BRPI0412707B1

BRPI0412707B1 - processo para preparo de partículas contendo itraconazol na forma de um co-precipitado e partículas

Info

Publication number: BRPI0412707B1
Application number: BRPI0412707A
Authority: BR
Inventors: Lamoureux Gaël; Cousin Gérard
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 2003-07-17
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2018-11-27
Also published as: WO2005009411A3; EP1651188B1; US20100266702A1; US20060222715A1; MXPA06000614A; CA2532626A1; CA2532626C; WO2005009411A2; EP1651188A2; ES2544626T3; FR2857591B1; BRPI0412707A; WO2005009411B1; JP4754485B2; JP2007528865A; CN1822818B; FR2857591A1; BRPI0412707B8; CN1822818A

Abstract

"partículas contendo um agente ativo na forma de um co-precipitado". a invenção refere-se a partículas contendo um agente ativo na forma de um co-precipitado, a um método de produção das referidas partículas e a formas farmacêuticas contendo as referidas partículas.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA PREPARO DE PARTÍCULAS CONTENDO ITRACONAZOL NA FORMA DE UM COPRECIPITADO E PARTÍCULAS (73) Titular: ETHYPHARM, Sociedade Francesa. Endereço: 21 Rue Saint Mathieu, 78550 Houdan, FRANÇA(FR) (72) Inventor: GÉRARD COUSIN; GAÈL LAMOUREUX.

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 27/11/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 27/11/2018

Assinado digitalmente por:

Alexandre Gomes Ciancio

Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA PREPARO DE PARTÍCULAS CONTENDO ITRACONAZOL NA FORMA DE UM CO-PRECIPITADO E PARTÍCULAS.

A invenção refere-se a partículas contendo uma substância ativa na forma de um co-precipitado, a um processo para a preparação das referidas partículas e a formas farmacêuticas contendo essas partículas.

A preparação de medicamentos orais é limitada a moléculas sintéticas cada vez mais complexas exibindo frequentemente características físico- químicas desfavoráveis para a absorção da molécula no trato gastrointestinal e em particular uma solubilidade em meio aquoso muito baixa.

Isto é frequentemente refletido por uma biodisponibilidade muito baixa dessas moléculas e a necessidade de administrar altas doses de substância ativa aos pacientes a fim de obter a concentração efetiva.

Isto é de todo mais prejudicial quando a concentração efetiva a ser obtida é alta, quando o número de comprimidos ou de cápsulas de gelatina a serem tomadas de uma vez é alta ou quando o número de vezes por dia que eles têm que ser tomados é mais frequente.

A preparação das dispersões sólidas é um dos métodos que tornam possível melhorar substancialmente a solubilidade dos princípios ativos e consequentemente a sua biodisponibilidade.

As dispersões sólidas são geralmente obtidas de acordo com dois métodos, por um lado evaporando-se uma solução contendo a substância ativa e o suporte inerte e por outro lado, fundindo-se os dois compostos acima e a seguir solidificando-os.

No primeiro caso, o produto é um co-precipitado; no segundo caso, é um co-fundido.

Uma primeira dificuldade é a obtenção de partículas tendo a taxa de dissolução mais rápida possível e a fração dissolvida mais alta possível a fim de assegurar satisfatória biodisponibilidade da molécula.

Uma segunda dificuldade é a obtenção de partículas tendo uma distribuição de tamanhos de partículas estreita e que exiba um tamanho compatível para colocá-las em uma forma projetada para administração oral

Petição 870180130971, de 17/09/2018, pág. 5/13

Μ ·· · » ·· ···· ·· ···♦ • · · * *···· , · ····· * · · · · · • · * · * · ···· ··· «· « «b····· « ·· · enquanto retém um alto teor de substância ativa.

Uma terceira dificuldade é a obtenção de uma formulação que seja estável com o passar do tempo sob condições de temperatura e umidade desfavoráveis, tais como aquelas usadas em estudos de estabilidade, por 5 exemplo, 30 °C/60% de UR (umidade relativa) ou 40 °C/75% de UR.

