떠한 종래의 배지 또는 작용제가 활성 성분과 양립되지 않는 경우를 제외하고는, 치료 조성물들에의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분들 또한 상기 조성물들에 섞일 수 있다.

"제약학적으로 승인된"이라는 용어는 사람에게 투약할 때 알레르기 또는 유사한 예기치 않은 반응을 일으키지 않는 분자들 및 조성물들에 관한 것이다. 활성 성분으로서 단백질을 함유하는 수용성 조성물의 제조는 해당 분야에서 이해되어 있다. 대체로, 그러한 조성물들은 주사 가능하고, 액상 용액 또는 현탁액으로서 제조된다; 주입하기 전의 액상인 용액 내에 또는 현탁액 내에 적합한 고체 형태도 제조 가능하다. 또한, 제조는 유제로 될 수 있다. 물론, 면역 반응을 유도하고 일으키는 백신과 같은 면역원성 조성물들은 제약학적으로 승인되어 있다.

3. 비강 전달(nasal delivery)

비강 내로의 분무, 흡입 및/또는 기타 에어로졸 전달 운반체에 의한 제약 조성물의 투약도 고려된다. 비강 에어로졸 분무를 통해 직접적으로 허파에 유전자, 핵산 및 단백질 조성물을 전달하기 위한 방법들은 예를 들면, 미국특허 제 5,756,353호 및 제 5,804,212호(각기 특히 그 전반적인 내용이 참고문헌으로 언급됨)에 기재되어 있으며, 비강 마이크로 입자 수지(Takenaga 등, 1998) 및 리소포스파티딜-글리세롤(lysophosphatidyl-glycerol) 화합물(특히 그 전반적인 내용이 참고 문헌으로 언급된 미국특허 제 5,725,871호) 이용한 약물 전달도 제약 분야에서 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 폴리테트라플루오로에칠렌(polytetrafluoroethylene) 지속 매트릭스 형태로의 점막을 통한 약품 전달이 미국특허 제 5,780,045호(특히 그 전반적인 내용이 참고 문헌으로 언급됨)에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 약품의 에어로졸 조제의 전달은 미국 특허 제, 5,849,265호 및 제 5,922,306호(특히 각기 전반적인 내용이 참고 문헌으로 언급됨) 등에 개시된 바와 같은 방법을 이용하여 달성된다. 본 발명에 포함되는 에어로졸 조제를 이용한 투약을 위한 특히 바람직한 약제는 천식 및 그와 같은 호흡기 질환의 처방에 사용되는 항알레르기제, 기관지 확장제(bronchodilator) 및 항염증성 스테로이드 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따라 에어로졸 조제로 코팅되고 투약되는 약제는 선택된 분사제(propellant)에 실질적으로 완전하게 용해될 수 있는 형태로 존재하는 흡입 치료에 유용한 임의의 약품을 포함한다. 따라서, 적절한 약제는 예를 들면, 진통제(코데인(codeine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 에르고타민(ergotamine), 펜타닐(fentanyl), 모르핀(morphine) 등); 협심증 제제; 항알레르기제(크로모글리케이트(cromoglycate), 케토티펜(ketotifen), 네도크로밀(nedocromil) 등); 항감염제(세팔로스포린(cephalosporin), 페니실린(penicillin), 리팜피신(rifampicin), 스트렙토마이신(streptomycin), 설폰아미드(sulfonamide), 매크롤리드(macrolide), 펜타마이딘(pentamidine), 테트라사이클린(tetracyline) 등); 항히스타민제(메타피릴렌(methapyrilene 등); 항염증제(플루니솔리드(flunisolide), 부데소니드(budesonide), 티프레단(tipredane), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide) 등); 진해제(노스카핀(noscapine) 등); 기관지 확장제(에페드린(ephedrine), 아드레날린(adrenaline), 페노테롤(fenoterol), 포믈로테롤(fomloterol), 이소프레날린(isoprenaline), 메타프로테레놀(meatproterenol), 페닐레프린(phenylephrine), 페닐프로패놀아민(phenylpropanolamine), 피르부테롤(pirbuterol), 레프로테롤(reproterol), 리르니테롤(rirniterol), 테르부탈린(terbutaline), 이소에타린(isoetharine), 툴로부테롤(tulobuterol), 올시프레날린(orciprenaline) 등); 이뇨제(아밀로리드(amiloride) 등); 항콜린제(anticholinergic)(이프라트로피움(ipratropium), 아트로핀(atropine), 옥시트로피움(oxitropium) 등); 호르몬(코르티손(cortisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone) 등); 산틴(xanthine)(아미노필린(aminophylline), 콜린 테오필리네이트(choline theophyllinate), 리신 테오필리네이트(lysine theophyllinate) 및 테오필린(theophylline)을 포함함); 그리고 치료 단백질 및 펩티드(예를 들면, 인슐린(insulin) 또는 글루카곤(glucagon))로부터 선택된다.

