CZ359998A3 - Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul, jejich použití pro inhalaci a jednotková dávka makromolekuly - Google Patents

Description

1 1 ♦ * · • * »·«

♦

Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul, jejich použiti pro inhalaci a jednotková dávka makromolekuly

Oblast techniky Předložený vynález se týká způsobu výroby dispergovatelných suchých prášků bioologických makromolekul, isolace těchto makromolekul ve vysokých výtěžcích, makromolekulárniho prostředku, dispergovatelého makromolekulárniho prostředku pro inhalaci do alveolárních oblastí plic a jednotková dávky makromolekuly, která obsahuje terapeuticky účinné množství makromole-kulárního prostředku.

Dosavadní stav techniky Léta jsou některé léčivé prostředky prodávány v prostředcích, které jsou vhodné pro výrobu disperzí léčivých látek pro orální inhalaci (pulmonální podávání) pro léčení různých stavů lidí. Takové prostředky pro pulmonální podávání léčivých látek jsou určeny pro podávání disperze léčivé látky inhalací pacientem tak, aby účinná léčivá látka v disperzi mohla dosáhnout plic. Bylo zjištěno, že některé léčivé látky podávané do plic se snadno absorbují v alveolární oblasti přímo do krevního oběhu. Pulmonální podávání je zvláště slibné pro podávání makromolekul (proteinů, polypeptidů, polysacharidů s vysokou molekulovou hmotností a nukleových kyselin), které se obtížně podávají jinými cestami podávání. Toto pulmonální podávání může být ú-činné jako pro systémové podávání tak pro lokalizované podávání pro léčení onemocnění v plicích.

Pulmonálního podávání léčivé látky může být dosaženo různými způsoby, včetně kapalných zmlžovačů, dávkovačích inhalátorů na bázi měření aerosolu (MDI) a zařízení pro dispergování suchého prášku. MDI na bázi aerosolů ztrácejí svoji výhodu, protože se spoléhají na použití chlorfluoruhlovodíků (CFC), které jsou zakazovány kvůli jejich nepříznivému účinku na ozo- 2 2 * ♦ · ♦ ·· ** I Μ ♦ I l«t · · I I «9 t t * · * · ···· ♦ * · · I * 9 9 · 99 ·· 999 999 99 99 ovou vrstvu. Zařízení dispergující suché prášky, které se nespoléhá na CFC aerosolovou techniku, jsou slibné pro podávání léčivých látek, které mohou být snadno formulovány jako suché prášky. Mnohé další labilní makromolekuly mohou být stabilně skladovány jako lyofilizované prášky nebo jako prášky vysušené rozprašováním samy nebo v kombinaci s vhodnými nosiči prášků.

Schopnost podávat farmaceutické prostředky jako suché prášky je však v některých směrech problematická. Dávkování ťwmiť ™im «kť ιιι·ι ι1 ->τ~*Τιΐ·»ΐϋ ikutrn i~~ ·~γ «ΜΓΙΤΙΙ ΙΊΙmíliu ΙΓΜ. ir~" miř liikimi·· 'twii· ~i*n'n mnoha farmaceutických prostředků je často rozhodující, takže je žádoucí, aby systémy pro podávání suchých prášků byly schopny přesně, precizně a spolehlivě podávat zamýšlené množství léčivé látky. Navíc jsou mnohé farmaceutické prostředky značně drahé. Rozhodující je tedy schopnost efektivně formulovat, zpracovávat, zabalit a podávat suché prášky s minimální ztrátou léčivé látky. I když permeabilita přírodních makromolekul do plic je dobře známa, kombinovaná neúčinnost způsobů výroby makromolekul a podávání makromolekul vede k omezenému komerčnímu použití suchých makromolekulárních prášků pro pulmonální podávání.

Zvláště slibný přístup pro pulmonální podávání léčivých, látek jako suchých prášků používá zařízení s ručním ovládáním s ručním pumpičkou, které poskytuje zdroj stlačeného plynu. Stlačený plyn se přerušené uvolňuje zařízením pro dispergování prášku, jako je Venturiho tryska, a dispergovaný prášek je dostupný pro inhalaci pacientem. I když jsou tato ručně ovládaná zařízení v mnoha směrech výhodná, v četných jiných směrech jsou problematická. Částice, které se podávají, jsou obvykle menší než 5 mm, což způsobuje, že zacházení s nimi a jejich dispergování jsou obtížnější než je tomu u větších částic. Tyto problémy se zhoršují relativně malými objemy stlačeného plynu, který je dostupný u ručně ovládaných pumpiček. Zvláště Venturiho, zařízení pro dispergování jsou nevhodná kvůli obtížnému dispergování prášků, jestliže jsou u ručních pumpiček dostupné jenom malé objemy stlačeného plynu. Jiným požadavkem na ručně ovládaná a další zařízení pro podávání prášků je účinnost. Zařízení ’i *Λ * ♦ • • · *· • * e · • · • · • ♦ »· ··· • * · • ♦ ·· • • » • · · • • • ♦ · ♦ • · * ··· • » · « · • * * * • 3 s vysokou účinností podávání léčivé látky pacientovi s optimální velikostí distribuce pro pulmonální podávání je podstatné pro komerčně použitelný výrobek. Konvenční způsoby pro podávání léčivého prostředku nemají účinnost podávání vyžadovanou pro komerční využití. Schopnost dosáhnout jak adekvátní disperze tak malý objem disperze je významnou technickou výzvou, která vyžaduje, aby každá jednotková dávka práškovaného prostředku byla okamžitě a snadno dispergovatelná.

Způsob sušení rozprašováním je konvenční jednotková o-perace pro chemické zpracování používaná pro výrobu sypkých pevných látek z různých kapalných a kašovitých výchozích materiálů. Použití'sušeni'rozprašováním pro výrobu farmaceutických prostředků ve formě suchých prášků je známo, ale obvykle je omezeno na malou molekulu a jiné stabilní léčivé látky, které »' jsou méně citlivé na tepelnou degradaci a další tvrdé reakční -podmínky. Použití sušení rozprašováním pro výrobu prostředků biologických makromolekul, včetně proteinů, polypeptidů, poly-sacharidů s vysokou molekulovou hmotností a nukleových kyselin, může být problematické, protože takové makromolekuly jsou často labilní a podléhají degradaci, jestliže jsou vystaveny vysokým-" teplotám a dalším aspektům způsobu sušení rozprašováním. Nadměrná degradace makromolekul může vést k léčivým prostředkům, kterým chybí požadovaná čistota. Také může být obtížné regulovat velikost částic a distribuci velikosti částic v prostředcích vyráběných sušením rozprašováním. Pro pulmonální podávání je rozhodující, aby průměrná velikost částic byla udržována pod 5 μπι, s výhodou v rozmezí od 0,4 /zrn do 5 jum, a aby bylo minimalizováno množství prostředku obsahujícího částice mimo cílový rozsah velikostí, s výhodou alespoň 90 % hmotn. prášku bude mít velikost částic v rozmezí od 0,1 μιη do 7 μιη. Výhodněji alespoň 95 % částic bude mít velikost v rozmezí od 0,4 Mm do 5 jum. Navíc je někdy obtížné dosáhnout žádaný nízký obsah vlhkosti vyžadovaný kvůli fyzikální a chemické stabilitě jemného sypkého výrobku, zvláště pak ekonomickým způsobem. A konečně, a možná nejdůležitější je, že je obtížné vyrábět malé částice nutné pro účinný způsob pulmonálního podávání. Pro makromolekulám! léči-

ϋ j

.1 ·>· .-i Vž i 4 4 • « • « • · • · * m * · • * ι ·«· » » • · * · ι ·# ·# · ·ι ·· vé látky s vysokou cenou by měla být celková účinnost (t j. množství sypké léčivé látky isolované ze způsobu výroby v použitelné formě) nad 80 % hmotn., s výhodu nad 90 % hmotn. a žádoucí je, aby bylo nad 95 % hmotn. I když sušení rozprašováním bylo použito pro výrobu prášku makromolekul v zařízeních v laboratorním měřítku, jak je níže popsáno, komerční sušiče rozprašováním nejsou navrženy pro výrobu prášků s rozmezím velikostí pro pulmonální použití. Způsoby atomizace, sušení.prášku a jeho isolace musí být upraveny tak, aby se ekonomicky vyráběl proteinový prášek s žádanými vlastnostmi výroku pro pulmonální podávání, v dostatečném výtěžku a v komerčně přijatelných rychlostech výroby (převyšujících 30 g/h).