As dispersões sólidas são geralmente compostas por uma substância ativa dispersa no estado molecular em um agente hidrofílico, como por exemplo, um polímero.

O Pedido Internacional WO 97/04749 tem como tema um pro10 cesso para a preparação de dispersões sólidas nas quais a(s) substância(s) ativa(s) é (são) dissolvida(s) em um solvente orgânico contendo adicionalmente uma amida cíclica muito hidrofílica e vantajosamente um agente ten_> soativo, sendo a solução orgânica assim obtida subsequentemente evaporada à secura, seguido de moagem e peneiração. A amida cíclica é uma poli* 15 vinilpirrolidona tendo um peso molecular variando de 10.000 à 50.000.

O Pedido EP 1 103 252 revela composições farmacêuticas contendo partículas tendo um núcleo coberto por uma camada simples incluindo um princípio ativo antifúngico, tal como itraconazol, sendo a referida camada obtida pela pulverização de uma solução contendo o princípio ativo, um po20 límero hidrofílico e um tensoativo não tônico. Essas composições, obtidas através de técnicas convencionais melhoram a solubilidade do princípio ativo.

Nos casos extremos, a preparação de uma dispersão sólida não é ela mesma suficiente para melhorar significativamente a biodisponibilida25 de.

A Empresa Depositante mostrou que é inteiramente possível melhorar substancialmente a biodisponibilidade das substâncias ativas que são virtualmente insolúveis em água e para aumentar a sua taxa de dissolução e as suas frações dissolvidas in vitro ou in vivo preparando-se uma par30 tícula composta de um coprecipitado aplicado como uma camada em torno de um suporte hidrofílico neutro e contendo pelo menos uma substância ativa, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico.

A camada formada em tomo do suporte é uma dispersão sólida na forma de um co-precipitado que é prontamente solúvel em água ou meio fisiológico, por exemplo, o fluido gástrico.

Além disso, a Empresa Depositante mostrou que é inteiramente _A 5 possível melhorar substancialmente o problema de aglomeração de partículas encontrado nos casos de pulverização de grandes quantidades de soluções de revestimento moendo-se as partículas não apenas no fim do estágio de pulverização, mas durante este estágio.

A redução de tamanho resultante da moagem torna então possí10 vel continuar a pulverização sobre as partículas menores menos sujeitas a aglomerarem-se umas às outras do que as partículas que exibem crescimento uniforme durante e estágio de pulverização simples.

_t O co-precipitado é obtido pulverizando-se uma solução orgânica sobre um suporte hidrofílico neutro, contendo a referida solução pelo menos * 15 uma substância ativa, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico, sendo a referida pulverização caracterizada pelo fato da pulverização de toda a solução ser realizada em pelo menos dois estágios separados, sendo cada um desses estágios sistematicamente seguido por um estágio de moagem do produto obtido no fim do estágio precedente.

O processo para a preparação das partículas consiste vantajosamente nos seguintes estágios:

a) preparação de uma solução orgânica contendo a substância ativa, o polímero hidrofílico, e o agente tensoativo.

b) pulverização de uma porção da solução obtida em a) sobre os suportes hidrofílicos neutros.

c) moagem das partículas obtidas na etapa b),

d) pulverização da quantidade restante de solução orgânica sobre as partículas moídas no estágio c), e

e) moagem final das partículas obtidas no estágio d).

A seqüência de pulverização/moagem (estágios b à d) pode ser repetida uma ou mais vezes de acordo com o volume de solução a ser pulverizada e a cinética de crescimento das partículas durante o estágio de pul-

verização.

A solução orgânica total pode ser preparada toda de uma vez; no entanto, a fim de evitar evaporação excessiva mente grande dos solventes orgânicos, é preferível preparar cada fração da solução imediatamente 5 antes do estágio de pulverização.

A pulverização da solução orgânica pode ser realizada em um recipiente de revestimento, em um equipamento de revestimento de recipiente perfurado ou em um leito fluidizado.

Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a in10 venção, todos os estágios de pulverização são realizados em um leito fluidizado equipado com dispositivo de supressão de explosão.

O leito fluidizado é equipado com um bocal de pulverização, cu₄ jas posição e orientação para pulverização podem ser escolhidas.

Esta escolha torna possível controlar a cinética de crescimento * 15 das partículas e impedir o fenômeno de aglomeração relacionado com a natureza da substância ativa, com a composição qualitativa e quantitativa da solução de revestimento pulverizada e com os vários parâmetros de processamento (por exemplo, a temperatura, a pressão do ar e a vazão de pulverização).

As partículas são usualmente secas após a pulverização da solução orgânica.

A secagem pode ser efetuada em bandejas ou diretamente no equipamento usado para o estágio de pulverização.

A secagem pode ser efetuada imediatamente após a pulveriza25 ção da solução orgânica e antes da moagem ou imediatamente após a moa* gem das partículas.

A moagem pode ser efetuada em qualquer tipo de equipamento projetado para este propósito, que pode ser um moinho do tipo oscilatório ou um moinho equipado com pinos.

Um moinho rotativo do tipo Fitzmill ou o moinho oscilatório do tipo Frewitt é equipado com um rotor que força as partículas através de uma peneira com aberturas gradeadas.

/4

O moinho do tipo Forplex é equipado com pinos contra os quais as partículas são arremessadas à alta velocidade.

O moinho usado entre cada estágio de pulverização pode ser diferente daquele usado para a moagem final.

O processo da invenção é particularmente adequado para substâncias ativas tendo muito pouca solubilidade em água, isto é para dizer substâncias ativas que são parcialmente solúveis em 1000 partes de água ou mais do que 1000 partes de água, preferencialmente para substâncias ativas que são virtual mente insolúveis em água, isto é para dizer aquelas 10 que são parcialmente solúveis em 10.000 partes de água ou mais do que 10,000 partes de água.

A substância ou substâncias ativas podem ser escolhidas de qualquer família de compostos, por exemplo, de sedativos gastrointestinais, antiácidos, analgésicos, antiinflamatórios, vasodilatadores coronários, vaso15 dilatadores periféricos e cerebrais, anti-infecciosos, antibióticos, antivirais, antiparasíticos, anticânceres, ansiolíticos, neurolépticos, estimulantes do sistema nervoso central, antidepressivos, anti-histamínicos, anti-diarréicos, laxativos, suplementos nutricionais, imunodepressivos, hipocolesterolêmicos, hormônios, enzimas, antiespasmódicos, antianginais, medicamentos que 20 influenciam o batimento cardíaco, medicamentos usados no tratamento da hipertensão arterial, anti-enxaquecas, medicamentos que influenciam a coagulação do sangue, antiepiléticos, relaxantes musculares, medicamentos usados no tratamento das disfunções da tiróide, diuréticos, anoréticos, antiasmáticos, antitussígenos, mucorreguladores, descongestionantes, hipnóti25 cos, antinauseantes, hematopoiéticos, uricossúricos, extratos de plantas, agentes de contraste, ou qualquer outra família de compostos, sendo possível que as substâncias ativas usadas em combinação no comprimido sejam escolhidas da mesma família ou de famílias diferentes.

As substâncias ativas podem ser fornecidas na forma de seus 30 sais farmaceuticamente aceitáveis ou qualquer forma polimórfica (racêmica, enantiomérica e similares). O termo sais farmaceuticamente aceitáveis é entendido significar os derivados dos compostos descritos nos quais o com............

* 15 posto base farmaceuticamente ativo é convertido no seu sal com uma base ou ácido, exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis contidos em resíduos básicos de ácido orgânicos ou inorgânicos particulares, tais como aminas ou derivados de metais alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos e similares.

A substância ativa está presente na partícula em uma proporção que pode variar entre 1 e 60% em peso.

O suporte hidrofílico inerte pode ser composto de qualquer excipiente química ou farmaceuticamente inerte na forma de particulado cristalino ou amorfo, por exemplo, derivados de açúcares, tais como lactose, preferencíalmente lactose extra fina (EFK), sacarose ou amido hidrolisado (maltodextrinas), celuloses ou misturas, tais como sacarose ou amido ou misturas baseadas em celulose podem ser também usadas para a preparação de suportes esféricos inertes.

O suporte hidrofílico inerte está presente em uma proporção que pode situar-se na faixa de até 95% em peso.

O tamanho de partícula unitária do suporte hidrofílico inerte pode situar-se entre 50 e 500 pm, preferencialmente entre 90 e 200 pm.

O polímero hidrofílico pode ser escolhido de polímeros com um peso molecular entre 10.000 e 50.000.

O derivado de celulose é escolhido de derivados hidroxilados, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e acetato/succinato de hidroxipropilmetilcelulose.

A hidroxipropilmetilcelulose preferida é escolhida daquela tendo uma viscosidade aparente entre 2,4 e 4 cp.

O polímero acrílico pode ser escolhido de copolímero metacrilato de amônio, poliacrilato, polimetacrilato e o copolímero de ácido metacrílico.

O polietileno glicol pode ser escolhido de polímeros com um peso molecular entre 1000 e 20.000.

A razão em peso de polímero/princípio ativo situa-se preferencialmente entre 10/1 e 1/2.

* 15 «····« · ♦···· • ··«·· · · * ♦ · · « « · · · · «··· • *· ·· · **··*·* · ·· ·

O agente tensoativo pode ser escolhido de agentes catiônicos, aniônicos, não tônicos ou anfóteros, individualmente ou como uma mistura.

O agente tensoativo pode ser escolhido, por exemplo, de compostos tais como lauril sulfato de sódio, o monooleato, o monopalmitato, o monoestearato, o trioleato, o triestearato ou qualquer outro éster de sorbitano polioxietilenado preferencialmente Tween® 20, 40, 60 ou 80, glicerídeos de ácidos graxos polioxietilenados, sendo esses ácidos graxos saturados ou insaturados e compostos por pelo menos 8 átomos de carbono, poloxâmeros, tais como poloxâmero 188, copolímeros em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno tais como, Pluronic® F68 e F87, lecitina, álcool estearílico, álcool cetearílico, colesterol, óleo de rícino polioxietilenado, éteres polioxietilenado de álcool graxo, tais como os produtos Brij® e estearatos polioxietilenados.

O agente tensoativo encontra-se vantajosamente presente em uma proporção que pode variar entre 0,1 e 20% em peso, em relação ao peso total obtido.

O solvente orgânico pode ser escolhido de etanol, isopropanol, tetraidrofurano, isopropil éter, acetona, metil etil cetona, cloreto de metileno ou uma mistura desses solventes.

O volume de solvente leva em consideração a solubilidade dos vários componentes da solução orgânica.

Outro assunto da presente invenção é uma partícula composta de um co-precipitado que é aplicado com uma camada em torno de um suporte e que cotem pelo menos uma substância ativa, um agente tensoativo, e um polímero hidrofílico, capaz de ser obtida pulverizando-se uma solução contendo pelo menos uma substância ativa, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico, sendo a referida pulverização realizada em pelo menos dois estágios separados, sendo os referidos estágios seguidos de um estágio de moagem.

Resulta do processo da invenção que, se o suporte sobre o qual a solução contendo pelo menos uma substância ativa, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico for pulverizado é, no primeiro estágio, inteiramente

destituído de qualquer substância ativa, o suporte resultante da primeira moagem sobre o qual a mesma solução é pulverizada é composto tanto pelo suporte hidrofílico neutro quanto pelo co-precipitado contendo pelo menos uma substância ativa, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico.

O teor de princípio ativo do suporte usado para aplicar a solução contendo pelo menos uma substância ativa, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico aumenta desse modo após cada ciclo de pulverização/moagem.