해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 일정한 상황에서 본 발명의 코팅된 약품 입자들이 염(salt)(부가적인 염으로서 알칼리 금속 또는 아민 염과 같은)의 형태로 또는 에스테르로서(에를 들면, 저 알킬 에스테르) 또는 용매 화합물(예를 들면, 수화물)로서 조제되어, 약제의 활성 및/또는 안정성의 최적화 및/또는 전달 운반체 또는 분사제 내에 약제의 용해도를 최소화함을 이해할 수 있을 것이다.

해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명에 따른 에어로졸 조제가 원할 경우에는 둘 또는 그 이상의 활성 성분들의 결합물을 함유함을 이해할 수 있을 것이다. 두 개의 활성 성분들(종래의 분사제 체계에 있어서)을 함유하는 에어로졸 조성물은, 예를 들면 천식과 같은 호흡기 질환의 처방을 위한 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 방법들을 사용하여 코팅되는 둘 또는 그 이상의 미립자 약제들을 함유하는 에어로졸 조제들을 제공한다. 약재들은 부데소니드(budesonide; BUD), 트리암시놀론 아세토니드(TA), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate; FP) 등과 같은 여기에 언급된 약품들의 적절한 조합으로부터 선택되거나, 심지어는 다른 기관지 확장제들(에페드린(ephedrine) 및 테오필린(theopylline), 이프라트로피움(ipratropium), 이소에타린(isoetharine), 페닐에프린(phenylephrine) 등)의 적절한 조합들을 포함한다.

본 발명에 따른 바람직한 에어로졸 조제들은 폴리머 코팅된 미립자 폐 약제와 플루로오카본(fluorocarbon) 또는 수소를 함유하는 클로로플루로오카본(chlorofluorocarbon) 분사제를 효과적인 양으로 포함한다. 최종적인 에어로졸 조제는 대체로 전체 조제의 중량에 대하여 상대적으로 약 0.005％로부터 약 10％(중량/중량)까지의 코팅된 약품 입자들을 함유하고, 보다 바람직하게는 전체 조제의 중량에 대하여 상대적으로 약 0.05％로부터 약 5％(중량/중량)까지의 코팅된 약품 입자들을 함유하며, 가장 바람직하게는 전체 조제의 중량에 대하여 상대적으로 약 0.1％로부터 약 3.0％(중량/중량)까지의 코팅된 약품 입자들을 함유한다.

본 발명에 사용되는 분사제는 미국특허 제 5,922,306호에 기술된 바와 같이 플루오로카본 또는 수소를 함유한 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물이다.

4. 부가적인 약물 전달 방식

상술한 전달 방법에 부가하여, 또한 다음의 기술들이 코팅된 약품 입자 조성물을 전달하는 선택적인 방법들로서 고려된다.

초음파 처리(sonophoresis)(즉, 초음파)가 사용되어 왔으며, 미국 특허 제 5,656,016호(특히 전체적인 내용이 여기에 참고 문헌으로 언급됨)에 순환 체계 내로 혹은 이를 통한 약품 투과 효율 및 속도를 향상시키기 위한 장치로서 기재되어 있다. 고려되는 다른 약물 전달 방도는 각기 전체적인 내용이 여기에 참고 문헌으로 언급된 골내 주사(미국 특허 제 5,779,708호), 마이크로 칩 장치(미국 특허 제 5,797,898호), 경안막 조제(Bourlais 등(1998)), 경피 매트릭스(미국 특허 제 5,770,219호 및 제 5,783,208호) 및 피드 백(feed back) 조절된 전달(미국특허 제 5,697,899호) 등이 있다.

E. 코팅 조성물

코팅에 사용되는 타겟 물질들은 제약 및 식품 산업에서 근래에 사용되는 대부분의 고체, 즉 에너지 소스에 의해 효과적으로 제거될 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 이러한 물질들은 생분해성 및 생체적합성 폴리머, 다당류(polysaccharide) 및 단백질을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 생분해성 및 생체적합성 폴리머로는 폴리락티드(polylactide), 폴리글리콜리드(polyglycolide), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리다이옥사논(polydioxanone), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리하이드록시부티레이드(polyhydroxybutyrate), 폴리알킬렌 옥살레이트(polyalkylene oxalate), 폴리안히드라이드(polyanhydride), 폴리아미드(polyamide), 폴리에스테르아미드(polyesteramide), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아세테이드(polyacetate), 폴리케탈(polyketal), 폴리오르소카보네이트(polyorthocarbonate), 폴리포스파젠(polyphosphazene), 폴리하이드록시발레레이트(polyhydroxyvalerate), 폴리알킬렌숙시네이트(polyalkylene succinate), 폴리(말산(malic acid)), 폴리(아미노산(amino acid)), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리에칠렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리하이드록시 셀룰로오스(polyhydroxy cellulose), 폴리오르소에스테르(polyorthoester), 그리고 이들의 조합뿐만 아니라 다른 폴리락트산(polylactic acid) 폴리머들 그리고 폴리오르소에스테르(polyorthoester) 및 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 공중합체 등이 포함된다. 적합한 생체적합성 폴리머로는 폴레에칠렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 폴리비닐알콜(polyvinylalcohol) 등이 포함된다. 적합한 다당류로는 덱스트란(dextran), 셀룰로오스(cellulose), 크산탐(xantham), 키틴(chitin) 및 키토산(chitosan) 등이 포함된다. 적합한 단백질로는 폴리리신(polylysine) 및 기타폴리아민(polyamine), 콜라rps(collagen), 알부민(albumin) 등이 포함된다. 코팅 물질로서 우용한 많은 물질들이 미국 특허 제 5,702,716호에 개시되어 있다.

F. 코팅을 위한 기질

상기 방법이 약 0.1 내지 약 1000㎛까지의 크기를 갖는 코어 입자들에 대하여 매우 유용한 것으로 입증되어, 코어 입자들은 대체로 코팅 입자들 또는 미립자들의 크기에 대해 상대적으로 크다. 코어 미립자 물질들 즉, 코어 입자들은 그 직경이 수 나노미터 정도까지 작아질 수 있거나, 그 직경이 수 밀리미터 정도까지 커질 수 있다. 코어 미립자 물질들은 컨테이너 내에서 입자들의 운동이 가능하도록 충분한 부피를 갖는 처리 컨테이너 내에 유지된다. 컨테이너의 상면은 개방되거나 분말이 이탈되지 않도록 그물로 덮이며, 유동화 동안 수직 위치에 유지되는 컨테이너 또는 모든 측면 내지 바닥 부분과 같은 처리 컨테이너의 일부는 개구부(opening) 또는 개구(aperture)와 함께 제공되어 입자의 증착이 측면으로부터 또는 아래로부터 일어나는 경우 처리 컨테이너 내에 코어 미립자 물질들을 유지한다.

상기 코어 미립자 물질들은 처리 컨테이너로 들어가는 코팅 입자들에 대해 각 호스트 입자의 전체 표면을 노출시키는 방법으로 교란되거나 유동화되어, 코팅의 총체적인 균일성을 확실하게 하며, 개개의 코어 미립자 물질의 응집 방지에 조력한다. 이러한 유동화는 진동, 회전 또는 처리 컨테이너의 이동에 의한 기계적 교란, 컨테이너 내에 교반 장치가 제공되는 것, 바람직하게는 코어 미립자 물질을 통해 가스 흐름을 통과시키는 공기 교란과 같은 대응하는 많은 방법들에 의해 달성될 수 있다. 입자들의 유동을 위한 메커니즘은 해당 분야에서 잘 알려져 있으며, 그 예들이유동화(Fluidization(Grace 및 Masten, eds., Plenum Press, NY, 1980))에 기재되어 있으며, 여기에 참고 문헌으로 언급되었다.

코어 미립자 물질 상의 코팅 입자들의 증착 또는 건폐율(coverage)의 비율은 코팅 입자들의 크기 및 처리 시간을 조절함으로써 조절된다. 처리 시간이 길어질수록 더 많은 코팅 입자들이 코어 미립자 물질의 표면에 부착되어, 건폐율 및 코팅 층의 두께를 증가시킨다. 표면 건폐율은 1 퍼센트 이하로부터 100 퍼센트까지 조절 가능하다. 코팅 입자의 크기는 대기압 조성에 의해 조절된다. 헬륨, 아르곤 또는 질소 등과 같은 불활성 가스가 바람직하지만, 반응성 가스도 사용될 수 있다. 산소, 암모니아 또는 산화 질소와 같은 반응성 가스는 제거된 입자의 흐름 내에의 원자에 반대되는 분자, 종류물의 농도를 높게 생성하며, 산화물, 질화물 또는 원하는 유사한 입자들의 증착의 경우에 사용된다.

시스템 내의 압력은 대체로 대기압 근처, 즉 약 1기압 또는 약 760 Torr 정도이다. 그러나, 압력은 어느 정도까지 확장되도록 변화될 수 있으며, 약 10 Torr 정도의 낮은 압력으로부터 약 2500 Torr 정도의 높은 압력 또는 그 사이의 임의의 압력이 될 수 있다. 바람직하게는, 코팅 챔버 내의 압력은 약 20, 또는 30, 또는 40, 또는 50 Torr 보다 크고, 보다 바람직하게는 약 100 또는 500 Torr 보다 크며, 가장 바람직하게는 약 760 Torr 보다 크다. 바람직하게는, 코팅 챔버 내의 압력은 약 1000 Torr 보다 작고, 보다 바람직하게는 약 900 Torr 보다 작으며, 가장 바람직하게는 약 820 Torr 보다 작다. 가장 바람직한 실시예에 있어서, 코팅 챔버 내의 압력은 약 760 Torr 또는 대기압 정도이다. 이러한 범위 내에서 또는 이러한 값들 부근에서 압력이 변화될 수 있다.

K. 마이크로캡슐화(microencapsulation)

이전의 제한된 용매 증발 기술에 비하여 마이크로캡슐화의 영역은 상대적으로 새로운 것이다(Theis, 1982; Manekar 등., 1992; Conti 등, 1992). 일반적으로 산업 분야에서는 주로 분무 코팅 기술을 통하여 입자들에 코팅을 적용하는 몇 가지의 상이한 방법들이 있다(Gopferich 등, 1994). 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose; HPMC)의 분무 건조로 제조된 나노 크기의 구체들로 캡슐화된 류코트리엔(leukotriene) 억제제인 프란루카스트(pranlukast)는 흡입 효율에서는 개선된 점을 보이지만, 용해 속도에서 중요한 차이점은 보이지 않는다(Kawashima 등, 1998). 지속적으로 방출되기 위한 마이크론 두께의 코팅(10∼100㎛ 두께)(Glatt, 1998)을 적용하는 데 불리한 점은 많은 양의 용매가 강하게 배출시키는 상태에서 건조되어야 한다는 것이며, 이러한 점은 입자의 크기를 증가시켜 흡입 효율을 저하시킨다(Zeng 등, 1995; Talton, 1999).

L. 실험예들

하기의 실험예들은 본 발명의 바람직한 실시예를 나타내기 위한 것들이다.본 발명자들에 의해 발명된 기술에 따르는 실험예들에 개시된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 실시에 충분히 적용됨을 이해할 수 있을 것이며, 따라서 실시를 위해 바람직한 방법을 구성하는 데 고려할 수 있을 것이다. 그러나, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명에 비추어 개시된 특정한 실시예들을 통해 많은 변경을 이룰 수 있을 것이며, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어남이 없이 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있을 것이다.

1. 상온에서의 고상 매트릭스 타겟

요구되는 생물학적 적합성이 있는 코팅 물질(생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 또는 지질, 항체 혹은 항원, 생물 폴리머, 약품, 단백질, 설탕, 지질, 전자 폴리머, SMART 폴리머, 기능성 유기물 분자, 준안정성 화합물 그리고 생물학적 불활성 물질)은 N개의 성분(생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 혹은 지질, 항체 혹은 항원, 생물 폴리머, 약품, 단백질, 설탕, 지질, 전자 폴리머, SMART 폴리머, 기능성 유기물 분자, 준안정성 화합물 그리고 생물학적 불활성 물질)과 결합하여 코어 입자들을 코팅하기 위한 고상 매트릭스 타겟(Solid Matrix Target; SMT)을 형성한다. 성분 물질들의 전반적인 특성은 상기 EORS 공정에 대하여 높은 흡수 계수를 반영하여야 하며, 그에 따라 생체 코팅 물질과의 상호 작용이 감소되며, 따라서 음성적인 영향이 없이 유동화된 코어 입자들의 이송이 가능해진다. 선택적으로, 전술한 성분 물질들은 또한 상기 EORS 공정과의 상호작용 동안 화학적으로 변경되어 코어 입자 코팅 공정의 효율을 보다 촉진시킨다. 수반되는 성분물질의 조성 및 제거 속도에 따라 독성 성분의 제거 효과는 필연적이거나 그렇지 않을 수 있다.

실험예 1

트리임시놀론 아세토니드(Triamcinolone Acetonide; TA)를 낮은 유동화 상태에서 다양한 시간 동안 고상 PLGA 타겟에 코팅시켰다. 필름이 분말이 증착된 필름 물질에 특성을 부여하기 전에 유리 슬라이드에 증착되었다.

PLGA가 대기압 하에서 구리 TEM 격자들 상에 증착되었으며, Jeol 200 TEM을 사용하여 나노 입자 크기 및 조성을 관찰하였다, 그 결과가 도 3에 도시되어 있으며, 대기압 하에서 증착된 나노 입자들 필름의 투과 전자 현미경(TEM) 사진(100,000배)을 나타낸다. 도 4는 대기압 하에서 증착된 나노 입자들 필름의 다른 TEM 사진(100,000배)을 나타낸다.

20㎚로부터 그 이하 크기의 구형의 PLGA 나노 입자들은 100,000배로 확대하면 관찰 기능하다. 상기 입자들은 750mJ/㎠의 레이저로부터 5펄스 후에 기질(substrate)을 가로질러 균일하게 분산되었다.

상기 특성화는 최초의 PLGA, HPMC, 유드라기트(Eudragit)4135 및 SDS의 특성화를 나타내는 코팅 공정에 다양하게 적용할 수 있다. NMR을 이용한 특성화는 최초의 물질에 대한 증착된 물질의 특성 피크(peak)의 강한 연관관계를 나타낸다(도 5). 최적화된 조건 하에서 PLGA의 증착 속도도 저압에 비하여 대기압 근처의 압력에서 약간 높은 증착 속도를 나타낸다(도 6). 제거된(ablated) PLGA에 대한 최초의PLGA의 겔 투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography; GPC)는 도 7에 도시되어 있다. TA 분말 상에 코팅되는 PLGA의 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscope; SEM) 분석은 최초의 TA 분말에 비하여 크기의 증가가 일어나지 않음을 보여주며, 본 공정에 의해 수득 가능한 상대적인 나노미터 단위로 얇은 코팅 두께를 입증한다(도 8 및 도 9). 최종적으로, TA에 코팅된 PLGA의 지속적으로 방출되는 프로파일을 12 내지 24시간 동안 인 비트로(in vitro) 방출을 제공하는 30분 동안 분말로 코팅된 최초의 TA와 비교하여 나타내었다(도 10). 폴리-비닐-피롤리돈(poly-vinyl-pyrollidone; PVP), 폴리에칠렌 글리콜(PEG), 아밀로펙틴 전분(amylopectin starch), 알부민 단백질 및 키틴을 포함하는 다른 코팅 물질 또한 성공적으로 증착되었다.

실험예 2

보빈 세룸 알부민(Bovine Serum Albumin; BSA) 상에 2 내지 3 시간 동안 방출을 유지하면서 PLGA 코팅을 성공적으로 수행하였다. BSA 분말은 체(sieve) 가름을 거치고, 75 내지 250㎛의 입자들이 PLGA(poly lactic-co-glycolic acid)로 30분 동안 코팅되었다. 20㎎의 코팅 및 코팅되지 않은 분말이 상온에서 회전 텀블러(tumbler) 상의 원심분리기 튜브 내에서 40㎖의 등장 식염수에 3배로 용해되었다. 여과된 시료들은 12시간까지의 상이한 시간 간격으로 수집되고, 96-웰 플레이트(well plate) 및 568㎚의 플레이트 판독기(plate-reader)에서 바이오싱코닌산(Biocinchoninic Acid; BCA) 단백질 분석법을 이용하여 분석되었다.그 결과를 도 11에 나타내었다.

실험예 3

경구용 정제 투약 형태로 사용되는 승인된 다른 물질은 하이드록시-프로필-메칠-셀룰로오스(hydroxy-propyl-methyl-cellulose; HPMC)와 같은 셀룰로오스이다. HPMC의 코팅은 특성화를 위해 평탄한 유리 상에 증착된 다음, 미세화된 TA 분말 상에 30분 동안 증착되었다. 도 12는 최초의 HPMC 및 대기압 부근의 압력(10 Torr)과 500mJ/㎠로 증착된 HPMC의 양성자 NMR 스펙트럼을 나타낸다. HPMC에 있어서, 3.6ppm의 피크는 메칠 양성자와 관련되며, 6.0ppm의 다중 피크들은 다중 링 양성자들에 대한 것이다.

도 13은 코팅 및 코팅되지 않은 TA 분말의 용해 시험 결과를 도시한 것이다. 코팅된 조제는 24 시간 동안의 PLGA 코팅에 비하여 HPMC 코팅에 대해서 2 내지 4 시간 후에 80％의 방출 상태를 보였으나, 안데르손 캐스케이드 임팩션(Anderson Cascade Impaction)에 의해 볼 수 있는 바와 같이 부가적으로 개선된 유동 특성을 나타내었다.

실험예 4

경구용 정제 투약 형태로 사용되는 승인된 또 다른 물질은 유드라기트(Eudragit)(Rohm)와 같은 폴리(아크릴산)이며, 특정한 pH에 민감한 방출을 보인다. 완전한 유드라기트 코팅이 특성화를 위해 평탄한 유리 상에 성공적으로증착되었다. 증착된 유드라기트와 비교한 최초의 유드라기트의 양성자 NMR 스펙트럼이 도 14에 도시되어 있다.

실험예 5

용해도와 유동성을 향상시키기 위해 경구용 정제 투약 형태로 사용되는 계면활성제 물질은 소디움-도데실-설페이트(sodium-dodecyl-sulfate; SDS)이다. SDS의 완전한 코팅이 특성화를 위해 평탄한 유리 상에 성공적으로 증착되었다. 증착된 SDS와 비교한 최초의 SDS의 양성자 NMR 스펙트럼이 도 15에 도시되어 있다.

또한, 공기 역학적 입자 크기에 기초한 상이한 스테이지 상의 분말의 증착 및 TA 분말에 코팅된 SDS를 측정하는 안데르손 캐스케이드 임팩션(Anderson Cascade Impaction)이 수행되었다. 도 16에 도시한 바와 같이, 그 결과는 코팅되지 않은 분말에 비하여 방산된 분말 양이 거의 두 배로 증가하여 허파 내로의 높은 유동성 및 증착을 시사한다.

실험예 6

경구용 정진균제(fungistatic)인 그리세오풀빈(Griseofulvin; GRIS) 상에 PLGA 코팅이 12 내지 24 시간까지 지속적인 방출로 성공적으로 수행되었다. GRIS 분말은 대기압 하의 헬륨 유동 및 기계적 교란 하에서 30분 동안 poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA)로 코팅되었다.

50㎎의 코팅 및 코팅되지 않은 분말이 37℃에서 0.5％의 SDS와 함께 pH 7.4의 인산염 완충액(phosphate buffer)이 담긴 USP 용해조(패들, 50RPM) 내에서 용해되었다. 여과된 시료들은 24 시간까지 상이한 시간 간격으로 수집되었고, HPLC를 이용하여 분석되었다. 그 결과를 도 17에 나타내었다.

실험예 7

통증 차단 주사 물질인 부피바카인(bupivacaine)-HCl(BUP) 상에 PLGA 코팅을 2 내지 4 시간 동안 지속적인 방출로 성공적으로 형성하였다. GRIS 분말은 대기압 하의 헬륨 유동 및 기계적 교란 하에서 30분 동안 poly(lactic-co-glycolic acid)(PLGA)로 코팅되었다. 4㎎의 코팅 및 코팅되지 않은 분말이 상온에서 회전 템블러 상의 원심 분리기 튜브 내에서 40㎖의 등장 식염수에 3배로 용해되었다. 여과된 시료들은 12 시간까지 상이한 시간 간격으로 수집되었고, 220㎚에서 벡맨(Beckman) 자외선 측광기로 분석되었다. 그 결과를 도 18에 나타낸다.

실험예 8

PEG20,000의 고상 매트릭스를 사용하여, 세포막 내에 존재하는 지질인 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC)을 특성화를 위해 평탄한 유리 상에 성공적으로 코팅하였다. 최초의 PC(A), 최초의 PEG400(B) 및 500mJ/㎠로 10분 동안 증착된 PEG400/PC(C)의 양성자 NMR 스펙트럼을 도 19에 나타내었다.

2. 상온에서의 액상 매트릭스 타겟

요구되는 생체적합성 코팅 물질(생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 내지 지질, 항체, 또는 항원, 생물 폴리머, 약품, 단백질, 설탕, 지질, 전자 폴리머, SMART 폴리머, 기능성 유기물 분자, 준안정성 화합물 및 생물학적 불활성 물질들)이 N개의 성분(생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 내지 지질, 항체, 또는 항원, 생물 폴리머, 약품, 단백질, 설탕, 지질, 전자 폴리머, SMART 폴리머, 기능성 유기물 분자, 준안정성 화합물 및 생물학적 불활성 물질들) 물질들과 결합하여 코팅 코어 입자들을 위한 액상 매트릭스 타겟(LMT)을 형성할 수 있다. 상기 성분 물질들의 전반적인 성질들은 상기 EROS 공정에 대하여 높은 흡수 계수를 반영하여야 하며, 그에 따라 부정적인 효과가 없이 유동화된 코어 입자들의 이송을 허여하여 생체 코팅 물질과의 상호 작용이 감소한다. 비록 타겟 물질이 액체라 하더라도 나노-마이크로 초 단위의 처리 기간 동안 EROS와의 상호작용이 다음과 같은 사항을 야기한다.

1) 레이저 상호작용 영역(laser interaction area; LIA)의 가열.

2) 생체 코팅 및 성분 물질들에 대한 연속적 처리 및 선택적 흡수.

3) 생체 코팅 물질의 증발 및 코어 입자들 상의 코팅.

선택적으로 전술한 성분 물질들은 코어 입자의 코팅 공정의 효율을 촉진하기 위하여 EROS 공정과의 상호작용 동안 화학적으로 변경될 수 있다. 수반되는 성분 물질들의 제거 속도 및 조성에 따라 독성 용도에 대한 성분의 제거가 필수적이거나 그렇지 않을 수 있다.

실험예 9

PEG400의 액상 매트릭스 타겟을 사용하여, 세포막 내에 존재하는 지질인 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine; PC)을 특성화를 위해 평탄한 유리 상에 성공적으로 코팅하였다. 최초의 PC(A), 최초의 PEG400(B) 및 500mJ/㎠로 10분 동안 증착된 PEG400/PC(C)의 양성자 NMR 스펙트럼이 도 20에 도시되어 있다.

3. 상온에서의 고상-액상 매트릭스 타겟

요구되는 생체적합성 코팅 물질(생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 내지 지질, 항체, 또는 항원, 생물 폴리머, 약품, 단백질, 설탕, 지질, 전자 폴리머, SMART 폴리머, 기능성 유기물 분자, 준안정성 화합물 및 생물학적 불활성 물질들)이 N개의 성분(생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 내지 지질, 항체, 또는 항원, 생물 폴리머, 약품, 단백질, 설탕, 지질, 전자 폴리머, SMART 폴리머, 기능성 유기물 분자, 준안정성 화합물 및 생물학적 불활성 물질들) 물질들과 결합하여 코팅 코어 입자들을 위한 겔(gel) 매트릭스 타겟(GMT)을 형성할 수 있다. 상기 성분 물질들의 전반적인 성질들은 상기 EROS 공정에 대하여 높은 흡수 계수를 반영하여야 하며, 그에 따라 생체 코팅 물질들과의 상호 작용이 감소하며, 이에 의해 부정적인 영향이 없이 유동화된 코어 입자들의 이송이 허여된다. 전술한 두 가지 및 세 가지 경우들 사이에 다음과 같은 차이점이 확인되었다.

1) 기능성은 액상 대조물, 성분 또는 생체 코팅 물질과 상이한 고상 물질 흡수를 기초로 한다.

2) 상술한 고상 물질은 촉매 형태의 반응, 성분 또는 생체 코팅 물질을 통하여 반응 동안 액상 용액으로부터 침전된다.

3) 성분 물질은 EROS와 관련된 상호작용 공정을 조절한다.

비록 타겟 물질이 고상 또는 고상/액상 혼합물이라도 나노-마이크로 초 단위의 처리 시간 동안 EROS와의 상호 작용은 다음과 같은 사항을 야기한다.

1) 레이저 상호작용 영역(LIA)의 가열.

2) 생체 코팅 및 성분 물질들에 대한 연속적 처리 및 선택적 흡수. 순수한 액상의 액체일 경우, 고상 성분 물질들은 용액으로부터 침전되어, 선택적 흡수 위치, 발색 요소(chromophore), 나노-입자들 또는 실체로서 작용한다.

3) 생체 코팅 물질의 증발 및 코어 입자들 상의 코팅.

선택적으로 전술한 성분 물질들은 코어 입자의 코팅 공정의 효율을 촉진하기 위하여 EROS 공정과의 상호작용 동안 화학적으로 변경될 수 있다. 수반되는 성분 물질들의 제거 속도 및 조성에 따라 독성 용도에 대한 성분의 제거가 필수적이거나 그렇지 않을 수 있다.

실험예 10

PEG20,000의 겔 매트릭스를 사용하여, 세포막 내에 존재하는 지질인 포스파티딜콜린(PC)(60℃에서 PEG20K와 혼합됨)을 특성화를 위해 평탄한 유리 상에 성공적으로 코팅하였다. 최초의 PC(A), 최초의 PEG20K(B) 및 500mJ/㎠로 10분 동안 증착된 PEG20K/PC 겔(C)의 양성자 NMR 스펙트럼이 도 21에 도시하였다.

4. 상온 이하에서의 고상 매트릭스 타겟

요구되는 생체적합성 코팅 물질(생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 내지 지질, 항체, 또는 항원, 생물 폴리머, 약품, 단백질, 설탕, 지질, 전자 폴리머, SMART 폴리머, 기능성 유기물 분자, 준안정성 화합물 및 생물학적 불활성 물질들)이 N개의 성분(생체활성 세라믹, 음이온 또는 양이온 폴리머 내지 지질, 항체, 또는 항원, 생물 폴리머, 약품, 단백질, 설탕, 지질, 전자 폴리머, SMART 폴리머, 기능성 유기물 분자, 준안정성 화합물 및 생물학적 불활성 물질들) 물질들과 결합하여 상온 이하의 온도(300K 이하)에서 코팅 코어 입자들을 위한 동결된 매트릭스 타겟(FMT)을 형성할 수 있다. 상기 성분 물질들의 전반적인 성질들은 상기 EROS 공정에 대하여 높은 흡수 계수를 반영하여야 하며, 그에 따라 생체 코팅 물질들과의 상호 작용이 감소하며, 이에 의해 부정적인 영향이 없이 유동화된 코어 입자들의 이송이 허여된다.

비록 타겟 물질이 고상 또는 고상/액상 혼합물이라도 나노-마이크로 초 단위의 처리 시간 동안 EROS와의 상호 작용은 다음과 같은 사항을 일으킨다.

1) 레이저 상호작용 영역(LIA)의 가열.

2) 생체 코팅 및 성분 물질들에 대한 선택적 흡수.

3) 생체 코팅 물질의 증발 및 코어 입자들 상의 코팅.

선택적으로 전술한 성분 물질들은 코어 입자의 코팅 공정의 효율을 촉진하기 위하여 EROS 공정과의 상호작용 동안 화학적으로 변경될 수 있다. 수반되는 성분물질들의 제거 속도 및 조성에 따라 독성 용도에 대한 성분의 제거가 필수적이거나 그렇지 않을 수 있다.

실험예 11

PEG400의 냉동된 매트릭스를 사용하여, 포스파티딜콜린(PC)이 액체 질소(N₂) 내에서 급격히 냉동되었고, 특성화를 위해 평탄한 유리 슬라이드 상에 성공적으로 코팅되었다. 최초의 PC(A), 최초의 PEG20K(B) 및 500mJ/㎠로 10분 동안 증착된 PEG20K/PC 겔(C)의 양성자 NMR 스펙트럼을 도 22에 도시하였다.

Ⅵ. 인용 문헌

다음의 인용 문헌들 및 전술한 문헌들은 본문 중에 참고 문헌으로서 관련된 부분에 기재되어 있다.

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개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법들은 본 발명에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물들 및 방법들은 바람직한 실시예들의 형태로 기술되었지만, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 개념, 사상 및 범주를 벗어나지 않고 상기 조성물들, 방법들 및 공정 단계들 또는 기재된 방법의 연속적인 단계들을 적용할 수 있을 것이다. 특히, 화학적 및 생리학적으로 관련된 임의의 약품들을 본 발명에 기재된 약품들 대신에 사용하여도 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있을 것이다. 이와 같은 해당분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 모든 유사한 대체물들 및 변경들은 하기의 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 사상, 범주 및 개념을 벗어나지 않을 것이다.

Claims (22)

1. 코어 물질을 코팅하는 방법에 있어서,

   타겟 물질 및 코어 물질을 제공하는 단계;

   상기 타겟 물질을 제거하여 제거된 미립자 타겟 물질을 형성하는 단계; 그리고

   상기 코어 물질을 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 코팅하는 단계를 포함하며,

   상기 방법이 약 10 Torr 또는 그 이상의 압력 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 제거는 약 20 Torr 또는 그 이상의 압력 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
3. 제 2 항에 있어서,

   상기 제거는 약 760 Torr의 압력 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
4. 제 2 항에 있어서,

   상기 코어 물질은 약 0.5㎛ 내지 약 1㎜의 평균 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
5. 제 1 항에 있어서,

   상기 제거된 미립자 타겟 물질로 상기 코어 물질을 코팅하는 단계는 상기 코어 물질 상에 약 1000㎚ 이하의 두께를 갖는 타겟 물질의 코팅을 형성하는 단계인 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 코어 물질 상의 상기 코팅은 100㎚ 이하의 두께를 가지는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
7. 제 6 항에 있어서,

   상기 코어 물질 상의 상기 코팅은 10㎚ 이하의 두께를 가지는 것을 특징으로하는 코어 물질의 코팅 방법.
8. 제 1 항에 있어서,

   상기 제거된 미립자 타겟 물질로 상기 코어 물질을 코팅하는 단계는 약 1㎜ 이하의 평균 직경을 가지는 코팅된 입자를 형성하는 단계인 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
9. 제 8 항에 있어서,

   상기 코팅된 입자는 약 100㎛ 이하의 평균 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
10. 제 9 항에 있어서,

    상기 코팅된 입자는 약 10㎛ 이하의 평균 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
11. 제 1 항에 있어서,

    상기 타겟 물질은 생분해성 폴리머, 생체적합성 폴리머, 다당류 및 단백질 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
12. 제 1 항에 있어서,

    상기 제거는 고 에너지 소스를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
13. 제 12 항에 있어서,

    상기 고 에너지 소스는 이온 레이저, 다이오드 어레이 레이저 및 펄스 엑시머 레이저 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
14. 제 1 항에 있어서,

    상기 제거된 미립자 타겟 물질로 상기 코어 물질을 코팅하는 단계는 상기 코어 물질을 유동화를 이용하여 상기 제거된 미립자 물질과 혼합하여 수행되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
15. 제 14 항에 있어서,

    상기 유동화는 공기 유동화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
16. 제 1 항에 있어서,

    상기 코어 물질은 사람 또는 동물용 의약품, 구충제, 제초제, 살균제, 화장품, 도료 또는 안료 및 불활성 입자들 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
17. 제 16 항에 있어서,

    상기 코어 물질은 적어도 하나의 사람 또는 동물용 의약품을 포함하는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
18. 제 5 항에 있어서,

    상기 코어 물질 상에 타겟 물질을 코팅하는 단계는 연속적인 코팅을 형성하는 단계인 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
19. 제 5 항에 있어서,

    상기 코어 물질 상에 타겟 물질을 코팅하는 단계는 불연속적인 코팅을 형성하는 단계인 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
20. 제 1 항의 방법에 따라 형성된 코팅된 미립자.
21. 입자를 약 100㎚ 이하의 코팅 두께로 코팅하는 방법에 있어서,

    타겟 물질 및 코어 물질을 제공하는 단계;

    상기 타겟 물질을 제거하여 제거된 미립자 타겟 물질을 형성하는 단계; 그리고

    상기 코어 물질을 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 코팅하는 단계를 포함하며,

    상기 코어 물질이 공기 유동화를 이용하여 유동되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.
22. 코어 물질을 코팅하는 방법에 있어서,

    타겟 물질 및 코어 물질을 제공하는 단계;

    상기 타겟 물질을 제거하여 제거된 미립자 타겟 물질을 형성하는 단계; 그리고

    상기 코어 물질을 상기 제거된 미립자 타겟 물질로 코팅하는 단계를 포함하며,

    상기 방법은 약 760 Torr의 압력 하에서 수행되며, 상기 코어 물질이 공기 유동화를 이용하여 유동되는 것을 특징으로 하는 코어 물질의 코팅 방법.