Je tedy žádoucí získat zlepšené způsoby sušení makromolekul rozprašováním pro použití pro pulmonální a další podávání léčivých látek. Zvláště pak je žádoucí získat zlepšené způsoby výroby a práškový prostředek, který odstraňuje alespoň některé, shora uvedené nevýhody. USA patenty č. 5 260 306 a 4 590 206, britský patentový spis 2 105 189 a evropský patent 072 046 popisují způsob sušení, nedokromilu sodného rozprašováním tak, že se vyrobí malé části-· ce s výhodou v rozmezí od 2 do 15 μιη pro pulmonální podávání. USA patent č. 5 376 386 popisuje výrobu sypkých polysacharido-vých nosičů pro pulmonální podávání léčivé látky, kdy nosiče obsahují Částice o velikosti od 5 do 1000 μπι s vrásčitostí menší než 1,75. Mumenthaler a spol. (Pharm. Res. 1994, 11, 12.) popisuje rekombinantní lidský růstový hormon a rekombinantní plasminogenový aktivátor tkáňového typu. Tato studie ukazuje, že proteiny mohou být během sušení rozprašováním degradovány a nezachovávají si tedy dostatečnou aktivitu pro terapeutické použití. Spis WO 95/23613 popisuje výrobu prášku DNAzy pro inhalaci sušením rozprašováním na zařízení v laboratorním měřítku. Spis WO 91/16882 popisuje způsob sušení rozprašováním proteinů a dalších léčivých látek v liposomovém nosiči. Následující aplikace předloženého vynálezu popisují, že 5 * « 4 · · · • » «« ·· * ♦ · · • ♦ ·· 4 · 4 4 4 4 4 f *· ·« sušení rozprašováním maže být použito pro výrobu suchých práska biologických makromolekul: přihláška č. 08/423 515, podaná 14. dubna 1995, přihláška č. 08/383 475, která je částečným pokračováním přihlášky č. 08/207 472, podané 7. března 1994, přihláška č. 08/472 563, podaná 14. dubna 1995, která byla částečným pokračováním přihlášky 5. 08/417 507, podané 4. dubna 1995, nyní opuštěné, která byla pokračováním přihlášky č. 08/044 358, podané 7. dubna 1993, nyní opuštěné, přihláška č. 08/232 849, podaná 25. dubna 1994, která byla pokračováním přihlášky č. 07/ HI —--ni - --"ίιβι - - ‘ ......*..... ΙΙΓΊ τ-Mnr 1Γ Vjfi ·*> ' HWI i Irmr : /953 397, nyní opuštěné. Spis Světového úřadu WO 94/07514 nárokuje prioritu z přihlášky č. 07/953 397. Spis Světového úřadu WO 95/24183 nárokuje prioritu z přihlášky č. 08/207 472 a 08/ /383 475.

Podstata vynálezu

Podle předloženého vynálezu způsoby sušení biologických makromolekul rozprašováním poskytují farmaceutické prostředky se zlepšenými vlastnostmi, které překonávají alespoň některé shora uvedené nedostatky, pokud jde o předcházející způsoby sušení rozprašováním. Způsoby podle předloženého vynálezu zahrnují získání předem stanovené koncentrace makromolekul a popřípadě dalších excipiens jako roztok, kaše, suspenze nebo podobné v kapalném mediu, obvykle ve vodě, jako vodný roztok. Makromolekula se popřípadě připraví v roztoku se slučitelnými excipiens, jako jsou cukry, pufry, soli a další proteiny, jak je to potřebné pro získání terapeuticky účinné dávky, pro inhibici degradace během sušení, pro podporu dispergovatelnosti prášku a pro dosažení přijatelné fysikální a chemické stability prášku za teploty místnosti. Kapalné medium se atomizuje za podmínek vybraných tak, aby se tvořily kapičky s průměrnou velikostí částic na nebo pod předem stanovenou hodnotou, a tyto kapičky se pak vysuší za podmínek, které jsou vybrány tak, aby se vytvořily částice prostředku, který má obsah vlhkosti pod předem stanovenou prahovou hodnotou. Vysušené částice se pak isolují a zabalí ve formě vhodné pro použití, typicky v nádobce s jednotkovou dávkou. Podmínky atomizace a sušení budou s výhodou 6 m · • · 4 * · I « · « · • * « *« #« • « « « • I « • · · * · « · vybrány tak, aby částice mohly být vysušeny pod cílový obsah vlhkosti v jediném stupni sušení a aby tyto částice byly vyrobeny v žádaném rozmezí velikostí bez toho, aby se částice před zabalením dále dělily (např. podle velikosti). V prvním výhodném aspektu způsobu podle předloženého vynálezu bude celkový obsah pevných látek v kapalném mediu (včetně makromolekuly a excipens) pod 10 % hmotn., obvykle bude v rozmezí mezi 0,5 a 10 % hmotn. Koncentrace bude s výhodou v tm-uu.—1M»CI "Ml·*··- ď"nr-».· ‘''«r~^-**»r-wirrirrri -~n jUm nna-» ll ι Énniwnáiiiw rozmezí od 1 do 5 % hmotn. a kapalné medium bude obsahovat vod-ný roztok. Bylo zjištěno, že regulace koncentrace celkového obsahu pevných látek pod 5 % hmotn. významně zvyšuje schopnost získat vysušené částice v žádoucím rozmezí velikostí, tj. pod 5 μιη, a s výhodou v rozmezí od 0,4 μηι do 5 μιη. V druhém výhodném aspektu způsobu podle předloženého vyná- lezu se roztok atomizuje za vzniku kapiček, které mají střední velikost kapiček 11 nebo méně μια. Optimalizace návrhu atomizéru a pracovních podmínek umožňuje, aby obsah pevných látek byl zvýšen na shora popsaná množství proto, aby výroba ve velkém objemu byla praktická a ekonomická. Stupeň atomizace se s výhodou provádí protékáním roztoku a atomizujícího proudu plynu tryskou pro dvě kapaliny při předem stanoveném poměru toku hmotností plyn:kapalina, s výhodou kolem 5. Tlak plynu ve vzduchovém otvoru je udržován nad 175 kPa. I když takový tlak plynu je nad tlakem, který vede k rychlosti zvuku, t j. rychlost se dále nezvyšuje nad rychlost zvuku, bylo zjištěno, že zvýšená hustota vysokotlakého atomizujícího plynu snižuje velikost vyrobených kapiček. V jiném aspektu způsobu podle předloženého vynálezu se atomizované kapičky vysuší tak, že se vyrobí částice, které mají konečný obsah vlhkosti pod 5 % hmotn. S výhodou se tyto částice suší na tuto úroveň v jediném stupni sušení, typicky jediném stupni sušení rozprašováním, kde kapičky protékají současně se zahřátým proudem plynu, který má dostatečnou tepelnou energii, aby odpařil vodu v částicích na žádanou úroveň před tím, než se částice isolují ze stupně sušení. Obvykle bude mít zahřátý proud plynu, typicky zahřátý proud vzduchu, přívodní teplotu alespoň 90 °C, s výhodou alespoň 120 °C, výhodněji alespoň 135 °C, ještě výhodněji alespoň 145 °C a často 175 °C nebo až 200 °C, podle makromolekuly, která se suší. Alespoň zčásti bude. přívodní.teplota sušícího proudu zahřátého plynu záviset na labilitě biologické makromolekuly, která je zpracovávána. V případě inzulínu, vzatého zde jako příklad, je výhodná přívodní teplota v rozmezí od 140 °C do 150 °C.

Aby se reguloval konečný obsah vlhkosti částic vyrobených ve stupni sušení, je žádoucí regulovat také výstupní teplotu plynu. Výstupní teplota plynu bude funkcí vstupní teploty, tepelné náplně potřebné pro stupeň sušení výrobku (což závisí na vstupní teplotě kapalného media, na množství vody, která se má odpařit, a na podobných faktorech) a na dalších faktorech. Vý-λ , stupni teplota plynu se bude s výhodou udržovat na alespoň 50 nebo více °C, s výhodou alespoň na 70 °C, obvykle v rozmezí od 60 do 80 °C.

Podle ještě jiného specifického aspektu způsobu podle předloženého vynálezu se podmínky sušení vyberou tak, aby se. regulovala morfologie částic, aby se zvýšila dispergovatelnost prášku. Podmínky sušení se vyberou tak, aby se získaly částice s vrásčitostí alespoň 2. Vrásčitost je mírou sbalení povrchu, při čemž vyšší číslo znamená vyšší stupeň nepravidelnosti povrchu. Aniž by byl jakýmkoliv způsobem omezen rozsah předloženého vynálezu, předpokládá se, že zvýšení nepravidelnosti povrchu, která se měří jeho vrásčitostí, vede ke snížení přilnavosti mezi sousedními částicemi. Toto snížení povrchových interakcí dále zlepšuje dispergovatelnost výsledných prášků. Vrásčitost částice je ovlivněna jak rychlostí sušení jednotlivých kapiček tak prostředkem rozpuštěných pevných látek.

