DE69929904T2

DE69929904T2 - Methode zur herstellung von beschichteten partikeln und diese enthaltende pharmazeutische formulierungen

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Publication number: DE69929904T2
Application number: DE69929904T
Authority: DE
Inventors: D. James Gainesville TALTON; Guenther Gainesville HOCHHAUS; K. Rajiv Gainesville SINGH; Navy Research Laboratory James M. Fitz-Gerald
Original assignee: University of Florida
Current assignee: University of Florida
Priority date: 1998-11-18
Filing date: 1999-11-18
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2019-11-19
Also published as: CA2350894C; EP1131054B1; AU2345700A; CN1200693C; ES2257881T3; NZ511689A; IL143234A; KR20010082309A; AU757121B2; TR200101401T2; WO2000028969A2; NO20012395L; PL349953A1; ATE317687T1; DE69929904D1; BR9915462A; EP1131054A2; NO20012395D0; HUP0104687A2; CZ300323B6

Description

1.1 BEREICH DER ERFINDUNG
Allgemein betrifft die Erfindung Arzneimittelpartikel oder Arzneimittelabgabepartikel, die mit einem biologisch abbaubaren oder biologisch kompatiblen Material, wie beispielsweise einem Polymeren, beschichtet sind, um die Oberflächeneigenschaften, die Arzneimittel-Diffusionsgeschwindigkeiten und Freisetzungsgeschwindigkeiten zu regulieren. Insbesondere stellt die Erfindung Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Verfügung, die mit ultrafeinen Schichten organischer polymerer Beschichtungsmaterialien beschichtet sind, die durch wasserfreie, lösungsmittelfreie Aufdampfverfahren, wie beispielsweise gepulste Laserablation, aufgetragen werden. Zu den vielen Vorteilen der offenbarten Verfahren zählen die Regulierung sowohl der Dicke als auch der Gleichmäßigkeit der Beschichtung auf den Oberflächen der ausgewählten Arzneimittelpartikel.
1.2 BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Derzeit werden wässrige/Lösungsmittel (wet/sol)-Techniken verwendet, um polymere Beschichtungen auf partikelförmigen Materialien herzustellen (Zeng, 1995). Polymilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA) und deren Copolymeres Poly(Lactid-co-Glykolid) (PLGA) wurden verwendet, um Mikrosphären zu erzeugen, die derzeit hinsichtlich der pulmonalen Arzneimittelabgabe verschiedener Arzneimittel untersucht werden; übliche Lösungsmittelverdampfungstechniken ergeben jedoch nur geringe Einkapselungseffizienzen (1-10 %) und verkomplizieren die Verarbeitung (Talton, 1999). Unglücklicherweise führten die derzeitigen Methoden zum Aufbringen dieser Beschichtungen auf Partikel zur pulmonalen Arzneimittelabgabe bisher nicht effektiv zu Partikeln im Mikrometer-Größenbereich. Andere Verfahren, die zur Herstellung von Be schichtungen auf partikelförmigen Materialien verwendet werden, sind aus WO 9853767 und WO 9947726 bekannt.
Trockenpulver-Inhalatoren (DPI) werden verwendet, um verschiedene Arzneimittel entweder lokal oder systemisch an die Lungen abzugeben (Zeng, 1995). Obwohl die derzeitigen Arzneimittel-Abgabesysteme mittelmäßig effizient für pulmonale Arzneimittelverabreichung sind, sind sie begrenzt durch potentielle Probleme hinsichtlich der pulmonalen Abscheidungseigenschaften sowie der Freisetzungskinetiken des Arzneimittels nach der Inhalation (Hochhaus, 1997).
Nanokapsel- und Mikrosphärenformulierungen, die im pharmazeutischen Bereich bekannt sind, sind typischerweise ineffizient bei der Abgabe von Arzneimitteln an die Lungenoberfläche durch Inhalation; problematisch sind auch die Regulierung der Partikelgröße und der Beschichtungsdicke. Ähnliche Probleme bestehen bei der Verwendung liposomaler Formulierungen zur Beschichtung von Arzneimittelpartikeln.
1.3 NACHTEILE DES STANDS DER TECHNIK
Wie oben erwähnt, sind die Methoden aus dem Stand der Technik in vielerlei Hinsicht wenig geeignet für die Herstellung beschichteter Arzneimittelpartikel, die für Aerosol- und Inhalationstherapien optimiert sind. Nur eine kleine Anzahl von Veröffentlichungen beschreiben die Verwendung gepulster Laserabscheidung zum Aufbringen polymerer Nanopartikel-Beschichtungen auf glatte Oberflächen (Hansen, 1988; Blanchet, 1993; Li, 1998; Suzuki, 1998); keine von ihnen beschreibt Beschichtungen auf Partikeln. Ebenso sind Abscheideverfahren aus dem Stand der Technik größtenteils ungeeignet, um reproduzierbar ultrafein beschichtete Arzneimittelpartikel mit ausreichender pharmazeutischer Aktivität herzustellen, um sie für eine Aerosol-Abgabe der Arzneimittel an die Lungenoberfläche einer Tierlunge geeignet zu machen. Zu den stärksten Einschränkungen der Verfahren aus dem Stand der Technik zählen geringe Einkapselungseffizienz, lange Bearbeitungszeiten und Porosität aus der Lösungsmittelverdampfung (Talton, 1999).
Aus diesem Grund besteht ein Bedarf an verbesserten Verfahren zur Herstellung ultrafein beschichteter Arzneimittelpartikel, die nicht diesen Beschränkungen unterliegen und geeignet sind zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen mit verbesserten Eigenschaften hinsichtlich der Arzneimittelabgabe und Effizienz. Insbesondere fehlen Verfahren zur Herstellung von Medikamenten, die beschichtete Arzneimittelpartikel mit einer Größe und Funktionalität ergeben, die geeignet sind für eine Aerosol-Abgabe oder eine andere pulmonale Abgabe.
2.0 ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung, die in den Ansprüchen definiert ist, löst diese und andere inhärente Probleme des Standes der Technik, indem sie neue Beschichtungsverfahren zur Verwendung bei der Herstellung beschichteter Partikel, insbesondere beschichteter Arzneimittelpartikel mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften und. verstärkten Bioverfügbarkeits-Eigenschaften, zur Verfügung stellt. Im Allgemeinen liefern die hierin offenbarten Verfahren Mittel zur Beschichtung von Wirts- oder Kernpartikeln mit einer oder mehreren Schichten diskreter Beschichtungspartikel, derart, dass die aufgebrachten Partikel im Allgemeinen gleichmäßig an die Oberfläche der Wirtspartikel anhaften, wodurch entweder kontinuierliche oder diskontinuierliche Beschichtungen, in Abhängigkeit von den bestimmten Eigenschaften der beschichteten Partikel, gebildet werden.
2.1 VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG BESCHICHTETER ARZNEIMITTELPARTIKEL
Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet physikalisches Aufdampfen (PVD) einer Polymerbeschichtung auf die Oberfläche der Ziel partikel. Mittel zum Erreichen von PVD sind auf dem Gebiet gut bekannt und beinhalten Verfahren, wie beispielsweise Wärmeverdampfen, Zerstäuben und Laserablation eines Targetmaterials, zur Herstellung eines Flusses (Flux) der Beschichtungspartikel, die dann mit den Wirtspartikeln in Kontakt gebracht werden und auf diesen eine Beschichtung bilden. In Abhängigkeit von der Dampfmenge oder der Dauer der Abscheidung können die Anzahl der Beschichtungspartikel und die Dicke der resultierenden Beschichtung auf den Wirtspartikeln variiert werden, um die bestimmten Erfordernisse eines gegebenen Beschichtungsverfahrens zu erfüllen.
Bei der Beschichtung von Arzneimittelpartikeln entwickelten die Erfinder die Verwendung von PLD oder gepulster Laserablation bei der Herstellung ultrafeiner Arzneimittel mit Partikelbeschichtungen im Atom- bis Nanometer-Größenbereich, die den resultierenden beschichteten Arzneimitteln verbesserte pharmazeutische Eigenschaften verleihen. Die vorliegenden Beschichtungsverfahren sind insbesondere vorteilhaft, da die Arzneimittelpartikel selbst nicht Bedingungen ausgesetzt werden, die das Arzneimittel zersetzen, zerstören oder die Aktivität des Arzneimittels verändern würden. Die Anwendung von PLD minimiert außerdem die Wärmezersetzung oder Denaturierung des Beschichtungsmaterials und ermöglicht die Abscheidung des Materials auf den Arzneimittelspartikeln, die während des Abscheideverfahrens bei Raumtemperatur gehalten werden können. Die Laserablation ist eine wesentliche Verbesserung gegenüber thermischer Abscheidung und Zerstäubungsverfahren aus dem Stand der Technik, die oftmals ungeeignet sind, organische Polymerbeschichtungen auf organische oder anorganische Arzneimittelpartikel aufzubringen.
Durch das Einstellen der physikalischen Parameter des Abscheideverfahrens (einschließlich Dampfdruck und Beschichtungszeit) kann ein Arzneimittelhersteller erstmals verschiedene partikelförmige Arzneimit tel herstellen, die ultrafeine Partikelbeschichtungen aufweisen. Insbesondere ermöglichen die Verfahren die Kontrolle sowohl des Ausmaßes der Partikelbeschichtung als auch der Dicke der resultierenden Beschichtung auf den Oberflächen der Arzneimittelpartikel. Es können sowohl relativ dicke Beschichtungen als auch relativ dünne Beschichtungen durch Regulierung des Umfangs des Laserablationsverfahrens und des Ausmaßes, in dem die Zielpartikel dem Beschichtungsdampf ausgesetzt werden, hergestellt werden.
Ebenso können Fluidisierungsmittel oder Bewegungsmittel verwendet werden, um die Wirtspartikel während des Beschichtungsverfahrens in Bewegung zu halten, um sowohl Agglomeration der resultierenden beschichteten Partikel zu verhindern, als auch das Ausmaß der Beschichtungsdicke auf den Wirtspartikeln zu regulieren, wodurch eine optimale Abscheidung der Beschichtung der Oberfläche der Arzneimittelpartikel gewährleistet wird. Derartige Fluidisierungsmittel können physikalisches Rühren oder, alternativ, das Einbringen der Zielpartikel in einen Luft- oder Gasstrom oder ein anderes Fluid beinhalten, um die Partikel während des Aufdampfverfahrens zu bewegen. Das vorliegende Verfahren stellt verbesserte Mittel zur Herstellung vereinzelter Wirtspartikel, die nach dem Abscheideschritt nicht agglomerieren, zur Verfügung.
Bei den Materialien, die in dem Beschichtungsverfahren verwendet werden, handelt es sich bevorzugt um Materialien, die bei Ablation durch eine Energiequelle einen Dampf diskreter, extrem kleiner Partikel ergeben – besonders bevorzugt sind Beschichtungspartikel mit einer Größe im Bereich von etwa 1 bis 100 Nanometer mittlerer Durchmesser. Die bei der Herstellung der beschichteten Arzneimittelpartikel verwendeten Abscheidematerialien können anorganische oder organische Materialien umfassen; in bevorzugten Ausführungsformen stellte sich heraus, dass bei Auswahl eines organischen Polymeren für die Lase rablation und die Abscheidung auf der Oberfläche pharmazeutischer Verbindungen bestimmte Vorteile bestehen. Besonders bevorzugt als Beschichtungsmaterialien sind organische Verbindungen, wie beispielsweise PLA, PGA, PLGA, und verwandte Polymere und funktionalisierte Derivate davon.
Die Erfinder zeigten, dass diese Polymere leicht auf der Oberfläche von Arzneimittelpartikeln in bevorzugten Partikelgrößen und Schichtdicken unter Verwendung der Laserablationsvorrichtung und des hierin offenbarten Verfahrens abgeschieden werden können. Dieses Verfahren kann verwendet werden, um eine oder mehrere Schichten einer Beschichtung im Nanometer-Größenbereich (jeweils in der Größenordnung von ungefähr 1 nm bis etwa 1000 nm Dicke) auf Kernpartikel aufzubringen, die einen Durchmesser in der Größenordnung von etwa 0,1 nm bis etwa 500 nm aufweisen. Die durchschnittliche Größe der resultierenden beschichteten Arzneimittelpartikel liegt somit in einer Größenordnung von etwa 0,1 bis etwa 500 μm Durchmesser.
Das PLD-Verfahren zur Beschichtung der Arzneimittelpartikel der vorliegenden Erfindung ist im folgenden Text und den angefügten Fig.en dargestellt. Beispielsweise zeigen 1A und 1B schematische Diagramme einer beispielhaften experimentellen Anordnung für PLD zur Beschichtung von Wirtspartikeln. Diese Anordnung beinhaltet ein Target und das Partikelsubstrat, welches in einer Vakuumkammer enthalten ist. Die abdichtbare Kammer ist derart ausgebildet, dass die Atmosphäre innerhalb der Kammer hinsichtlich des vorliegenden Partikelgases und des partiellen Drucks innerhalb des Systems unter Verwendung üblicher Technologie reguliert werden kann. Ein Laserstrahl tritt in die Kammer durch ein geeignetes transparentes Fenster (wie beispielsweise Quarz) ein und interagiert mit dem Target. Die Strahlung von dem Laser wird durch das Target-Material auf der Grundlage seines Absorptionskoeffizienten absorbiert. Aufgrund der Kupplung der Laserphotonen mit dem Target wird die Oberfläche des Target-Materials schnell erhitzt und dehnt sich von der Oberfläche in die hinterfüllte Atmosphäre in Form eines Flusses (Flux) abladierter Teilchen (Spezies), die als Dampffahne (Plume) bezeichnet werden, aus. Aufgrund der Kollisionen zwischen benachbarten Atomen, Polymerketten und Clustern bilden sich im Flug Nanopartikel, die dann auf den Kernpartikeln, in diesem Fall mikronisierten Arzneimittelpartikeln, abgeschieden werden. Das Polymer-Target kann während des Ablationsverfahrens rotiert werden, um Abbaueffekte zu verhindern und eine gleichmäßige Ablation auf den Oberflächen der Wirtspartikel zu gewährleisten.
Die Wirtspartikel, die in dem Verfahren beschichtet werden sollen, können mechanisch fluidisiert werden, um eine Beschichtungsgleichmäßigkeit während der Abscheidung zu gewährleisten. Durch Regulierung des Hintergrundgases und Drucks während der Abscheidung können die Beschichtungsdicke, die Nanopartikelgröße und die Adhäsion variiert werden.
Dieses Beschichtungsverfahren liefert schnelle Wärmeverdampfung durch den gepulsten Excimerlaser zum Aufbringen von Festmaterialien auf Partikel (Fitz-Gerald, 1998). Durch dieses Verfahren besitzt das Beschichtungsmaterial im Allgemeinen eine Masse von weniger als 1 %, wobei die Beschichtungszeiten unter einer Stunde liegen und kein Trocknen der Lösungsmittel notwendig ist.
Diese Variation der PLD verwendet Hochenergie-Impulse ultravioletten Lichts zur Abscheidung von festen Beschichtungsmaterialien auf Partikeln. Bisher wurde sehr viel Aufmerksamkeit auf die Regulierung der Partikeleigenschaften (Form, Größe, Oberflächenchemie, Adsorption usw.), jedoch wenig Aufmerksamkeit auf das Erzeugen der gewünschten Eigenschaften an der Partikeloberfläche, was schließlich zu verstärkten Eigenschaften des Produkts führt, gerichtet (Fitz-Gerald, 1998). Durch Abscheiden von organischen oder anorganischen Multielement- Partikeln in Atom- bis Nanometergröße in diskreter (diskontinuierlicher) oder kontinuierlicher Form auf die Oberfläche von Kernpartikeln können Materialien und Produkte mit signifikant verstärkten Eigenschaften erhalten werden. Dieses Verfahren, das als "Nano-Funktionalisierung der Partikeloberfläche" bekannt ist, liefert ultrafein beschichtete Arzneimittelpartikel, die wesentlich verbesserte pharmazeutische Eigenschaften im Vergleich zu Arzneimittelpartikeln aufweisen, die in liposomalen, Nanokapsel- oder Mikropartikelformulierungen des Standes der Technik enthalten sind.
Durch dieses Beschichtungsverfahren besitzt das Beschichtungsmaterial im Allgemeinen eine Masse von weniger als 1 %, und die Beschichtungszeiten liegen unter einer Stunde, ohne dass Trocknungslösungsmittel erforderlich sind. Dieses Verfahren besitzt einen breiten pharmazeutischen Anwendungsbereich, von Beschichtungen zur Verbesserung der Agglomeration und Fließfähigkeit, Stabilität, Zellaufnahme und Interaktionen bis hin zur kontrollierten Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels (Talton, 1999).
In einer wichtigen Ausführungsform werden Arzneimittelpartikel oder Arzneimittelabgabepartikel, die mit biologisch abbaubaren oder biokompatiblen Polymerbeschichtungen mit kontrollierter Dicke und kontrollierter Beschichtungsgleichmäßigkeit beschichtet sind, unter Verwendung der hierin beschriebenen gepulsten Laserabscheidungs-(PLD)-Vorrichtung und -Verfahren hergestellt. Die Dicke der Arzneimittelpartikelbeschichtung kann auf Nanometerdicke herunterreguliert werden, und die Einkapselung kann partiell oder vollständig sein.
Wirtspartikel, die eine Größe von beispielsweise einigen Nanometern bis einigen Millimetern Durchmesser aufweisen, werden mit einer relativ gleichmäßig dispergierten diskontinuierlichen oder kontinuierlichen Beschichtung diskreter einzelner Beschichtungspartikel mit einer Größe von Atomgröße bis zu einigen Nanometern versehen. Die Be schichtungspartikel werden durch ein PVD-Verfahren, bevorzugt durch Laserablation, erzeugt, wobei ein gepulster Laserstrahl auf ein Target gelenkt wird, das aus dem Beschichtungsmaterial besteht, unter Bedingungen, die ausreichen, um einzelne Partikel aus dem Target in einem im Wesentlichen senkrechten Ablationsfluss freizusetzen. PLD ist insbesondere geeignet für Multi-element-Abscheidung, in der die Stöchiometrie der abgeschiedenen Teilchen (Spezies) aufrechterhalten wird. Dies ist insbesondere wichtig, wenn nicht organische Beschichtungsmaterialien verwendet werden. Die Größe der Beschichtungspartikel kann von Atom- bis Nanometergröße variiert werden, indem der Gasdruck, der in dem System während der Ablation verwendet wird, reguliert wird. Der Kammerdruck kann ebenso mit der Zeit dynamisch variiert werden, um die Agglomerationszonen zu regulieren. Während der Laserablation können die Wirtspartikel derart bewegt oder fluidisiert werden, dass eine kontinuierliche relative Bewegung zwischen allen Wirtspartikeln besteht. Der Beschichtungsgrad wird durch Variieren der Laser-Parameter, der Energiedichte und der Anzahl der Impulse, des Gasdrucks innerhalb der Behandlungskammer und der Behandlungszeit reguliert.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung beschichteter Arzneimittelpartikel und pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer gleichmäßigen Beschichtung, wie hierin beschrieben, zur Verfügung gestellt. Eine derartige Beschichtung kann Arzneimittel-Diffusion und -Auflösung bis zum Abbau der Beschichtung oder bis zum Diffundieren des Arzneimittels durch die Beschichtung (bei nicht abbaubaren Beschichtungen) verzögern. Die gleichmäßige Beschichtung kann ebenso verwendet werden, um die Arzneimittelpartikel vor feindlichen Umgebungen zu schützen. Eine partielle Beschichtung reguliert die Freisetzungsgeschwindigkeit aufgrund der Oberflächenbereichsfaktoren. Die Beschichtung kann außerdem die Arzneimittelparti kelgröße während der Verarbeitungsschritte, wie beispielsweise dem Pulverisieren komprimierter Tabletten, schützen, indem sie eine schwächere Grenzfläche zur Verfügung stellt, die sich ablöst, bevor der Druck die Arzneimittelpartikel zerbricht.
Die Beschichtung kann außerdem die Aerodynamik und die Fließeigenschaften, die Bedeutung bei der Bestimmung der Effizienz des Arzneimittel-Abgabemechanismus haben können, verbessern.
2.2 VORRICHTUNG ZUR BESCHICHTUNG VON PARTIKELN
Die Vorrichtung zur Erzeugung dünn beschichteter Wirtspartikel umfasst im Allgemeinen eine Vakuumkammer, die das Zuführen einer Energiequelle, wie beispielsweise eines Lasers, auf ein Target-Material ermöglicht. Die durch das Target absorbierte Energie führt zu einer Ablation des Materials – wobei das abladierte Material im Nanometer-Größenbereich oder darunter liegt – in einem relativ hohen Dichtefluss in einer kontrollierten Richtung. Die innerhalb des Bereichs des hohen Dichteflusses positionierten Partikel werden mit dem Target-Material beschichtet. Durch Fluidisieren der Partikel kommt es zu einer im Wesentlichen gleichmäßigen Beschichtung. Eine Ausführungsform zur Fluidisierung der Partikel umfasst die Rotation eines Gewichts außerhalb der Achse angrenzend an den Partikelbehälter. Eine weitere Ausführungsform der Vorrichtung ermöglicht eher einen kontinuierlichen Arbeitsgang als einen diskontinuierlichen (Batch-) Arbeitsgang durch Verwendung eines Einlauftrichters zur Zuführung von Partikeln in eine Verweilkammer, wobei die Verweilkammer die kontrollierte Bewegung der Partikel durch den Beschichtungsbereich und in einen Entnahmekreislauf hinein ermöglicht. Bevorzugt sind Heizmittel vorgesehen, um die Wirtspartikel während der Beschichtungsschritte zu erwärmen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die als Laserablation bekannte PVD-Technik bei der Herstellung der beschichteten Partikel verwendet. Die Laserablation eines Target-Materials zur Herstellung freier Partikel des Target-Materials, die an ein Substrat anhaften, ist eine gut bekannte Technik. Laserablation ist bevorzugt, da unter optimierten Bedingungen das Entfernen der Teilchen (Spezies) aus dem Target auf stöchiometrische Weise stattfindet. Wenn gewünscht, können andere PVD-Techniken, wie beispielsweise Wärmeverdampfung oder Zerstäubung, verwendet werden, um einen Fluss (Flux) abladierter Teilchen (Spezies) zur Ablagerung auf einer Wirtsoberfläche zu erzeugen.
