CN1822818B - 含有共沉淀剂形式的活性剂的颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有共沉淀剂形式的活性剂的颗粒,及涉及一种生产所述颗粒的方法及包含所述颗粒的药物剂型。
Description
技术领域
本发明涉及含有共沉淀形式的活性物质的颗粒,以及制备所述颗粒的方法以及包含这些颗粒的剂型。
背景技术
口服药物的制备受到越来越复杂的合成分子的限制,这些分子常常表现出不利于所述分子在肠胃管道中吸收的物理化学特征,并且在水性介质中的溶解度很低。
这一点常常表现为这些分子具有很低的生物利用度以及需要对病人施加高剂量活性物质以达到有效浓度。
当要达到的有效浓度较高时、或当一次要服的药片或胶囊的量较大时或者当他们每天要服的次数更多时,上述情况变得更加严重。
制备固体分散剂是大幅度提高活性元素的溶解度并进而提高其生物利用度的一种方法。
固体分散剂通常通过两种方法获得,一种是通过蒸发包含活性物质和惰性载体的溶液,另一种是通过融化两种上述的化合物然后固化。
在第一种情况中,产品为共沉淀剂;在第二种情况中,为共熔物。
第一个困难在于获取具有最快溶解速度和最高溶解比率的颗粒以保证所述分子具有令人满意的生物利用度。
第二个困难在于获取具有窄尺寸分布的颗粒,所述颗粒具有适合放入用于口服制剂中并能保持高含量活性物质的尺寸。
第三个困难在于获取在不适合的温度和湿度条件下能一直稳定的制剂,所述不适合条件如用在稳定性研究中的诸如30℃/60%RH(相对湿度)或40℃/75%RH。
固体分散剂通常由以分子态分散在亲水剂(例如聚合物)中的活性物质组成。
国际申请WO97/04749把固体分散剂的制备方法作为主题,其中,在所述固体分散剂中活性物质溶解在有机溶剂中,所述有机溶剂还另外包括一种非常亲水的环酰胺和有利地包括表面-活性剂,这样获取的有机溶液随后被蒸干,接着进行碾磨和过滤。环酰胺为分子量从10000到50000的聚乙烯吡咯烷酮。
专利申请EP1103252公开了包括粒子的药物组合物,所述粒子具有被单层覆盖的核,所述核包括抗真菌活性成分例如伊曲康唑,所述层是通过喷洒包括活性成分、亲水聚合物和非离子表面活性剂而获取的。这些通过常规技术获得的组合物改善了活性成分的溶解度。
在极端情况下,制备固体分散剂本身不足以充分提高生物利用度。
发明内容
相关申请公司已经表示,大幅度提高实际上不溶于水的活性物质的生物利用度和提高其溶解速度及其体内或体外溶解比率是完全可能的,方法是通过制备由用作中性亲水载体周围层的共沉淀剂组成的颗粒,所述共沉淀剂包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物。
载体周围形成的层为采用易溶于水或生理介质例如胃液的共沉淀剂形式的固体分散剂。
进一步,申请公司表示,通过不仅在喷洒步骤后期而且在该步骤中间碾磨颗粒,则完全可能解决在喷洒大量覆盖溶液的情况下碰到的颗粒结块问题。
碾磨造成的尺寸减少进而使得可能继续喷洒较小颗粒,所述较小颗粒比在单个喷洒步骤均匀生长的颗粒相互间更不易结块。
共沉淀剂通过在中性亲水载体上喷洒有机溶液而获得,所述溶液包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物,所述喷洒的特征在于整个溶液的喷洒是在至少两个步骤中进行的,每一个步骤后系统地继续进行研磨在前述步骤结束时获得的产品。
制备颗粒的方法有利地包括下述步骤:
a)制备包括活性物质、亲水聚合物和表面活性剂的有机溶液;
b)在中性亲水载体上喷洒从a)中获得的溶液的一部分;
c)研磨在b)步骤中获得的颗粒;
d)在c)步骤中研磨的颗粒上喷洒剩余的有机溶液;
e)对在d)步骤中获得的颗粒进行最后的研磨。
喷洒/研磨顺序(步骤b到d)可按照进行喷洒的溶液的量和喷洒步骤中颗粒生长的动力学而重复一或更多次。
整个有机溶液可一次性制备;然而,为避免有机溶剂的过度蒸发,优选在喷洒步骤之前立即制备每一份溶液。