Kapičky se na počátku suší relativně vysokou rychlostí, což vede k vytvoření viskozní vrstvy materiálu kolem vnější strany kapalných kuliček. Jak sušení pokračuje, viskozní vrstva v v * * 4 I « * ·· ·· «

» «II * Λ ·· ^ · · # · • I · ·

«· M 8 «Μ, není schopna téci tak rychle, jak dochází ke smršťování částice, když se rozpouštědlo odpařuje, což vede k povrchovému sbalení (zvrásnění) částic. Viskozita viskózní vrstvy souvisí s teplotou skelného přechodu materiálu podle WLF rovnice (Williams, Landel, Ferry), odkaz: K. Alexander a C. J. King: Drying .Technology 1985, 3(3). Teplotní gradient v sušící zóně byl měl být regulován tak, aby k sušení částic docházelo dostatečně rychle, aby to vedle ke zborcení povrchu a k jeho sbalení bez toho, že by probíhalo tak rychle, aby docházelo k lomům části- V ještě jiném specifickém aspektu způsobu podle předloženého vynálezu se vysušené částice isolují oddělením v podstatě celého výtěžku částic v sušícím stupni od proudu plynu. Bylo ^ zjištěno, že příslušná regulace podmínek atomizace a sušení mů- j že poskytovat vysušený prášek, který má alespoň 90 % hmotn. - m částic v rozmezí velikosti od 0,1 pm do 7 μιη, výhodněji alespoň 95 % hmotn. v rozmezí velikosti od 0,4 μπι do 5 μι», což umožňuje, Že produkt sušícího stupně se isoluje a prášek se používá bez toho, aby bylo před balením potřeba rozdělit produkt podle v, velikosti. Isolovaný prášek se pak může použít jakýmkoliv kon- i venčním způsobem pro práškové, farmaceutické prostředky. Obvykle- j se část vyrobených částic zabalí do vhodné nádoby, jako je ná- j doba s jednotkovou dávkou, užitečné pro inhalaci suchých prášků. V ještě jiném specifickém aspektu způsobu podle předloženého vynálezu stupeň dělení prášku bude zahrnovat projití celého proudu plynu separátorem, při čemž separátor oddělí alespoň 90 % hmotn. všech částic o velikosti alespoň 1 μια od proudu plynu. Separátor může obsahovat cyklonový filtr specificky navržený a pracující za podmínek vedoucích k žádané vysoké ú-činnosti odstraňování jemných částic vyrobených způsobem podle předloženého vynálezu. 1

Separátor může také obsahovat filtrační prvky, jako je filtr ze sintrovaného kovového vlákna, membránový filtr (např. 9 *···· * · · » ·« * 4· · I « * » ·♦* * · • · · · · · « · · * · ·* »·· * · ·» * * rukávový filtr) nebo podobné.

Způsoby podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro výrobu suchých prášků biologických makromolekul, typicky makromolekul, které jsou vhodné pro farmaceutická použití, tj. jako léčivé látky po lidské a veterinární účely. Mezi biologické makromolekuly patří proteiny, polypeptidy, oligopeptidy, polysa-charidy s vysokou molekulovou hmotností (typicky s molekulovou hmotností nad 2000), nukleové kyseliny a podobné. Příslušné bi-"“ 6l^icke^akromolekulyjsou ' uvedeny níže v tabulce 1. Tento způsob je zvláště užitečný pro výrobu suchých prášků inzulínu, což je polypeptidový hormon s molekulovou hmotností kolem 7500 nebo více. Inzulínové prášky vyrobené podle předloženého vynálezu mohou být odvozeny od živočišných zdrojů, jako je hovězí inzulín, nebo se mohou vyrábět rekombinantně. Rekombinantní in-, zulíny mohou mít aminokyselinovou sekvenci identickou se sekvencí přírodního lidského inzulínu nebo mohou být do jistého rozsahu modifikovány, při čemž si uchovávají žádanou inzulínovou aktivitu.

Prostředky podle předloženého vynálezu obsahují dispergo-vatelné makromolekulám! přášky zamýšlené pro pulmonální podávání, tj. inhalaci pacientem do alveolárních oblastí plic pacienta. Tyto prostředky obsahují částice s průměrnou velikostí částic pod 10 μιη a vrásčitostí nad 2, s výhodou nad 3 a někdy nad 5, obvykle v rozmezí od 2 do 6, s výhodou v rozmezí od 3 do 6 a někdy v rozmezí od 4 do 6. Částice prostředku budou mít s výhodou obsah vlhkosti pod 5 % hmotn., výhodněj i pod 3 % hmotn. a typicky pod 2 % hmotn. Vrásčitost může být měřena BET nebo jinými konvenčními způsoby analýzy povrchu částic. S výhodou bude 90 % hmotn. prostředku obsahovat částice o velikosti částic v rozmezí od 0,1 Mm do 7 μια, výhodněji 95 % hmotn. v rozmezí od 0,4 /um do 5 Mm. Tyto prostředky budou často zabaleny jako jednotkové dávky, kde terapeuticky účinné množství prostředku je přítomno v zásobníku pro jednotkovou dávku, jako je blistrové balení, Želatinová tobolka nebo podobné. 10 10 ♦ · • · ··« 9 9 · · « * · · · «9 99 · m » · m • Φ ·» 9 »99 * · • ♦ · • 99 99 V další části budou stručně popsány přiložené obrázky.

Obrázek 1 je blokový diagram ilustrující primární jednotkové operace způsobů podle předloženého vynálezu.

Obrázek 2 je podrobnější průtokový náčrt ilustrující systém vhodný pro provedení příkladu způsobu podle předloženého vynálezu.

Obrázek 3 je schematická ilustrace popisující výhodnou a-tomizující trysku užitenčou pro atomizační stupeň způsobu podle předloženého vynálezu.

Obrázek 4 ilustruje alternativními zařízení pro systém z obrázku 2 pro provedení stupně dělení způsobu podle předloženého vynálezu. .V další části spisu budou popsána výhodná provedení. Předložený vynález se týká způsobů výroby prostředků obsahujících ultra jemný suchý prášek biologických makromolekul zamýšlených primárně pro pulmonální podávání pacientům pro různé terapeutické a klinické účely, kde první primární aspekt podle vynálezu se týká regulace vlastností prášku, které zvyšuji použití těchto prášků pro zamýšlené účely. Druhý primární aspekt předloženého vynálezu se týká prostředků samotných a také zabalených prostředků, zvláště zahrnující jednotkové dávkové formy těchto prostředků. Třetí primární aspekt předloženého vynálezu se týká kapacity předloženého způsobu výroby prášků se žádanými vlastnostmi v takovém měřítku, aby se mohly podpořit požadavky trhu na danou léčivou látku.

Pojem "biologická makromolekula" je zde zamýšlen tak, že zahrnuje známé a budoucí biologické sloučeniny, které mají terapeutické a další užitečné účinky. Biologické makromolekuly budou typicky znamenat proteiny, polypeptidy, oligopeptidy, nukleové kyseliny a polysacharidy s relativně vysokou moleku- 11 • * *·♦ • · · I • * « · ··# ··» • « · * *· ♦ ♦· · · • · t • * ·« lovou hmotností. Způsoby předloženého vynálezu mohou přeměnit tyto sloučeniny na ultrajemné suché prášky, které mají žádoucí vlastnosti, zvláště pro pulmonální podávání. Některé příklady -biologických* makromolekul vhodných pro výrobu ultra jemných suchých prášků podle.způsobu podle předloženého vynálezu jsou u-vedeny níže v tabulce 1. Tyto biologické makromolekuly budou na počátku solubilizovány, suspendovány nebo jinak dispergovány v odpařitelném kapalném mediu, které se pak atomizuje, suší a isoluje podle způsobu podle předloženého vynálezu. Mezi výhodné biologické makromolekuly patří inzulín, receptor interleukinu--1, parathyroidní hormon (PTH-34), alfa-1 antitrypsin, kalcito-nin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin, interfe-ron a nukleové kyseliny. Podrobný příklad výroby inzulínových prostředků použitím způsobů podle předloženého vynálezu je uveden dále v příkladech provedení vynálezu.

Tabulka 1 Příklady biologických, makromolekulamich léčivých látek indikace profylaxe osteoporózy Pagetova choroba hyperkalcemie anemie hemofilie B neutropenie roubování kostní dřeně/ /selhání trasplantace krátká postava renální selhání srážlivost krve astma t srážlivost krve léčivá látka kalcitonin

erythropoietin (EPO) faktor IX faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) faktor stimulující kolonie granulocytů makrofága (GM-CSF) růstový hormon heparin heparin (s nízkou molekulovou hmotností)

Tabulka 1 (pokračování) indikace léčivá látka inzulín interferon alfa interferon beta interferon gama interelukin-2 hormon uvolňující luteinizu-jící hormon (LHRH) analog somatostatinu analog vasopresinu folikuly stimulující hormon (FSH) amylin řasinkový neurotropní faktor faktor uvolňující růstový hormon (GRF) růstový faktor podobný inzulínu insulinotropin interferon beta interferon gama antagonista receptoru interleukinu-l interleukin-3 interleukin-4 interleukin-6 faktor stimulující makrofágo-vou kolonii (M-CSF) diabetes typu I a typu II hepatitida B a C leukemie vlasových buněk Kaposiho sarkom sklerosa multiplex ..............................Τι κιι~~ϊ·Γ’«-ιιΐ"*ι>ι**ιι*|'ΐ*ι1*ι i i·'^ iiwwitiiirm(r^- chronické granulomatozni onemocnění renální rakovina rakovina prostaty endometrióza gastrointestinální rakovina diabetes insipidus pomočování plodnost diabetes typu I Lou Gehrigova choroba krátká postava osteoporóza nutriční podpora diabetes typu II hepatitida B a 0 revmatická artrititda revmatická artritida adjuvans pro chemoterapii choroba imunitní nedostatečnosti trombocytopenie houbovitá onemocnění rakovina hypercholesterolemie 13 13 - W V V « Ψ * • · Φ· • • *** * · « « ♦ ·· • ·