Ein typischer, in dem vorliegenden Verfahren verwendeter Laser ist der gepulste Excimer-Gaslaser des Lambda-Physik-Modells 305i mit einer Betriebswellenlänge von 248 Nanometern. Es sind auch viele andere Laser geeignet. Der Laserstrahl produziert einen Partikelfluss im Wesentlichen senkrecht zu der Oberfläche des Targets.
Die Laserwellenlänge wird auf der Grundlage der Natur des zu abladierenden Materials ausgewählt. Ein hoher Absorptionskoeffizient und niedriges Reflexionsvermögen sind notwendig, um das Material effizient durch das Ablationsverfahren zu entfernen. Der Absorptionskoeffizient ist abhängig von dem Materialtyp und der Laserwellenlänge und, in einigen Fällen, der Intensität des Laserstrahls. Typischerweise erhöht sich der Absorptionskoeffizient des Materials, wenn die Oberflächentemperatur erhöht wird. Somit ist die Auswahl der Laserwellenlänge abhängig vom Typ des abladierten Materials.
Dem Fachmann auf diesem Gebiet ist bekannt, dass bei Wellenlängen im blauen und ultravioletten Bereich des Spektrums der Absorptionskoeffizient ansteigt und das Reflexionsvermögen abnimmt. Obwohl somit jegliche Wellenlänge verwendet werden kann, führt die Verwendung von Wellenlängen unter 350 nm zu einer effizienteren Entfernung des Materials.
Da das Lasersystem und die PLD-Kammer getrennt sind, eröffnet das Verfahren einen großen Spielraum zur Variierung der experimentellen Parameter. Durch eine geeignete Auswahl des Lasers kann dieses Verfahren verwendet werden, um Beschichtungen aus vielen verschiedenen Materialien auf Partikeln zu erzeugen. Die Zusammensetzung der Beschichtungen ist stark abhängig von den Arbeitsparametern des Lasers, wie beispielsweise einfallende Energiefluenz (J/cm²), Laser-Wiederholungsfrequenz, Hinterfüllungs-Gasdruck, Abstand zwischen Target und Substrat und optischer Absorptionskoeffizient des Targets.
In den meisten Fällen ist die Kammer von dem Laser getrennt. Jedoch kann bei Verwendung von Kompaktlasern, wie beispielsweise einem Festkörperlaser, der in einem Bereich von 248 bis 1056 nm operiert, der Laser innerhalb der Kammer untergebracht sein. Zu den spezifischen Bedingungen, die für die Abscheidung der Beschichtungen erforderlich sind, zählen (i) Regulierung der Laserfluenz, (ii) Regulierung der Laser-Spotgröße, (iii) Regulierung des Gases, (iv) Regulierung der Pulsationshäufigkeit und (v) Anzahl der Impulse und Wellenlänge des Lichts. Durch Regulierung jeder dieser Parameter, die für verschiedene Materialien verschieden sind, kann die Mikrostruktur, Topologie, der Aufbau, die Dicke und die Adhäsion der Beschichtungen auf den Arzneimittelpartikeln variiert werden.
2.3 BESCHICHTETE ARZNEIMITTELPARTIKEL-ZUSAMMENSETZUNGEN
Die hierin beschriebenen Beschichtungstechniken und die daraus erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind auf eine Vielzahl von Arzneimitteln, die den Lungen zugeführt werden, wie beispielsweise Arzneimittel gegen Asthma, biologisch aktive Peptide und Proteine und Arzneimittel zur Gentherapie, sowie auf oral verabreichte und parenteral verabreichte Arzneimittelpartikel anwendbar.
In einer Ausführungsform wird ein orales Arzneimittel mit einer Dünnfilmbeschichtung der vorliegenden Erfindung formuliert. Zu beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzungen, für die eine derartige Beschichtung vorteilhaft wäre, zählen Arzneimittel, die in Formulie rungen zur kontrollierten oder gezielten Freisetzung, Geschmacksmarkierung oder Partikeloberflächen-Modifizierung vor der Bildung zu Tabletten oder Füllung in Kapseln verwendet werden.
In einer anderen Ausführungsform ist ein Lungenarzneimittel mit einer Dünnfilmbeschichtung der vorliegenden Erfindung formuliert. Zu beispielhaften Lungenarzneimitteln, die verwendet werden können, zählen Glucocorticoide und andere lokale Asthma-Arzneimittel, sowie Arzneimittel und bioaktive Peptide und Proteine für die systemische Abgabe, wie beispielsweise Insulin, die eine geringe Absorption über den oralen Weg aufweisen. Es stellte sich heraus, dass bei bevorzugten Ausführungsformen die Glucocorticoide Budesonid und Triamcinolon-Acetonid (TA) sowie das Antibiotikum Rifampicin besonders dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglich sind. Diese drei Arzneimittel zeigten nach ihrer Beschichtung ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich einer verbesserten Abgabe durch Inhalation. Die vorliegenden Verfahren liefern eine hohe Einkapselungseffizienz und eine reduzierte Beschädigung der Arzneimittelpartikel während des Beschichtens, wobei keine Beschichtungen mit einer Dicke hergestellt werden, die den eingeatmeten Anteil reduzieren würde.
Zu topischen Arzneimitteln, die verwendet werden können, zählen lokale Antibiotika, Antipilzmittel und entzündungshemmende Mittel. Zu parenteralen Arzneimitteln, die verwendet werden können, zählen viele derzeit verwendete Suspensionen und Präparationen für Langzeit- oder örtlich begrenzte Freisetzung.
In beispielhaften Ausführungsformen kann das Beschichtungsmaterial auf der Oberfläche der Arzneimittelpartikel durch ein gepulstes Laserablationsverfahren abgeschieden werden, wobei die einzelnen Beschichtungspartikel, die auf den Arzneimittelpartikeln abgeschieden werden, eine Größe in einem Bereich von etwa 1 bis 2 nm mittlerer Durchmesser bis zu etwa 40 oder 50 nm mittlerer Durchmesser aufwei sen. Bevorzugter weisen die Partikel, die die Beschichtung bilden, eine Größe im Bereich von etwa 3 oder 4 nm Durchmesser bis zu etwa 20 bis 30 nm Durchmesser auf. In anderen Ausführungsformen können die Partikel der Beschichtung eine Größe im Bereich von etwa 5 oder 6 nm Durchmesser bis zu etwa 10 bis 15 nm Durchmesser aufweisen. Tatsächlich ist zu erwarten, dass Partikelgrößen mit beispielsweise etwa 1, etwa 2, etwa 3, etwa 4, etwa 5, etwa 6, etwa 7, etwa 8, etwa 9, etwa 10, etwa 11, etwa 12, etwa 13, etwa 14, etwa 15 oder etwa 16 nm Durchmesser leicht unter Verwendung der vorliegenden Verfahren hergestellt und zur Beschichtung von Arzneimittelpartikeln in Schichten mit Dicken von etwa 5 bis etwa 1000 nm verwendet werden können. Derartige Schichten müssen nicht notwendigerweise eine kontinuierliche Dicke über die gesamte Oberfläche der Arzneimittelpartikel aufweisen, sondern können eine durchschnittliche Beschichtungsdicke, die in einem derartigen Bereich liegt, aufweisen. Somit ist zu erwarten, dass Partikelgrößen mit beispielsweise etwa 17, etwa 18, etwa 19, etwa 20, etwa 21, etwa 22, etwa 23, etwa 24, etwa 25, etwa 26, etwa 27, etwa 28, etwa 29, etwa 30, etwa 31 oder etwa 32 nm Durchmesser ebenso unter Verwendung der vorliegenden Verfahren hergestellt werden können, und dass derartige Beschichtungspartikel ebenso verwendet werden können, um Arzneimittelpartikel in Schichten mit einer Dicke von etwa 5 bis etwa 1000 nm zu beschichten. Derartige Schichten müssen nicht notwendigerweise eine kontinuierliche Dicke über die gesamte Oberfläche der Arzneimittelpartikel aufweisen, sondern sie können eine durchschnittliche Beschichtungsdicke, die in einem derartigen Bereich liegt, aufweisen. Ebenso kann es wünschenswert sein, durch Modifizieren der bestimmten Parameter des Beschichtungsverfahrens Beschichtungen herzustellen, die aus Partikeln mit leicht größerem mittleren Partikeldurchmesser bestehen. Somit ist zu erwarten, dass Partikelgrößen von etwa 33, etwa 34, etwa 35, etwa 36, etwa 37, etwa 38, etwa 39, etwa 40, etwa 41, etwa 42, etwa 43, etwa 44, etwa 45, etwa 46, etwa 47, etwa 48, etwa 49, etwa 50, etwa 51 oder sogar etwa 52 nm Durchmesser ebenso zur Beschichtung bestimmter Arzneimittelpartikel zur Verwendung im pharmazeutischen Bereich geeignet sind. Wie oben beschrieben, müssen derartige Schichten nicht notwendigerweise eine kontinuierliche Dicke über die gesamte Oberfläche der Arzneimittelpartikel aufweisen; tatsächlich kann es in bestimmten Ausführungsformen wünschenswert sein, eine im Wesentlichen diskontinuierliche Abscheidung der Beschichtungspartikel auf den Oberflächen der Arzneimittelpartikel durchzuführen, um beschichtete Arzneimittelpartikel mit bestimmten pharmazeutisch gewünschten Eigenschaften zu erhalten. In einigen Fällen kann es sogar wünschenswert sein, Beschichtungen herzustellen, die eine nahezu vollständig diskontinuierliche Dicke auf den Oberflächen der Arzneimittelpartikel aufweisen. Ebenso kann es in bestimmten Anwendungen wünschenswert sein, die Arzneimittelpartikel mit Mischungen von zwei oder mehr Beschichtungsmaterialien zu beschichten. Derartige Beschichtungsmischungen können derart hergestellt werden, dass alle Bestandteile der verschiedenen Beschichtungsmaterialien gleichzeitig abladiert und auf die Oberflächen der Arzneimittelpartikel aufgetragen werden; bequemer kann es sein, zwei oder mehr Beschichtungsmaterialien alternierend oder nacheinander auf die Oberfläche der zu beschichtenden Arzneimittelpartikel aufzutragen. Die Möglichkeit, mit dem Verfahren mehrere Schichten aus Beschichtungsmaterialien herzustellen, ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn Formulierungen zur zeitkontrollierten oder Langzeit-Abgabe hergestellt werden. Derartige Kombinationen von Beschichtungsmaterialien können den resultierenden beschichteten Arzneimittelpartikeln bestimmte pharmazeutisch gewünschte Eigenschaften verleihen.
Die Auswahl der Wirtspartikelgröße, die Auswahl des Beschichtungsmaterials bzw. der Beschichtungsmaterialien, die Größe der Be schichtungsmaterialpartikel und die Gesamtdicke sowie die kontinuierliche/diskontinuierliche Natur der Beschichtungen) variiert selbstverständlich von Anwendung zu Anwendung; der erfahrene Arzneimittelhersteller ist in der Lage, diese Parameter derart einzustellen, dass beschichtete Arzneimittelpartikel mit bestimmten gewünschten physikalischen oder pharmazeutischen Eigenschaften hergestellt werden. Die Auswahl dieser Parameter ist oftmals abhängig von der bestimmten Verbindung, die aufgetragen werden soll, und/oder der bestimmten Beschichtung, die auf die Wirtspartikel aufgebracht werden soll. Ebenso kann die Herstellung der Wirtspartikel in Abhängigkeit von der Partikeldicke der Beschichtung, die während des Laserablationsverfahrens aufgetragen werden soll, variiert werden. In einigen Fällen kann es notwendig sein, beispielsweise durch Trocknen, Mahlen, Pulverisieren oder auf andere Art, die einzelnen Wirtspartikel vor oder nach der Abscheidung des Beschichtungsmaterials oder der Beschichtungsmaterialien auf den Oberflächen der Wirtsarzneimittelpartikel zu einer bestimmten gleichmäßigen Partikelgröße oder Konsistenz zu reduzieren. In jeder Ausführungsform kann das Mahlen der beschichteten oder unbeschichteten Arzneimittelpartikel leicht unter Verwendung von Verfahren, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelherstellung bekannt sind, erreicht werden. Beispielsweise kann mechanisches Scheren oder Mahlen angewendet werden, um die Partikel zu einer bestimmten durchschnittlichen Partikelgröße zu reduzieren. Ebenso können Methoden, wie beispielsweise Sieben, angewendet werden, um die Gleichmäßigkeit der Partikelgrößen in einer gegebenen Probe zu verbessern.
Gegebenenfalls können kein Mahlen oder Sortieren erforderlich sein, und die zu beschichtenden Arzneimittel können den hierin beschriebenen Laserablationsverfahren in ihrem natürlichen oder kommerziell erhältlichen Zustand unterzogen werden. In einigen Fällen kann es sogar nicht einmal notwendig sein, eine bestimmte Beschichtungs partikelgröße oder Beschichtungsdicke zu erreichen, oder im Wesentlichen kontinuierliche Schichten aus dem Beschichtungsmaterial auf der Oberfläche der Arzneimittelpartikel aufzubilden, solange das resultierende beschichtete Material alle oder die meisten der gewünschten Eigenschaften beibehält.
Wie oben beschrieben, kann/können die Schichten) aus Beschichtungsmaterial(ien), die auf den Oberflächen der Arzneimittelpartikel abgeschieden wird/werden, eine durchschnittliche Dicke in einem Bereich von etwa 5 nm bis etwa 1000 nm aufweisen. In bestimmten Ausführungsformen bilden die Beschichtungspartikel eine oder mehrere Schichten auf der Oberfläche der Arzneimittelpartikel, wobei jede Schicht eine Dicke von etwa 6, etwa 7, etwa 8, etwa 9, etwa 10, etwa 11, etwa 12, etwa 13, etwa 14, etwa 15, etwa 16, etwa 17, etwa 18, etwa 19, etwa 20, etwa 21, etwa 22, etwa 23, etwa 24, etwa 25, etwa 26, etwa 27, etwa 28, etwa 29 oder etwa 30 nm aufweist. In anderen Ausführungsformen sind etwas dickere Beschichtungen erforderlich; in solchen Fällen können Schichten mit einer durchschnittlichen Dicke von etwa 31, etwa 32, etwa 33, etwa 34, etwa 35, etwa 36, etwa 37, etwa 38, etwa 39, etwa 40, etwa 41, etwa 42, etwa 43, etwa 44, etwa 45, etwa 46, etwa 47, etwa 48, etwa 49, etwa 50, etwa 51, etwa 52, etwa 53, etwa 54, etwa 55, etwa 56, etwa 57, etwa 58, etwa 59 oder etwa 60 nm zur Beschichtung bestimmter Arzneimittelpartikel zur Verwendung im pharmazeutischen Bereich geeignet sein. Ebenso können, wenn noch dickere Beschichtungen erforderlich sind, Schichten mit einer durchschnittlichen Dicke von etwa 65, etwa 70, etwa 75, etwa 80, etwa 85, etwa 90, etwa 95, etwa 100, etwa 120, etwa 140, etwa 160, etwa 180, etwa 200, etwa 225, etwa 250, etwa 275, etwa 300, etwa 400, etwa 450, etwa 500, etwa 550, etwa 600, etwa 650, etwa 700, etwa 750, etwa 800, etwa 850, etwa 900, etwa 950, etwa 1000 oder sogar etwa 1025 oder 1050 nm bei der Beschichtung bestimmter Arzneimit telpartikel geeignet sein, um beschichtete Arzneimittelpartikel mit bestimmten pharmazeutisch gewünschten Eigenschaften zu erhalten.
Wie bereits beschrieben, können die Größen der zu beschichtenden Wirtsarzneimittelpartikel einen mittleren Durchmesser in einem Bereich von etwa 0,1 nm bis etwa 500 nm aufweisen. In bestimmten Ausführungsformen haben die Wirtsarzneimittelpartikel typischerweise eine mittlere Größe von etwa 0,2, etwa 0,3, etwa 0,4, etwa 0,5, etwa 0,6, etwa 0,7, etwa 0,8, etwa 0,9, etwa 1, etwa 2, etwa 3, etwa 4, etwa 5, etwa 6, etwa 7, etwa 8, etwa 9, etwa 10, etwa 11, etwa 12, etwa 13, etwa 14, etwa 15, etwa 16, etwa 17, etwa 18, etwa 19 oder etwa 20 nm.
Bei einigen Arzneimitteln kann der mittlere Partikeldurchmesser noch etwas größer sein. Das Verfahren kann ebenso zur Beschichtung dieser Partikel angewendet werden. In diesen Fällen können die Arzneimittelpartikel eine mittlere Partikelgröße von etwa 21, etwa 22, etwa 23, etwa 24, etwa 25, etwa 26, etwa 27, etwa 28, etwa 29, etwa 30, etwa 40, etwa 50, etwa 60, etwa 70, etwa 80, etwa 90, etwa 100, etwa 120, etwa 140, etwa 160, etwa 180, etwa 200, etwa 220, etwa 240, etwa 260, etwa 280, etwa 300, etwa 350, etwa 400, etwa 450 oder sogar etwa 500 nm Durchmesser aufweisen. In allen Fällen wird erwartet, dass die dazwischen liegenden Größen in jedem der genannten Größenbereiche unter Verwendung der offenbarten Verfahren hergestellt werden können; solche Zwischengrößen fallen in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die beschichteten Arzneimittelpartikel der vorliegenden Erfindung können eine Größe in einem Bereich von etwa 0,1 μm mittlerer Durchmesser bis zu einschließlich etwa 1000 μm mittlerer Durchmesser aufweisen. Wie bereits beschrieben, können die Größen der beschichteten Arzneimittelpartikel bezüglich des mittleren Durchmessers in einem Bereich von etwa 0,2 μm bis etwa 800 μm liegen. In bestimmten Ausfüh rungsformen haben die beschichteten Arzneimittelpartikel, die nach der gepulsten Laserablation des Beschichtungsmaterials auf ihren Oberflächen erhalten werden, typischerweise einen mittleren Partikeldurchmesser von etwa 0,1, etwa 0,2, etwa 0,3, etwa 0,4, etwa 0,5, etwa 0,6, etwa 0,7, etwa 0,8, etwa 0,9, etwa 1, etwa 2, etwa 3, etwa 4, etwa 5, etwa 6, etwa 7, etwa 8, etwa 9, etwa 10, etwa 11, etwa 12, etwa 13, etwa 14, etwa 15, etwa 16, etwa 17, etwa 18, etwa 19 oder etwa 20 μm. Bei einigen Arzneimitteln kann der mittlere Durchmesser der beschichteten Arzneimittelpartikel etwas größer sein und eine durchschnittliche Größe von etwa 21, etwa 22, etwa 23, etwa 24, etwa 25, etwa 26, etwa 27, etwa 28, etwa 29, etwa 30, etwa 40, etwa 50, etwa 60, etwa 70, etwa 80, etwa 90, etwa 100, etwa 120, etwa 140, etwa 160, etwa 180, etwa 200, etwa 220, etwa 240, etwa 260, etwa 280, etwa 300, etwa 350, etwa 400, etwa 450, etwa 500, etwa 550, etwa 600, etwa 650, etwa 700, etwa 750, etwa 800, etwa 850, etwa 900, etwa 950, etwa 1000 oder sogar etwa 1050 μm mittlerer Durchmesser aufweisen. In allen Fällen ist zu erwarten, dass alle dazwischen liegenden Größen in jedem der genannten Größenbereiche unter Verwendung der offenbarten Verfahren hergestellt werden können; derartige Zwischengrößen fallen in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
2.4 BESCHICHTETE ARZNEIMITTELPARTIKEL ENHALTENDE PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso Formulierungen aus einer oder mehreren der hierin offenbarten beschichteten Arzneimittelpartikel-Zusammensetzungen in pharmazeutisch akzeptablen Lösungen zur Verabreichung an eine Zelle oder ein Tier, entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln zur Behandlung bestimmter Erkrankungen oder medizinischer Zustände.