Após o estágio de pulverização final, a estrutura das partículas é 10 uma esfera composta por um núcleo contendo uma mistura de suporte hidrofílico neutro, e de um co-precipitado contendo pelo menos uma substância ativa, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico e por uma camada externa da mesma mistura contendo pelo menos uma substância ativa, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico.

O tamanho das partículas situa-se usualmente entre 50 e 1000 pm, preferencialmente entre 100 e 800 pm, mais preferencialmente ainda entre 200 e 500 pm e é determinado através de métodos convencionais, usando, por exemplo, um conjunto de peneiras com aberturas de malha graduada ou por difração de um laser.

Em uma implementação preferida da invenção, os partículas da invenção contêm:

- de 15 à 40% em peso de um suporte hidrofílico inerte, preferencialmente lactose EFK,

- de 15 à 30% em peso de substância ativa,

- de 30 à 60% em peso de polímero hidrofílico, preferencialmente HPMC,

- de 1 à 10% em peso de agente tensoativo, preferencial mente um agente não iônico escolhido do grupo constituído por polissorbatos 20 à 80.

As partículas de acordo com a invenção podem ser usadas diretamente ou misturadas com excipientes usados no campo farmacêutico para a preparação de uma forma farmacêutica projetada para ser administrada

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oralmente, tais como, por exemplo, uma cápsula de gelatina ou um comprimido e quimicamente compatível com a substância ou substâncias ativa(s).

Esses excipientes podem ser escolhidos de açúcares, tais como sacarose, lactose, frutose, dextrose ou polióis com menos de 13 átomos de 5 carbono, tais como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, lactitol ou eritritol, fosfato dicálcico, fosfaro tricálcico ou celulose microcristalina, individualmente ou como uma mistura.

O diluente é usado em uma proporção entre 20 e 90% em peso, preferencialmente entre 30 e 60% em peso, calculado em relação ao peso 10 do comprimido.

O diluente é preferencial mente usado na sua forma diretamente compressível, cujo diâmetro médio das partículas é de 100 à 500 pm ou na , forma de um pó, cujo diâmetro médio das partículas é menor do que 100 pm, sendo o referido pó usado individualmente ou como uma mistura com o * 15 produto diretamente compressível

O agente desintegrante é escolhido do grupo constituído, em particular, por carboximetilcelulose sódica reticulada, designada pelo termo croscarmelose, poliviunilpirrolidonas reticuladas, designadas pelo termo crospovidona e suas misturas.

O agente desintegrante é usado em uma proporção entre 1 e

20% em peso, preferencialmente entre 5 e 15% em peso, calculado em relação ao peso do comprimido.

O agente de intumescimento é escolhido do grupo constituído por celulose microcristalina, amidos, amidos modificados, tais como amido 25 glicolato de sódio ou carboximetil amido, ácido algínico ou alginato de sódio * e suas misturas.

O agente de intumescimento é usado em uma proporção entre 1 e 15% em peso, calculado em relação ao peso do comprimido.

O lubrificante é escolhido do grupo constituído por estearato de 30 magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, polietileno glicóis, benzoato de sódio, um óleo farmaceuticamente aceitável, preferencialmente dimeticona, ou parafina líquida ou suas misturas.

De acordo com uma primeira forma alternativa , o lubrificante é incorporado na sua totalidade na mistura de excipientes de formação de comprimidos; em uma segunda forma alternativa, uma fração deste lubrificante é pulverizada sobre as paredes do molde e dos puncionadores durante a formação de comprimidos, estando o lubrificante na forma de um pó, por exemplo, estearato de magnésio ou de um líquido, por exemplo parafina líquida.

As quantidades de lubrificante usadas na fase interna e/ou externa são ajustadas com cuidado de modo a prevenir que um excesso venha afetar prejudicialmente a coesão do leito de pó durante a formação dos comprimidos.

O agente antiestático é usado em uma proporção que pode situar-se na faixa de até 5% em peso, calculado em relação ao peso do comprimido.

O aglutinante é usado na forma seca e pode ser um amido, um açúcar, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose, individualmente ou como uma mistura.

O aglutinante é usado em uma proporção que pode situar-se na faixa de até 15% em peso, preferencialmente de menos do que 10% em peso, calculada em relação ao peso do comprimido.

Podem ser também adicionados auxiliares à mistura projetada para ser colocada em cápsulas de gelatina ou para serem comprimidas e são escolhidos do grupo constituído por agentes ajustadores de pH, sistemas que tornam possível produzir efervescência, em particular geradores de dióxido de carbono do tipo daqueles usados como agentes ajustadores de pH ou tensoativos.

Outro assunto da invenção são as formas farmacêuticas contendo as partículas de acordo com a invenção.

A preparação da forma farmacêutica contendo as partículas da invenção pode incluir os seguintes estágios:

- mistura à seco das partículas obtidas de acordo com o processo descrito acima, com excipientes, *

- formação de comprimidos com a mistura ou colocação da mistura em cápsulas de gelatina a fim de obter uma forma unitária.

Em uma modalidade vantajosa, todo o lubrificante é pulverizado sobre os puncionadores e/ou sobre a face interna dos moldes de formação de comprimidos; o segundo estágio da mistura é então, naturalmente, dispensado.

Em um outro método de preparação vantajoso da forma farmacêutica, a preparação da mistura consiste em dois estágios, o primeiro estágio, que consiste em misturar a substância ativa com todos os excipientes de formação de comprimidos, com exceção do segundo lubrificante interno e a seguir um segundo estágio, no qual o lubrificante é adicionado à primeira mistura na sua totalidade ou em parte, sendo a parte restante pulverizada sobre os puncionadores e/ou sobre a face interna dos moldes de formação de comprimidos.

A formação de comprimidos com a mistura pode ser realizada em uma prensa de comprimidos rotativa ou alternativa.

A dureza do comprimido é ajustada a fim de ser possível obter uma friabilidade, medida de acordo com o método da Farmacopéia Européia, de menos de 2%, preferencialmente 1%.

Os comprimidos podem ter a forma redonda, oval ou oblonga, podem exibir uma superfície plana, côncava ou convexa e opcionalmente exibir incisões ou serem chanfrados.

Os comprimidos têm geralmente um peso entre 0,1 grama e 2,0 gramas e um tamanho entre 6 mm e 18 mm.

O exemplo e as figuras 1 à 4 a seguir ilustram a invenção.

A Figura 1 ilustra a distribuição dos tamanhos de partículas, estudada por dimensionamento de partículas à laser das partículas preparadas de acordo com o processo da invenção.

A Figura 2 representa a cinética de dissolução do itraconazol apenas (A) e na forma das partículas preparadas de acordo com o processo da invenção, antes da moagem final (0) e a pós a moagem final ().

A Figura 3 ilustra a distribuição de tamanhos de partículas, estudada por dimensionamento de partículas à laser de partículas livres de ten12 ··, ·!·.··.· .......

• ·· ·· ··»·· , _ · ·· ··» · · * • · ·· ····· · · * • · · l · . ; ··· ·· · ···*··· * soativos.

A Figura 4 ilustra a cinética de dissolução do itraconazol antes da moagem, com () e sem (A) tensoativo e após moagem, com (X) e sem (A) tensoativo.

Exemplo 1

1. Preparação das partículas contendo um tensoativo

A fabricação é realizada no leito fluidizado GPCG1 no modo de pulverização pelo fundo.

A solução de pulverização é preparada dissolvendo-se itraconazol (fornecido por Wickoff) em uma mistura de solventes, álcool 96 ⁰ / cloreto de metileno em uma razão em peso de 41,6/58,4 com HPMC 2910 de 5 cPs (fornecido pela Dow Chemical) e polissorbato 20 (Montanox® 20, fornecido por Seppic).

A lactose EFK (fornecida por HMS) é introduzida no leito fluidizado e a solução é pulverizada no modo de pulverização pelo fundo; são efetuados sucessivamente 4 estágios de pulverização da solução; os grânulos são secos no leito fluidizado e moídos usando um moinho Forplex com uma peneira de 630 pm para o presente uso após cada estágio de pulverização.

Após o quarto estágio, os grânulos obtidos são secos no leito fluidizado.

z\ ·· ··· ·

Os parâmetros de revestimento estão apresentados na tabela 1: Tabela 1

	Revestimentos
	1^a estágio	2^a estágio	3^e estágio	4^a estágio
Vazão de pulverização	45 g/min	39 g/min	39 g/min	39 g/min
Pressão de pulverização	0,15 MPa	0,15 MPa	0,15 MPa	0,15 MPa
Quantidade de solução pulverizada	2,7 kg	3,1 kg	2,7 kg	2,5 kg
Ajuste do ar de entrada	50-60°C	48-56°C	56-58°C	52-54°C
Temperatura do ar de entrada	42-50°C	50-56°C	55-59°C	51-55°C
Temperatura do produto	29-33°C	27-34°C	27-34°C	28-33°C

O peso total da solução pulverizada é de 11 kg e o tempo de granulação total é de 4 h, 47 min.

As partículas obtidas são secas em um leito fluidizado GPCG1, sendo os seguintes os parâmetros de secagem:

- temperatura de entrada do ar: 48°C,

- tempo de secagem: 30 min,

- resfriamento até que a temperatura atinja 29°C.

As partículas são subseqüentemente moídas usando um moinho do tipo Forplex equipado com uma peneira com uma abertura de 630 pm.

A quantidade de grânulos secos obtida é de 1,406 kg, correspondendo a um rendimento de 93%.

A formulação de fabricação testada está mostrada na tabela 2.

Tabela 2

Materiais de partida	Quantidade (g)	%
Lactose EFK	600	39,7
Itraconazol	350	23,2
HMPC 2910 5 cPs	525	34,8
Polissorbato 20	35	2,3
Álcool 96 ⁰	4200	/
Cloreto de metileno	5900	/
Quantidade de solução pulverizada	11 010	/
Peso seco teórico	1510	/
Ensaio teórico	231,79 mg/g	/

2. Resultados

2.1. Distribuição de tamanhos de partículas

Está apresentada na figura 1. A distribuição dos tamanhos de partículas apresentou os seguintes resultados:

- Di₀%: 62 pm

- D₅₀%: 231 pm

- D₉₀%: 419 pm

2.2. Cinéticas de dissolução

Elas são estudadas com respeito a três corpos particulados.

As medições são realizadas continuamente sob radiação UV, em £

um comprimento de onda de medição de 254 nm, em 50 mg de itraconazol em 900 ml de meio 1,2 tipo D (rotação das pás de 100 rpm).

Os resultados estão ilustrados na figura 2.

O revestimento produzido de acordo com o processo da invenção melhora consideravelmente a dissolução do itraconazol. A moagem acelera a dissolução: 50% do produto é dissolvido após teste por 10 minutos para a fração não moída e após 4 min para a fração moída.

Exemplo 2

1. Preparação de partículas não contendo tensoativo

As partículas são preparadas de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. A formulação de fabricação está mostrada na tabela

3.

Tabela 3

Materiais de partida	Quantidade (g)	%
Lactose EFK	600	40,68
Itraconazol	350	23,73
HMPC 2910 5 cPs	525	35,59
Polissorbato 20	0	0
Álcool 96 °	4200	/
Cloreto de metileno	5900	/
Quantidade de solução pulverizada	11 975	/
Peso seco teórico	1475	/
Ensaio teórico	237,3 mg/g	/

2. Resultados

2.1 Distribuição dos tamanhos de partículas

Está apresentada ma figura 3. A distribuição dos tamanhos de partículas apresenta os seguintes resultados:

- Dio%: 88 μm

D5o%: 239 pm

- D₉₀%: 435 pm

2.2 Cinéticas de dissolução

Elas são estudadas sob as mesmas condições que no Exemplo 1.

Além da moagem, a presença de um tensoativo acelera a disso5 lução. Os resultados estão ilustrados na figura 4.

Após dissolução por 10 minutos, 26% de itraconazol é dissolvido para a batelada sem tensoativo, enquanto que 90% de itraconozol é dissolvido para a batelada com tensoativo, no qual virtualmente todo o itraconazol co-precipitado é dissolvido.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de uma partícula composta por um co-precipitado aplicado sobre uma camada em torno de um suporte esférico hidrofílico neutro pulverizando-se uma solução orgânica sobre o referido suporte hidrofílico neutro, contendo a referida solução o itraconazol, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico que é hidroxipropilmetilcelulose, caracterizado pelo fato dele incluir os seguintes estágios:

a) preparação de uma solução orgânica contendo a substância ativa, o polímero hidrofílico, e o agente tensoativo.

b) pulverização de uma porção da solução obtida em a) sobre os suportes hidrofílicos neutros.

c) moagem das partículas obtidas na etapa b),

d) pulverização da quantidade restante de solução orgânica sobre as partículas moídas no estágio c), e

e) moagem final das partículas obtidas no estágio d).
2. Processo para a preparação das partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da seqüência de pulverização/moagem (estágios b à d) ser repetida uma ou mais vezes.
3. Processo para a preparação das partículas de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato dele incluir adicionalmente um estágio de secagem após cada estágio de pulverização, antes da moagem ou imediatamente após a moagem.
4. Processo para a preparação das partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do suporte hidrofílico inerte ser derivados de açúcar.
5. Processo para a preparação das partículas de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o derivado de açúcar é lactose.
6. Processo para a preparação das partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato do agente tensoativo ser escolhido de agentes não iônicos.
7. Processo para a preparação das partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato do solvente

Petição 870180130971, de 17/09/2018, pág. 6/13

2 orgânico ser escolhido do grupo constituído por etanol, isopropanol, tetraidrofurano, isopropil éter, acetona, metil etil cetona, cloreto de etileno e misturas desses solventes.
8. Processo para a preparação das partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato dos estágios de pulverização serem realizados em um recipiente de revestimento, em um equipamento de revestimento de recipiente perfurado.
9. Partícula composta por um co-precipitado que é aplicado como uma camada em torno de um suporte esférico neutro hidrofílico e que contém itraconazol, um agente tensoativo e um polímero hidrofílico que é hidroxipropilmetilcelulose, caracterizada pelo fato de que apresenta um tamanho de partícula entre 50 e 500 pm, preferencialmente entre 90 e 200 pm e pelo fato dela ser capaz de ser obtida pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
10. Partícula de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o itraconazol estar presente na partícula em uma proporção que pode variar entre 1 e 60% em peso.
11. Partícula de acordo com cada uma das reivindicações 9 e 10, caracterizada pelo fato do suporte hidrofílico inerte estar presente em uma proporção que pode situar-se em uma faixa de até 95% em peso.
12. Partícula de acordo com cada uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato da razão em peso de polímero hidrofílico/itraconazol situar-se entre 10/1 e 1/2.
13. Partícula de acordo com cada uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato do agente tensoativo estar presente em uma proporção que pode variar entre 0,1 e 20% em peso em relação ao peso total obtido.
14. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende:

de 15 a 40% em peso de um veículo hidrofílico esférico inerte, preferencialmente lactose;

de 10 a 60% em peso de itraconazol;

Petição 870180130971, de 17/09/2018, pág. 7/13 de 30 a 60% em peso de um polímero hidrofílico, preferencialmente HPMC, e de 1 a 10% em peso de um tensoativo, preferencialmente um agente não-iônico selecionado do grupo que consiste em polisorbatos 20 a 5 80.
15. Forma farmacêutica, caracterizada pelo fato dela conter pelo menos uma partícula conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 9 a 14, opcionalmente em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

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