• ♦ »M • · f I « • · I · M «·

Tabulka 1 (dokončení) léčivá látka indikace nervový růstový faktor periferní neuropathie parathyroidní hormon osteoporóza analog somatostatinu úporná diarea thymosin alfa I hepatitida B a C inhibitor Ilb/IIIa nestabilní angína ántitrypsin alfa-I .«iÍÍWfc, íw'' ·»»- Τ' ^Tiwrilr “ 'imr.-.iinrii-t. cystická fibroza anti-RSV protilátka respirační synciciální virus regulační gen transmembráno- cystická fibróza vé cystické fibrózy (CFTR) deoxyribonukleáza (DNAza) chronická bronchitida protein zvyšující bakteri- syndrom úzkosti dýchání u cidní/permeabilitu (BPI) dospělých (ARDS) anti-CMV protilátka cytomega1ovirus receptor interleukinu-1 astma antagonista receptoru astma interleukinu-1

Pojem "ultrajemný suchý prášek" znamená práškový prostředek, který obsahuje více diskrétních suchých částic, které mají níže uvedené vlastnosti. Suché částice zvláště budou mít průměrnou velikost částic pod 5 μιη, výhodněji v rozmezí 0,4 až 5 Mm, s výhodou 0,4 až 4 Mm a nejvýhodněji od 0,4 do 3 μπι. Průměrná velikost částic prášku bude měřena jako vážený střední průměr (MMD) konvenčními způsoby. Způsob dělení sypkého prášku podle velikosti používá odstředivý sedimentační analyzátor velikosti částic (Horiba Čapa 700), Tyto prášky budou schopny snadno se dispergovat v inhalačním zařízení a následně být in-halovány pacientem tak, že tyto částice jsou schopny pronikat do alveolárních oblastí plic. U předloženého vynálezu je zvláště důležité to, aby prostředek ultrajemných suchých Částic vyrobených tímto způsobem 14 14 • ♦ • • · * · ♦ • • ♦ • · ♦ ·· v W W Ψ • · · ·· • · ·#· · ♦ • · · ♦ ··· ♦♦ ·· měl takovou distribuci velikosti částic, která jim umožni dosáhnout alveolární oblast plic pro pulmonální podávání systémově působících proteinů. Tyto prostředky mohou být s výhodou zahrnuty do jednotkové dávky a do dalších forem bez dalšího třídění podle velikosti. Ultrajemné suché prášky budou mít obvykle takovou distribuci velikosti, při které alespoň 90 % hmotn. prášku bud obsahovat částice s průměrnou velikostí v rozmezí od 0,1 jum do 7 μπι s tím, že výhodné je, jestliže alespoň 95 % hmotn. částic má velikost v rozmezí od 0,4 /m do 5 wh “JmTDále**"je*žá'doucí7”ab'ý™se'distribuce veliJcos11"částic vyhnula tomu, aby existovalo nadměrné množství částic s velmi malými průměrnými průměry, tj. pod 0,4 /im.

i *

Naopak známé prášky terapeutických sloučenin, které jsou inhalovány kvůli léčení astma a chronické bronchitidě potřebují být podávány centrálněji do dýchacích cest (tj. ne do alveolární ch oblastí). Tyto prášky mohou produkovat aerosol s významně větší distribucí velikostí částic se středním průměrem mezi 3 a 10 μιη. Prášky této velikosti se isolují snadněji ve vysokém výtěžku v konvenčních sušičkách rozprašováním, takže tyto prášky pak mají optimální velikost částic pro pulmonální podávání.

I

Pojem “suchý” zde znamená to, že částice prášku mají takový obsah vlhkosti, že prášek je fyzikálně a chemicky stabilní při skladování za teploty místnosti a že je snadno dispergova-telný v inhalačním zařízení za vzniku aerosolu. Obsah vlhkosti částic je obvykle pod 10 % hmotn. vody, obvykle pod 5 % hmotn., s výhodou pod 3 % hmotn., výhodněji pod 2 % hmotn. a popřípadě pod 1 nebo méně % hmotn. Obsah vlhkosti bude obvykle regulován podmínkami sušení, jako je podrobněji popsáno níže.

Pojem “suchý" znamená, že částice prášku mají takový obsah vlhkosti, že prášek se snadno v inhalačním zařízení disperguje za vzniku aerosolu. Obsah vlhkosti částic je pod 10 % hmotn. vody, obvykle pod 5 % hmotn., s výhodou pod 3 % hmotn., výhodněji pod 2 % hmotn. a popřípadě pod l nebo méně % hmotn. Obsah vlhkosti bude obvykle regulován podmínkami sušení, jak je pod- 15 * II» » II I > · » I Μ I» ♦ Ml ♦ ΙΜ robněji popsáno níže. V některých případech však může být pro dispergování biologických makromolekul použito nevodné medium, v takovém případě se může obsah vody blížit nule.

Pojem "terapeuticky účinné množství" je takové množství přítomné v prostředku, kterého je potřeba k získání žádaného množství léčivé látky v subjektu, který má být léčen, aby se dosáhlo předvídané fysiologické odpovědi. Toto množství je pro každou léčivou látku stanoveno podle zásady případ od případu.

Pojem* " f ařmako logickýúč ihné^množ s£ví " *] e*^ko^u množ s^í1“Sa^ dávané subjektu, aby se získal žádaný zmírňující nebo léčivý účinek. Toto množství je specifické pro každou léčivou látku a její konečnou schválenou dávkui

Terapeuticky účinné množství účinné farmaceutické složky se v prostředku mění podle biologické aktivity použité biologické makromolekuly a podle množství potřebného v jednotkové dávkové formě. Protože předmětný prášek je dispergovatelný, je vysoce výhodné, aby byl vyráběn v jednotkové dávkové formě způsobem, který umožňuje snadnou manipulaci výrobcem a zákazníkem.

To obvykle znamená, že jednotková dávková forma bude mezi 0,5 mg a 15 mg z celkového materiálu v prostředku suchého prášku, s výhodou mezi 2 mg a 10 mg. Množství makromolekul v prostředku se bude obvykle pohybovat od 0,05 % hmotn. do 99,0 % hmotn. Nejvýhodněji bude prostředek obsahovat 0,2 až 97,0 % hmotn. makromolekul.

Do částic může být popřípadě zahrnut farmaceuticky přijatelný nosič (nebo jako objemový nosič částic), aby se dosáhlo stability, dispergovatelnosti, konsistence a/nebo objemových vlastností, aby se zvýšila jednotnost pulmonálního podávání prostředku subjektu, který to potřebuje. Pojem "farmaceuticky přijatelný nosič" znamená, že nosič může být převeden do plic bez významných nepříznivých toxikologických účinků na plíce. Číselně to znamená, že toto množství může být od 0,05 % hmotn. do 99,95 % hmotn., podle aktivity použité léčivé látky. S výhodou se používá 5 % hmotn. až 95 % hmotn. 16 • ě lit • 1 1 «I • e • v · t • · ·♦ · « · • · • · • • 1 1 t ·· lit »»« *· t«

Tyto farmaceuticky přijatelné nosiče mohou znamenat jeden nebo kombinaci dvou či více farmaceutických excipiens, obvykle ale v podstatě neobsahují žádné "zesilovače pronikání". Zesilovači pronikání jsou povrchově aktivní sloučeniny, které podporují pronikání léčivé látky mukózní membránou nebo výstelkou a jsou navrženy pro intranazální, intrarektální a intravaginál-ní léčivé prostředky. Mezi příklady zesilovačů pronikání patří žlučové kyseliny, např. taurocholát, glykocholát a deoxycholát, fusidáty, např. taurodehydrofusidát, a bioslučitelná detergent-ní*činidia, např. Tweeny, Laureth-9 a podobná činidla. Použití zesilovačů pronikání v prostředcích pro plíce je však obecně nežádoucí, protože epiteliální krevní bariera v plicích může nepříznivě ovlivňovat tyto povrchově aktivní sloučeniny. Prostředky ve formě suchého prášku podle předloženého vynálezu jsou snadno absorbovány v plicích bez potřeby používat zesilovače pronikání.

Mezi typy farmaceutických excipientů, které se používají jako nosiče v tomto vynálezu, patří stabilizátory, jako je lidský sérový albumin (HSA), objem zvyšující činidla, jako jsou sacharidy, aminokyseliny a polypeptidy, činidla upravující pH nebo pufry, soli, jako je chlorid sodný, a podobné. Tyto nosiče mohou být v krystalické nebo amorfní formě nebo může jít o směsi těchto dvou forem.

Bylo zjištěno, že HSA je zvláště cenný jako nosič, protože poskytuje zlepšenou dispergovatelnost.