Die hierin offenbarten beschichteten Arzneimittelpartikel-Zusammensetzungen können in Kombination mit anderen Agenzien, wie beispielsweise Proteinen oder Polypeptiden oder verschiedenen pharmazeutisch aktiven Agenzien, verabreicht werden. Solange die Zusammensetzung wenigstens eine der hierin offenbarten beschichteten Arzneimittelpartikel-Zusammensetzungen enthält, besteht faktisch keine Einschränkung hinsichtlich anderer Komponenten, die ebenso enthalten sein können, unter der Voraussetzung, dass die zusätzlichen Agenzien keine signifikante gegenteilige Wirkung nach Kontakt mit den Zielzellen oder Zielgeweben hervorrufen. Die offenbarten Zusammensetzungen können somit gegebenenfalls zusammen mit verschiedenen anderen Agenzien, die in bestimmten Fällen notwendig sein können, zugeführt werden. Derartige sekundäre Zusammensetzungen, die in den pharmazeutischen Formulierungen enthalten sind, können aus Wirtszellen oder anderen biologischen Quellen gereinigt oder alternativ, wie hierin beschrieben, chemisch synthetisiert werden. Die Formulierungen können substituierte oder derivatisierte RNA-, DNA- oder PNA-Zusammensetzungen umfassen;
es kann sich ebenso um modifizierte Peptid- oder Nukleinsäure-Substitutionsderivate oder andere beschichtete oder unbeschichtete Arzneimittel handeln.
Die Formulierung pharmazeutisch akzeptabler Arzneistoffträger und Trägerlösungen ist dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt, wie auch die Entwicklung geeigneter Dosierungs- und Behandlungssysteme zur Verwendung der bestimmten, hierin beschriebenen Zusammensetzungen in verschiedenen Behandlungssystemen, einschließlich beispielsweise zur oralen, parenteralen, intravenösen, intranasalen und intramuskulären Verabreichung und Formulierung.
2.4.1 ORALE VERABREICHUNG
Die hierin offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen können über orale Verabreichung einem Tier zugeführt werden; diese Zusammensetzungen können mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren, essbaren Träger formuliert oder in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Hülle eingeschlossen werden; sie können auch zu Tabletten komprimiert oder direkt in Nahrungsmittel eingearbeitet werden.
Die beschichteten, Arzneimittelpartikel enthaltenden Verbindungen können auch in Arzneistoffträger eingearbeitet und in Form von mit der Nahrung aufnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und Ähnlichem verwendet werden (Mathiowitz, et al., 1997; Hwang et al., 1998; US-Patent 5,641,515; US-Patent 5,580,579 und US-Patent 5,792,451). Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und Ähnliches können ebenso folgende Bestandteile enthalten: Bindemittel, wie beispielsweise Tragantgummi, Gummiarabikum, Maisstärke oder Gelatine, Arzneistoffträger, wie beispielsweise Dicalciumphosphat, Trennmittel, wie beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und Ähnliches, Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Süßungsmittel, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder Aromastoffe, wie beispielsweise Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungseinheit in Form einer Kapsel vorliegt, kann sie zusätzlich zu den oben genannten Materialien einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen oder zur anderweitigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorliegen. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktiven Verbindungen, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Duftstoff und einen Aromastoff, wie beispielsweise Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollte jedes bei der Herstellung der jeweiligen Dosierungsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den ver wendeten Mengen im Wesentlichen nicht toxisch sein. Außerdem können die aktiven Verbindungen in Präparationen und Formulierungen zur Langzeit-Freisetzung eingearbeitet sein.
Typischerweise können diese Formulierungen wenigstens etwa 0,1 % der aktiven Verbindung enthalten, obwohl selbstverständlich der prozentuale Anteil des/der aktiven Bestandteils/-teile variiert werden kann und zweckdienlich etwa 1 oder 2 % bis etwa 60 oder 70 % oder mehr des Gewichts oder Volumens der Gesamtformulierung ausmachen kann. Selbstverständlich können die Mengen der aktiven Verbindungen) in jeder therapeutisch geeigneten Zusammensetzung derart hergestellt werden, dass eine geeignete Dosierung in jeder gegebenen Einzeldosis der Verbindung erhalten wird. Faktoren, wie beispielsweise Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, biologische Halbwertszeit, Verabreichungsweg, Haltbarkeit des Produkts, sowie andere pharmalogische Berücksichtigungen werden von dem Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung derartiger pharmazeutischer Formulierungen vorgenommen; somit können verschiedene Dosierungen und Behandlungssysteme wünschenswert sein.
Zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen alternativ mit einem oder mehreren Arzneistoffträgern in Form einer Mundspülung, eines Zahnputzmittels, einer bukkalen Tablette, eines oralen Sprays oder einer sublingualen Formulierung enthalten sein. Beispielsweise kann eine Mundspülung durch Einarbeiten des aktiven Bestandteils (Wirkstoffs) in der erforderlichen Menge in ein geeignetes Lösungsmittel, wie beispielsweise Natriumboratlösung (Dobell's Lösung) hergestellt werden. Alternativ kann der aktive Bestandteil in eine orale Lösung, wie beispielsweise eine Lösung, enthaltend Natriumborat, Glycerin und Kaliumbicarbonat, eingearbeitet oder in einem Zahnputzmittel, einschließlich Gelen, Pasten, Pulvern und wässrigen Massen (Slurries), dispergiert sein; z. B. kann er in einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zahnputzpaste, die Wasser, Bindemittel, Schleifmittel, Geschmacksstoffe, Schaummittel und Feuchtmittel enthalten kann, zugegeben werden, oder, alternativ, in eine Tabletten- oder Lösungsform gebracht werden, die sich im Mund, beispielsweise unter der Zunge, auflöst.
2.4.2 ZUFÜHRUNG DURCH INJEKTION
Alternativ können die hierin offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen parenteral, intravenös, intramuskulär oder sogar intraperitoneal, wie in dem US-Patent 5,543,158, US-Patent 5,641,515 und US-Patent 5,399,363 beschrieben, verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmazeutisch akzeptable Salze können in Wasser, welches gegebenenfalls mit einem grenzflächenaktiven Stoff, wie beispielsweise Hydroxypropylzellulose, gemischt ist, hergestellt werden. Ebenso können Dispersionen in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen und Mischungen davon und in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Präparationen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Zu pharmazeutischen Formen, die für die Injektion geeignet sind, zählen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur extemporierten Präparation steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen (US-Patent 5,466,468). In allen Fällen muss die Form steril und bis zu einem bestimmten Grad flüssig sein, damit sie leicht gespritzt werden kann. Sie muss unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie beispielsweise Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium, welches beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol usw.) enthält, eine geeignete Mischung davon und/oder ein pflanzliches Öl sein. Die geeignete Fließ fähigkeit kann beispielsweise durch Verwendung einer Beschichtung, wie beispielsweise Lecithin, durch Aufrechterhalten der erforderlichen Partikelgröße im Fall einer Dispersion und durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel, wie beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und Ähnliches, erreicht werden. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid, zuzugeben. Verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von Mitteln, welche die Absorption verzögern, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen erreicht werden.
Zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in einer wässrigen Lösung, sollte die Lösung gegebenenfalls angemessen gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst mit ausreichender Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind insbesondere geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung. Sterile wässrige Medien, die in diesem Zusammenhang verwendet werden können, erschließen sich dem Fachmann auf diesem Gebiet in Zusammenschau mit der vorliegenden Offenbarung. Beispielsweise kann eine Dosis in 1 ml einer isotonischen NaCl-Lösung gelöst und entweder zu 1000 ml Hypodermoclysis-Fluid gegeben oder an der vorgeschlagenen Infusionsstelle injiziert werden (siehe beispielsweise "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, Seiten 1035-1038 und 1570-1580). Variationen in der Dosierung werden notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Zustand der behandelten Person vorgenommen. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für die einzelne Person bestimmen.
Außerdem sollten für die humane Verabreichung die Präparationen die Standards hinsichtlich der Sterilität, Pyrogenität und allgemeinen Sicherheit sowie den Reinheitsstandard, wie von dem FDA-Büro für Biologische Standards gefordert, einhalten.
Sterile injizierbare Lösungen werden hergestellt, indem die aktiven Verbindungen in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel, gegebenenfalls mit verschiedenen anderen der oben aufgezählten Bestandteile, eingearbeitet und anschließend sterilfiltriert werden. Im Allgemeinen werden die Dispersionen durch Einarbeiten der verschiedenen sterilisierten aktiven Bestandteile in einen sterilen Träger, der das Basis-Dispersionsmedium und einen oder mehr der erforderlichen anderen, oben aufgezählten Bestandteile erhält, hergestellt. Im Fall von sterilen Pulvern zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechniken, die ein Pulver aus dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff) plus jedem zusätzlich gewünschten Bestandteil aus einer zuvor sterilfiltrierten Lösung dieser Bestandteile ergeben.
Die Arzneimittel-Zusammensetzungen, die durch die hierin offenbarten Verfahren beschichtet werden, können entweder in ihrer nativen Form oder in Salzform formuliert werden. Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen zählen die Säureadditionssalze (gebildet mit den freien Aminogruppen des Proteins) und Salze, die mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Tartarsäure, Mandelsäure, gebildet werden. Salze, die mit den freien Carboxylgruppen gebildet werden, können ebenso aus anorganischen Basen, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- oder Eisenhydroxiden, und organischen Basen, wie beispielsweise Isopropylamin, Trimethylamin, Histidin, Procain usw., erhalten werden. Nach der Formulierung werden die Lösungen auf eine Weise, die mit der Dosierungsformulierung kom patibel ist, und in einer Menge, die therapeutisch wirksam ist, verabreicht.
Die Formulierungen werden in verschiedenen Dosierungsformen, wie beispielsweise injizierbare Lösungen, Arzneimittelfreisetzungskapseln und Ähnliches, verabreicht.
Der hierin verwendete Ausdruck "Träger" beinhaltet sämtliche Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Vehikel, Beschichtungen, Verdünnungsmittel, antibakterielle und fungizide Mittel, isotonische und absorptionsverzögernde Mittel, Puffer, Trägerlösungen, Suspensionen, Kolloide usw.. Die Verwendung derartiger Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist in diesem Fachgebiet bestens bekannt. Solange irgendein konventionelles Medium oder Mittel nicht mit dem aktiven Bestandteil inkompatibel ist, wird von seiner Eignung in den therapeutischen Zusammensetzungen ausgegangen. Ebenso können ergänzende Wirkstoffe in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" bezieht sich auf molekulare Einheiten und Zusammensetzungen, die keine allergische oder ähnlich ungünstige Reaktion bei Verabreichung an einem Menschen hervorrufen. Die Herstellung einer wässrigen Zusammensetzung, die ein Protein als aktiven Bestandteil enthält, ist ebenso auf dem Fachgebiet bekannt. Typischerweise werden derartige Zusammensetzungen als injizierbare Formulierungen, entweder als flüssige Lösungen oder als Suspensionen, hergestellt; ebenso können feste Formen, die zum Lösen oder Suspendieren in einer Flüssigkeit vor der Injektion geeignet sind, hergestellt werden. Die Präparation kann auch emulgiert werden.
2.4.3 NASALE VERABREICHUNG
Die Verabreichbarkeit der pharmazeutischen Zusammensetzungen durch intranasale Sprays, Inhalation und/oder andere Mittel zur Aero solabgabe wird ebenso erwartet. Es sind Verfahren zum direkten Einbringen von Genen, Nukleinsäuren und Peptidzusammensetzungen in die Lunge über Aerosol-Nasensprays beschrieben, beispielsweise im US-Patent 5,756,353 und US-Patent 5,804,212; das Einbringen von Arzneimitteln unter Verwendung intranasaler Mikropartikel-Harze (Takenaga et al., 1998) und Lysophosphatidyl-Glycerolverbindungen (US-Patent 5,725,871) sind ebenso im pharmazeutischen Bereich gut bekannt. Ebenso ist das transmukosale Einbringen von Arzneimitteln in Form einer Polytetrafluorethylen-Trägermatrix in dem US-Patent 5,780,045 beschrieben.
2.4.3 WEITERE WEGE DER ARZNEIMITTEL-VERABREICHUNG
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Verabreichungsverfahren sind die folgenden Techniken ebenso geeignet als alternative Verfahren der Verabreichung beschichteter Arzneimittelpartikel-Zusammensetzungen. Sonophorese (d. h. Ultraschall) ist in dem US-Patent 5,656,016 als Vorrichtung zur Verstärkung der Geschwindigkeit und Effizienz der Arzneimittel-Permeation in und durch das Kreislaufsystem beschrieben. Andere Alternativen der Arzneimittelabgabe sind intraossale Injektionen (US-Patent 5,779,708), Mikrochip-Vorrichtungen (US-Patent 5,797,898), ophthalmische Formulierungen (Bourlais et al., 1998), transdermale Matrizes (US-Patent 5,770,219 und US-Patent 5,783,208) und Rückführungs- (Feedback-) regulierte Verabreichung (US-Patent 5,697,899).
Die Verabreichung der Aerosol-Formulierungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann unter Verwendung von Verfahren, wie sie beispielsweise in den US-Patenten 5,849,265 und 5,922,306 beschrieben sind, erreicht werden.
Besonders bevorzugte Medikamente zur Verabreichung unter Verwendung von Aerosol-Formulierungen in Übereinstimmung mit der Er findung beinhalten Anti-Allergika, Bronchodilatoren und entzündungshemmende Steroide, die bei der Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, verwendet werden.
Medikamente, die gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtet und in Aerosol-Formulierungen verabreicht werden können, beinhalten jegliche Arzneimittel, die zur Inhalations-Therapie geeignet sind und in einer Form vorliegen können, die in dem ausgewählten Treibmittel im Wesentlichen vollständig unlöslich ist. Geeignete Medikamente können somit beispielsweise ausgewählt werden aus Schmerzmitteln (Kodein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl, Morhpin u. a.), anginalen Präparationen, Anti-Allergika (Cromoglycat, Ketotifen, Nedocromil u. a.), infektionshemmenden Mitteln (Cephalosporine, Penicilline, Rifampicin, Streptomycin, Sulfonamide, Macrolide, Pentamidine, Tetracycline u. a.), Antihistaminen (Methapyrilen u. a.), entzündungshemmenden Mitteln (Flunisolid, Budesonid, Tipredan, Triamcinolon-Acetonid u. a.), hustenreizlindernden Mitteln (Noscapin u. a.), Bronchodilatoren (Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Fomioterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rirniterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol, Orciprenalin u. a.), Diuretika (Amilorid u. a.), anticholinergischen Mitteln (Ipratropium, Atropin, Oxitropium u. a.), Hormonen (Kortison, Hydrokortison, Prednisolon u. a.), Xanthinen (einschließlich Aminophyllin, Cholin-Theophyllinat, Lysin-Theophyllinat und Theopyllin), und therapeutischen Proteinen und Peptiden (z. B. Insulin oder Glukagone).
Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass unter bestimmten Umständen die beschichteten Arzneimittelpartikel der vorliegenden Erfindung in Form von Salzen (wie beispielsweise Alkalimetall- oder Aminsalzen oder Säureadditionssalzen) oder als Ester (z. B. niedere Alkylester) oder als Solvate (z. B. Hydrate) formuliert werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimie ren und/oder die Löslichkeit des Medikaments in dem Verabreichungs-Vehikel oder Treibmittel zu minimieren.
Ebenso wird ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen, dass die erfindungsgemäßen Aerosol-Formulierungen gegebenenfalls eine Kombination von zwei oder mehr aktiven Bestandteilen enthalten können. Aerosol-Zusammensetzungen, die zwei aktive Bestandteile (in einem konventionellen Treibmittelsystem) enthalten, sind beispielsweise für die Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, bekannt. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung außerdem Aerosol-Formulierungen zur Verfügung, die zwei oder mehr partikelförmige Medikamente, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren beschichtet wurden, enthalten. Die Medikamente können aus geeigneten Kombinationen der hierin erwähnten Arzneimittel, wie beispielsweise Budesonid (BUD), Triamcinolon-Acetonid (TA), Fluticason-Propionat (FP) und Ähnlichem bestehen, oder auch geeignete Kombinationen anderer bronchodilatorischer Mittel (einschließlich Ephedrin und Theophyllin, Fenoterol, Ipratropium, Isoetharin, Phenylephrin und Ähnliches) enthalten.
Bevorzugte erfindungsgemäße Aerosol-Formulierungen enthalten eine wirksame Menge eines polymerbeschichteten, partikelförmigen Lungenmedikaments und Fluorkohlenstoff(e) oder (einem) wasserstoffhaltige(n) Chlorfluorkohlenstoff(e) als Treibmittel. Die fertige Aerosol-Formulierung kann typischerweise etwa 0,005 % bis etwa 10 % (Gewicht/Gewicht) der beschichteten Arzneimittelpartikel, bevorzugter etwa 0,05 % bis etwa 5 % (Gewicht/Gewicht) der beschichteten Arzneimittelpartikel, noch bevorzugter etwa 0,1 % bis etwa 3 % (Gewicht/Gewicht) der beschichteten Arzneimittelpartikel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten.
Bei den in der Erfindung verwendeten Treibmitteln kann es sich um jegliche Fluorkohlenstoffe oder wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlen stoffe oder Mischungen davon, wie beispielsweise in dem US-Patent 5,922,306 beschrieben, handeln.
2.5 BESCHICHTUNGSZUSAMMENSETZUNGEN
Zu Target-Materialien, die für die Beschichtung verwendet werden können, zählen die meisten Feststoffe, die derzeit in der pharmazeutischen und Nahrungsmittel-Industrie verwendet werden, d. h., jegliches Material, das effektiv durch eine Energiequelle abladiert werden kann. Zu diesen Materialien zählen beispielsweise biologisch abbaubare und biokompatible Polymere, Polysaccharide und Proteine, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Zu geeigneten biologisch abbaubaren Polymeren zählen PLA, PGA, PLGA und andere Polymilchsäure-Polymere und Copolymere, Polyorthoester und Polycaprolactone usw.. Zu geeigneten biokompatiblen Polymeren zählen Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohole usw.. Zu geeigneten Polysacchariden zählen Dextrane, Zellulose, Xantham, Chitine und Chitosane usw.. Zu geeigneten Proteinen zählen Polylysine und andere Polyamine, Kollagen, Albumin usw..
2.6 SUBSTRATE FÜR DIE PLD-BESCHICHTUNG
Die Wirts- oder Kernpartikel sind im Allgemeinen relativ groß im Verhältnis zu der Größe der Beschichtungspartikel, wodurch das Verfahren für Wirtspartikel mit einer Größe von 0,5 bis 100 um besonders geeignet ist. Allerdings können die Wirtspartikel kleiner, d. h., bis zu einigen Nanometern Durchmesser, oder größer, d. h., bis zu mehreren Millimetern Durchmesser, sein als dieser Bereich, wenn dies gewünscht ist. Die Wirtspartikel werden in einem Verarbeitungsbehälter gehalten, der ein Volumen aufweist, das groß genug ist, um die Bewegung der Partikel innerhalb des Behälters zu ermöglichen. Der obere Teil des Behälters ist geöffnet und der Behälter, der während der Fluidisierung in ei ner vertikalen Position gehalten wird, oder ein Teil des Verarbeitungsbehälters, wie beispielsweise ein Teil einer Seite oder des Bodens oder die gesamte Seite oder der gesamte Boden, ist mit Öffnungen oder Schlitzen versehen, um die Wirtspartikel innerhalb des Verarbeitungsbehälters zu halten, wenn die Partikelabscheidung seitlich oder von unten erfolgt.
Es stellte sich heraus, dass eine geeignete Konstruktion des Bearbeitungsbehälters ein zylindrisches Glasgefäß mit einem offenen Ende ist, wobei das offene Ende gegebenenfalls mit einem Drahtgeflecht oder Drahtsieb mit Schlitzen, die leicht kleiner sind als die Größe der Wirtspartikel, bedeckt ist. Der Bearbeitungsbehälter wird innerhalb der Behandlungskammer derart angeordnet, dass das offene Ende dem Target mit einem Abstand von ungefähr 3 bis 10 cm gegenüberliegt, so dass die Mehrheit der Partikel in einem senkrechten Fluss von dem Target in den Bearbeitungsbehälter gelangen und die Wirtspartikel kontaktieren. Das System kann ebenso mit Mitteln für den kontinuierlichen oder inkrementalen Transport der Wirtspartikel, wie beispielsweise einem Beförderungssystem, konstruiert sein, wobei die Wirtspartikel während des Beschichtungsverfahrens relativ zu dem Ablationsfluss bewegt werden können, so dass die Beschichtung in kontinuierlicher Weise erfolgen kann.
Die Wirtspartikel müssen auf eine Weise bewegt oder fluidisiert werden, dass die gesamte Oberfläche jedes Wirtspartikels den Beschichtungspartikeln, die in den Bearbeitungsbehälter eintreten, exponiert wird, um eine im Allgemeinen gleichförmige Beschichtung zu gewährleisten und eine Agglomeration der einzelnen Wirtspartikel zu verhindern. Diese Fluidisierung kann auf verschiedene äquivalente Arten erfolgen, beispielsweise durch mechanische Bewegung durch Vibration, Rotation oder Bewegung der Bearbeitungskammer, durch Anordnen einer Rührvorrichtung innerhalb des Behälters oder durch pneumatische Bewegung durch Durchführen eines Gasflusses durch die Wirtspartikel. Ein weiteres Mittel zum Erreichen der erforderlichen Fluidisierung ist, magnetische Partikel, wie beispielsweise Eisen, mit den Wirtspartikeln zu mischen und dann ein alternierendes magnetisches Feld an den Bearbeitungsbehälter während der Abscheidung der Beschichtungspartikel anzulegen. Die magnetischen Partikel werden nach dem Behandlungsverfahren von den Wirtspartikeln getrennt.
Der prozentuale Anteil der auf den Wirtspartikeln abgeschiedenen oder aufgeschichteten Beschichtungspartikel wird durch Regulierung der Größe der Beschichtungspartikel und der Behandlungsdauer reguliert. Je länger die Behandlungszeit, desto mehr Beschichtungspartikel werden an der Oberfläche der Wirtspartikel anhaften, wodurch sowohl der prozentuale Beschichtungsanteil, als auch die Dicke der Beschichtung erhöht werden. Die Oberflächenbeschichtung kann auf unter 1 % bis zu 100 % eingestellt werden. Die Größe der Beschichtungspartikel wird durch die atmosphärische Zusammensetzung und den partiellen Druck innerhalb der Behandlungskammer reguliert. Durch dynamische Regulierung des Gasdrucks kann die Reaktionszone zur Bildung der beschichteten Partikel reguliert werden. Reaktive Gase, wie beispielsweise Sauerstoff, Ammoniak oder Distickstoffoxid, erzeugen höhere Konzentrationen molekularer Teilchen als atomarer Teilchen innerhalb des abladierten Partikelflusses und werden verwendet, wenn die Abscheidung von Oxid-, Nitrid- oder ähnlichen Partikeln gewünscht ist. Der Druck innerhalb der Kammer bestimmt die Anzahl der Kollisionen zwischen den abladierten Beschichtungspartikeln, wobei ein höherer Druck mehr Kollisionen und dadurch größere Beschichtungspartikel in dem abladierten Fluss bewirkt. Der Druck innerhalb des Systems kann in einem großen Bereich, beispielsweise von 10^–10 bis 10 Torr, variieren; die Herstellung von Beschichtungspartikeln mit einer Größe von 1 bis 10 Nanometern oder kleiner findet typischerweise jedoch bei einem Druck von ungefähr 400 mTorr oder mehr statt. Für die Herstellung von Beschichtungspartikeln in Atomgröße beträgt der verwendete Druck typischerweise ungefähr 300 mTorr oder weniger.
Die unter Verwendung dieses Verfahrens beschichteten Partikelarten umfassen viele Substrate, einschließlich Arzneimittel, die für orale, pulmonale, topische und parenterale Verabreichung verwendet werden. Die für die Beschichtung geeigneten Substrate können Arzneimittelpartikel verschiedener Größen im Bereich von < 1 um bis > 1 mm sein.
3.0 KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Zeichnungen bilden einen Teil der vorliegenden Beschreibung und dienen der weiteren Veranschaulichung bestimmter Aspekte der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung kann anhand einer oder mehrerer dieser Zeichnungen zusammen mit der folgenden detaillierten Beschreibung spezifischer Ausführungsformen besser verstanden werden.
1A ist eine allgemeine Darstellung der Vorrichtungskomponenten.
1B ist eine schematische Darstellung der PLD-Behandlungsvorrichtung, die zur Beschichtung der Arzneimittelpartikel verwendet wird.
2 ist eine Darstellung, die die Einstellbarkeit des Targets zeigt.
3 ist eine Darstellung eines Aufbaus für den diskontinuierlichen Betrieb (Batch-Betrieb).
4 ist eine Darstellung eines Aufbaus für den kontinuierlichen Betrieb.
5A und 5B zeigen verschiedene Wärmequellen zum Erwärmen der Wirtspartikel.
6 zeigt die Auflösung von beschichtetem im Vergleich zu unbeschichtetem Budesonid (BUD) in PBS mit einem pH-Wert von 7,4 (50 mM, 0,5 % SDS) bei 37°C (n = 3). Die Beschichtungszeiten waren 10 Minuten ∎ und 25 Minuten •; es wurde mit unbeschichtetem Budesonid-Pulver verglichen Π.
7 zeigt die Auflösung von beschichtetem im Vergleich zu unbeschichtetem TA in PBS mit pH 7,4 (50 mM, 0,5 % SDS) bei 37°C (n = 3). Die Beschichtungen wurden bei 2 Hertz Π und 5 Hertz ° durchgeführt; es wurde mit unbeschichtetem TA-Pulver ∎ verglichen.
8 zeigt die Auflösung von beschichtetem im Vergleich zu unbeschichtetem Rifampin (RIF) in PBS mit pH 7,4 (50 mM, 0,5 % SDS) bei 37°C (n = 3). Die Beschichtung wurde 20 Minuten durchgeführt; es wurde mit unbeschichtetem RIF-Pulver verglichen.
4.0 BESCHREIBUNG BEISPIELHAFTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
4.1 VORTEILE DER ERFINDUNG
Die Modifizierung der (1) Aggregationseigenschaften, (2) aerodynamischen Fließeigenschaften während der Abscheidung und (3) der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels in den Lungen sind möglich durch Aufbringen biologisch abbaubarer Beschichtungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren zur extremen Verstärkung der Abscheidungseffizienz und der pharmakokinetischen Profile der durch die vorliegenden Verfahren beschichteten Arzneimittel.
Es stellte sich heraus, dass Arzneimittel, die durch die hierin beschriebenen Verfahren beschichtet wurden, hohe Einkapselungseffizienzen (> 99 % Arzneimittel) aufweisen, wobei nur eine minimale Bearbeitung erforderlich ist. Das Verfahren weist außerdem verschiedene Vorteile gegenüber den derzeitigen Techniken auf, und zwar:

1. Es handelt sich um ein schnelles Verfahren mit Modifizierungszeiten (d. h. die Zeit, die erforderlich ist, um ein Pulver von Anfang bis Ende zu beschichten) in der Größenordnung von Minuten. Durch Auswahl einer geeigneten Energiedichte in dem Laserverfahren kann bewirkt werden, dass das Material in eher cluster-ähnlicher Form abladiert, wodurch einige Signaturen der Target-Moleküle beibehalten werden. Wenn die Energiedichte (Teilchenfluss, Fluenz) erhöht wird, gewinnt die Ablation einen mehr atomaren Charakter und besteht aus Atomen, die nicht der Signatur des Ausgangsmaterials ähneln.
2. Es können verschiedene Materialien zur Herstellung der Beschichtungen auf den Partikelmaterialien verwendet werden, wodurch es möglich ist, Filme aus Materialien mit erprobter Biokompatibilität herzustellen.
3. Es handelt sich um eine trockene, lösungsmittelfreie Technik, die unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden kann, was ein wichtiger Vorteil in der Arzneimittelindustrie ist.
4. Die Partikel-Agglomeration/-Adhäsion kann durch Auftragen von Beschichtungen, die die Bindungsnatur und die elektrostatische Ladung auf der Oberfläche nachahmen, minimiert werden.
5. Durch Bildung von Mikrokapseln durch Abscheidung von Beschichtungen auf der Partikeloberfläche wird es ermöglicht, die Arzneimittel-Freisetzungskinetiken zu regulieren durch: (a) Diffusion des Arzneimittels durch das Polymere, (b) Abbau der biologisch abbaubaren Polymerbeschichtung der Arzneimittelpartikel, wodurch das Kernarzneimittelmaterial freigesetzt wird.

4.2 PARTIKELBESCHICHTUNGSVORRICHTUNG
Die hierin offenbarte Vorrichtung besitzt signifikante Verbesserungen im Vergleich zu den Vorrichtungen aus dem Stand der Technik, in dem sie das Fluidisieren und Beschichten primären Kernpartikelmaterials mit ausgewählten Target-Materialien ermöglicht. Bei den Target-Materialien kann es sich um Polymere, medizinische Materialien, Metalle, Keramik, Halbleiter und Gewebe handeln. Die Vorrichtung operiert bei niedrigem Vakuum (mTorr- bis Torr-Bereich) und arbeitet prinzipiell über die Abgabe von Energie aus einer Energiequelle (Elektronenstrahl, Laser, UV-Lichtquelle oder Ionenstrahl) an ein Target-Material, das in flüssigem, festem oder gefrorenem Zustand vorliegen kann. Das Target-Material interagiert dann mit der Energiequelle, wobei eine Adsorption der Energie stattfindet und nachfolgend Evaporation, Ablation und Entfernung eines Teils der Target-Oberfläche stattfinden. Die Geometrie dieses Austauschs wird derart reguliert, dass das entfernte Target-Material dann auf einen Beschichtungspotential-Bereich ("Area of Coating Potential", AOCP) gerichtet wird. Innerhalb dieses AOCP liegt ein Fluss hoher Dichte (HDF) des Target-Materials vor. 1A und 1B zeigen die Hauptkomponenten des Systems, die markiert sind. Durch Regulierung der Eingangsenergie aus den oben genannten Quellen und der Atmosphäre, in der das Verfahren stattfindet, kann eine Regulierung des HDF mittels Partikel-Kollisions-Physik (PCP) erreicht werden. Bevor die drei spezifischen, oben genannten Betriebsarten vorgestellt werden, wird ein Probebetrieb der Vorrichtung mit Bezug auf 1A und 1B dargestellt.
Das Erwärmen und Abkühlen des Kernpartikel-Materials durch UV-Lampen, Widerstandsheizungen, RF-Quellen, elektrische Drahtgeflechtmembranen, flüssigen Stickstoff und Kaltfinger liefern eine signifikante Weiterentwicklung der Pulvereigenschaften im Vergleich zu Partikeln, die nicht unter Heizbedingungen oder bei Raumtemperatur beschichtet werden. Das Erwärmen und Abkühlen der Kernpartikel während der Abscheidung liefert eine zusätzliche Kontrolle der Oberflächenenergie-Mechanismen des Beschichtungswachstums und der Adhäsion mit höheren oder geringeren Geschwindigkeiten, durch Mechanismen, wie beispielsweise Defusion, Desorption, Adsorption, Wachstumsmodus, Aktivierungsenergie und lokales thermodynamisches Gleichgewicht. Außerdem können eine beträchtliche Anzahl an Keramik-, elektronischen und Superlegierungs- und Multikomponenten-Materialien, wie beispielsweise Superleiter und Phosphormaterialien, in einem 1-Schritt-Verfahren synthetisiert werden, wodurch ein zweiter Wärmebehandlungsschritt eliminiert wird. Die durch das Erwärmen gelieferte zusätzliche Energie ermöglicht eine Diffusion von Komplexmaterialien während des Prozesses, wodurch sie sowohl in kristallographischen als auch stöchiometrischen Ordnungen orientiert werden, was nicht durch Abscheidungen bei Raumtemperatur erreicht werden kann. Organische Materialien, wie beispielsweise Polymere, besitzen ebenso ein erhöhtes Potential während des in-situ-Erwärmens der Kernpartikel aufgrund der zugeführten Energie, wodurch Reorientierung und Kettenausrichtung auftreten können. Das Erwärmen der Kernpartikel reduziert nicht nur die Schritte bei der Bildung beschichteter Partikel, sondern ermöglicht außerdem die Synthese neuer Materialien, die sich aufgrund dieses Ungleichgewichtszustands, der durch das Erwärmen des Kernpartikelsubstrats und den Nanopartikelfluss bewirkt wird, bilden können.
Dadurch, dass die Kernpartikel kontinuierlich durch den AOCP fluidisiert werden, kann der Vorteil des inhärenten hohen Oberflächenbereichs der Partikelmaterialien ausgenutzt werden. Da der Oberflächenbereich von 1 cm² (bei einer Siliciumscheibe) bis zu 10³-10⁴ cm² (bei Partikelmaterialien) variiert, wird die Regulierung der Beschichtungsdicke über einen Bereich von Atomdicke bis Mikrometerdicke, in Abhängigkeit von den beschriebenen Arbeitsbedingungen, ermöglicht. Im Vergleich zur Abscheidung auf Flachsubstraten kann eine 10-minütige Abscheidung eine 2 μm dicke Beschichtung auf einem 2 cm × 2 cm großen Silikonsubstrat ergeben, während gezeigt wurde, dass auf 1 gm Partikelmaterial (1-10 Mikrometer) die Dicke in der Größenordnung von 25 Nanometer liegt. Eine weitere Regulierung der Nanopartikel-Beschichtung wird durch die Nanopartikel-Bildung und das Nanopartikel-Wachstum während des Beschichtungsprozesses, welche ebenso über die Laserenergie, den Druck, das Molekulargewicht, das Hinterfüllungsgas und die Zeit reguliert werden können, bewirkt.
Der Laser tritt in eine Niedrigvakuum-Einheit, in der das Target, optische Fenster und Befestigungsvorrichtungen 1 untergebracht sind, ein. Der Laser oder die Energiequelle interagiert dann mit dem Target-Material 2, wie zuvor beschrieben. Die nachfolgende Adsorption des Lasers oder der Energiequelle führt zur Erzeugung der Dampffahne (Plume) oder des Hochdichteflusses (HDF) 3. Durch Fixierung des Targets (2) in geeigneter Geometrie kann die Richtung des HDF reguliert werden.
In einer ersten Betriebsausführungsform wird ein Batch-Verfahren mit Heizmöglichkeiten beschrieben. 1A, 1B und 2 sind wie zuvor beschrieben, mit dem Unterschied, dass ein mechanisch bewegter Partikelzustand (MAPS) innerhalb des AOCP lokalisiert ist. 3 veranschaulicht den MAPS-Aufbau und das Konzept. Der MAPS-Aufbau verwendet ein außerhalb der Achse gelegenes Gegengewicht, um einen Frequenz- und Verlagerungsbereich zu erzeugen, der dann durch eine Aluminium-Befestigung auf den Kernpartikel-Behälter (CPC) überführt wird. Durch Einstellen der Frequenz des Systems kann eine geeignete Bewegung der Kernpartikel erhalten und während des Betriebs der Vorrichtung aufrechterhalten werden. Das Gegengewicht ist aus Edelstahl der Serie 304 und durch zwei Setzschrauben an dem Schaft eines Drehmotors, wie dargestellt, fixiert. Der Motor mit dem daran befestigten Gewicht ist innerhalb des Aluminiumgehäuses durch zusätzliche Befestigungsvorrichtungen, wie dargestellt, befestigt. Die Vibrationen werden durch das Aluminiumgehäuse auf den CPC übertragen. Das Gehäuse ist vom Rest der Vorrichtung durch Gummidämpfungs-Material und Schraubenfedern, wie dargestellt, isoliert. Der Heizblock ist innerhalb des CPTS angeordnet und kann, wenn gewünscht, in einem Bereich zwischen 300 und 800 K betrieben werden.
In einer zweiten Ausführungsform wird ein kontinuierliches Verfahren mit Heizmöglichkeiten beschrieben. 1A, 1B und 2 sind wie zuvor beschrieben, und eine mechanisch bewegte Partikelplattform ("Mechanically Agitated Particle Stage", MAPS) ist innerhalb des AOCP, wie in 4 dargestellt, angeordnet. Der MAPS-Aufbau verwendet ein außerhalb der Achse angeordnetes Gegengewicht, um einen Frequenz- und Verlagerungsbereich zu erzeugen, der dann durch eine Aluminium-Befestigungsvorrichtung, wie dargestellt, auf das Kernpartikel-Transfersystem (CPTS) übertragen wird. Durch Einstellen der Frequenz des Systems kann eine geeignete Bewegung der Kernpartikel erreicht und während des Betriebs der Vorrichtung aufrechterhalten werden, so dass die Expositionszeit innerhalb des AOCP durch die Bewegung der Partikel aus dem Eingangsbereich zum Ausgangsschacht reguliert wird. Der Boden des Expositionstrichters kann geneigt sein, um die Bewegung in einer Richtung zu vereinfachen. Das Gegengewicht ist aus einem Edelstahl der Serie 304 gefertigt und an dem Schaft eines Drehmotors durch zwei Setzschrauben, wie dargestellt, fixiert. Der Motor mit dem daran befestigten Gewicht ist durch zusätzliche Befestigungen innerhalb des Aluminiumgehäuses, wie dargestellt, befestigt. Die Vibrationen werden durch das Aluminiumgehäuse auf das CPTS übertragen. Das Gehäuse ist vom Rest der Vorrichtung durch Gummidämpfungs-Material und Schraubenfedern, wie dargestellt, isoliert. Mikroschalter, die in den Bereichen (A) und (B) angeordnet sind, steuern die Zuführung nicht bearbeiteter und das Entfernen bearbeiteter Partikel.
Diese Mikroschalter werden unabhängig voneinander innerhalb des CPTS betrieben; sie können gegebenenfalls in einem Bereich von 300-800°K operieren.
In einer dritten Ausführungsform können entweder das diskontinuierliche oder das kontinuierliche Verfahren verwendet werden, jedoch mit mehreren und/oder alternierenden Partikelerwärmungs- und/oder Target-Quellen, wie in den 5A und 5B dargestellt. In 5A ist die Verwendung einer oder mehrerer UV-emittierender Wärmequellen für den CPC oder das CPTS dargestellt. In 5B ist die Verwendung einer kombinierten UV-Wärmequelle auf und einer Wärmequelle innerhalb des CPC oder CPTS dargestellt.
4.3 GLUCOCORTICOIDE
Glucocorticoide sind wirksam bei der Behandlung verschiedener Lungenerkrankungen, einschließlich Asthma, Sarkoidose, und anderer Zustände, die mit Alveolitis in Verbindung stehen. Obwohl systemische Glucocorticoid-Therapie bei derartigen Erkrankungen effektiv ist, birgt verlängerte Verabreichung das Risiko der Toxizität und der Nebenwirkungen (Mutschler and Derendorf, 1995). Um diese systemischen Nebenwirkungen zu reduzieren, werden verschiedene klinisch wirksame Glococorticoide, einschließlich TA, als Aerosole zugeführt.
In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde gezeigt, dass Lungenspezifität erreicht wird, wenn Glucocorticoid-Suspensionen intratracheal verabreicht werden. Im Gegensatz dazu wird keine gezielte Wirkstofffreisetzung (Targeting) in der Lunge erreicht, wenn eine Glucocorticoid-Lösung intratracheal verabreicht wird, vermutlich aufgrund der schnellen Absorption des lipophilen Steroids (Hochhaus et al., 1995). Somit scheint die gezielte Freisetzung in der Lunge abhängig zu sein von einer langsamen Freisetzung aus der Zuführungsform, die zu einer verlängerten Verweilzeit in der Lunge führt.
Es wurde die Verwendung von Liposomen zum Erreichen einer pulmonalen Langzeit-Freisetzung für verschiedene Arzneimittel, einschließlich Glucocorticoide, wie beispielsweise Beclomethason-Diproprionat und Dexamethason, vorgeschlagen (Tremblay et al., 1993; Fielding and Abra, 1992; Vidgren et al., 1995; Schreier et al., 1993). Obwohl Liposomen eine hohe Ladungskapazität für lipophile Glucocorti coide, wie beispielsweise TA, unter Gleichgewichtsbedingungen aufweisen, wird das TA jedoch schnell unter Nicht-Gleichgewichtsbedingungen nach Verdünnung oder Verabreichung aus der Liposomenmatrix freigesetzt (Schreier et al., 1994).
4.4 ASTHMA-THERAPIE
Mit der Erkenntnis, dass Asthma ein wiederauftretender entzündlicher Prozess ist, wurden inhalierte Glucocorticoide das hauptsächliche Mittel bei der Therapie von chronischem Asthma (Barnes and Pedersen, 1993; Barnes, 1995; Brodgen and McTavish, 1992).
Inhalierte Glucocorticoide sind nicht frei von systemischen Nebenwirkungen, wenn Marker, wie beispielsweise das 24-Stunden-Plasma-Cortisol, beobachtet werden (Loennebo et al., 1996; Grahnen et al., 1994). Das Ausmaß der potentiell unerwünschten systemischen Nebenwirkungen stellt jedoch nur die Hälfte des Problems dar, da die Einschätzung der Lungenselektivität die Bewertung sowohl lokaler pulmonaler als auch systemischer Wirkungen erfordert. Obwohl inhalierte Glucocorticoide ohne Zweifel wirksam bei der Behandlung von Asthma sind, ist die pulmonale "Effizienz" beim Menschen schwer zu quantifizieren. Es wurden verschiedene neue inhalierbare Glucocorticoide mit verschiedenen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften und verbesserten Abgabesystemen (wie beispielsweise Trockenpulver-Inhalatoren) mit verbesserter pulmonaler Abgabe auf dem Markt eingeführt. Die Unterschiede in ihren Eigenschaften (einschließlich physikochemischer Faktoren, die potentiell die pulmonale Verweilzeit beeinflussen) beeinflussen die gezielte pulmonale Wirkstofffreisetzung, indem sie die pulmonale und systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels bestimmen. Um einen Anwendungsrahmen zur Bewertung der Wichtigkeit der Faktoren für pulmonale Selektivität zu erhalten, verwendeten die Erfinder ein theoretisches Modell, welches physiologische Aspekte pulmonaler Inhalation mit pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Arzneimitteleigenschaften integriert, um pulmonale und systemische Wirkungen vorauszusagen. Die Besetzung des Rezeptors wurde als Ersatzmarker ausgewählt, da frühe Arbeiten an Zellsystemen eine enge Beziehung zwischen dem Grad der Rezeptorbesetzung und dem Ausmaß der biologischen Antwort zeigten (Dahlberg et al., 1983; Beato et al., 1972; Diamant et al., 1975; Baxter et al., 1973). Zudem wurde eine direkte Beziehung zwischen der Rezeptoraffinität eines Glucocorticoids und der Aktivität an der Wirkungsstelle (z. B. hautbleichende Aktivität) gezeigt (Hochhaus, 1983; Druzgala et al., 1991). Im Gegensatz zu verschiedenen anderen Arzneimittelklassen werden pharmakologisch erwünschte und nachteilige Wirkungen von Glucocorticoiden durch die gleichen Rezeptoren induziert. Daraus folgt, dass pulmonale Selektivität durch den Grad definiert wird, in dem sich die Besetzungen pulmonaler und systemischer Rezeptoren unterscheiden.
4.5 VERGLEICH DER INHALIERTEN GLUCOCORTICOIDE
Derzeit erhältliche inhalierbare Glucocorticoide basieren auf der 21-Kohlenstoffatom-Cortisolstruktur mit vier Ringen, drei Ringen mit sechs Kohlenstoffen und einem Ring mit fünf Kohlenstoffen. Die synthetischen entzündungshemmenden Glucocorticoide sind gekennzeichnet durch lipophile Anteile an der Position 16 und 17, CH₃-, F- oder Cl-Anteile an den Positionen 6 und 9 und/oder Kohlenstoffdoppelbindungen an der Position 1,2. Weitere essentielle Merkmale beinhalten einen Keton-Sauerstoff an der 3-Position, eine ungesättigte Bindung zwischen den Kohlenstoffen 4,5, eine Hydroxylgruppe an der 11-Position, und einen Keton-Sauerstoff an der Position 20. Durch Modifizieren der Grundstruktur der Glucocorticoide ist es möglich, die Affinität für den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und die Bindung an das Plasmaprotein zu verändern und den Metabolismusweg (Oxidation oder hydrolytisch) und die Bindung an das Gewebe und die Beseitigung aus dem Gewebe (Clearance) zu modulieren (Edsbaecker and Jendro, 1998).
Eine angemessene Charakterisierung der gesamten pharmakokinetischen Arzneimitteleigenschaften ist eine notwendige Voraussetzung zum Vergleich der gezielten Wirkstofffreisetzung in der Lunge. Der Zeitverlauf der pharmakologischen Antwort (Response) wird sowohl durch die Konzentration als auch die Zeit des freien Arzneimittels an der Rezeptorstelle bestimmt. Um die systemische Exposition des Arzneimittels zu bewerten, ist es deshalb notwendig, die Glucocorticoid-Konzentration gegen das Zeitprofil in dem systemischen Bereich durch Kontrolle des Plasmalevels zu beobachten. Im Folgenden sind drei kommerziell erhältliche inhalierbare Glucocorticoide, nämlich Triamcinolon-Acetonid (TA), Budesonid (BUD) und Fluticason-Propionat (FP) beschrieben.
4.6 TRIAMCINOLON-ACETONID (TA)
TA ist auf dem Asthma-Markt als Azmacort MDI von Rhone-Poulenc seit 1992 erhältlich. Es stellte sich heraus, dass Dosen von 200-400 mcg/Tag (100 mcg/Ausstoß) 2-4 mal täglich eine vergleichbare therapeutische Wirkung im ausgestoßenen (forcierten) expiratorischen Volumen haben (Kelly, 1998b). Das pulmonale Abgabeverhältnis von Azmacort MDI mit Abstandshalter wurde mit etwa 22 % angegeben (Rohatagi et al., 1995). Ein erster Abbau in der Leber zu weniger aktiven Metaboliten ist auf die reduzierte orale Bioverfügbarkeit von 20-25 % zurückzuführen (Derendorf et al., 1995). Die Absorption von TA-Suspension in den Lungen wurde durch die Differenz der Halbwertszeiten zwischen intravenösen Dosen (1,4-2,0 Stunden) und inhalierten Dosen (3,6 Stunden) mit etwa 2 Stunden bestimmt (Rohatagi et al., 1995; Möllmann et al., 1985).
TA gehört zusammen mit Flunisolid zur zweiten Generation von Glucocorticoiden, die eine erhöhte Rezeptor-Bindungsaffinität (RBA = 361) zeigen (Wuerthwein et al., 1992). Plasmaprotein-Bindung von TA wurde, ähnlich wie die anderer inhalierter Glucocorticoide, mit 71 % angegeben (Derendorf et al., 1995). TA hat ein Verteilungsvolumen von 100-150 l und eine mittlere Verweilzeit von 2,7 Stunden nach intravenöser Verabreichung (Derendorf et al., 1995; Rohatagi et al., 1995; Möllmann et al., 1985). Die Clearance (Eliminierung) von TA beträgt 37,3 l/h; der Hauptmetabolit von TA ist 6-Hydroxytriamcinolon-Acetonid, während Triamcinolon (TC) nur ein unbedeutender Metabolit ist (Rohatagi et al., 1995; Möllmann et al., 1985).
Triamcinolon-Acetonidphosphat (TAP), ein wasserlösliches Vorarzneimittel (Prodrug), das schnell zu TA metabolisiert wird, wurde zur intravenösen Verabreichung beim Menschen verwendet (Möllmann et al., 1985). TAP, welches dosisabhängige Kinetiken zeigt, besitzt eine Plasma-Halbwertszeit von 3-4 Minuten und setzt aktives TA unmittelbar frei. Nach der IV-Verabreichung wird kein nicht umgesetzter Ester im Urin gefunden, was auf eine vollständige Umwandlung des TAP-Vorarzneimittels zu TA hinweist. Zudem geht die gesamte Clearance von TAP aus dem Körper über den hepatischen Blutfluss hinaus, was auf einen beträchtlichen Beitrag des extrahepatischen Metabolismus aufgrund der Hydrolyse im Plasma hinweist (Möllmann et al., 1985). Vor kurzem wurde gezeigt, dass pulmonale Verabreichung von TAP in einer Langzeitfreisetzungs-Liposomenformulierung zu einer höheren Verweilzeit in der Lunge, einer verlängerten pulmonalen Wirkung und einem erhöhten Lungen/systemisch Arzneimittel-Verhältnis führt (Suarez et al., 1998).
4.7 BUDESONID (BUD)
Kürzlich wurde Budesonid in den Vereinigten Staaten als Pulmicort^TM Turbohaler (Astra USA) als erstes inhalierbares Glucocorticoid in Form eines Trockenpulversystems auf den Markt gebracht. Es wurden vorgeschriebene Dosen von 400-1600 mcg pro Tag (Kelly, 1998b) mit einem pulmonalen Abgabeverhältnis von 32 % (16-59 %) für DPI und 15 % (3-47 %) für das in Europa verkaufte MDI (Astra-USA, 1997) beschrieben. Ungefähr 89 % einer oralen Dosis von Budesonid unterliegen einem ersten Metabolismus, der zu einer oralen Bioverfügbarkeit von 11 % führt (Thorsson et al., 1994).
Budesonid besitzt eine höhere Rezeptor-Bindungsaffinität (RDA = 935) als TA und eine höhere Proteinbindung (88 %) (Thorsson et al., 1994). Sein Verteilungsvolumen im stabilen Zustand beträgt 183 l, was auf eine hohe Gewebeaffinität hinweist. Budesonid ist ein Arzneimittel mit einem sehr hohen hepatischen Extraktionsverhältnis und einer hohen Clearance (84 l/h) nahe dem hepatischen Blutfluss. Die Plasma-Halbwertszeit von Budesonid beträgt 2,8 Stunden und ist ungefähr die gleiche nach intravenöser Verabreichung und Verabreichung durch Inhalation, was eine schnelle Auflösungs- und Absorptionsgeschwindigkeit in der Lunge widerspiegelt (Ryrfeldt et al., 1982). Ebenso beschrieben Thorsson et al. (1994) einen C_max-Wert von 3,5 nmol/l 0,3 Stunden nach Inhalation über "Turbohaler" und einen C_max-Wert von 2,3 nmol/l 0,5 Stunden nach Inhalation über MDI, was zeigt, dass eine Auflösung des Trockenpulvers nicht geschwindigkeitsbegrenzend ist.
Es wurde gezeigt, das Budesonid eine schnelle Auflösungsgeschwindigkeit in der Lunge von Ratten (Chanoine et al., 1991) und Menschen (Ryrfeldt et al., 1982) aufweist. Durch Herabsetzen der pulmonalen Freisetzung durch Einkapselung in Mikrosphären oder Liposomen wird somit eine Verbesserung der Lungenselektivität erwartet. Die Lungen-Absorptionsgeschwindigkeit von mikronisiertem Budesonid in Suspension war vergleichbar mit der von Budesonid in Lösung unter Verwendung isolierter perfundierter Rattenlungen (Ryrfeldt et al., 1989), wobei lediglich ein marginaler Unterschied der Lungen-Absorptionsgeschwindigkeit vorlag. Wenn jedoch Budesonid-21-Palmitat in Liposomen eingearbeitet wurde, zeigte das Budesonid eine verlängerte Retentionszeit (Halbwertszeit = 6 Stunden) nach intratrachealer Verabreichung (Brattsand and Axelsson, 1997). Jedoch weisen einige Studien darauf hin, dass ein Teil der Budesonid-Dosis im Lungengewebe länger als andere Steroide zurückgehalten wird, da es mit langkettigen Fettsäuren (meistens Ölsäuren) innerhalb der Zellen Konjugate bildet (Tunek et al., 1997). Derartige Konjugation scheint nicht mit Beclomethason-Dipropionat, Fluticason-Propionat oder anderen inhalierten Glucocorticoiden aufzutreten. Budesonid-Fettsäure-Konjugate wirken als ein intrazelluläres Lager des inaktiven Arzneimittels, da lediglich freies Budesonid an den Glucocorticoid-Rezeptor bindet. Diese Depotwirkung wird derzeit nicht in direkten Zusammenhang mit einem Anstieg der therapeutischen Wirkung gebracht.
4.8 FLUTICASON-PROPIONAT (FP)
FP ist kommerziell als "Flovent MDI" (Glaxo-Wellcome) und "Diskhaler DPI" (Glaxo-Wellcome) erhältlich. Es werden Dosen von 100-200 mcg/Tag bei Kindern, 200-500 mcg/Tag bei Erwachsenen mit leichtem Asthma, 500-1000 mcg/Tag bei Erwachsenen mit mittelschwerem Asthma und 1000-2000 mcg/Tag bei Erwachsenen mit schwerem Asthma empfohlen (Meibohm et al., 1998). Nach der Inhalation werden 26 % der MDI-Dosis oder 15 % der DPI-Dosis an die Lunge abgegeben (Möllmann et al., 1998), während der Hauptteil auf die oropharyngeale Region trifft und verschluckt wird. Fluticason-Propionat unterliegt einem intensiven ersten Metabolismus, was zu einer oralen Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % und einer Gesamt-Bioverfügbarkeit nach der Inhalation von 10-15 % führt (Falcoz et al., 1996a; Andersson et al., 1993). Die Absorption des lipophilen Fluticason-Moleküls ist langsam (MAT von 4,9 Stunden), was zu einer verlän gesten Retention in den Lungen und geringeren Plasma-Peak-Konzentrationen führt (Derendorf, 1997).
Fluticason-Propionat besitzt eine hohe RBA von 1800 und eine hohe Plasma-Proteinbindung von 90 % (Meibohm, 1998) im Vergleich zu TA und BUD. Das Verteilungsvolumen von Fluticason-Propionat im stabilen Zustand (Vd₅₅) beträgt 318 l, was mit der hohen Lipophilizität des Moleküls übereinstimmt (Mackie et al., 1996). Die schnelle hepatische Clearance von 66 l/h minimiert systemische Nebenwirkungen, wobei nahezu 87-100 % des Arzneimittels mit dem Stuhl und 3-40 % als inaktive 17-Carbonsäure ausgeschieden werden (Holliday et al., 1994).
Nach intravenöser Verabreichung folgt FP einem dreigliedrigen Körpermodell, wobei seine terminate Halbwertszeit im Bereich von 7,7-8,3 Stunden liegt (Mackie et al., 1996). Die Absorption von FP im Menschen ist langsamer als von TA und BUD und damit in den Lungen insgesamt der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt; im Ergebnis wurden terminate Halbwertszeiten von 10 Stunden nach der Inhalation beschrieben (Thorsson et al., 1997). In einer neueren Studie wurde gezeigt, dass der t_1/2-Wert dosisabhängig ist und in einem Bereich von 5,2-7,4 Stunden mit einem Mittelwert von 6,0 ± 0,7 Stunden liegt (Möllmann et al., 1998). Die beschriebenen Werte für die mittlere Verweilzeit von FP nach Verabreichung durch Inhalation, berechnet anhand des Bereichs unter der ersten Momentenlinie (AUMC) geteilt durch AUC, liegt bei durchschnittlich 9,1 ± 1,1 Stunden (im Bereich von 7,8-11 Stunden) (Möllmann et al., 1998). Die mittlere Absorptionszeit nach der Inhalation von FP wurde mit 3,6-6,8 Stunden mit einem Mittelwert von ungefähr 5,0 Stunden bestimmt (Möllmann et al., 1998).
4.9 FORMULIERUNGSABHÄNGIGE FAKTOREN
Zuführungsvorrichtungen, wie beispielsweise Trockenpulver-Inhalatoren und Dosierungs-Inhalatoren, wurden in den letzten Jahren derart verbessert, dass die Abgabe an die Lunge in einem Bereich von 10 % bei konventionellen Zuführungssystemen bis zu 40 % bei den kürzlich entwickelten Vorrichtungen der dritten Generation (Newman et al., 1997) liegen kann. Im Allgemeinen sind pulmonale Zuführungsvorrichtungen mit hoher pulmonaler Abscheidung vorteilhaft zum Erreichen einer gezielten pulmonalen Freisetzung; jedoch ist eine effiziente Zuführung nicht so entscheidend für Substanzen mit geringer oraler Bioverfügbarkeit, da systemische Nebenwirkungen durch das oral absorbierte Arzneimittel unbedeutend sind (Hochhaus et al., 1997).
Durch PD/PD-Simulationen konnte gezeigt werden, dass eine gezielte pulmonale Freisetzung von der Dosis abhängig ist. Bei geringen Dosen werden pulmonale und systemische Rezeptoren kaum besetzt, wobei geringe Unterschiede zwischen pulmonalen und systemischen Rezeptoren vorliegen. Pulmonale Rezeptoren werden bei höheren Dosen abgesättigt, während systemische Level zu gering sind, um eine signifikante Rezeptorbindung zu zeigen. Ab einem bestimmten Punkt führt eine weitere Erhöhung der Dosis nicht zu einem weiteren Anstieg der Rezeptor-Besetzung. Jedoch gelangt eine größere Menge an Arzneimittel in den systemischen Kreislauf, was zu einem Anstieg der Besetzung systemischer Rezeptoren und einem Verlust an gezielter pulmonaler Freisetzung führt. Somit führen sowohl geringe als auch hohe Dosen an Glucocorticoid zu einer engen Überlagerung (Superimposition) der Lungen- und Leberrezeptor-Besetzung und folglich zu einer geringen pulmonalen Wirkstofffreisetzung. Diese Simulationen weisen darauf hin, dass es ein Dosis-Optimum gibt, bei dem eine maximale pulmonale Selektivität beobachtet wird. Obwohl anscheinend dieses Dosisoptimum nicht notwendigerweise direkt auf eine klinische Antwort bei Asthma mit variierender Schwere hinweist, zeigen diese Beziehungen deutlich, dass eine Überdosierung und Unterdosierung stets mit einer verminderten gezielten pulmonalen Freisetzung einhergehen.
Interessanterweise wurde einer der predominanten Faktoren, der für die gezielte Freisetzung in der Lunge verantwortlich ist, die mittlere Verweilzeit in der Lunge, nicht intensiv bewertet. Die pulmonale Verweilzeit wird durch die Freisetzungsgeschwindigkeit der inhalierten Partikel aus einem inhalierten Feststoff (Pulver) oder einem alternativen Abgabesystem, wie beispielsweise Liposomen, der Absorptionsgeschwindigkeit des gelösten Arzneimittels über die pulmonalen Membranen und die mukoziliäre Clearance, welche Arzneimittelpartikel aus den oberen Bereichen der Lunge entfernen kann, bestimmt. Die Absorption über Membranen ist ein schneller Prozess bei lipophilen Glucocorticoiden (Burton and Schanker, 1974), und, folglich, ist die Auflösungsgeschwindigkeit eines Glucocorticoid-Pulvers die Hauptdeterminante zur Regulierung der pulmonalen Verweilzeit. Simulationen unter Verwendung eines kürzlich entwickelten PD/PD-Modells zeigten, dass bei Inhalationsprodukten mit sehr schnellen Freisetzungskinetiken – eine Lösung würde dieses Extrem darstellen – keine gezielte Freisetzung aufgrund der sehr schnellen Absorption von der Lunge in den systemischen Kreislauf beobachtet wird. Mit verminderter Freisetzungsgeschwindigkeit (Auflösungsgeschwindigkeit) wird die gezielte Freisetzung in den Lungen erhöht, wie durch eine Dissoziation der pulmonalen und systemischen Rezeptor-Besetzungen gezeigt wird. Eine weitere Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit führt folglich zu einer Verminderung der gezielten pulmonalen Freisetzung, da ein signifikanter Anteil des Arzneimittels über die mukoziliäre Clearance entfernt wird und nach Verschlucken für die orale Absorption verfügbar ist. Somit sollten inhalierte Glucocorticoide bestimmte Auflösungs- oder Freisetzungseigenschaften aufweisen, um eine signifikante gezielte Freisetzung (Targeting) zu zeigen.
4.10 KONTROLLIERTE FREISETZUNG
Es wurde gezeigt, dass Einkapselung von Glucocorticoiden in Liposomen zu einer Verstärkung der therapeutischen Wirksamkeit führen kann, wobei ihre Toxizität reduziert und ihre therapeutische Wirkung verlängert wird (Brattsand and Axelsson, 1997; Suarez et al., 1998). Weitere Verfahren zum Erhalt kontrollierter Freisetzung in die Lungen, wie beispielsweise polymere Mikrosphären und Mikroeinkapselungstechniken (Zeng et al., 1995), sind in diesem Abschnitt beschrieben.
4.11 BIOLOGISCH ABBAUBARE MIKROSPHÄREN
Biologisch abbaubare Polymere wurden in einer großen Anzahl biomedizinischer Anwendungen, beispielsweise als resorbierbare Nahtmaterialien, innere Fixierungsvorrichtungen, abbaubare Stützgewebe zur Geweberegeneration und Matrizes für die Arzneimittelzuführung, verwendet. Die Biokompatibilität dieser Polymeren wurde beschrieben (Therin et al., 1992). Es stellte sich heraus, dass verschiedene synthetische und natürliche Polymere eine minimale Entzündungsantwort in verschiedenen Implantationsstellen hervorrufen (Zeng et al., 1995).
Die Vorteile von Mikrosphären gegenüber Liposomen sind beispielsweise ein weiterer Größenbereich, höhere Stabilität und Haltbarkeit und längere Verweilzeit in vivo (bis zu 6 Monaten) (Zeng et al., 1995). Biologische Abbaubarkeit liegt bei Materialien vor, die durch natürliche Mittel, beispielsweise enzymatischen oder hydrolytischen Abbau, abgebaut werden können (Chu et al., 1995). Der biologische Abbau von Polymilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA) und ihren Copolymeren Poly(Lactid-co-Glycolid) (PGLA) ergibt die natürlichen Abbauprodukte Milchsäure und Glykolsäure, die in den Trikarbonsäurezyklus geschleust und ausgeschieden werden (Edwards et al., 1997).
Obwohl in verschiedenen Veröffentlichungen inhalierte Mikrosphären-Präparationen mit Verbesserungen hinsichtlich gezielter und andauernder Arzneimittelfreisetzung beschrieben wurden, gibt es keine Berichte in Bezug auf zyklische Glucocorticoid-Mikrosphären. Es wurde ge zeigt, dass PLGA-Mikrosphären von Isoproterenol, einem betaagonistischen Bronchodilator, die intratracheal Ratten verabreicht wurden, die Bronchienverengung über 12 Stunden, im Gegensatz zu 30 Minuten bei Verabreichung von freiem Isopreterol, verbessern (Lai et al., 1993). Die Herstellung großer, poröser Partikel aus PLGA-eingekapseltem Testosteron und Insulin durch Doppel-Emulsions-Lösungsmittelverdampfung zeigte Wirkungen bis zu 96 Stunden, wobei die Abscheidung verbessert wurde (Edwards et al., 1997). Es wurde gezeigt, dass die Langzeitfreisetzung von 2 % Rifampicin aus PLGA-Mikrospähren über 3-7 Tage in Guinea-Schweinen Mycobakterien-Infektion in Macrophagen reduziert (Hickey et al, 1998). Unglücklicherweise begrenzten geringe Einkapselungseffizienzen (< 40 %) und das Auftreten von Akkumulation von langsam abgebauten Polymeren in den Lungen bei Langzeitverwendung die therapeutische Anwendung polymerer pulmonaler Langzeitfreisetzungssysteme.
4.12 MIKROEINKAPSELUNG
Der Bereich der Mikroeinkapselung ist relativ neu und wurde zunächst auf Lösungsmittelverdampfungstechniken begrenzt (Thies, 1982; Manekar et al., 1992; Conti et al., 1992; Gopferich et al., 1994). Derzeit existieren verschiedene Wege, industrielle Beschichtungen auf Partikel aufzubringen; hauptsächlich geschieht das durch Aufsprühtechnologien (Gopferich et al., 1994). Pranlukast, ein Luekotrien-Inhibitor, eingekapselt mit Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC)-Nanoshpären, die durch Sprühtrocknen hergestellt wurden, zeigte eine Verbesserung der Inhalationseffizienz, jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Auflösungsgeschwindigkeit (Kawashima et al, 1998). Der Nachteil des Aufbringens von Beschichtungen in Mikrometer-Dicke (10-100 Mikrometer Dicke) zur Langzeitfreisetzung (Glatt, 1998) ist, dass große Mengen an Lösungsmittel unter starker Durchlüftung getrocknet werden müssen, und dass ein Anstieg der Partikelgröße die Inhalationseffizienz reduziert (Zeng et al., 1995; Talton, 1999).
5.0 BEISPIELE
Die folgenden Beispiele zeigen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung. Ein Fachmann auf dem Gebiet sollte erkennen, dass die in den folgenden Beispielen offenbarten Verfahren Techniken darstellen, bei denen sich herausstellte, dass sie zur Durchführung der Erfindung gut geeignet sind; sie können somit als bevorzugte Ausführungsformen betrachtet werden. Für einen Fachmann auf dem Gebiet ist es jedoch in Anbetracht der vorliegenden Offenbarung offensichtlich, dass eine Reihe von Änderungen in den spezifischen, offenbarten Ausführungsformen vorgenommen werden können und dennoch ein ähnliches oder gleiches Ergebnis erhalten wird.
5.1 BEISPIEL 1
Derzeit werden Trockenpulver-Inhalatoren (DPI's) verwendet, um den Lungen verschiedene Arzneimittel lokal oder systemisch zuzuführen. Obwohl derzeitige Formulierungen und Zuführungssysteme geeignet für pulmonale Arzneimitteltherapie sind, sind sie begrenzt durch potentielle Probleme hinsichtlich der pulmonalen Abscheidungseigenschaften sowie der Verweilzeit des Arzneimittels nach der Inhalation (Hochhaus et al., 1997). Zuvor wurden Liposomen als ein Modellsystem für Langzeitfreisetzung verwendet, wobei eine wesentliche Verbesserung der gezielten pulmonalen Freisetzung bei Ratten vorlag (Suarez et al., 1998). Es wurden Liposomen und Mikrosphären als Abgabesysteme für Langzeitfreisetzung in der Lunge untersucht (Zeng et al., 1995; Edwards et al., 1997); aufgrund komplizierter Herstellung und komplizierter Nassverfahren wurde jedoch eine neue Trockenbeschichtungstechnik, die zuvor für konstruierte Partikel entwickelt worden war und die gepulste Laserabscheidung (PLD) verwendet, vorgeschlagen (Fitz-Gerald, 1998). Es wird vorgeschlagen, dass die Modifizierung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus Trockenpulvern durch Aufbringen einer biologisch abbaubaren Polymerbeschichtung die pulmonale Verweilzeit deutlich verstärkt und somit die gezielte pulmonale Freisetzung verbessert.
In den vergangenen Jahren entwickelte sich die gepulste Laserablations- (PLD) Technik zu einem der einfachsten und vielseitigsten Verfahren zur Abscheidung von dünnen Filmen auf einer großen Anzahl von Materialien (Chrisey and Hubler, 1994). Die stöchiometrische Entfernung der Teilchenbestandteile (Spezies) von dem Target während der Ablation (d. h., einem Monomeren und Nanocluster eines Polymeren) von einem Polymer-Target sowie die relativ kleine Anzahl von Regulierungsparametern sind die zwei Hauptvorteile der PLD gegenüber einigen der anderen physikalischen Aufdampftechniken. Bisher wurden keine Studien durchgeführt, die biologisch abbaubare Polymere als Beschichtungsmaterialien bei der PLD verwenden; darum wurde ein Vergleich der molekularen Struktur der abgeschiedenen Filme mit dem Ausgangsmaterial durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Polymerstruktur nach der Abscheidung intakt bleibt.
In diesem Abschnitt wird die Verwendung von PLD zum Abladieren eines Targets aus einem biologisch abbaubaren Polymeren, Poly(Lactid-co-Glykolid) (PLGA 50:50), zur Beschichtung von mikronisierten Budesonid (BUD)-Arzneimittelpartikeln in 10- (BUD10) und 25- (BUS25) Minuten-Durchläufen beschrieben. Die Charakterisierung der auf den Siliciumscheiben oder Objektträgern abgeschiedenen Filme wurde unter Verwendung von SEM, FTIR und NMR durchgeführt, um die Polymerstruktur und Morphologie zu charakterisieren. Die beschichteten Pulver BUD10 und BUD25 wurden in vitro getestet, um Unterschiede in den Auflösungsgeschwindigkeiten festzustellen. Die beschichtete Arzneimit telformulierung BUD25 wurde in vivo intratracheal Ratten verabreicht, um die Plasmakonzentration und die Verbesserung der gezielten pulmonalen Freisetzung festzustellen. Der Vergleich der Plasmakonzentrationen der beschichteten Pulver mit unbeschichteten BUD-Pulvern nach intratrachealer Verabreichung und einer intravenös verabreichten BUD-Lösung sowie mit FP nach IT-Verabreichung wurden durchgeführt, um die Absorptionsgeschwindigkeiten zu vergleichen. Schließlich wurde die gezielte pulmonale Freisetzung beschichteter BUD25-Pulver nach IT-Verabreichung mit der pulmonalen Freisetzung unbeschichteter BUD- und FP-Pulver nach IT-Verabreichung und von BUD-Lösung nach IV-Verabreichung verglichen. Es wurde eine Verifizierung des auf der Siliciumscheibe abgeschiedenen Polymeren unter Verwendung von NMR und FTIR durchgeführt, um die molekulare Struktur zu charakterisieren. Eine beschichtete Partikelformulierung aus Budesonid (BUD25) mit langsameren Auflösungseigenschaften in vitro wurde in vivo Ratten verabreicht, um Unterschiede in der Absorption und der pulmonalen Freisetzung zu beobachten.
Obwohl der Vergleich der Partikelgröße und Morphologie unter Verwendung von SEM mehr qualitativ als quantitativ war, zeigten SEM-Mikrophotographien der polymeren Beschichtungen nach der Abscheidung die relative Dicke im Nanometerbereich der Beschichtungen, die unter Verwendung der PLD-Technik aufgebildet wurden. SEM-Mikrophotographien des auf den Siliciumscheiben zu verschiedenen Durchlaufzeiten abgeschiedenen Polymeren zeigten, dass Tröpfchen mit einer Größe von 100 Nanometer oder darunter abgeschieden wurden und nach einigen Minuten eine kontinuierliche Beschichtung bildeten. Der Vergleich unbeschichteter Partikel mit beschichteten Partikeln durch SEM-Mikrophotographien zeigte keinen sichtbaren Unterschied in der Partikelgröße nach dem Beschichten; dies ist jedoch mit Standardtechniken im Nanometerbereich schwierig zu quantifizieren. Es müssen wei tere Analysen durchgeführt werden, um die Beschichtungsstruktur und Dicke genau zu quantifizieren; eine HPLC-Analyse aufgelöster beschichteter Pulver in Lösung im Vergleich zu reinem Pulver zeigte jedoch eine Polymermasse von weniger als 0,1 Gew.-%.
Die Analyse der Polymerproben unter Verwendung von FTIR und NMR bestätigte, dass das abgeschiedene Polymere seine molekulare Struktur nach der Abscheidung beibehält. Durch FTIR-Analyse konnte erfolgreich bestätigt werden, dass sich die Hauptzusammensetzungs-Peaks des Polymer-Rückgrats nach der Abscheidung nicht dramatisch änderten. Die Charakterisierung unter Verwendung von NMR zeigte außerdem ähnliche charakteristische Peaks bei auf Siliciumscheiben abgeschiedener PLGA und Ausgangs-PLGA. Beide Techniken waren nicht vollständig quantitativ, da die Sensitivität und die Scans von der Menge des verwendeten Materials abhängen, und, wie oben erwähnt, nur eine kleine Menge des Polymeren unter Verwendung dieser Technik abgeschieden wird.
Die Auflösungsanalyse in vitro von BUD10 (10-minütige Beschichtung) und BUD25 (25-minütige Beschichtung) zeigte zweiphasische Auflösungsgeschwindigkeiten mit T_50% von 29 bzw. 60 Minuten. Es scheint eine frühe Freisetzung unbeschichteten Arzneimittels in den ersten 5 Minuten und dann eine langsame Freisetzung des Arzneimittels aus den beschichteten Partikeln über 1-2 Stunden stattzufinden. Diese Freisetzung kann vorteilhaft sein, um sofort therapeutische Level zu erhalten, während der beschichtete Anteil, der über 1-2 Stunden freigesetzt wird, Konzentrationen nahe dem therapeutischen Level länger freisetzt, wobei das systemische Überlaufen (Spillover) reduziert wird.
In Ratten-Studien trat die höchste Plasmakonzentration von BUD25 nach intratrachealer Verabreichung nach 1,0 Stunden (vs. 0,5 Stunden bei freien Pulvern) auf. Während der AUC-Wert anscheinend höher ist als bei freien BUD-Pulvern, zeigte eine Verifizierung der Pul ver-Formulierungen einen ungefähr zweifachen Anstieg in der Dosis, die Ratten verabreicht wurde. Der MAT-Wert wurde mit 0,8 Stunden vs. 0,3 Stunden für das freie Pulver berechnet, und ist somit interessanterweise ähnlich der Auflösungs-Halbwertszeit von 1,0 Stunden in vitro. Obwohl diese Änderung der in-vitro-Auflösung und in-vivo-Absorptionsgeschwindigkeit eine Verbesserung darstellt, sollten weitere Studien durchgeführt werden mit Beschichtungen mit längerer Auflösungsgeschwindigkeit, um den Einfluss von Auflösungsgeschwindigkeit auf die Absorptionsgeschwindigkeit und die pulmonale Freisetzung zu verstehen.
Die Rezeptor-Bindungsprofile in Ratten für BUD25 zeigten eine Verbesserung der pulmonalen Wirkstofffreisetzung gegenüber freien BUD-Pulvern in der Lunge vs. Leber und Lunge vs. Niere und eine höhere pulmonale Wirkstofffreisetzung als FP bei Vergleich der Rezeptor-Bindungsprofile in der Lunge vs. Niere. Außerdem stieg der pulmonale MET-Wert um nahezu 2 Stunden auf 5,5 Stunden im Vergleich zu 3,6 Stunden beim freien Pulver an. In Anbetracht der Verbesserung der pulmonalen Wirkstofffreisetzung nur durch die Änderung der Auflösungsgeschwindigkeit von Budesonid ist es sehr wahrscheinlich, dass die Erhöhung der gezielten pulmonalen Freisetzung beschichteter BUD25-Pulver durch die Regulierung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Budesonid in die Lunge erreicht wird.
Derzeit besteht ein großes Interesse an der kontrollierten Freisetzung von Biotechnologie- und Gentherapie-Mitteln in die Lungen (Edwards et al., 1997). Es wurden weitere Techniken, einschließlich Mikrosphären mit geringer Dichte (Edwards et al., 1997), sprühbeschichtete Mikropartikel (Witschi and Mrsny, 1999), konventionelle Mikrosphären (Pillai et al., 1998) und Liposomen (Brattsand and Axelsson, 1997; Suarez et al., 1998) untersucht; derzeit haben sie jedoch keine Zulassung durch die Nahrungs- und Arzneimittelbehörde. Es wurden Anstiege der pulmonalen Halbwertszeiten bis zu 18 Stunden von lokal wirksamen Mitteln in Liposomen-Fomulierungen gezeigt (Fielding and Abra, 1992; McCullough and Juliano, 1979). Insbesondere zeigten die Plasmakonzentrationsprofile und die gezielte pulmonale Freisetzung von Liposomen-eingekapseltem Triamcinolon-Acetonid-Phosphat einen Anstieg in der Hauptabsorptionszeit bei liposomaler Freisetzung (5,6 Stunden), was zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der gezielten pulmonalen Freisetzung führt (Suarez et al., 1998). Obwohl die hierin dargestellten PLGA-beschichteten Budesonid-Trockenpulver lediglich zu einem Anstieg der MAT von 0,8 Stunden im Vergleich zu unbeschichtetem Budesonid führten, wurde trotzdem eine statistisch signifikante Erhöhung der gezielten pulmonalen Freisetzung beobachtet. Dies weist darauf hin, dass kleine Veränderungen der Freisetzungsgeschwindigkeit pulmonaler Arzneimittelformulierungen die beobachteten lokalen vs. systemischen Wirkungen verstärken (Talton, 1999).
5.2 BEISPIEL 2
Es wurden verschiedene Beschichtungen aus Poly(Lactid-co-Glycolid) (PLGA) auf mikronisierten TA-Partikeln, einem weiteren derzeit verwendeten Asthma-Arzneimittel, unter ähnlichen Beschichtungsbedingungen abgeschieden, um die Langzeitfreisetzungs-Auflösungs-Profile zu untersuchen. Die Beschichtungen lagen in Nanometer-Größenbereichen vor und verlängerten die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels über 24 Stunden hinaus, wie in 6 dargestellt.
Die beschichteten TA2-Pulver (beschichtet bei 2 Hertz) erreichten 90%ige Freisetzung nach ungefähr 12 Stunden, und die beschichteten TA5-Pulver (beschichtet bei 5 Hertz) erreichten 90%ige Freisetzung über 24 Stunden hinaus. Dies wurde mit unbeschichtetem mikronisiertem TA verglichen, welches eine 90%ige Freisetzung nach ungefähr 2 Stunden erreichte (7).
Die Bestimmung der aerodynamischen Partikelgröße der beschichteten Pulver unter Verwendung eines Anderson-Mark-II-Kaskaden-Impaktors zeigte keine statistisch signifikante Zunahme der Partikelgröße. Außerdem zeigte die einatembare Fraktion (Stufen 3 bis 5) des beschichteten TA eine erhöhte Abscheidung im Vergleich zu unbeschichtetem TA, obwohl dies statistisch nicht signifikant war.
Es wurde in vitro das Überleben und die Proliferation von alveolaren Rattenzellen bei verschiedenen Konzentrationen beschichteter vs. unbeschichteter Arzneimittel unter Verwendung eines kolorimetrischen Essays auf Tetrazoliumbasis (MTT) verglichen. Die Lebensfähigkeit der Zellen nahm ab, wenn die Zellen über einen längeren Zeitraum mit hohen Konzentrationen inkubiert wurden, wobei kein signifikanter Unterschied in der Zelltoxizität zwischen unbeschichtetem und beschichtetem TA bestand.
5.3 BEISPIEL 3
Das Mycobakterium tubercuiosis (MTB) ist das am häufigsten vorliegende infektiöse Agens, das ein Drittel der Weltbevölkerung infiziert. Eine Coinfektion von Tuberkulose (TB) und dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) liegt in einer beträchtlichen Anzahl neuer TB-Fälle vor. Besonders gefährlich ist das Auftreten multipler arzneimittelresistenter (MDR) Stämme, die die Verbreitung und Infektionsmöglichkeiten dieser in der Luft befindlichen Mikroorganismen erhöht. Aus diesem Grund besteht ein Bedarf an der Entwicklung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Formulierungen, die effektiver bei der lokalen Behandlung dieser Erkrankung sind. Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von mikroeingekapselten Arzneimittelpartikeln, enthaltend Rifampicin, und ihre Abgabe an die Lungen an spezifische alveolare Ziel-Makrophagen, die Wirtszellen dieser Organismen.
Die MTB-Bazillen werden im Allgemeinen eingeatmet und gelangen in die alveolaren Makrophagen über eine spezifische Bindung und anschließende Aufnahme (Fenton, 1996). Von den Lungen ausgehend wird der Mikroorganismus durch das Blut zu anderen Organen geleitet; die primäre Infektionsstelle und die höchste Konzentration an infizierten Zellen liegt jedoch in den Lungen vor. Im Allgemeinen ist eine orale Therapie von 450-600 mg Rifampicin pro Tag die erste Therapie bei Tuberkulose. Anders als bei der Behandlung von Asthma existieren derzeit keine inhalierbaren Formulierungen für die TB-Therapie; es wurden jedoch Mikrosphären-Präparationen untersucht, die Wirksamkeit in Guinea-Schweinen zeigten (Hickey, 1998). Zudem wurde gezeigt, dass Langzeit-Freisetzung inhalierter Glucocorticoide in Asthma-Therapien, wie beispielsweise Triamcinolon-Acetonid und Budesonid, verbesserte lokale Wirkungen vs. systemische Wirkungen aufweisen. Während die Inhalationstherapie verwendet wird, um signifikante pulmonale Wirkungen zu erzielen und gleichzeitig die systemischen Nebenwirkungen zu reduzieren, existieren eine Anzahl von Faktoren, die für eine optimierte, gezielte pulmonales Freisetzung berücksichtigt werden müssen. Dazu zählen geringe orale Bioverfügbarkeit, hohe systemische Clearance und deutliche pulmonale Abscheidung (Hochhaus, 1997). Der wichtigste Faktor, der in der Literatur vernachlässigt wurde, ist die langsame pulmonale Absorption des abgeschiedenen Arzneimittels.
Die Partikelgröße von kommerziell erhältlichem Rifampicin liegt im Bereich von etwa 100 bis etwa 500 Mikrometern. Unter Verwendung eines Mahlverfahrens, das darin besteht, dass ein Luftstrahl in einer kleinen Kammer das Arzneimittel durchschlägt (im Wesentlichen dadurch, dass die Partikel aneinander stoßen und auseinanderbrechen), stellten die Erfinder Partikel mit einem mittleren Durchmesser von etwa 1 bis etwa 5 Mikrometer her. Ungefähr 25 % der Partikel besaßen eine Größe über 5 Mikrometer, ungefähr 50 % lagen in dem Bereich von et wa 1 bis etwa 5 Mikrometer vor, und 25 % der Partikel waren kleiner als etwa 1 Mikrometer. Diese Verhältnisse können durch Regulierung der Laufzeit und des Drucks des Luftstrahls in der Mühle verändert werden.
500 mg der Fraktion mit 1 bis 5 Mikrometer Größe wurden ausgewählt und 10 Minuten unter Verwendung des oben beschriebenen Laser-ablationsverfahrens beschichtet. Die in-vitro-Auflösung des beschichteten Rifampicins erreichte nach 6 Stunden 90%ige Freisetzung, während nicht beschichtetes RIF schnell freigesetzt wurde und eine 90%ige Freisetzung innerhalb von 15 Minuten erreichte (8). Ähnlich zu TA erhöhte sich die Partikelgröße nicht signifikant nach der Beschichtung, und es zeigte sich kein Unterschied in der Lebensfähigkeit der Zellen nach Inkubation im Vergleich zu unbeschichteten Pulvern in vergleichbaren Konzentrationen.
6.0 LITERATURHINWEISE

Adjei and Ganen, "Pulmonary delivery of peptide drugs: effect of particle size on bioavailability of leuprolide acetate in healthy male volunteers," Pharm. Res., 7(6):565-69, 1990.
Adkins, J. C. and D. McTavish, "Salmeterol. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of children with asthma." Drugs 54(2):331-54, 1997.
Agertoft and Pedersen, "Importance of the inhalation device on the effect of budesonide," Arch. Dis. Child, 69(1):130-33, 1993.
Agertoft and Pedersen, "Influence of spacer device on drug delivery to young children with asthma," Arch. Dis. Child, 71(3):217-14, 1994.
Ahrens, Lux, Bahl and Han, "Choosing the metered-dose inhaler spacer or holding chamber that matches the patient's need: evidence that the specific drug being delivered is an important consideration," J. Allergy Clin. Immunol., 96(2):288-94, 1995.
Allera and Wildt, "Glucocorticoid-recognizing and -effector sites in rat liver plasma membrane. Kinetics of corticosterone uptake by isolated membrane vesicles – II. Comparative influx and efflux," J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 42(7):757-71, 1492.
Andersson, Brattsand, Dahlström and Edsbaecker, "Oral availability of fluticasone propionate," Br. J. Clin. Pharmac., 36:135-36, 1993.
Astra-USA, "Budesonide Inhalation powder: 200 and 400 mg/dose (Pulmicort Turbohaler) NDA20-441," Clin. Pharmacol. Biopharm. Rev., 1-51, 1997.
Bamberger, Bamberger, de Castro and Chrousos, "Glucocorticoid receptor beta, a potential endögenous inhibitor of glucocorticoid action in humans," J. Clin. Invest., 95(6):2435-41, 1995.
Barnes and Pedersen, "Efficacy and safety of inhaled carticosteroids in asthma," Am. Rev. Respir. Dis., 148:S1-S26, 1993.
Barnes et al., "Worldwide clinical experience with the first marketed leukotriene receptor antagonist," Chest, 111(2 Suppl):52S-60S, 1997.
Barnes, "Asthma: New therapeutic approaches," Br. Med. Bull., 48(1):231-47, 1992.
Barnes, "Inhaled glucocorticoids for asthma," N. Engl. J. Med., 332:868-75, 1995.
Barnes, "Inhaled glucocorticoids: new developments relevant to updating of the asthma management guidelines," Respir. Med., 90(7):379-84, 1996.
Barnes. "Molecular mechanism of steroid action in asthma," J. Allergy Clin. Immunol., 97:159-68, 1996.
Barnes, "Molecular mechanisms of antiasthma therapy," Ann. Med., 27(5):531-35, 1995. Barnes, "New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma," J. Allergy Clin. Immunol.. 86(6):1013-26, 1989a.
Barnes, "Our changing understanding of asthma," Resp. Med., 83:S17-23, 1989b.
Barry, "The effect of delay, multiple actuations and spacer static change on the in vitro delivery of budesonide from the Nebuhaler," Br. J. Clin. Pharmacol., 40(1):76-78, 1995.
Baxter, Rousseau, Higgins and Tomkins, "Mechanism of glucocorticoid hormone action and of regulation of gene expression in cultured mammalian cells," in "The Biochemistry of Gene Expression in Higher Organism," Pollack and Wilson Lee (eds.), Australian New Zealand Book, Sidney, pp. 206-24, 1973.
Beato, Rousseau and Feigelson, "Correlation between glucocorticoid binding to specific liver cytosol receptors and enzyme induction," Biochem. Biophys. Res. Commun., 47:1464-72, 1972.
Becker and Grass, "Suppression of phagocytosis by dexamethasone in macrophage culture: Inability of arachidonic acid, indomethacin, and nordihydroaiaretic acid to reverse the inhibitory response mediated by a steroid-inducible factor," Int. J. Immunapharmac., 7:839-47, 1 85.
Blaiss, "New pharmacologic agents in the treatment of asthma," Allergy Proc., 14(1):17-21, 1993.
Blanchet, Fischer, Jackson, Shah and Gardner, "Laser ablation and the productioqn of polymer films," Science, 262:719-21, 1993.
Bloemena, Weinreich and Schellekens, "The influence of prednisolone on the recirculation of peripheral blood lymphocytes in vivo," Clin. Exp. Imm., 80:460-66, 1990.
Borgström and Nilsson, "A method for determination of the absolute pulmonary bioavailability of inhaled drugs: Terbutaline," Pharm. Res., 7(10):1068-70, 1990.
Braat, Oosterhuis, Koopmans, Meewis and VanBoxtel, "Kinetic-dynamic modeling of lymphocytopenia induced by the combined action of dexamethasone and hydrocortisone in humans, after inhalation and intravenous administration of dexamethasone." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262(2):509-15, 1992.
Brain and Valberg, "Deposition of aerosol in the respiratory tract," Am. Rev. Respir. Dis., 120(6):1325-73, 1979.
Brattsand and Axelsson, "Basis of airway selectivity of inhaled glucocorticoids." in "Inhaled glucocorticoids in asthma," Schleimer, Busse and O'Byrne (eds.), Marcel Dekker, New York, pp. 351-79, 1997.
Brattsand and Selroos, "Current drugs for respiratory diseases," in "Drugs and the Lung," Page and Metzger (eds.), Raven Press, New York, pp. 42-110, 1994.
Brattsand, Thalen, Roempke, Kaellström and Gruvstad, "Influence of 16a, 17a-aeetal substitution and steroid nucleus fluorination an the topical to systemic ratio of giucocorticoid," J. Steroid Biochem., 16:779-86, 1982.
Brogden and McTavish, "Budesonide. An updated review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in asthma and rhinitis," [published errata appear in Drugs, 44(6):1012, 1992 and 45(1):130, 1993], Drugs, 44:375-407, 1992.
Brogden, Heel, Speight and Avery, "Beclomethasone dipropionate. A reappraisal of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy after a decade of use in asthma and rhinitis," Drugs, 28(2):99-126, 1984.
Brown and Schanker, "Absorption of aerosolized drugs from the rat lung," Drug Metab. Dispos., 11(4):355-60, 1983.
Burton and Schanker, "Absorption of corticosteroids from the rat lung," Steroids, 23(5):617-24, 1974.
Burton and Schanker, Steroids, 23:617-24, 1974.
Byron et al., "Aerosol electrostatics. I: Properties of fine powders before and after aerosolization by dry powder inhalers," Pharm. Res., 14(6):698-705, 1997.
Byron, "Prediction of drug residence times in regions of the human respiratory tract following aerosol inhalation," J. Pharm. Sci., 75:433-38, 1986.
Caesaret et al., "Treatment of active Crohn's ileocolitis with oral pH-modified budesonide; Germany Budesonide Study Group," Z. Gastroenterol., 33(5):247-50, 1995.
Chanoine, Grenot, Heldmann and Junien, "Pharmacokinetics of butixcort 21-propionate, budesonide, and beclomethasone diporapionate in the rat after intratracheal, intravenous, and oral treatments," Drug Metab. Dispos., 19(2):546-53, 1991.
Chaplin, Cooper, Segre, Oren, Jones and Nerenberg, "Correlation of flunisolide plasma levels to eosinopenic response to humans," J. Allergy Clin. Immunol., 65:445-53, 1980b.
Chaplin, Rooks, Swenson, Cooper, Nerenberg and Chu "Flunisolide metabolism and dynamics of a metabolite," Clin. Phurmacol. Ther., 27:402-13, 1980a.
Chrisey and Hubler, "Pulsed Laser Deposition of Thin Films," 1:200, 1994.
Chu, Monosov and Amiel, "In situ assessment of cell viability within biodegradable polylactic acid polymer matrices," Biomaterials, 16(18):1381-84, 1995.
Conti, Pavanetto and Genta, "Use of polylactic acid for the preparation of microparticulate drug delivery systems," J. Microencapsul., 9(2):153-66, 1992.
Dahlberg, Thalen, Brattsand, Gustafsson, Johansson, Roemke and Saartrok. "Correlation between chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly active 16a, 17a acetal substituted glucocorticoids," Mol. Pharmacol., 25:70-78, 1984.
Dahlen et al., "Effect of the leukotriene receptor antagonist MK-0679 on baseline pulmonary function in aspirin sensitive asthmatic subjects [see comments]," Thorax, 48(12):1205-10, 1993.
Davies and Morris, "Physiological parameters in laboratory animals and humans [editorial]," Pharm. Res., 10(7):1093-95, 1993.
Demoly, Jaffuel, Sahla, Bousquet, Michel and Godard, "The use of home nebulizers in adult asthma," Respir. Med., 92(4):624-27, 1998.
Derendorf and Moellmann, "Pharmacodynamics of methylprednisolone after single intravenous administration to healthy volunteers," Pharm. Res., 8:263-68, 1991.
Derendorf, "Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety," Respir. Med., 91 Suppl. A:22-28, 1997.
Derendorf, Hochhaus, Meibohm, Möllmann and Barth, "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids," J. Allergy Clin. Immunol., 101(4 Pt 2):S440-46, 1998.
Derendorf, Hochhaus, Möllmann, Barth, Krieg, Tunn and Möllmann, "Receptor-based pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of corticosteroids," J. Clin. Pharmacol., 33(2):115-23, 1993.
Derendorf, Hochhaus, Rohatagi, Möllmann, Barth and Erdmann, "Oral and pulmonary bioavailability of triamcinolone acetonide," J. Clin. Pharmacol., 35:302-05. 1995.
Derendorf, Moellmann, Barth; Moellmann, Tunn and Krieg, "Pharmacokinetics and oral bioavailability of hydrocortisone," J. Clin. Pharmacol., 31:473-76, 1991.
Derendorf Moellmann, Rohdewald; Rehder and Schmidt, "Kinetics of methylprednisolone and its hemisuccinate ester," Clin. Pharmacol. Ther., 37:502-07, 1985.
Derendorf, Möllmann, Hochhaus, Meibohm and Barth. "Clinical PK/PD modeling as a tool in drug development of corticosteroids," Int. J Clin. Pharmacol. Ther., 35:481-88, 1997.
Devadason et al., "Lung deposition from the Turbuhaler in children with cystic fibrosis." Eur. Respir. J., 10(9):2023-8, 1997.
Devadason, Everard, MacEarlan. Roller, Summers, Swift. Borgström and Le Souef, "Lung deposition from the Turbuhaler in children with cystic fibrosis," Eur. Respir. J., 10(9):2023-28, 1997.
Diamant, Eshiel and Ben-Or, "Interaction of cortisol with the neural retina of the chick embryo in culture," Cell Differentiation, 4:101-12, 1975.
Didonato, "Molecular mechanisms of immunosuppression and anti-inflammatory activities. by glucocorticoids," Am. J. Resp. Crit. Care Med., 154:S11-15, 1996.
Druzgala, Hochhaus and Bodor, "Soft drugs 10: Blanching activity and receptor binding affinity of a new type of glucocorticoid: Loteprednol etabonate," J. Ster. Biochem. Mol. Biol., 38(2):149-54, 1991.
Duggan, Yeh, Matalia, Ditzler and McMahon, "Bioavailability of oral dexamethasone," Clin. Pharmacol. Ther., 18(2):205-09, 1975.
D'Urzo, "Long-acting beta 2-agonists: Role in primary care asthma treatment," Can Fam Physician, 43:1773-7, 1997.
Eccles and Mygind, "Physiology of the upper airways in allergic disease," Clin. Rev. Allergy, 3(4):501-16, 1985.
Edsbaecker and Jendro, "Modes to achieve topical selectivity of inhaled glucocorticoids-focus on budesonide," in "Respiratory Drug Delivery VI," Dalby, Byron and Farr (eds.), Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL, pp. 71-82, 1998.
Edsbaecker and Szefler, "Glucocorticoid pharmacokinetics – principles and clinical applications," in "Inhaled Glucocorticoids in Asthma," Schleimer, Busse and O'Byrne (eds.), Marcel Dekker, New York, pp. 381-446, 1997.
Edsbaecker, Andersson, Lindberg, Paulson, Ryrfeldt and Thalen, "Liver metabolism of budesonide in rat, mouse, and man," Drug Met. Disp., 15(3):403-11, 1987.
Edwards et al., "Large porous particles for pulmonary drug delivery," Science, 276(5320):1868-71, 1997.
Esmailpour, Hogger, Rabe, Heitmann, Nakashima and Rohdewald, "Distribution of inhaled fluticasone propionate between human lung tissue and serum in vivo," Eur. Respir. J., 10(7):1496-99, 1997.
Evans, "The steroid and thyroid hormone receptor superfamily," Science, 240-889-95, 1988.
Everard, M. L.. S. G. Devadason, et al., "Particle size selection device for use with the Turbohaler." Thorax, 51(5):537-9, 1996.
Falcoz, Brindley, Mackie and Bye, "Input Rate into the systemic Circulation of fluticasone propionate after a 1000 μg inhaled dose from the diskhaler," J. Clin. Pharmacol., 35:927, 1996b.
Falcoz, Mackie, McDowall, McRae, Yogendran, Ventresca and Bye, "Oral bioavailability of fluticasone propionate in healthy subjects," Brit. J. Clin. Pharmacol., 41:459P-60P, 1996a.
Farr, Kellaway, et al., "Comparison of solute partitioning and efflux of liposomes formed by a conventional and aerosolized method," Int. J. Pharmaceut., 51:39-46, 1989.
Farr, Kellaway, Parry-Jones and Woolfrey, "Technetium as a marker of liposomal deposition and clearance in the human lung," Intern. Symp. Control. Rel. Bioact, Mater., 12:219-20, 1985.
Farr, Rowe, Rubsamen and Taylor, "Aerosol deposition in the human lung following administration from a microprocessor controlled pressurized metered dose inhaler," Thorax, 50(6):639-44, 1995.
FDA, "SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Guidelines," Food and Drug Administration, Washington, DC, 1998.
Fenton and Vermeulen, "Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes," Infect. Immun., 64(3):683-90, 1996.
Fielding and Abra, "Factors affecting the release rate of terbutaline From liposome formulations after intratracheal instillation in the guinea pig," Pharm. Res., 9(2):220-23, 1992.
Fielding and Abra, Pharm. Res., 9:220-23, 1992.
Fitz-Gerald. "Synthesis and Characterization of Engineered Particulates with Controlled Surface Architecture," PhD Dissertation, University of Florida, 1998.
Fredorak et al., "Budenoside-beta-D-glucuronide: A Potential Prodrug for Treatmnent of Ulcerative Colitis." Journal of Pharmaceutical Sciences, 84(6);677-681, 1995.
Ganderton, "General factors influencing drug delivery to the lung," Respir. Med., 91 Suppl A:13-16, 1997.
Gibaldi and Perrier, "Pharmacokinetics," 2^nd ed., Marcel Dekker, New York; 1982.
Glatt, "Multi-purpose Fluid Bed Processing_;" Product Literature, 1998.
Glaxo-Wellcome, "FLOVENT Product Information," Research Triangle Park, NC, 1996.
Gonda, "A semi-empirical model of aerosol deposition in the human respiratory tract for mouth inhalation," J. Pharm. Pharmacol., 33(11):692-96, 1981.
Gonda, "Drugs administered directly into the respiratory tract: Modeling of the duration of effective drug levels," J. Pharm. Sci., 77:340-46, 1988.
Gonzalez-Rothi, Suarez, Hochhaus, Schreier, Lukyanov, Derendorf and Dalla Costa, "Pulmonary targeting of liposomal triamcinolone acetonide phosphate," Pharm. Res., 13:1699-703, 1996.
Gopferich, Alonso and Langer, "Development and characterization of microencapsulated microspheres," Pharm. Res., 11(11):1568-74, 1994.
Goundalkar and Mezei, "Chemical modification of triamcinolone acetonide to improve liposomal encapsulation," J. Pharm. Sci., 73(6):834-35, 1983.
Grahnen, Eckernas, Brundin and Ling-Andersson, "An assessment of the systemic activity of single doses of inhaled fluticasone propionate in healthy volunteers," Br. J. Clin. Pharmacol., 38:521-25, 1994.
Hansen and Robitaille, "Formation of polymer films by pulsed laser evaporation," Applied Physics Letters, 52(1):81-83, 1988.
Harding, "The human pharmacology of fluticasone propionate," Respir. Med., 84:A25-A29, 1990.
Hardy, Newman and Knoch, "Lung deposition from four nebulizers," Respir. Med., 87(6):461-65, 1993.
Harvey, O'Doherty, Page, Thomas, Nunan and Treacher; "Comparison of jet and ultrasonic nebulizer pulmonary aerosol deposition during mechanical ventilation," Eur. Respir. J., 10(4):905-09, 1997.
Hickey et al., "Efficacy of rifampicin-poly(lactide-co-glycolide) microspheres in treating tuberculosis. In: Respiratory Drug Delivery VI, Hilton Head, SC: Interpharm Press. Inc., 1998.
Hickey, Suarez, Bhat, O'Hara, Lalor, Atkins, Hopfer and McMurray, "Efficacy of rifampiein-poly(lactide-co-glycolide) microspheres in treating tuberculosis," in "Respiratory Drug Delivery VI," Interpharm Press, Inc., Hilton Head. SC, 1998.
Hill and Slater, "A comparison of the performance of two modern multidose dry powder asthma inhalers," Respir. Med., 92(1):105-10, 1998.
Hindle, Newton and Chrystyn, "Relative bioavailability of salbutamal to the lung following inhalation by a metered dose inhaler and a dry powder inhaler (abstract)," Thorax, 48:433-34, 1993.
Hochhaus and Derendorf, "Dose optimization based on pharmacokinetic/pharmacodynamie modeling," in "Handbook of pharmacokinetic/pharmacodynamic correlation," Derendorf and Hochhaus (eds.), CRC, New York, pp. 79-120, 1995.
Hochhaus, "Binding affinities of commercially available qlucocorticoids to the glucocorticaid receptor of the human lung," in "Institute of Pharmaceutical Chemistry," Westfaelische Wilhelms Universitaet: Muenster, 1983.
Hochhaus, Derendorf Möllmann and Gonzalez-Rothi, "Pharmacokinetic/pharmacodynamic Aspects of Aerosol Therapy Using Glucocorticoids as a Model," J. Clin. Pharmacol., 37:881-92, 1997.
Hochhaus, Druzgala, Hochhaus, Huang and Bodor, "Glucocorticoid activity and structure activity relationships in a series of some novel 17a-ether-substituted steroids: influence of 17a-substituents," Drug Des. Del., 8:117-25, 1991.
Hochhaus, Gonzalez-Rothi, Lukyanov, Derendorf, Schreier and Dalla Costa, "Assessment of glueocorticoid lung targeting by ex-vivo receptor binding studies," Pharm. Res., 12:134-37, 1995.
Hochhaus, Möllmann and Barth, "Glucocorticoids for intra-articular therapy: Pharmacodynamic characterization via receptor binding studies," Akt. Rheumatol., 15:66-69, 1990:
Hochhaus, Möllmann, Derendorf and Gonzalez-Rothi, "Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model," J. Clin. Pharmacol., 37:881-92, 1997.
Hochhaus, Rohdewald, Möllmann and Grechuchna, "Identification of glucocorticoid receptors in normal and neoplastic human lungs;" Resp. Exp. Med., 182:71-78, 1983.
Hochhaus, Suarez, Gonzales-Rothi and Schreier, "Pulmonary targeting of inhaled glucocorticoids: How is it influenced by formulation?," in "Respiratory Drug Delivery VI," Dalby, Byron and Farr (eds.), Interpharm Press, pp. 45-52, 1998.
Hoegger and Rohdewald, "Binding kinetics of fluticasone propionate to the human glucocorticoid receptor," Steroids, 59:597-602, 1994.
Hoegger and Rohdewald, "Glucocorticoid receptors and fluticasone propionate," Rev. Cont. Pharmacother., 9(8):501-19, 1998.
Holliday, Faulds and Sorkin. "Inhaled fluticasone propionate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma," Drugs, 47(2):318-31, 1994.
Hrkach, Peracchia, Domb, Lotan and Langer, "Nanotechnology for biomaterials engineering: structural characterization of amphiphilic polymeric nanoparticles by 1H NMR spectroscopy," Biomaterials, 18(1):27-30, 1997.
Huang, Tamada, Hochhaus and Bodor, "An AM1-based model for the estimation of the relative binding affinity for glucocorticoids," in "1^st Drug Optimization via Retrometabolism Conference," Amelia Island: Die Pharmazie, 1997.
Hunt, "Liposome Disposition in vivo: V. Liposome stability in plasma and implications for drug carrier function," Biochim. Biophys. Acta, 719:450-63, 1982.
Hunt, MacGregor and Siegel, Pharm. Res., 3:333-44, 1986.
Johnson, "Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled glucocorticoids," J. Allergy Clin. Immunol., 97:169-76, 1996.
Jonsson, Astrom and Andersson, "Budesonide is metabolized by cytochrome P450 3A (CYP31) enzymes inhuman liver," Drug Metab. Dispos., 23(1):137-42, 1995.
Jusko, "Corticosteroid pharmacodynamics: Models for a broad array of receptor-mediated pharmacodynamic effects," J. Clin. Pharmacol., 30:303-10, 1990.
Kamada, Szefler, Martin, Lazarus and Lemanske, "Issues in the use of inhaled glucocorticoids," Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153:1739-47, 1996.
Kawashima, Serigano, Hino, Yamamoto and Takeuchi, "A new powder design method to improve inhalation efficiency of pranlukast hydrate dry powder aerosols by surface modification with hydroxypropylmethylcellulose phthalate nanospheres," Pharm. Res., 15(11):1748-52, 1998.
Kelly, "Comparison of inhaled corticosteroids," Ann. Pharmacother., 32(2):220-32, 1998b.
Kelly, "Establishing a therapeutic index for the inhaled corticosteroids: Part I. Pharmacokinetic/pharmacodynamic comparison of the inhaled corticosteroids," J. Allergy Clin. Immunol., 102(4 Pt 2):S36-51, 1998a.
Kreitz, Domm and Mathiowitz, "Controlled delivery of therapeutics from microporous membranes. II. In vitro degradation and release of heparin-loaded poly(D,L-lactide-coglycolide)," Biomaterials, 18(24):1645-51, 1997.
Krishnaswami, Möllmann. Derendorf and Hochhaus, "A sensitive APCI MRM LC/MS method for the quantification of fluticasone propionate in human plasma," Pharm. Res., submitted, 1999.
Lackner, Daufeldt, Wildt and Allera, "Glucocorticoid-recognizing and -effector sites in rat liver plasma membrane. Kinetics of corticosterone uptake by isolated membrane vesicles. III. Specificity and stereospecificity," J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 64(1-2):69-82, 1998.
Lai, Mehta, Thacker, Yoo, McNamara and DeLuca, "Sustained bronchodilation with isoproterenol poly(glucolide-ca-lactide) microspheres," Pharm. Res., 10(1):119-25, 1993.
Laitinen, Laitinen, Heino and Haahtela, "Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid," Am. Rev. Respir. Dis., 143(2):423-27, 1991.
Leflein, Brown, Hill, Kelly, Loffert, Nelson and Szefler, "Delivery of glucocorticoids by jet nebulization: aerosol characteristics and output," J. Allergy Clin. Immunol., 95(5 Pt 1):944-49, 1995.
Li, Arenholz, Heitz and Bauerle, "Pulsed-laser deposition of crystalline Teflon (PTFE) films," App. Surf. Sci., 125:17-22, 1998.
Li, Tattam, Brown and Seale, "Determination of epimers 22R and 22S of budesonide in human plasma by high-gerformance liquid chromatography-atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometry," J. Chromatogr. B. Biomed. Appl., 683(2):259-68, 1996.
Linn, F. V. and M. A. Peppercorn, "Drug therapy for inflammatory bowel disease: Part I." Am J Surg., 164(1):85-9, 1992
Lipworth and Clark, "Comparative lung delivery of salbutamol given via Turbuhaler and Diskus dry powder inhaler devices," Eur. J. Clin. Pharmacol., 53(1):47-49, 1997.
Lipworth, "Clinical pharmacology of corticosteroids in bronchial asthma," Pharmacol. Ther., 58(2):173-209, 1993.
Lipworth, B. J., "Pharmacokinetics of inhaled drugs [see comments]." Br J Clin Pharmacol, 42(6):697-705, 1996.
Liu and Regen, "Control over vesicle rupture and leakage by membrane packing and by the aggregation state of an attacking surfactant," J. Am. Chem. Soc., 115:708-13, 1492.
Loennebo, Grahnen, Brundin, Ling-Andersson and Eckernas, "An assessment of the systemic effects of single and repeated doses of inhaled fluticasone proprionate and inhaled budesonide in healthy volunteers," Eur. J. Clin. Pharmacol., 49:459-63, 1996.
Loew, Schuster and Graul, "Dose-dependent pharmacokinetics of dexamethasone," Eur. J. Clin. Pharmacol., 30:225-30, 1986.
Mackie, Ventresca, Fuller and Bye, "Pharmacokinetics of intravenous fluticasone proprionate in healthy volunteers," Br. J. Clin. Pharmacol., 41:539-42, 1996.
Manekar, Puranik and Joshi, "Microencapsulation of propranolol hydrochloride by the solvent evaporation technique," J. Microencapsul., 9(1):63-66, 1992.
McConnell and Howarth, "The airway anti-inflammatory effects of fluticasone propionate," Rev, Contemp. Pharmacother., 9:523-33, 1998.
McCullough and Juliano, "Organ-selective action of an antitumor drug: pharmacologic studies of liposome-encapsulated beta-cytosine arabinoside administered via the respiratory system of the rat," J. Nat'l Cancer Inst., 63(3):727-31, 1979.
Meibohm, Möllmann, Wagner, Hochhaus, Möllmann and Derendorf, "The Clinical Pharmacology of Fluticasone Propionate," Rev. Contemp. Pharmacother., 9(8):535-49, 1998.
Meijer, de Lange, Breimer, de Boer, Workel and de Kloet, "Penetration of dexamethasone into brain glucocorticoid targets is enhanced in mdr1A P-glycopratein knockout mice," Endocrinology, 139(4):1789-93, 1998.
Meisner, "Liposomes as a pulmonary drug delivery system," in "Pharmaceutical particulate carriers," Rolland (ed.), Marcel Dekker, New York, pp. 31-63, 1993.
Melchor, Biddiscome, Hak, Short and Spiro, "Lung disposition patterns of directly labeled salbutamol in normal subjects and in patients with reversible airflow obstructions," Thärax, 48:506-11, 1993.
Meyer, J. M., C. L. Wenzel et al., "Salmeterol: a novel, long-acting beta 2-agonist." Ann. Pharmacotherapy, 27(12):1478-87, 1993.
Miller, Spencer, Pearce, Pisell, Azrieli, Tanapat, Moday, Rhee and McEwen, "Glucocorticoid receptors are differentially expressed in the cells and tissues of the immune system," Cell Immunol., 186(1):45-54, 1948.
Milsap and Jusko, "Binding of prednisolone to al-acid glycoprotein," J. Ster. Biochem., 18(2):191-44, 1983.
Moellmann, Rohdewald, Barth, Verho and Derendorf, "Pharmacokinetics and dose linearity testing of methylprednisolone phosphate," Biopharm: Drug Dispos., 10:453; 1989.
Moellmann, Rohdewald, Schmidt, Salomon and Derendorf Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:85-89, 1985.
Möllmann et al., "Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of fluticasone propionate after inhaled administration," Eur. J. Clin. Pharmacol., 53(6):459-67, 1998.
Möllmann et al., "Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of systemic effects of flunisolide after inhalation," J. Clin. Pharmacol., 37(10):893-903, 1997.
Möllmann, Hochhaus, Rohatagi, Barth, Derendorf Krieg, Weisser and Möllmann, "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cloprednol," Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 34(1):1-5, 1996.
Möllmann, Rohdewald, Schmidt and Derendorf "Pharmacokinetics of triamcinolone acetonide and its phosphate ester," Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:85-89, 1985.
Mueller and Renkawitz, "The glucocorticoid receptor," Biochemica et Biophysica Acta, 1088:171-82, 1991.
Munck, Mendel, Smith and Orti, "Glucocorticoid Receptors and Actions," American Reviews of Respiratory Diseases, 141:S2-10, 1990.
Mutschler and Derendorf in "Drug Actions," CRC Press, Baca Raton, FL, pp. 286-87, 1995.
Newman, "Aerosol deposition considerations in inhalation therapy," Chest, 82(2 Suppl):152S-60S, 1981.
Newman, S. P., "Aerosol deposition considerations in inhalation therapy." Chest, 88(2 Suppl): 152S-160S, 1985.
Newman, Brown, Steed, Reader and Kladders, "Lung deposition of fenoterol and flunisolide delivered using a novel device for inhaled medicines: comparison of RESPIMAT with conventional metered-dose inhalers with and without spacer devices," Chest, 113(4):957-63, 1998.
Newman, Moren, Pavia, Little and Clarke, "Deposition of pressurized suspension aerosols inhaled through extension devices," Am. Rev. Respir. Dis., 124(3):317-20, 1981.
Newman, Steed, Hooper, Kallen and Borgström, "Comparison of gamma scintigraphy and a pharmacokinetic technique for assessing pulmonary deposition. of terbutaline sulphate delivered by pressurized metered dose inhaler," Pharm. Res., 12(2):231-36, 1995.
Newman, Steed, Reader, Hooper and Zierenberg, "Efficient delivery to the lungs of flunisolide aerosol from a new portable hand-held multidose nebulizer," J. Pharm. Sci., 85:960-64, 1997.
Newman, Weisz, Talaee. and. Clarke, "Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurized aerosol for patients with poor inhaler technique," Thorax, 46(10):716-16, 1491.
Nicklas, "National and international guidelines for the diagnosis and treatment of asthma," Curr. Opin. Pulm. Med., 3(1):51-55, 1997.
Nicolaizik, Marchant, Preece and Warner, "Endocrine and lung function in asthmatic children on inhaled corticosteroids," Am. J. Respir. Crit. Care Med., 150:624-28, 1994.
Nolen, H. r., R. N. Fedorak et al. "Budesonide-beta-D-glucuronide: a potential prodrug for treatment of ulcerative colitis." J. Pharm. Sci., 84(6):677-81, 1495.
Pakes, Brogden, Heel, Speight and Avery, "Flunisolide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in rhinitis," Drugs, 19(6):397-411, 1980.
Paterson, Woolcock and Shenfield, "Bronchodilator drugs," Am. Rev. Respir. Dis., 120(5):1149-88, 1979.
Pauwels, Newman and Borgström, "Comparison of gamma scintigraphy and a pharmacokinetic technique for assessing pulmonary deposition of terbutaline sulphate delivered by pressurized metered dose inhaler," Pharm. Res., 12(2):231-36, 1995.
Pavord and Knox, "Pharmacokinetic optimization of inhaled steroid therapy in asthma," Clin. Pharmacokinet., 25(2):126-35, 1993.
Pedersen, "Inhalers and nebulizers: which to choose and why," Respir. Med., 90(2):69-77, 1996.
Peets, Staub and Synchowics, "Plasma protein binding of betamethsone-3H, dexamethasone-3H and cortisol-14C – a comparative study," Biochem. Pharmacol., 18:1655-63, 1969.
Pillai, Yeates, Miller and Hickey, "Controlled dissolution from wax-coated aerosol particles in canine lungs," J. Appl, Physiol., 84(2):717-25, 1998.
Pillai, R. S., D. B. Yeates, et al. "Controlled dissolution from wax-coated aerosol particles in canine lungs." J. Appl. Physiol., 81:1878-1883, 1998.
Pratt, "Glueocorticoid receptor structure and the initial events in signal transduction," Mol. End. Ster. Horm. Action, 119-32, 1990.
Ralston, Hjelmeland, Klausner, Weinstein and Blumenthal, "Carboxyfluorescein as a probe for liposome-cell interactions effect of impurities, and purification of the dye," Biochim. Biophys. Acta, 649:133-37, 1981.
Reed, "New therapeutic approaches in asthma," J. Allergy Clin. Immunol., 77(4):537-43, 1986.
Reul, van den Bosch and de Kloet, "Relative occupation of type-I and type-II corticosteroid receptors in rat brain following stress and dexamethasone treatment: functional implications," J. Endocr., 115:459-67, 1987.
Rimwood and Homes, in "Liposomes, A Practical Approach," New (ed.), Oxford University Press, New York, pp. 126-37, 1990.
Rocci, D'Ambrosio, Johnson and Jusko, "Prednisolone Binding to Albumin and Transcortin in the Presence of Cortisol," Biochem. Pharmacol., 31(3):389-92, 1982.
Rohatagi, Bye, Falcoz, Mackie, Meibohm, Möllmann and Derendorf, "Dynamic modeling of cortisol reduction after inhaled administration of fluticasone propionate," J. Clin. Pharmacol., 36(10):938-41, 1995.
Rohatagi, Hochhaus, Möllmann, Barth, Galia, Erdmann, Sourgens and Derendorf, "Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of triamcinolone acetonide after intravenous, oral, and inhaled administration," J. Clin. Pharmacol., 35(12):1187-93, 1995.
Rohdewald, Möllmann and Hochhaus, "Affinities of glucocorticoids for glucocorticoid receptors in the human lung," Agents and Action, 17(3/4):290-91, 1985a.
Rohdewald, Möllmann and Hochhaus, "Receptor binding affinities of commercial glucocorticoids to the glucocorticoid receptor of human lung," Atemw-Lungenhrkh., 10:484-87, 1984.
Rohdewald, Möllmann, Barth, Rehder and Derendorf, "Pharmacokinetics of dexamethasone and its phosphate ester," Biopharm. Drug Dispo., 8(3):205-12, 1987.
Rohdewald, Möllmann, Mueller and Hochhaus, "Glucoeorticoid receptors in the respiration tract," Bochumer Treff 1984, Rezeptoren and nervoese Versorgung des bronchopulmonalen Systems, Verlag Gedon & Reuss., Munich, pp. 223-42, 1985b.
Ryrfeldt, Andersson, Edsbaecker, Tonnesson, Davies and Pauwels, "Pharmacokinetics and metabolism of budesonide, a selective glucocorticoid;" Eur. J. Respir. Dis., 63(Suppl. 122):86-95, 1982.
Ryrfeldt, Persson and Nilsson, "Pulmonary disposition of the potent glucocorticoid budesonide, evaluated in an isolate perfused rat lung model," Biochem. Pharmacol., 38(1):17-22, 1989.
Schinkel, Wagenaar, van Deemter, Mol and Borst, "Absence of the mdr1a P-Glycoprotein in mice affects tissue distribution and pharmacokinetics of dexamethasone, digoxin, and cyclosporin A," J. Clin. Invest., 96(4):1698-705, 1495.
Schleimer, "Effects of glucocorticosteroids on inflammatory cells relevant to their therapeutic applications in asthma," Am. Rev. Respir. Dis., 141(2 Pt 2):S59-69, 1990.
Schlesinger, "Effects of inhaled acids on respiratory tract defense mechanisms," Environ. Health Perspect., 63:25-38, 1985.
Schreier, H., K. J. McNicol et al., "Pulmonary delivery of amikacin liposomes and acute liposome toxicity in sheep," Int. J. Pharm., 87:183-193, 1992.
Schreier, Gonzalez-Rothi and Stecenko, J. Control Release, 24:209-23, 1993.
Schreier, Lukyanov, Hochhaus and Gonzalez-Rothi, "Thermodynamic and kinetic aspects of the interaction of triamcinolone acetonide with liposomes," Proceed. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 21:228-29, 1994.
Schwiebert, Beck, Stellato, Bickel, Bochner and Schleimer, "Glucocorticosteroid inhibition of cytokine production: relevance to antiallergic actions," J. Allergy Clin. Immunol., 97(1 Pt 2):143-52, 1996.
Selroos and Halme, "Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic absorption of inhaled corticosteroids from a metered dose inhaler and dry power inhaler," Thorax, 46(12):891-94, 1991.
Sergeev, Kalinin and Dukhanin, "Plasma membrane of thymocytes – home of specific glucocorticoid binding sites," Biull. Eksp. Biol. Med., 102(8):192-94, 1986.
Shah, Konecny, Everett, McCullough, Noorizadeh and Skelly, "In vitro dissolution profile of water-insoluble drug dosage forms in the presence of surfactants," Pharm. Res., 6(7):612-18, 1989.
Shaw, "Liposomal retention of a modified anti-inflammatory steroid;" Biochem. J., 158:473-76, 1976.
Shaw, "Pharmacology of fluticasone propionate," Respir. Med., 88 Suppl. A:5-8, 1994.
Silberstein and David, "The regulation of human eosinophil function by cytokines," Immunol. Today, 8:380-85, 1987.
Spencer and McTavish, "Budesonide. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in inflammatory asthma," Drugs, 50(5):854-72, 1995.
Srichana, Martin and Marriott, "Dry powder inhalers: the influence of device resistance and powder formulation on drug and lactose deposition in vitro," Eur. J. Pharm. Sci., 7(1):73-80, 1998.
Stewart, "Colorimetric determination of phospholipids with ammonium ferrothiocyante," Anal. Chem., 104:10-14, 1980.
Suarez, "Biopharmaceutical Aspects Relevant to Pulmonary Targeting of Inhaled Glucocorticoids: Application to Liposomes and Dry Powders," PhD Dissertation, 1997.
Suarez, Gonzalez-Rothi and Hochhaus, "The effect of dose and release rate on pulmonary targeting of glucocorticoids using liposomes as a model dosage form," Pharm. Res., 13(suppl):157S, 1996.
Suarez, Gonzalez-Rothi, Schreier and Hochhaus, "The effect of dose and release rate on pulmonary targeting of liposomal triamcinolone acetonide phosphate," Pharm. Res., 15(3):461-65, 1998.
Suzuki, Nakata, Nagai, Goto, Nishimura and Okutani, "Synthesis of silicon-based polymer films by UV laser ablation deposition of poly(methylphenylsilane)," Mat. Sci. Eng. A., 246:36-44, 1998.
Svedmyr, N. and C. G. Lofdahl, "The use of beta 2-adrenoceptor agonists in the treatment of bronchial asthma." Pharmacol. Toxicol., 78(1):3-11, 1996.
Therin, Christel, Li, Garreau and Vert, "In vivo degradation of massive poly(alpha-hydroxy acids): validation of in vitro findings," Biomaterials, 13(9):594-600, 1992.
Thies, "Microcapsules as drug delivery devices," Crit. Rev. Biomed. Eng., 8(4):335-83, 1982.
Thorsson, Dahlström, Edsbaecker, Kallen, Paulson and Wiren, "Pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects," Br. J. Clin. Pharmacol., 43(2):155-61, 1997.
Thorsson, Edsbacker and Conradson, "Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressurized metered-dose inhaler P-MDI," Eur. Respir. J., 7:1839-44, 1994.
Tremblay, Therien, Rocheleau and Cormier, Eur. J. Clin. Inv., 23:656-61, 1993.
Tunek, Sjodin and Hallstrom, "Reversible formation of fatty acid esters of budesonide; an antiasthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes," Drug Metab. Dispos., 25(11):1311-17, 1997.
Ventresca, Mackie, Moss, McDowall and Bye, "Absorption of oral fluticasone propionate in healthy subjects," Am. J. Resp. Crit. Care Med., 149:A214, 1994.
Vidgren; Waldrep, Arppe, Black, Rodarte, Cole and Knight, "A study of ^99mtechnetium-labelled beclomethasone diproprionate dilauroylphosphatidylcholine liposome aerosol in normal volunteers," Int. J. Pharm., 115:209-16, 1995.
Ward, Woodhouse, Mather, Fan, Okikawa, Lloyd, Schuster and Rubsamen, "Morphine pharmacokinetics after pulmonary administration from a novel aerosol delivery system," Clin. Pharmacol. Ther., 62(6):596-609, 1997.
Wichen, B. V., R. J. Gonzalez-Rothi, et al., "Amikacin liposomes: preparation, characterization, and in vitro activity against Mycobacterium avium-intracellulare infection in alveolar macrophages," Int. J. Pharmaceut., 78:227-235, 1992.
Witschi and Mrsny, "In vitro evaluation of microparticles and polymer gels for use as nasal platforms for protein delivery [In Process Citation]," Pharm. Res., 16(3):382-90, 1999.
Wolff, Baxter, Kollmann and Lee, "Nature of Steroid-Glucocorticoid Receptor Interactions: Thermodynamic Analysis of the Binding Reaction," Biochemistry, 17:3201-07, 1978.
Wuerthwein, Rehder and Rohdewald, "Lipophilicity and receptor affinity of glucocorticoids," Pharm. Ztg. Wiss., 137(4):161-67, 1992.
Zeng, Martin and Marriott, "The Controlled Delivery of Drugs to the Lungs," Int. J. Pharm., 124:149-64, 1995.

Claims

Medikament, enthaltend mehrere beschichtete Arzneimittelpartikel, von denen jedes eine mittlere Partikelgröße von weniger als 500 μm Durchmesser aufweist, wobei die Oberfläche der Partikel wenigstens eine erste Schicht aus biologisch abbaubaren und biokompatiblen Beschichtungspartikeln umfasst, wobei die mittlere Dicke der Beschichtung zwischen 1 und 500 nm beträgt, wobei die beschichteten Arzneimittelpartikel durch ein Verfahren erhältlich sind, welches das Abscheiden der polymeren Beschichtungspartikel auf der Oberfläche der Arzneimittelpartikel durch ein Verfahren, welches gepulste Laserablation beinhaltet, umfasst.
Medikament gemäß Anspruch 1, wobei die Beschichtungspartikel ausgewählt sind aus der Gruppe PLA, PGA, PLGA und Zellulose.
Medikament gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Arzneimittelpartikel eine mittlere Partikelgröße von weniger als 100 μm, bevorzugt weniger als 50 μm, bevorzugter weniger als 10 μm, noch bevorzugter weniger als 5 μm, noch bevorzugter weniger als 1 μm, noch bevorzugter weniger als 0,1 μm, aufweisen
Medikament gemäß Anspruch 1, wobei die beschichteten Arzneimittelpartikel eine mittlere Partikelgröße von weniger als 20 μm Durchmesser aufweisen.
Medikament gemäß wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die mittlere Dicke der Beschichtung zwischen 1 und 400 nm, bevorzugt 2 und 300 nm, bevorzugter 3 und 200 nm, noch bevorzugter 4 und 100 nm, noch bevorzugter 5 und 50 nm, beträgt.
Medikament gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei die mittlere Dicke der Beschichtung zwischen 50 und 500 nm, bevorzugt 100 und 500 nm, bevorzugter 150 und 500 nm, noch bevorzugter 200 und 500 nm, noch bevorzugter 300 und 500 nm, beträgt.
Medikament gemäß wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die mittlere Größe der polymeren Beschichtungspartikel weniger als 50 nm, bevorzugt weniger als 40 nm, bevorzugter weniger als 30 nm, bevorzugter weniger als 20 nm, bevorzugter weniger als 10 nm, bevorzugter weniger als 5 nm im Durchmesser, beträgt.
Medikament gemäß wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die polymeren Beschichtungspartikel auf die Oberfläche der Arzneimittelpartikel zur Bildung einer kontinuierlichen Schicht aufgebracht sind.
Medikament gemäß wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die polymeren Beschichtungspartikel auf die Oberfläche der Arzneimittelpartikel zur Bildung einer diskontinuierlichen Schicht aufgebracht sind.
Medikament gemäß wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die beschichteten Arzneimittelpartikel ein antiallergisches, antibiotisches, entzündungshemmendes oder bronchiendilatorisches Arzneimittel enthalten.
Medikament gemäß wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Arzneimittelpartikel ausgewählt sind aus der Gruppe Budesonid, Triamcinolon-Acetonid und Rifampicin.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend das Medikament gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
Formulierung gemäß Anspruch 12, enthaltend 0,01 bis 10 Gew.-% des Medikaments, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Formulierung gemäß Anspruch 12 oder 13, enthaltend 0,1 bis 1 Gew.-% des Medikaments, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Formulierung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 12 bis 14, enthaltend eine einatembare Fraktion aus 20 bis 50 Gew.-% oder mehr des Medikaments.
Formulierung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 12 bis 14, welche außerdem ein zweites Medikament enthält.
Formulierung gemäß Anspruch 16, wobei das zweite Medikament ein aus Partikeln bestehendes Medikament ist.
Formulierung gemäß Anspruch 16, wobei das zweite Medikament ein Medikament gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 11 umfasst.
Formulierung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 12 bis 18, enthaltend ein erstes bronchiendilatorisches Medikament und ein zweites Medikament, ausgewählt aus der Gruppe der entzündungshemmenden Mittel, bronchiendilatorischen Mittel, antibiotischen Mittel und antiallergischen Mittel.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 19, welche außerdem einen für die Verabreichung der Formulierung als Aerosol geeigneten Träger enthält.
Formulierung gemäß Anspruch 20, welche außerdem ein Treibmittel enthält.
Formulierung gemäß Anspruch 21, wobei das Treibmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der Fluorkohlenstoffe und wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoffe.
Therapeutischer Kit, enthaltend ein Medikament gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eine Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 22 und Instruktionen zur Verabreichung des Medikaments.
Therapeutischer Kit gemäß Anspruch 23, welcher außerdem eine Aerosol-Verabreichungsvorrichtung oder eine medizinische Vorrichtung, die für die pulmonale Verabreichung des Medikaments geeignet ist, enthält.
Verwendung der beschichteten Arzneimittelpartikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder der Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer respiratorischen Störung oder einer Lungeninfektion in einem menschlichen Patienten.
Verfahren zur Herstellung beschichteter Arzneimittelpartikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Verfahren das Abscheiden wenigstens einer ersten Schicht, enthaltend mehrere polymere Beschichtungspartikel, durch ein Verfahren, welches gepulste Laserablation im Vakuum beinhaltet, auf der Oberfläche eines Arzneimittelpartikels umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei die gepulste Laserablation einen Laser mit einer Wellenlänge von 240 bis 280 nm verwendet.
Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27, wobei die gepulste Laserablation einen Laser mit einer Wellenlänge von 248 nm verwendet.