有机溶液的喷洒可在涂覆盘、带孔盘涂覆装置或流床中进行。
在本发明的方法的一个优选实施方案中,所有的喷洒步骤是在配置有防爆装置的流床中进行的。
流床配置一个喷嘴,其喷洒的位置和方向均可进行选择。
所述选择可控制颗粒生长的动力学并阻止与活性物质性质、喷洒的涂覆溶液的定性和定量组成以及各种加工参数(例如温度、气压和喷洒能力)相关的粘接现象。
所述颗粒通常在喷洒有机溶液后干燥。
所述干燥可在盘上或直接在用于喷洒步骤的设备中进行。
所述干燥可在喷洒有机溶液后,且研磨之前立即进行或者在研磨颗粒之后立即进行。
所述研磨可在能实现该目的任何类型的设备上进行,其可以是振荡型研磨机或配有针的研磨机。
Fitzmill型旋转研磨机或Frewitt型振荡研磨机配置有驱动颗粒通过具备分级开口的筛子的发动机。
Forplex型研磨机配有颗粒高速投掷时正对的针。
在每一个喷洒步骤期间使用的研磨机与用于最后研磨的不同。
本发明的方法特别适用于在水中具有极小溶解度的活性物质,即在1000份水或多于1000份水中部分溶解的活性物质,优选适用于实际上不溶于水的活性物质,即在10000份水或多于10000份水中部分溶解的活性物质。
活性物质可从化合物族中选取,例如从胃肠止痛药、抗酸剂、镇痛药、抗发炎药、冠状血管扩张药物、周身和大脑血管扩张药物、抗传染药物、抗生素、抗病毒素、抗寄生药物、抗癌物、抗焦虑药、精神抑制药物、中枢神经兴奋药物、抗抑郁剂、抗组胺药、止泻药、轻泻药、营养添加物、免疫抑制剂、hypocholesterolemics、激素、酶类、解痉药、抗心绞痛药、影响心率药物、治疗动脉过度紧张的药物、抗偏头痛药物、影响血液凝块药物、抗癫痫病药物、肌肉弛缓药、用于治疗糖尿病的药物、用于治疗甲状腺官能障碍的药物、利尿剂、anorectics、抗气喘药物、祛痰药、镇咳药、mucoregulators、解充血药、安眠药、止吐药、补血药、uricosurics、植物提取物、对照剂或者其它族的化合物,组合应用在药片中的活性物质可以从相同的族或从不同的族中选取。
活性物质可以以其药物学可接受的盐或多态的形式(外消旋的、对映体或类似物)提供。术语“药物学可接受的盐”理解为是指所述化合物的衍生物,其中用碱或酸将药学活性基化合物转换为相应的盐,药物学活性盐的实例包括碱残基(如胺类)的有机或无机酸盐,或者酸残基(例如羧酸类)的碱金属衍生物或有机盐。
活性物质在颗粒中的比率可从1到60wt%之间变化。
惰性亲水载体可由任何以结晶的或不定形颗粒形式存在的化学和药物学惰性赋形剂组成,例如糖的衍生物,如乳糖、优选极细乳糖(EFK)、蔗糖或水解淀粉(麦芽糖糊精);纤维素或混合物,诸如蔗糖或淀粉、或纤维素基混合物也可用于惰性球形载体的制备。
惰性亲水载体的比率最高可达95%。
惰性亲水载体的单元颗粒尺寸可处在50和500μm之间,优选处于90到200μm之间。
亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或聚乙烯乙二醇。
所述聚乙烯吡咯烷酮可从分子量处于10000和50000之间的共聚物中选取。
纤维素衍生物从羟基衍生物中选取,例如羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素酯和醋酸/琥珀酸羟基丙烷基甲基纤维素酯。
优选的羟基丙烷基甲基纤维素从那些表面粘度处于2.4和18cP之间并且优选处于2.4和5cP之间的纤维素中选取。
丙烯酸共聚物选自氨基异丁烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯、聚异丁烯酸酯或异丁烯酸酯共聚物。
聚乙烯乙二醇可从分子量处于1000到20000的聚合物中选取。
亲水聚合物/活性成分的重量比例优选处于10/1和1/2之间。
表面活性剂可从阳离子、阴离子、非离子或大气介质中单独或作为混合物选取。
表面活性剂例如可从诸如十二醇硫化钠、单油酸酯、单十二酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三油酸酯、三硬脂酸酯或任何其它聚氧乙烯化山梨醇的酯中选取,优选Twee20、40、60或80,聚氧乙烯化脂肪酸的甘油酯化合物中选取,这些脂肪酸为饱和或不饱和的,并由至少8个碳原子组成、泊洛沙姆,例如泊洛沙姆188、环氧以为/环氧丙烷嵌段共聚物,例如PluronicF68或F87、卵磷脂、十八烷醇、cetearyl乙醇、胆固醇、聚氧乙烯化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯化乙醚,例如Brij产品和聚氧乙烯化硬脂酸酯组成。
以获得的总重量计,表面活性剂的比率有利地在0.1和20wt%之间变化。
有机溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙基乙醚、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷或者这些溶剂的混合物。
溶剂的量根据有机溶液中各种组分的溶解度进行选择。
本发明的另一个主题为由用作载体周围层的共沉淀剂组成的颗粒,所述共沉淀剂包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物,所述颗粒能够通过喷洒包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物的溶液而获取,所述喷洒至少分两个步骤进行,所述每一个步骤都要接下来进行研磨步骤。
由本发明的方法可以得出,如果上面喷洒有包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物的溶液的载体在第一步骤中完全没有任何活性物质,那么由第一次研磨形成的其上喷洒相同溶液的载体则由中性亲水载体和包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物的共沉淀剂组成。
这样,用于施用包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物的溶液的载体中的活性成分的含量在每一次喷洒/研磨周期后都会增加。
在经过最后喷洒步骤后,颗粒的结构由核和外层组成,所述的核包含中性亲水载体与包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物的混合物,所述的外层为包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物的同样的混合物。
颗粒的尺寸通常处于50和1000μm之间,优选处于100和800μm之间,更优选的处于200和500μm之间,并且由常规方法所确定,例如使用具备分级筛孔的一套滤网或者通过激光散射。
在本发明实施的一个优选实施例中,本发明的颗粒包括:
-从15到40wt%的惰性亲水载体、优选为EFK乳糖;
-从15到30wt%的活性物质;
-从30到60wt%的亲水聚合物,优选为HPMC;
-从1到10wt%的表面活性剂,优选自聚山梨醇酯20到80的非离子剂。
本发明的颗粒可直接或与用于制药领域的赋形剂混合以制备用于口服的剂型,例如胶囊或药片,并与单种活性物质或多种活性物质化学相容。
这些赋形剂选自稀释剂、分解剂、膨胀剂、润滑剂、抗静电剂、粘合剂或助剂。
稀释液选自糖,诸如蔗糖、乳糖、果糖或少于13个碳原子的多羟基化合物,例如甘露醇,木糖醇,山梨醇,麦芽糖醇,乳糖醇或赤藻糖醇、磷酸二钙、磷酸三钙或微晶纤维素,单独或者作为混合物使用。
以药片的重量计,稀释液的比率为从20到90wt%,优选为从30到60wt%。
稀释液优选以其药片形式直接使用,其颗粒的平均直径从100到500μm,或以粉末形式,其颗粒的平均直径小于100μm,所述粉末单独使用或者与直接药片产品混合使用。
分解剂从特别地选自交联的羟基甲基纤维素钠(以式子croscarmellose表示)、交联的聚乙烯吡咯烷酮(以式子crospovidone表示)或其混合物组成。
以药片的重量计,分解剂以重量比率处于1到20%之间、优选重量比率处于5到15%之间使用。
膨胀剂选自微晶纤维素、淀粉、改性淀粉,例如淀粉乙醇酸钠或羟甲基淀粉、褐藻酸或藻酸钠或混合物。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、延胡索酸硬脂酸钠、聚乙烯乙二醇、安息香酸钠、药学可接受的油,优选为二甲聚硅氧烷或液体石蜡或其混合物。
以药片的重量计,润滑剂以比率不超过2wt%使用,优选比率处于0.02和2wt%之间,更优选的比率处于0.5和1wt%之间。
按照第一种可选择形式,将润滑剂全部加到药片赋形剂的混合物中;在第二种可选择形式中,所述润滑剂的一部分在制备药片过程中喷洒在模子和冲床的壁上,润滑剂然后呈粉末形式,例如硬脂酸镁,或者液体,例如液体石蜡。
小心调整在内部和/或外部相中使用的润滑剂量以防止在制备药片中因过量而对粉末的粘性造成有害影响。
以药片的重量计,抗静电剂以比率不超过5wt%使用。
粘接剂以干燥形式应用并可以是淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮或者羟甲基纤维素,它们单独或作为混合物使用。
以药片的重量计,粘接剂的比率最高可达15wt%,优选比率小于10wt%。
助剂也可加入到要放入胶囊或制备成药片的混合物中,所述助剂选自pH调整剂、使得可以产生泡腾的系统、特别是用作pH调节剂类型的二氧化碳产生物,或者表面活性剂。
本发明的另一主题物质为包括本发明的颗粒的药物剂型。
包括本发明颗粒的药物剂型的制备可包括下述两个步骤:
-干燥混合按照上述方法获得的含有赋形剂的颗粒,
-把混合物制备成药片或者把混合物放入胶囊以获取单元剂型。
在一个有利的实施方案中,将所有的润滑剂喷洒到打孔机上和/或药片模子的内表面上;混合的第二个阶段是调制。
在另一个制备药物剂型的有利的方法中,混合物的制备包括两个步骤,第一步骤,将活性物质与除了内润滑剂以外的所有药片赋形剂混合,然后是第二步骤,其中将润滑剂全部或部分加入到第一混合物中,剩余部分喷洒到打孔机和/或药片模子的内表面上。
将混合物制备成药片可在交替或旋转药片压力下进行。
对药片的硬度进行调整以使得可能获取小于2%、优选1%的脆性,所述脆性是按照欧洲药典方法测量的。
药片可以是圆形、椭圆或长方形,可呈平坦、凹面或凸面并且可任选地呈现刻纹或斜面。
药片的重量在0.1到2.0克之间,并且具有直径处在6mm到18mm之间的尺寸。
实施例和附图1到4阐释了本发明。
附图说明
图1阐释了按照本发明的方法制备的颗粒的尺寸分布,以激光颗粒定径确定。
图2表示的是伊曲康唑(▲)单独的溶解动力学并采用按照本发明的方法制备的颗粒的形式,在最后研磨之前(◇)和最后研磨之后(■)。
图3表示的是以激光颗粒定径确定的缺少表面活性剂的颗粒的尺寸分布。
图4表示的是伊曲康唑在研磨之前溶解的动力学,具备(■)和不具备(◆)表面活性剂,及在研磨后,具备(X)和不具备(▲)表面活性剂。
实施例
实施例1
1.制备包括表面活性剂的颗粒
制造是在采用底部喷洒模式的GPCG1流床上进行。
喷洒溶液是通过把伊曲康唑(由Wickoff提供)溶于溶剂混合物中制备的,96°酒精/二氯甲烷重量比为41.6/58.4,和HPMC29105cPs(由Dow Chemical提供)和聚山梨酸酯20(Montanox20,由Seppic提供)。
将EFK乳糖(由HMS提供)引入到流床上并且溶液以底部喷洒模式进行喷洒;喷洒溶液的4个步骤连续进行;在每一喷洒步骤之后,将颗粒用具备630μm筛的Forplex研磨机在流床上干燥和研磨。
在第四个步骤之后,获得的颗粒在流床中干燥。
涂覆参数如表1所示:
表1
喷洒的溶液的总重量为11kg并且总研磨时间为4小时47分。获得的颗粒在GPCG1流床上干燥,干燥参数如下:
-入口空气温度:48℃,
-干燥时间:30min,
-冷却到空气达到29℃。
将颗粒随后用配置有630μm开口筛的Forplex型研磨机进行研磨。
获得的干燥颗粒为1.406kg,相应收率为93%。
测试的制造制剂如表2所示。
表2
起始材料 | 数量(g) | % |
EFK乳糖 | 600 | 39.7 |
伊曲康唑 | 350 | 23.2 |
HMPC 29105cPs | 525 | 34.8 |
聚山梨醇酯20 | 35 | 2.3 |
96°酒精 | 4200 | / |
二氯甲烷 | 5900 | / |
喷洒的溶液量 | 11010 | / |
理论干燥量 | 1510 | / |
理论分析 | 231.79mg/g | / |
2.结果
2.1颗粒尺寸分布
如附图1所示。颗粒尺寸分布有如下结果:
-D10%:62μm
-D50%:231μm
-D90%:419μm
2.2溶解动力学
以三个微粒体对其进行研究。
测量是在紫外线辐射下连续进行的,测量波长为254nm,在900mlD型1.2介质中的50mg伊曲康唑上(叶片速度100rpm)。
所述结果在附图2中阐释。
按照本发明的方法生产的涂覆大大提高了伊曲康唑的溶解度。研磨加快了溶解:对尚未研磨部分来说50%的产品在测试10分钟后溶解,对研磨部分来说50%的产品在测试4分钟后溶解。
实施例2
1.不含表面活性剂的颗粒的制备
颗粒按照实施例1描述的步骤制备。制造的制剂如表3所示。
表3
起始材料 | 数量(g) | % |
EFK乳糖 | 600 | 40.68 |
伊曲康唑 | 350 | 23.73 |
HMPC 29105cPs | 525 | 35.59 |
聚山梨醇酯20 | 0 | 0 |
96°酒精 | 4200 | / |
二氯甲烷 | 5900 | / |
喷洒溶液量 | 10975 | / |
理论干燥量 | 1475 | / |
理论验定 | 237.3mg/g | / |
2.结果
2.1颗粒尺寸分布
如附图3所示。颗粒尺寸分布有如下结果:
-D10%:88μm
-D50%:239μm
-D90%:435μm
2.2溶解动力学在和实施例1相同的条件下进行研究。除了研磨,表面活化剂的存在加速了溶解。结果如图4所示。
在溶解10分钟后,对于没有表面活化剂的一组,26%的伊曲康唑溶解,而对于具备表面活化剂的那组,90%的伊曲康唑溶解,实际上对于后者所有共沉淀的伊曲康唑都溶解了。
Claims (10)
1.一种通过在中性亲水载体上喷洒有机溶液制备由用作所述中性亲水载体周围层的共沉淀剂组成的颗粒的方法,所述溶液包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物,所述方法的特征在于整个溶液的喷洒分至少两个单独的步骤进行,每一个这样的步骤后,都系统地接着进行对所述步骤结束时获得的产品进行研磨的步骤,所述方法包括下述步骤:
a)制备包括活性物质、亲水聚合物和表面活性剂的有机溶液,
b)在中性亲水载体上喷洒在a)中获得的溶液的一部分,
c)研磨在步骤b)中获得的颗粒,
d)在步骤c)中研磨的颗粒上喷洒有机溶液的剩余部分,且
e)对在d)中获得的颗粒进行最后的研磨
其中:
以获得的总重量计,所述活性物质在颗粒中的比率在1到60wt%之间变化,
所述中性亲水载体为乳糖,以获得的总重量计,所述中性亲水载体的比率最高达95wt%,
所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素,羟基丙基纤维素,羟基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素酯、醋酸/琥珀酸羟基丙基甲基纤维素酯、丙烯酸聚合物或聚乙烯乙二醇,
亲水聚合物/活性成分的重量比例处于10/1和1/2之间,
所述表面活性剂选自十二醇硫化钠、单油酸酯、单十二酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三油酸酯、三硬脂酸酯或聚氧乙烯化山梨醇的酯、聚氧乙烯化脂肪酸的甘油酯化合物其中这些脂肪酸为饱和或不饱和的并由至少8个碳原子组成、泊洛沙姆、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、卵磷脂、十八烷醇、鲸蜡硬脂醇、胆固醇、聚氧乙烯化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯化乙醚或聚氧乙烯化硬脂酸酯,以获得的总重量计,所述表面活性剂存在的比率在0.1到20wt%之间变化。
2.根据权利要求1所述的制备颗粒的方法,所述方法的特征在于将所述的喷洒/研磨顺序重复地进行一次或多次。
3.根据权利要求1所述的制备颗粒的方法,所述方法的特征在于其还另外包括在每一个喷洒步骤之后且研磨之前或者在研磨后立即进行的干燥步骤。
4.根据权利要求1所述的制备颗粒的方法,所述方法的特征在于聚乙烯吡咯烷酮的分子量为10000至50000。
5.根据权利要求1所述的制备颗粒的方法,所述方法的特征在于所述有机溶液含有有机溶剂,所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙基乙醚、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷或这些溶剂的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备颗粒的方法,所述方法的特征在于所述喷洒步骤是在涂覆盘中、在带孔盘涂覆装置中或在流床中进行。
7.由用作中性亲水载体周围层的并且包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物的共沉淀剂组成的颗粒,所述颗粒的特征在于通过喷洒包括至少一种活性物质、一种表面活性剂和一种亲水聚合物的溶液而获得所述颗粒,所述喷洒至少分两个步骤进行,所述每一个步骤接下来都要进行研磨步骤,所述方法包括下述步骤:
a)制备包括活性物质、亲水聚合物和表面活性剂的有机溶液,
b)在中性亲水载体上喷洒在a)中获得的溶液的一部分,
c)研磨在步骤b)中获得的颗粒,
d)在步骤c)中研磨的颗粒上喷洒有机溶液的剩余部分,且
e)对在d)中获得的颗粒进行最后的研磨
其中:
以获得的总重量计,所述活性物质在颗粒中的比率在1到60wt%之间变化,
所述中性亲水载体为乳糖,以获得的总重量计,所述中性亲水载体的比率最高达95wt%,
所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素,羟基丙基纤维素,羟基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素酯、醋酸/琥珀酸羟基丙基甲基纤维素酯、丙烯酸聚合物或聚乙烯乙二醇,
亲水聚合物/活性成分的重量比例处于10/1和1/2之间,
所述表面活性剂选自十二醇硫化钠、单油酸酯、单十二酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三油酸酯、三硬脂酸酯或聚氧乙烯化山梨醇的酯、聚氧乙烯化脂肪酸的甘油酯化合物其中这些脂肪酸为饱和或不饱和的并由至少8个碳原子组成、泊洛沙姆、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、卵磷脂、十八烷醇、鲸蜡硬脂醇、胆固醇、聚氧乙烯化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯化乙醚或聚氧乙烯化硬脂酸酯,以获得的总重量计,所述表面活性剂存在的比率在0.1到20wt%之间变化。
8.根据权利要求7所述的颗粒,所述颗粒的特征在于所述中性亲水载体的单元颗粒尺寸处于50和500μm之间。
9.根据权利要求8所述的颗粒,其中所述中性亲水载体的单元颗粒尺寸处于90和200μm之间。
10.一种药物剂型,所述剂型的特征在于其包括至少一种如权利要求7到9中任何一项所述的颗粒,并任选地与药学可接受的赋形剂组合。
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