Objem upravující činidla, která se mohou kombinovat s prášky podle předloženého vynálezu, zahrnují slučitelné sacharidy, polypeptidy, aminokyseliny nebo jejich kombinace. Mezi vhodné sacharidy patří monosacharidy, jako je galaktosa, D-mannosa, sorbosa a podobné, disacharidy, jako je laktosa, trehalosa a podobné, cyklodextriny, jako je 2-hydroxypropyl-6-cyklodextrin, a polysacharidy, jako je rafinosa, maltodextriny, dextrany a podobné, alditoly, jako je mannitol, xylitol a podobné. Mezi výhodnou skupinu sacharidů patří laktosa, trehalosa, rafinosa, 17 * i t*· · « « ·ι • · · · * · · · *et « t ··#· * · · « · ·« I» *·· ·** »« ·· maltodextriny a mannitol. Mezi vhodné polypeptidy patří aspar-tam. Mezi aminokyseliny patří alanin a glycin, výhodný je gly-cin. Přísady, které jsou minoritními složkami prostředku podle tohoto vynálezu, zde mohou být zahrnuty pro konformační stabilitu během sušení rozprašováním, a pro zlepšení dispergovatel-nosti prášku. Mezi.tyto přísady patří hydrofobní aminokyseliny, jako je tryptofan, tyrosin, leucin, fenylalanin a podobné. ...... ________ .. . ,— . ------ - —fc - a, τγ’- *- — —___-L·. —___ :

Mezi vhodná činidla upravující pH nebo pufry patří organické soli vyrobené z organických kyselin a bázi, jako je citrát sodný, askorbát sodný a podobné; výhodný je citrát sodný.

Bylo zjištěno, že způsoby podle předloženého vynálezu poskytují Částice, které jsou dispergovatelné a které dále odolávají aglomeraci a nežádoucímu zhutnění během zacházení s nimi a během balení. Příslušná vlastnost, o které bylo zjištěno, že se přímo týká této zlepšené dispergovatelnosti a zacházení, je vrásčitost produktu. Vrásčitost je poměr specifické plochy (podle měření BET, absorpce molekulového povrchu nebo jiným konvenčním způsobem) a plochy povrchu vypočtené z distribuce velikosti částic (podle měření odstředivým sedimentačním analyzátorem velikosti částic Horiba Čapa 700) a hustoty částic (měřené pyknometricky) za předpokladu neporézních kulovitých částic. Jestliže je známo, že částice mají obvykle nodulární tvar, jako je tomu v případě sušení rozprašováním, vrásčitost je mírou stupně svinutí nebo skládání povrchu. To může být pro prášky vyrobené podle předloženého vynálezu ověřeno analýzou SEM. Vrásčitost 1 znamená, že povrch částice je kulovitý a neporéz-ní. Hodnota vrásčitosti větší než i znamená, Že povrch částice není jednotný a je alespoň do jisté míry svinutý, při čemž vyšší čísla znamenají vyšší stupeň nejednotnosti. U prášků podle předloženého vynálezu bylo zjištěno, že částice mají vrásčitost s výhodou alespoň dvě, výhodněji alespoň 3, obvykle mezi 2 až 6, s výhodou v rozmezí od 3 do 6 a výhodněji v rozmezí od 4 do 6. 18 18 »·· ««· • · *·· • · * · · • * · *» »t • · Μ • ···· * t « * ·* ·*

Jednotkové dávkové formy pro pulmonální podávání dispergo-vatelných biologických makromolekul ve formě suchých prášků obsahují nádobku s jednotkovou dávkou obsahující shora uvedený suchý prášek. Tento prášek se umístí do vhodné dávkovači nádobky v množství dostatečném pro zajištění toho, aby subjekt dostal léčivou látku pro jednotkové dávkové ošetření. Dávkovači nádobka je taková nádobka, která má vhodné inhalační zařízení, které umožňuje aerosolování prostředku ve formě suchého prášku dispergováním do proudu plynu za vzniku aerosolu a potom zachy-

---- - -f - —-ιτ· τ-ι-Γ- ............. J J -—Ilir. tu; Ti. v- > *- - - .·*"*►“ M cení takto vyrobeného aerosolu do komůrky, která má připojeno místo pro ústa pro následnou inhalaci subjektem, který toto léčení potřebuje. Mezi tyto dávkovači nádobky patří jakýkoliv zásobník, který obklopuje prostředek, známý z oblasti techniky, jako je želatinová nebo plastická tobolka s odstranitelnou částí, která umožňuje, aby proud plynu (např. vzduchu) byl směrován do zásobníku pro dispergování prostředku ve formě suchého prášku. Příklady těchto zásobníků jsou uvedeny v USA patentech c. 4 227 522, vydaném 14. října 1980, 4 192 309, vydaném 11. března 1980, a 4 105 027, vydaném 8. srpna 1978. Mezi vhodné zásobníky patří také ty, které jsou používány v souvislosti s práškovým inhalátorem Glaxo's Ventolin Rotohalernebo Fison's Spinhaler Brand Power Inhaler. Jiný vhodný zásobník pro jednotkovou dávku, který poskytuje lepší barieru proti vlhkosti, je vyroben z plastického laminátu s hliníkovou folií. Prášek na bázi farmaceutické sloučeniny se naplní podle hmotnosti nebo podle objemu při stlačení do tvarovatelné folie a hermeticky se zataví potažením folií plastického laminátu. Tento zásobník pro použití s inhalačním záříním pro prášek je popsán v USA patentu 4 778 054 a je používán u Glaxo Diskhaler<R> (USA patenty 4 627 432, 4 811 731 a 5 035 237). Výhodné inhalátory suchých prášků jsou inhalátory, které jsou popsány v USA patentových přihláškách č. 08/309 691 a 08/487 184, které jsou podány přihlašovatelem předloženého vynálezu. Poslední přihláška byla publikována jako spis WO 96/09085.

Pokud se týká obrázku l, způsob podle předloženého vynálezu pro výrobu dispergovatelných suchých prášků biologických 19 19 ·· • M« » é * · 4 4 · «·

• · I * M • · · ··· | · • · * 4 * ··· 4«· 4· I# makromolekul obsahuje stupeň atomizace 1β, kterým se vyrábějí kapičky kapalného media, které se suší ve stupni sušení 20. Sušení kapalných kapiček vede k tvorbě diskrétních částic, které tvoří prostředky ve formě suchého prášku, které se pak isolují ve stupni dělení 30. Každý z těchto jednotkových stupňa. bude podrobněji popsán níže.

Stupeň atomizace 10 maže využívat jakoukoliv z několika konvenčních forem atomizéra. Stupeň atomizace zvyšuje plochu povrchu výchozí kapaliny. To vyžaduje zvýšení povrchové energie kapaliny, jejíž velikost je přímo úměrná ploše zvýšení, což je dále nepřímo úměrné čtverci průměru kapiček. Zdroj tohoto energetického zvýšení závisí na typu použitého atomizéru. Mohl by se použít jakýkoliv atomizér (odstředivý, ultrazvukový, tlakový, dvoukapalinový), který je schopen vyrábět kapičky s váženým středním průměrem menším než 11 μια. Pro předložený vynález je výhodné použít dvou kapalinových atomizérů, v nichž se kapalné medium dodává tryskou současně s proudem vzduchu o vysokém tlaku. Zvláště výhodné je použití dvoukapalínových atomizačních trysek, jak je podrobněji popsáno níže, čímž se vyrábějí kapičky se středním průměrem menším než 10 Mm.

Atomizačním plynem bude obvykle vzduch, který se zfiltruje nebo jinak vyčistí, aby se odstranily částice nebo jiné znečiš-těniny. Mohou se používat také jiné plyny, jako je například dusík. Atomizační plyn byl pro podávání atomizační tryskou stlačen, typicky na tlak 175 kPa, s výhodou na 350 kPa. I když tok atomizačního plynu je obvykle omezen na zvukovou rychlost, vyšší dodávací tlaky vedou ke zvýšení hustoty atomizačního plynu. Bylo zjištěno, že tato zvýšená hustota plynu snižuje velikost vytvořených kapiček ve stupni atomizace. Menší velikost kapiček vede dále k menším velikostem částic. Podmínky atomizace, včetně rychlosti průtoku atomizačního plynu, tlaku atomizačního plynu, rychlosti průtoku kapaliny a podobné, budou regulovány tak, aby se vyrobily kapalné kapičky, které mají průměrný průměr pod 11 Mm při měření fázovým Dopplerovým rychloměrem. Při definování výhodného návrhu atomizéru a výhodných 20 • ♦ *»» • * · · φ • · ♦ * 4* »· ··· ··» • t tl #·· · · Φ · · ΦΦ Φ» pracovních podmínek se distribuce velikosti kapiček kapalného spreje měří přímo analyzátorem Aeroraetric's Phase Doppler Par-ticle Size Analyzer. Distribuce velikosti kapiček maže být také vypočtena ze změřené distribuce velikosti suchých částic (Hori-ba Čapa 700) a hustoty částic. Výsledky těchto dvou způsobů jsou navzájem v dobrém souhlasu. Atomizované kapičky budou mít s výhodou průměrný průměr v rozmezí od 5 μιη do 11 μια, výhodněji od 6 μιη do 8 μπι. Poměr průtoků hmotností plyn:kapalina se s výhodou udržuje nad 5, výhodněji v rozmezí od 8 do 10. Regulace poměr průtoků hmotností plyn:kapalina v těchto mezích je zvláště důležitá pro regulaci velikosti částic kapiček. 4 " Až "dosud se obecně předpokládálo, že konvenční atomizační zařízení pro sušičky rozprašováním nebylo vhodné pro výrobu velmi jemných kapiček (> 11 μη) používaných podle předloženého vynálezu. Viz např. Masters: Handbook of Spray Drying, 4. vydání, Wiley and Sons 1985. Bylo však zjištěno, Že postupem se dvěma kapalinovými tryskami se shora uvedenými parametry se mohou spolehlivě získat rozprášené kapičky v žádoucím rozmezí velikostí.

Kapalným mediem může být roztok, suspenze nebo jiná disperze biologické makromolekuly ve vhodném kapalném nosiči. Biologická makromolekula bude s výhodou přítomna jako roztok v kapalném rozpouštědle v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a kapalným nosičem bude voda. Je však možné použít jiná kapalná rozpouštědla, jako jsou organické kapaliny, ethanol a podobné. Celkové množství rozpuštěných pevných látek {včetně makromolekuly a dalších nosičů, excipiens atd, které mohou být v konečné vysušené částici přítomny), které zde mohou být přítomny, je v širokém rozmezí koncentrací, typicky od 0,1 do 10 % hmotn. Obvykle je však žádoucí maximalizovat koncentraci pevných látek, které poskytují částice v rozmezí velikostí pro inhalaci a které mají žádané vlastnosti dispergovatelnosti, typicky rozmezí koncentrace pevných látek od 0,5 do 10 % hmotn., s výhodou od 1,0 do 5 % hmotn. Kapalná prostředí, která obsahují relativně nízké koncentrace biologické makromolekuly, po- 21 • I IM · * « · · · · I ί * * · Μ ·· ··* • » « «· • * ·Μ t · • I · * «·· ·# *« vedou k vysušeným částicím s relativně malými průměry, jak je níže popsáno podrobněji.

Stupeň sušení 20 se provádí po odpaření kapaliny z kapiček vyrobených stupněm atomizace 10. Sušení obvykle vyžaduje přivádění energie ke kapičkám, typicky mícháním kapiček se zahřátým plynem, což způsobuje odpařování vody nebo jiného kapalného media. Míchání se s výhodou provádí v sušičce rozprašováním nebo v ekvivalentní komoře, kam se zavádí zahřátý proud plynu. Proud zahřátého plunu s výhodou protéká současně s atomizovanou kapalinou, ale je možné použít také protiproudý tok, zkřížený tok a nebo jiné způsoby toků.

Stupeň sušení se reguluje tak, aby se se získaly vysušené částice s příslušnými vlastnostmi, jako je vrásčitost nad/2, jak bylo shora uvedeno. Vrásčitosti nad hodnotou 2 se mohou získat regulováním rychlosti sušení tak, že se na vnější straně kapky rychle vytvoří viskozní vrstva materiálu. Potom by měla být rychlost sušení dostatečně rychlá na to, aby se vlhkost odstranila z vnější vrstvy materiálu, což vede ke zhroucení a sbalení vnější vrstvy, takže se vytvoří velmi nepravidelný vnější povrch. Sušení by však nemělo být tak rychlé, aby vnější vrstva materiálu praskla. Rychlost sušení může být regulována různými proměnnými, včetně distribuce velikosti kapiček, teplotou přiváděného proudu plynu, teplotou odváděného proudu plynu, teplotou přiváděných kapalných kuliček a způsobem, podle kterého se atomizovaný sprej a horký sušící plyn smíchají. Proud sušícího plynu bude mít s výhodou přívodní teplotu alespoň 90 °C, výhodněji bude v rozmezích nastavených jak shora uvedeno. Teplota na vývodu bude obvykle kolem 70 °C, s výhodou bude v rozmezích nastavených jak shora uvedeno. Sušícím plynem bude obvykle vzduch, který je zfiltrován nebo jinak ošetřen tak, aby se z něj odstranily částice a další znečištěniny. Vzduch se systémem pohybuje použitím konvenčích ventilátorů nebo kompresorů.

Stupeň dělení 30 bude vybrán tak, aby se dosáhlo vysoké /·' / A * 22 22 • * ··♦ • I · « * · · ♦ «φ Φ· • » I * ·♦ φφφ φ · • · φ II · t účinnosti získávání ultrajemných částeček vyrobených ve stupni sušení 20. Mohou se použít konvenční způsoby dělení, i když v některých případech by měly být upraveny tak, aby se zajistila isolace podmikronových částeček. V příkladu provedení se dělení dosáhne použitím takového filtračního media, jako je membránové medium (rukávový filtr), sintrového filtru z kovových vláken nebo podobných. Oddělení se může provést, a často s výhodou, použitím cyklonových separátorů, i když toto dělení je obvykle žádoucí pro dosažení dělení s vysokou energií, aby se zajistilo účinné oddělení podmikronových částic. Měl by být dosažen takový stupeň dělení, aby dosažená účinnost dělení byla alespoň 80 % hmotn. ze všech částic s průměrnou velikostí částic nad 1 μπι, s výhodou nad 85 % hmotn. výhodněji nad 90 % hmotn. a ještě výhodněji nad 95 % hmotn. V některých případech se cyklonový separátor může použít k oddělení velmi jemných částeček, např. 0,1 jum, od konečných isolovaných částic. Pracovní podmínky cyklonového filtru mohou r být vybrány tak, aby se získalo takové přibližné rozdělení, že se oddělí částice nad 0,1 Mm, zatímco částice pod 0,01 μτα. se odvádějí pryč. Přítomnost částic pod 0,1 μη v pulmonálním prášku je nežádoucí, protože se obecně nebudou v alveolárních oblastech plic ukládat, ale místo toho budou vydechovány.

Zvláštní výhodou způsobu podle předloženého vynálezu je to, že všechny částice vyrobené ve stupni sušení a isolované ve stupni dělení se mohou použít pro zabalení v žádaných farmaceutických baleních bez potřeby dalšího dělení nebo klasifikování částic podle žádaných rozmezí velikostí. Tento výsledek je kombinací podmínek atomizace a sušení, čímž se vyrábí prostředek s ultrajemným suchým práškem, který má jednotlivé částice rozděleny podle velikosti tak, že jsou v rozmezích žádoucích pro pulmonální podávání. Stupeň dělení 30 tedy potřebuje pouze oddělit částice od proudu sušícího plynu (s případným oddělením frakce 0,4 jum) : tohoto oddělení se dosáhne s co nej-vyšší účinností, protože v podstatě veškerý isolovaný materiál je vhodný pro použití ve farmaceutických prostředcích.

23 4 l • ·· • m • · ·» 4 * • * · • m ♦ «»· · • · m · • m • 4 mm ·#· • mm «♦ t«

Pokud jde nyní o obrázek 2, bude popsán příklad průtokového diagramu pro provedení způsobu podle předloženého vynálezu. Průtokový diagram tohoto postupu zahrnuje sušičku rozprašováním 50, kterou může být konvenční sušička rozprašováním (upravená pro způsob podle předloženého vynálezu) tak, jak jsou tyto sušičky dostupné od dodavatelů, jako je Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company a další. Sušička rozprašováním se napájí roztokem shora uvedeného kapalného media (napájecí roztok) dodávacím čerpadlem 52, filtrem 54 a dodávacím potrubím 56* Dodávací potrubí 56 je napojeno na dvou-kapalinovou atomizační trysku 57, jak je popsáno níže v souvislosti s obrázkem 3. Atomizující vzduch je dodáván kompresorem 58, filtrem 60 a potrubím 62 do trysky £7. Do sušičky rozprašováním 50 se také dodává sušící vzduch zahřívačem 65 a filtrem 66·

Vysušené částice se ze sušičky rozprašováním 50 vedou proudem vzduchu potrubím 70 do filtrační stanice 22. Tato filtrační stanice 72 obsahuje více vnitřních filtračních prvků 74, kterými mohou být rukávové filtry nebo sintrované filtry z kovových vláken, jako jsou sintrované filtry z nerezavějících o-celových vláken typu popsaného Smalem v Manufacturing Chemist, strana 29, duben 1992. Jiná filtrační media obsahují rukávové filtry, látkové filtry a patronové filtry. Ve všech případech proud plynu nesoucí vysušené částice protéká do slupky skříně separátoru 72 a nosný plyn prochází filtračními prvky 74. Procházení vysušených částic však bude blokováno filtračními prvky a vysušené částice budou padat působením gravitace na dno stanice 72., kde se budou shromažďovat v nádobě 76* Tato nádoba 26 se může periodicky odstraňovat a nahrazovat. Vysušený prášek v této nádobě se použije pro zabalení na jednotkovou dávkovou formu nebo na jiné formy. Nosný plyn bude vycházet z horní části skříně separátoru 22 potrubím 80 a odvodním ventilátorem 84. Filtry S2 budou shromažďovat jakékoliv částice, které mohou projít filtračním mediem 74 nepovšimnuty. Zdroj 90 vysokotlakého plynu se použije pro periodické pulzní profouknutí filtračního media 21 protiproudým vzduchem. Tento pulzní tok vzdu- 24 • * ι » «· i» * * ···· * * · · «* ·· * » · · * ··· «·· l> «· chu obráceným směrem odstraní částice, které ulpívají na přívodní straně filtračního media, čímž se zabrání ucpání filtru. Příklad systému pro výrobu inzulínového prášku způsobem podle předloženého vynálezu a použitím průtokového způsobu podle obrázku 2 je uveden v experimentální části níže.

Pokud jde nyní o obrázek 3, je na něm ilustrován příklad dvoukapalínové trysky. Potrubí 56 zahrnuje vnitřní vedení 100 a vnější vedení 102. Vnitřní vedení 100 nese napájecí roztok a končí v otvoru 104. který má průměr v rozmezí od 0,036 cm do 0,18 cm, s výhodou od 0,06 cm do 0,12 cm, podle rychlosti průtoku kapaliny. Vnější vedení 102 je uloženo koaxiálně kolem vnitřního vedení 100 a nese atomizující plyn z potrubí 62. Vedení 62 končí v otvoru 110. který je kruhovitý kolem otvoru 104 vedení 100. Průměr otvoru 110 je typicky větší než průměr otvoru 104. obvykle má plochu příčného průřezu dostatečnou pro zís-; kání žádané rychlosti průtoku hmotnosti vzduchu se žádaným tlakem proudu.

Popřípadě může být kolem rozprašovací trysky (nebo mezi atomizujícím plynem a napájecím roztokem) chladící plášť 120. aby se udržovala relativně nízká teplota napájecího roztoku,, když napájecí roztok vstupuje do sušičky rozprašováním 50. Chladící plášť 120 bude typicky obsahovat chladící vodu takové teploty a v takovém množství, které jsou dostatečné pro zachování teploty napájecího rozotku pod úrovní, při které mohou být biologické makromolekuly degradovány, obvykle od 4 do 45 °C. Chlazení bude nutné obvykle jenom u makromolekul citlivých na teplo. Vyšší teploty napájecího roztoku vedou k nižší visko-zitě, při čemž nižší viskozita může snížit velikost kapiček, které se tvoří ve stupni atomizace.

Pokud jde o obrázek 4, alternativou k použití filtračního separátoru 72, jak je ilustrováno na obrázku 2, ve stupni isolování může být cyklonový filtr 150. Do cyklonového filtru 150 budou vysušené částice přiváděny vedením 70 a nosný plyn bude procházet vzhůru potrubím 80 způsobem analogickým ke způsobu, 25 25 t » ··· • * * ♦ t · · · 49 9· 9 4 # * · k t · »**· · * · · « · «* · ·** ·· ·* který je ilustrován na obrázku 2. Tento cyklonový filtr 150 bude navržen a bude pracovat takovým způsobem, aby se zajistila velmi vysoká účinnost isolace ultrajemných částic vyrobených způsobem podle předloženého vynálezu. Použití cyklonu povede někdy k tomu, že mimořádně jemné částice budou procházet horním vývodem 80· I když to může být v některých případech nežádoucí, další dělení může spoléhat na to, že se odstraní částice, které jsou příliš malé, aby dosáhly alveolárních oblastí plic, např. pod 7 μτη. Následující příklady jsou uvedeny jako ilustrace, nikoliv jako omezení. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1

Konfigurace zařízení pro sušení rozprašováním je uvedena na obrázcích 2 a 4. V jednom běhu se zpracovává celkem 20 litrů roztoku. Roztok obsahuje 250 g (1,25 % hmotn.) pevných látek, z toho 20 % byl inzulín. Pevné látky byly na dané množství doplněny směsí mannitolu, citrátu sodného a glycinu. Tento roztok je přiváděn do atomizéru při 4 °C rychlostí 44 ml/min použitím peristaltické pumpy Watson Marlow a silikonového potrubí. Skutečná rychlost napájení byla regulována PID smyčkou použitím teploty na vývodu ze sušičky rozprašováním jako kontrolní proměnné. Cirkulační plášť atomizéru pro regulování teploty obsahoval vodu o teplotě 4 °C, která v něm cirkulovala. Tok atomi-zujícího vzduchu byl regulován a měřen jehlovým ventilem a skleněným rotoměrem při 0,336 m3/min a 266 kPa. Jak vzduch tak kapalina protékaly vyleštěnými filtry právě před vstupem do atomizéru (filtry plynů Millipak 60 a Millipore Wafegard II F-40 v řadě). Prášek byl isolován v cyklonovém filtru s vysokou účinností pracujícím při tlaku kapiček 132 cm H20. Rychlost průtoku sušícího Vzduchu byla regulována systémem pro regulaci rychlosti AC na motoru ventilátoru při 2,8 m3/min a byla měřena na vývodu ventilátoru použitím destičky s otvorem a diferenční- 26 ť * · Ρ · * * * · · * Ρ * * ·♦· · ·· * Μ ·· · * * * Μ · * · «· ho převaděče tlaku. Teplota sušicího vzduchu byla regulována tak, aby byla 130 °C v době dávkování PID smyčky ohřívačem o *

výkonu 7,5 kw. Ve čtyřech oddělených sběračích bylo isolováno I celkem 225 gramů prášku, což je 90% (hmotn.) celkový výtěžek. |

Prášek v každém sběrači byl analyzován. Výsledky jsou uvedeny 1 v tabulce 2. i

Tabulka 2 í i

vlastnost/ jednotky /způsob sběrač 1 sběrač 2 sběrač 3 sběrač 4 vlhkost % hmotn. vody Karl Fisher 3,4 2,8 2,8 3,0 velikost částic, MMD (jim) Horiba Čapa 70.0_ ... 1,8 1,4 1,6 1,4 % < 5 μια 100 100 100 100 velikost částic aerosolu, MMAD (μm) kaskádový impaktor 3,3 68 % ND ND ND dodávaná dávka % ± SD účinnost inha-lačního zařízení, gravimetricky 83 ± 3 84 + 5 84 ± 4 81 ± 6 plocha povrchu m2/g 11,3 11,7 ND ND vrásčitost 3,8 3,9 ND ND 27 27 «»· ··· » * · ·· · · · ·* • ♦ · · «· ·· I I ftt » »«§I · Φ # · 41 *« Příklad 2

Zpracovává se celkem 2,4 litru roztoku. Roztok obsahuje 100 g (4,0 % hmotn.) pevných látek, z toho 20 % byl inzulín. Pevné látky byly na dané množství doplněny směsí mannitolu, citrátu sodného a glycinu. sušička rozprašováním použitá v příkladu 1 byla použita pro tento příklad. Tento roztok je napájen do atomizéru při 4 °C rychlostí, která se mění podle teploty na vývodu, použitím peristaltické pumpy Watson Marlow a silikonového potrubí. Skutečná rychlost napájení byla regulována PID smyčkou použitím teploty na vývodu ze sušičky rozprašováním jako kontrolní proměnné. Cirkulační plášť atomizéru pro regulování teploty obsahoval vodu o teplotě 45 °C, která v něm cirkulovala. Tok atomizujícího vzduchu byl regulován a měřen jehlovým ventilem a skleněným rotoměrem při 0,386 m3/min a 490 kPa. Jak vzduch tak kapalina protékaly vyleštěnými filtry právě před .vstupem _d_o_ atomizéru.. (filtry.. plynů, Milí ipak 60. a. Millipore Wafegard II F-40 v řadě). Rychlost průtoku sušícího vzduchu byla regulována systémem pro regulaci rychlosti AC na motoru ventilátoru při 2,66 m3/min a byla měřena na vývodu ventilátoru použitím destičky s otvorem a diferenčního převaděče tlaku. Teplota sušícího vzduchu byla regulována tak, aby byla 150 °C v době dávkování PID smyčky zahřívačem o výkonu 7,5 kW. Teplota sušícího vzduchu na vývodu byla měněna od 70, na 75 a 80 °C. Sběrače prášku byly vyměněny po každé nastavené změně teploty. Prášek v každém sběrači byl analyzován. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3 vlastnosti/ j ednotky sběrač sběrač sběrač /zpasob 1 2 3 teplota přívodu vzduchu 70 °C 75 °C 80 °c vlhkost % hmotn. vody 2,28 2,02 1,63 Karl Fisher velikost částic, MMD (μπι) 2,41 2,69 2,43 Horiba Čapa 700 % < 5 μη. 100 82,3 100 dodávaná .dá.vka_____ _______%_ +. SD______ ____71_ +_ JL ?3 . ± 3_ 71.X.2 _____ účinnost střední plocha povrchu, mikrometricky m2/g ± SD 6,76±0,19 6±0,02 8 ,07±0,12 vrásčitost 3,6 3,9 3,8 Příklad 3

Sušička rozprašováním byla překonfigurována rukávovým filtrem s prvky sintrovaného filtru s nerezavějícími ocelovými vlákny (Fairey Microfiltrex). Konfigurace zařízení je uvedena na obrázku 2. Během inzulínového stupně se zpracovává celkem 8 litra roztoku. Roztok obsahuje 100 g (1,25 % hmotn.) pevných látek, z toho 20 % byl inzulín. Pevné látky byly na dané množství doplněny směsí mannitolu, citrátu sodného a glycinu. Tento roztok 29 v · • • · • ·· ♦ • * • · » * t. · • * • ·· «· * é · ·· * » ««» I * * · * · ·· ·· #f je napájen do atomizéru při 4 °C rychlostí 55 ml/min použitím peristaltické pumpy Watson Marlow a silikonového potrubí. Cirkulační plášť atomizéru pro regulování teploty obsahoval vodu o teplotě 4 °C, která v něm cirkulovala. Tok atomizujícího vzduchu byl regulován a měřen jehlovým ventilem a skleněným ro-toměrem při 0,386 m3/min a tlaku 294 kPa. Jak vzduch tak kapalina protékaly vyleštěnými filtry právě před vstupem do atomizéru (filtry plynů Millipak-60 a Millipore Wafergard II F-40 v řadě). Rychlost průtoku sušícího vzduchu byla regulována systémem pro regulaci rychlosti AC na motoru ventilátoru při 2,8 m3/min a byla měřena na vývodu ventilátoru použitím destičky s otvorem a diferenčního převaděče tlaku. Teplota sušícího vzduchu byla regulována tak, aby byla 145 °C zahřívačem Niro o výkonu 7,5 kW. Isolace částic se provádí samočisticí komůrkou (rukávový filtr nebo filtrační stanice) Pacific Enginee-ring (Aneheim, Ka.). Rukávový filtr byl modifikován tak, aby umožnil, změnu četných, filtrů·....Patronovýma látkový filtr byly nahrazeny dvěma sintrovanými filtry z kovových vláken Fairey Microfiltrex (Hampshire, Anglie). Na vršek zařízení byl vestavěn systém pro zpětný puls filtrančích prvků (zpětně se plní rukávy vysokotlakým vzduchem), aby se napomohlo regeneraci. Puls byl aktivován na méně než jednu vteřinu každých 20 vteřin. Pulsní tlak byl 770 kPa. Prášek padal ze spodní části rukávového filtru gravitací a mechanickou pomoci (třepáním). Prášek ve sběrači byl analyzován. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.· 30 Ψ v w — - - * • ·*· • • • • · * * * • • · • • • • *1 «·♦ «· • ·· ·*« I ψ • 9 t ·* **

Tabulka 4 vlastnost/ /způsob jednotky sběrač vlhkost % hmotn. vody 4,8 Karl Fisher velikost částic, MMD (Mm) 1,34 Horiba Čapa 700 % < 5 Mm 100 * % < 1,4 Mm 62 % < 1,0 44 dodávaná dávka, účinnost, % ± SD 73 ± 2 zařízení se suchým práškem I když předcházející vynález byl popsán v některých detailech kvůli jasnosti porozumění způsobem ilustrace a pomocí příkladů, je zřejmé, Že v praxi mohou v rozsahu přiložených nároků existovat některé změny a úpravy.

Claims (24)

1. 31 31

   • · · » · ·»· • I · PATENTOVÉ NÁROKY Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul, vyznačující se tím, že zahrnuje: získání odpařitelného kapalného media, které obsahuje předem stanovenou koncentraci makromolekuly a excipens, atomizování kapalného media za podmínek, které jsou vybrány tak, aby se tvořily kapičky, které mají průměrnou velikost pod předem stanoveným maximem, vysušení kapiček za podmínek, které jsou vybrány tak, aby se vytvořily dispergovatelné částice kompozitního materiálu, který obsahuje biologické makromolekuly, tyto částice mají obsah vlhkosti pod předem stanoveným obsahem vlhkosti, a isolování těchto částic ve vysokých výtěžcích. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 1, vyznačující se t í m, že celkový obsah pevných látek v kapalném mediu je pod 10 % hmotnostními. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že koncentrace makromolekul je v rozmezí od 1 do 5 % hmotn. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že kapalné medium zahrnuje vodné medium. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že maximální střední velikost kapiček je 11 Mm. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologie-

   * ··* • * • · * ě ·* é é ·> ·♦· · • · * fc ·»· ·· «* 32 kých makromolekul podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že stupeň atomizace zahrnuje tečení kapalného media a atomizačního proudu plynu dvěma tryskami v předem stanoveném poměru toku hmotností plyn:kapalina.
2. 7. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 6, vyznačuj ící se t í m, že poměr toku hmotností plyn:kapalina je vyšší než 5.
3. 8. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že tryska kapaliny na průměr otvoru pro kapalinu v rozmezí od 0,036 cm do 0,18 cm a tlak protiproudu vzduchu v otvoru se udržuje nad 175 kPa. 9. ____Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků, biologic kých makromolekul podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že kapičky se vysuší tak, aby tvořily částice, které mají obsah vlhkosti po 10 % hmotn.
4. 10. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 9, vyznačující se t í m, že stupeň sušení zahrnuje vtékání kapiček do proudu zahřátého plynu.
5. 11. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že kapičky protékají současně s proudem plynu a proud plynu má přívodní teplotu nad 90 °C.
6. 12. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m, že proud plynu má přívodní teplotu nad 90 6C a teplotu na vývodu nad 50 °C.
7. 13. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologie- 33 » w i » v • ·· * * 1 · ·· • · + » « • f ·♦· • • * • · * • • t •f ·· ·*· ·'· ·· kých makromolekul podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že kapičky jsou sušeny za podmínek, které jsou vybrány tak, aby poskytly částice, které mají vrás-čitost měřenou permeabilitou vzduchu nad 2.
8. 14. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že stupeň sušení poskytuje prášek, který má alespoň 90 % hmotnosti částic v rozmezí velikosti od 0,4 Mm do 5 p a stupeň isolace částic zahrnuje oddělení v podstatě všech částic stupně sušení od proudu plynu.
9. 15. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 14, vyznačuj ící se t í m, že dále zahrnuje zabalení části oddělených částic do nádoby, při čemž částice nejsou před zabalením ..klasifikovány podle velikosti. _____.
10. 16. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 15, vyznačuj í cí. se t í m, že část je zabalena v nádobě pro jednotkovou dávku.
11. 17. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku l, vyznačuj ící se t i m, že stupeň oddělování částic zahrnuje projití v podstatě veškerého proudu plynu separátorem, který odstraní alespoň 90 % hmotn. všech částic, které mají velikost nad 1 Mm, od proudu plynu.
12. 18. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 17, vyznačuj ící se t í m, že separátor znamená sintrovaný filtr z kovových vláken.
13. 19. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 17, vyznačuj ící 34 » w v í « Ml i I · · * * t · ·« ·· • * * · 1» • ··· • • * a k *· ·· se t i m, že separátor znamená rukávový filtr, patrono-vý filtr nebo látkový filtr.
14. 20. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 17, vyznačuj ící se t í m, že separátor znamená vysokoóčinný cyklonový filtr.
15. 21. Způsob výroby dispergovatelných suchých prášků biologických makromolekul podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, Že makromolekula je vybrána ze seznamu makromolekul uvedených v tabulce 1.
16. 22. Makromolekulám! prostředek, vyznačující se tím, že se vyrábí způsobem podle nároku 1.
17. 23. Dispergovatelný makromolekulám! .prostředek pro inhalaci do alveolárních oblastí plic, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje částice o průměrné velikosti částic pod 5 a vrásčitost měřenou permeabilitou vzduchu nad 2.
18. 24. Dispergovatelný makromolekulám! prostředek pro inhalaci do alveolárních oblastí plic podle nároku 23, vyznačující se tím, že makromolekula znamená protein, nukleovou kyselinu nebo polysacharid s vysokou molekulární hmotnosti.
19. 25. Dispergovatelný makromolekulám! prostředek pro inhalaci do alveolárních oblastí plic podle nároku 24, vyznačující se tím, že makromolekula znamená protein, který je vybrán ze skupiny proteinů uvedených v tabulce 1.
20. 26. Dispergovatelný makromolekulám! prostředek pro inhalaci do alveolárních oblastí plic podle nároku 25, vyznačující se tím, že protein znamená in- 35 » W Ψ φ » ··* φ' · · * I » Φ · · |« ·»· I Φ • ··· I · t« #♦· φ ♦ i ·*' ·♦ 2Ulín.
21. 27. Dispergovatelný makromolekulám! prostředek pro inhalaci do alveolárních oblastí plic podle nároku 23, vyznačující se tím, že částice dále obsahují farmaceutický nosič.
22. 28. Dispergovatelný makromolekulám! prostředek pro inhalaci do alveolárních oblastí plic podle nároku 23, vyznačující se tím, že částice mají obsah vlhkosti pod 10 % hmotn.
23. 29. Dispergovatelný makromolekulám! prostředek pro inhalaci do alveolárních oblastí plic podle nároku 23, vyznačující se tím, že více než 90 % hmotn. prostředku obsahuje částice, které mají velikost v rozmezí _od 0,1 jm do 7 pm.__________ _____
24. 30. Jednotková dávka makromolekuly, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje nádobu s jednotkovou dávkou, která obsahuje terapeuticky účinné množství makromolekulámí-ho prostředku podle nároku 23. Zastupuje: