RO118523B1 - Procedeu de obtinere a pulberilor uscate, dispersibile, de macromolecule biologice - Google Patents

Procedeu de obtinere a pulberilor uscate, dispersibile, de macromolecule biologice Download PDF

Info

Publication number
RO118523B1
RO118523B1 RO98-01547A RO9801547A RO118523B1 RO 118523 B1 RO118523 B1 RO 118523B1 RO 9801547 A RO9801547 A RO 9801547A RO 118523 B1 RO118523 B1 RO 118523B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
particles
process according
flow
drying
weight
Prior art date
Application number
RO98-01547A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert M Platz
Thomas K Brewer
Terence D Boardman
Original Assignee
Inhale Therapeutic Syst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inhale Therapeutic Syst filed Critical Inhale Therapeutic Syst
Publication of RO118523B1 publication Critical patent/RO118523B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0086—Inhalation chambers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Abstract

Inventia se refera la un procedeu de obtinere a pulberilor uscate, dispersibile, de macromolecule biologice, si prezinta aplicabilitate in domeniul farmaceutic. Procedeul de obtinere a pulberilor uscate, dispersabile, de macromolecule biologice, conform inventiei, cuprinde: asigurarea unui mediu lichid apos, evaporabil, continand o concentratie predeterminata de macromolecule si excipienti; atomizarea mediului lichid apos prin curgerea acestuia si a fluxului de gaz de atomizare printr-un racord de atomizare cu doua fluide, la un raport masic gaz: lichid mai mare de 5, pentru a forma picaturi cu o dimensiune medie de maximum 1 micrometri; uscarea picaturilor in conditii selectate pentru a forma particule dispersabile din materialul compozit continand macromolecule biologice, numitele particule avand un continut de umiditate sub un continut de umiditate predeterminat si o rugozitate masurata cu ajutorul permeabilitatii aerului de peste 2; colectarea particulelor la un randament ridicat.

Description

Invenția se referă la un procedeu de obținere a pulberilor uscate dispersibile de macromolecule biologice și prezintă aplicabilitate în domeniul farmaceutic.
De-a lungul anilor, diferite medicamente au fost comercializate sub formă de compoziții adecvate pentru a forma o dispersie a medicamentului în vederea unei inhalări orale (administrare pulmonară) pentru a trata diferite condiții patologice umane. Asemenea compoziții pentru administrarea medicamentelor pulmonare sunt prevăzute a fi administrate prin inhalare de către pacient a unei dispersii de medicament, astfel încât medicamentul activ din interiorul dispersiei să poată ajunge în plămâni. S-a demonstrat că anumite medicamente administrate în plămâni sunt cu ușurință absorbite de către regiunea alveolară direct în circuitul sanguin. Administrarea pulmonară este în mod deosebit promițătoare pentru administrarea de macromolecule (proteine, polipeptide, polizaharide cu greutate moleculară mare, și acizi nucleici) care sunt greu de a fi administrate pe alte căi. Asemenea administrare pulmonară poate fi eficientă, atât pentru administrarea sistemică, cât și pentru administrarea localizată în vederea tratării unor boli pulmonare.
Administrarea pulmonară a medicamentelor însuși poate fi efectuată prin diferite metode, incluzând aparatele de făcut ceață din lichide, dispozitive de inhalare a unei doze măsurate bazate pe aerosol (MDI-metered dose inhaler) și dispozitive de dispersie a pulberilor uscate. Dispozitivele de inhalare a unei doze măsurate pe bază de aerosoli și-au pierdut din importanță întrucât ele se bazează pe utilizarea compușilor clorofluorocarbonați (CFC), care sunt interzise ca urmare a efectelor lor dăunătoare asupra stratului de ozon. Dispozitivele de dispersie a pulberilor uscate, care nu se bazează pe tehnologia de aerosoli cu compuși clorofluorocarbonați, sunt promițătoare pentru administrarea medicamentelor care pot fi formulate cu ușurință sub formă de pulberi uscate. Multe alte tipuri de macromolecule labile pot fi stocate stabil sub formă liofilizată sau pulberi care se usucă prin pulverizare prin ele însele sau în combinație cu agenți purtători adecvați.
Capacitatea de a administra compoziții farmaceutice sub formă de pulberi uscate, este, totuși, problematică sub anumite aspecte. Dozajul a multe compoziții farmaceutice este adeseori critic, astfel, încât este de dorit ca sistemele de administrare a pulberilor uscate să fie capabile să administreze cu exactitate, cu precizie și cu fiabilitate cantitatea de medicament ce se intenționează a se administra. Mai mult decât atât, multe compoziții farmaceutice sunt relativ costisitoare. Astfel, capacitatea de a formula, prelucra, ambala și livra în mod eficient pulberile uscate cu o pierdere minimă de medicament este critică. întrucât permeabilitatea macromoleculelor naturale în plămân este bine cunoscută, ineficiențele combinate ale proceselor de producere a macromoleculelor și ale administrării macromoleculelor a limitat comercializarea pulberilor macromoleculare uscate în vederea administrării pulmonare.
O metodă, în mod special promițătoare, pentru administrarea medicamentelor sub formă de pulberi uscate utilizează un dispozitiv care se ține cu mâna prevăzut cu o pompă de mână pentru a asigura o sursă de gaz sub presiune. Gazul presurizat este eliberat brusc printr-un dispozitiv de dispersie a pulberii, cum ar fi un racord tip venturi și pulberea dispersată este făcută disponibilă pentru a fi inhalată de către pacient. Deși, avantajos în multe privințe, asemenea dispozitive de ținut în mână sunt problematice privind un număr de alte aspecte. Particulele care sunt administrate sunt în mod obișnuit mai mici în dimensiune de 5 pm, ceea ce face ca manipularea și dispersia pulberii să fie mai dificilă decât în cazul particulelor cu dimensiuni mai mari. Problemele sunt exacerbate de volumele relativ mici de gaz presurizat, care sunt obtenabile utilizând pompe acționate manual. în mod deosebit, dispozitivele de dispersie tip venturi nu sunt adecvate în cazul pulberilor greu de dispersat atunci când sunt disponibile doar volume mici de gaz sub presiune, care sunt obtenabile cu pompa manuală. O altă cerință a dispozitivelor de ținut în mână și a altor dispozitive de administrare a pulberilor este eficientă. O eficiență ridicată a dispozitivului în
RO 118523 Β1 ceea ce privește livrarea medicamentului la pacient cu o distribuție a dimensiunilor optimă 50 pentru administrare pulmonară este esențială pentru un produs viabil din punct de vedere comercial. Tehnicile convenționale utilizate pentru administrarea medicației nu au eficiența de administrare cerută pentru comercializare. Capacitatea de a realiza, atât o dispersare adecvată, cât și volume mici de dispersie este o cerință tehnică semnificativă care reclamă ca fiecare unitate de dozare din compoziția sub formă de pulbere să fie rapid și sigur 55 dispersată.
Uscarea prin pulverizare este o operație unitară de procesare chimică convențională pentru a produce particule solide uscate dintr-o multitudine de materiale de pornire lichide și șlamuri. Utilizarea uscării prin pulverizare pentru formularea de produse farmaceutice sub formă de pulbere uscată este cunoscută, dar a fost în mod obișnuit limitată la molecule mici 60 și la alte medicamente stabile care sunt mai puțin sensibile la degradare termică și la alte condiții de tratament riguros. Utilizarea uscării prin pulverizare pentru producerea de compoziții macromoleculare biologice, incluzând proteine, polipeptide, polizaharide cu greutate moleculară mare, și acizi nucleici, poate fi problematică întrucât asemenea macromolecule sunt adeseori labile și supuse degradării atunci când sunt expuse temperaturilor ridicate și 65 alte aspecte ale procesului de uscare prin pulverizare. Degradarea excesivă a macromoleculelor poate conduce la formulări de medicamente cărora le lipsește puritatea cerută. Este de asemenea dificil de a controla dimensiunea particulei și distribuția dimensiunii particulelor în compoziții produse prin uscare cu pulverizare.
Pentru o administrare pulmonară, este critic ca dimensiunea medie a particulelor să 70 fie menținută sub 5 pm, preferabil în domeniul de la 0,4 până la 5 pm, și ca o cantiate de compoziție care cuprinde particule care se situează în afara domeniului de dimensiuni propus să fie redusă la minimum. Este preferabil ca cel puțin 90% în greutate din pulberea respectivă să aibă o dimensiune a particulelor în domeniul de la 0,1 până la 7 pm. Mai preferabil este ca cel puțin 95% să aibă o dimensiune a particulei cuprinsă între 0,4 până 75 la 5 pm. Mai mult decât atât, poate fi câteodată dificil a realiza conținutul de umiditate scăzut, dorit, cerut în vederea stabilității fizice și chimice ale particulelor finale de produs, în mod deosebit din motive economice. în cele din urmă, și probabil cel mai important, este dificultatea de a produce particule mici, necesare pentru administrare pulmonară, într-un mod eficient. 80
Pentru medicamente macromoleculare cu valoare ridicată eficiențele de colectare (respectiv cantitatea de medicament sub formă de particule recuperate din proces într-o formă utilizabilă) trebuie să fie mai mari de 80% în greutate, preferabil mai mari de 90% în greutate, și de dorit mai mari de95% în greutate.
întrucât uscarea prin pulverizare a fost utilizată pentru a produce pulbere de macro- 85 molecule în echipament la scară de laborator așa cum este descris mai jos, uscătoarele prin pulverizare industriale nu sunt prevăzute a produce pulberi în domeniul de dimensiuni cerut pentru administrare pulmonară. Metodele de atomizare, pulberile de uscare și colectarea trebuie modificate pentru a produce în mod economic o pulbere de proteine cu caracteristici ale produsului dorite în vederea administrării pulmonare și cu un randament suficient și la 90 debite de producere acceptabile din punct de vedere comercial (mai mari de 30 g/h).
Este prin urmare de dorit a asigura metode îmbunătățite pentru uscarea prin pulverizare a macromoleculelor utilizate în administrarea pulmonară și a altor medicamente. în mod deosebit, este de dorit a asigura metode de procesare îmbunătățite și compoziții de pulberi care se referă la cel puțin unele dintre deficiențele menționate mai înainte. 95
Metode pentru uscarea prin pulverizare a nedocromil de sodiu pentru a forma particule mici, preferabil în domeniul de la 2 până la 15 pm în vederea administrării pulmonare au fost prezentate în US 5260306, 4590206 și 5376386; GB 2105189; EP 072046, descrie
RO 118523 Β1 prepararea unor agenți purtători ai particulelor de polizaharide pentru administrarea pulmonară a medicamentelor în care agenți purtători cuprind particule cu dimensiuni de la până la 1000 pm și având o rugozitate mai mică de 1,75.
Mumenthaler și colab. (1994) Pharm.Res 11:12 descriu un hormon de creștere uman recombinant și un activator plasminogen de tipul țesut recombinant. Acest studiu demonstrează faptul că proteinele se pot degrada în timpul uscării prin pulverizare și deci, nu pot reține o activitate suficientă pentru uz terapeutic.
WO 95/23613 descrie producerea unei pulberi de inhalare a DN ase cu uscare prin pulverizare folosind echipament la scară de laborator.
WO 91/16882 descrie o metodă pentru uscarea prin pulverizare a proteinelor și a altor medicamente în agenți purtători liposomi.
Prezenta invenție se referă la un procedeu care cuprinde:
- asigurarea unui mediu lichid apos evaporabil conținând o concentrație predeterminată de macromolecule și excipiente;
- atomizarea mediului lichid apos prin curgerea acestuia și a fluxului de gaz de atomizare printr-un racord de atomizare cu două fluide la un raport masic gaz: lichid mai mare de 5 pentru a forma picături cu o dimensiune medie de maximum 1 pm;
- uscarea picăturilor în condiții selectate pentru a forma particule dispersabile din materialul compozit conținând macromolecule biologice, numitele particule având un conținut de umiditate sub un conținut de umiditate predeterminat și o rugozitate măsurată cu ajutorul permeabilității aerului de peste 2;
- colectarea particulelor la un randament ridicat.
Conținutul total de solide în mediul lichid este sub 10% în greutate.
Concentrația macromoleculelor este în domeniul cuprins între 1 și 5% în greutate.
Racordul de fluid (100) are un diametru al orificiului (104) în domeniul de la 0,015 la 0,075 inch și în care presiunea aerului în amonte de orificiu este menținută la peste 25 psi.
Picăturile sunt uscate pentru a forma particule având un conținut de umiditate mai mic de 10% în greutate.
Faza de uscare (20) cuprinde curgerea picăturilor într-un flux de gaz încălzit.
Picăturile curg în echicurent cu fluxul de gaz și în care fluxul de gaz are o temperatură de intrare mai mare de 90°C.
Fluxul de gaz are o temperatură de intrare mai mare de 90°C și o temperatură de ieșire mai mare de 50°C.
Faza de uscare produce o pulbere având cel puțin 90% din masa de particule în domeniul de dimensiuni de la 0,4 până la 5 pm, iar faza de colectare a particulelor (30) cuprinde separarea substanțială a întregului debit de particule din faza de uscare (20) din fluxul de gaz.
Cuprinde ambalarea unei porțiuni din particulele separate într-un container în care particulele nu au fost clasificate din punct de vedere al dimensiunii înainte de ambalare.
O porțiune este ambalată într-un container ce reprezintă o unitate de doză.
Faza de separare a particulelor (30) cuprinde trecerea practic a întregului flux de gaz printr-un separator care îndepărtează cel puțin 90% în greutate din toate particulele cu o dimensiune de peste 1 pm din numitul flux de gaz.
Separatorul este un filtru din fibră de metal sinterizat.
Separatorul este un filtru cu saci, un filtru cartuș sau un filtru cu țesătură.
Separatorul este un ciclon cu mare eficacitate.
Macromolecula este aleasă dintre: calcitonină, eritropoietină (EPO), factorul IX, factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF), factorul de stimulare a coloniei de granulocite macrofage (GM-CSF), hormoni de creștere, heparină, heparină cu masă moleculă
RO 118523 Β1 joasă, insulina, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukină-2, hormon de eliberare a hormonului de luteinizare (LHRH), analog de somostatină, analog de vasopresină, hormon de stimulare foliculină (FSH), amilin, factor neurotrofic ciliar, factor de elibe- 150 rare a hormonului de creștere (GRF), factor de creștere de tipul insulinei, insulinotropină, antagonist al receptorului de interleukină-1, interleukină-3, interleukină-4, interleukină-6, factorul de stimulare a coloniei de macrofage (M-CSF), factorul de creștere a nervilor, hormon paratiroid, timosin alfal, inhibitor lib/ll la, antitripsină alfa-1, anticorpi anti-RSV, genă regulatoare transmembranară de fibroză cistică (CFTR), deoxiribonuclează (Dnase), pro- 155 teină de creștere a permeabilității/bactericide, anticorpi anti-CMV, receptor de interleukină-1.
în conformitate cu prezenta invenție procedeul pentru uscare prin pulverizare a macromoleculelor biologice asigură compoziții farmaceutice având caracteristici îmbunătățite care depășesc cel puțin unele dintre deficiențele menționate mai sus cu privire la procedeele de uscare prin pulverizare din practica anterioară. 160
Procedeul din prezenta invenție cuprinde asigurarea unei concentrații predeterminate a macromoleculei și în mod opțional, alte excipiente cum este o soluție, un șlam, o suspensie, sau altele asemenea într-un mediu lichid, în mod obișnuit în apă, sub forma unor soluții apoase. Macromolecula este în mod opțional formulată în soluție cu excipiente compatibile cum sunt zaharuri, soluții tampon, săruri, și alte proteine, necesare pentru a asigura o doză 165 eficientă din punct de vedere terapeutic, a inhiba degradarea în timpul uscării, a promota dispersibilitatea pulberii și a obține o stabilitate fizică și chimică acceptabilă a pulberii la temperatura camerei. Mediul lichid este atomizat în condiții selectate pentru a forma picături având o dimensiune medie a particulei la o valoare predeterminată sau sub aceasta, și picăturile sunt apoi uscate în condiții selectate pentru a forma particule ale formulării având un 170 conținut de umiditate sub nivelul predeterminat de plecare.
Particulele uscate sunt colectate și ambalate într-o formă care este adecvată utilizării, în mod obișnuit în receptacule de unitate de dozare. Condițiile de atomizare și de uscare sunt de preferință astfel selectate, încât particulele să poată fi uscate sub conținutul de umiditate propus într-o singură treaptă de uscare, și astfel, încât particulele să fie produse 175 în domeniul de dimensiuni dorit, fără a fi necesară separarea ulterioară (de exemplu, clasificarea pe dimensiuni) a particulelor înainte de ambalare.
într-un prim aspect al procedeului din prezenta invenție, conținând total de solide în mediul lichid [incluzând macromoleculele și excipientul (sau excipientele)] este sub 10%, situîndu-se în mod obișnuit în domeniul cuprins între 0,5 și 10%. Este preferabil ca con- 180 centrațiile să fie în domeniul de la aproximativ 1 până la 5% în greutate, iar mediul lichid să cuprindă o soluție apoasă. S-a găsit că controlul concentrației solidelor totale sub 5% îmbunătățește în mod semnificativ capacitatea de a obține particule uscate în domeniul de dimensiuni dorit, respectiv, sub 5 pm și preferabil, în domeniul de la 0,4 până la 5 pm.
Soluția este atomizată pentru a produce picături având o dimensiune medie egală 185 cu sau sub 11 pm. Optimizarea concepției atomizorului și a condițiilor de operare permite ca conținutul de solide să fie crescut până la nivele descrise mai înainte conducând la un volum de producție practic și economic. Este preferabil ca faza de atomizare să fie efectuată prin trecerea soluției și a fluxului de gaz de atomizare printr-un racord cu două fluide la un raport predeterminat al debitului de masă gaz: lichid, preferabil mai mare de 5. Presiunea 190 aerului în amonte de orificiul de aer este menținută peste 25 psig. întrucât o asemenea presiune a aerului este deasupra celei care rezultă la viteză sonică, respectiv viteza nu trebuie să continue să crească peste viteza sonică, s-a găsit că densitatea crescută a unui gaz de atomizare de presiune mai mare conduce la scăderea dimensiunii picăturii produse.
RO 118523 Β1 într-un alt aspect, picăturile atomizate sunt uscate pentru a forma particule având un conținut final de umiditate sub 5% în greutate. Este preferabil ca particulele să fie uscate la acest nivel într-o singură operație de uscare, în mod obișnuit într-o singură operație de uscare prin pulverizare în care picăturile curg în echicurent cu un flux de gaz încălzit având suficientă energie termică pentru a evapora apa din particule la nivelul dorit înainte ca particulele să fie colectate din operația de uscare. în mod obișnuit fluxul de gaz încălzit, de regulă un flux de aer încălzit, are o temperatură de intrare de cel puțin 90°C, preferabil de cel puțin 120°C, mai preferabil de cel puțin 135°C, și încă mai preferabil de cel puțin 145°C, fiind adeseori încălzit la temperatura de 175°C sau chiar la temperaturi de 200°C, în funcție de tipul macromoleculelor ce urmează a fi uscate. Cel puțin parțial, temperatura de intrare a fluxului de uscare de gaz încălzit depinde de labilitatea macromoleculei biologice ce urmează a fi tratată. De exemplu, în cazul insulinei, este de preferat o temperatură de intrare în domeniul de la 140 până la 150°C.
în scopul de a controla conținutul final de umiditate al particulelor produse în operația de uscare, este important de a controla de asemenea, temperatura de ieșire a gazului. Temperatura de ieșire a gazului este în funcție de temperatura de intrare, de sarcina termică impusă de faza de uscare a produsului (care depinde de temperatura de intrare a mediului lichid, de cantitatea de apă ce trebuie evaporată, și altele asemenea) și de alți factori. Este preferabil ca temperatura de ieșire a gazului să fie menținută la cel puțin 50°C sau peste, preferabil la cel puțin 70°C, fiind în mod obișnuit cuprinsă în domeniul de la 60 până la 80°C.
O importanță deosebită o au condițiile de uscare care sunt selectate pentru a controla morfologia particulei în scopul de a intensifica dispersibilitatea pulberii. în mod special, condițiile de uscare sunt selectate pentru a asigura particule având o rugozitate de cel puțin 2.
Rugozitatea este o măsură a convoluției suprafeței, un număr mai ridicat indicând un grad mai ridicat al iregularităților suprafeței. în prezent se crede că creșterea iregularităților suprafeței așa cum aceasta este măsurată prin rugozitate conduce la o scădere a coeziunii dintre particule adiacente. O asemenea scădere a interacțiunilor de suprafață, la rândul ei, îmbunătățește dispersabilitatea pulberilor rezultate. Rugozitatea particulei este influențată, atât de viteza de uscare a picăturilor individuale, cât și de compoziția solidelor dizolvate.
Picăturile sunt uscate inițial la o viteză relativ mare care creează un strat vâscos de material de jur împrejurul exteriorului picăturii de lichid. Pe măsură ce uscarea continuă, stratul vâscos nu este capabil să curgă la fel de rapid ca contractarea particulei pe măsură ce solventul se evaporă, conducând la convoluționări (încrețituri) ale particulelor. Viscozitatea stratului vâscos a fost pusă în legătură cu temperatura de tranziție a sticlei a materialului prin ecuația WLF (ecuația Williams, Landei, Ferry) ref. K.Alexander & C.J.King, Drying Technology (Tehnologie de uscare), vol.3, nr.3,1985. Gradientul de temperatură în interiorul zonei de uscare trebuie controlat astfel, încât uscarea particulei să aibă loc suficient de rapid pentru a conduce la un colaps al suprafeței și la convoluție fără ca să preceadă atât de rapid, încât particula să se fractureze.
într-un alt aspect specific a procedeului din prezenta invenție, particulele uscate sunt colectate prin separarea practic a întregului debit de particule a fazei de uscare de fluxul de gaz. S-a găsit că un control adecvat al condițiilor de atomizare și uscare poate produce o pulbere uscată având cel puțin 90% din masa de particule în domeniul de dimensiuni de la
0,1 până la 7 pm, mai preferabil având cel puțin 95% în domeniul de dimensiuni de la 0,4 până la 5 pm permițând astfel ca producția fazei de uscare să fie colectată și pulberea să fie utilizată fără a fi necesară o clasificare pe dimensiuni a produsului înainte de ambalare.
R0118523 Β1
Pulberea colectată poate fi apoi folosită în orice mod convențional drept produs farmaceutic sub formă de pulbere. în mod obișnuit o porțiune din producția de particule este ambalată într-un container adecvat, cum ar fi un container reprezentând o unitate de dozare utilizabil în dispozitivele de inhalare ale pulberii uscate.
Un alt aspect constă în aceea că faza de separare a pulberii cuprinde trecerea întregului flux de gaz printr-un separator unde separatorul îndepărtează cel puțin aproximativ 90% în greutate din totalul particulelor având dimensiuni de 1 pm din fluxul de gaz. Separatorul poate cuprinde un ciclon de înaltă eficacitate conceput în mod specific și operat în condiții care conduc la o eficiență absolut necesară de îndepărtare avansată a particulelor ultra-fine produse în metoda din prezenta invenție. Ca o alternativă, separatorul poate cuprinde elemente filtrante cum sunt filtre din fibre de metal sinterizat, filtre membrană (de exemplu filtre, cu saci) sau altele asemenea.
Procedeul din prezenta invenție este utilizat pentru producerea de pulberi uscate de macromolecule biologice, în special, de macromolecule care sunt adecvate scopurilor farmaceutice, respectiv, medicamente pentru uz uman și veterinar. Macromoleculele biologice includ proteine, polipeptide, oligopeptide, polizaharide cu greutate moleculară mare (având în mod obișnuit o greutate moleculară mai mare de 2 kD), acizi nucleici, și altele asemenea.
Macromolecule biologice individuale sunt menționate în tabelul 1 de mai jos.
Procedeul este în mod deosebit utilizat pentru producerea de pulberi uscate de insulină, care este o polipeptidă hormon având o greutate moleculară de aproximativ 7,5 kD sau mai mare. Pulberile de insulină preparate în conformitate cu prezenta invenție pot fi derivate din surse animale, cum este insulina de bovine, sau pot fi preparate recombinant. Insulinele recombinante pot avea o secvență de amino acizi identici cu cea a insulinei umane naturale, sau aceasta poate fi modificată până la o anumită extindere, menținând însă activitatea dorită a insulinei.
Compozițiile, în conformitate cu prezenta invenție, cuprind pulberi macromoleculare dispersabile, utilizabile pentru administrare pulmonară, respectiv, inhalarea de către pacient în regiunile alveolare ale plămânului pacientului.
Compozițiile cuprind particule având o dimensiune medie a particulei mai mică de 10 pm și o rugozitate peste 2, preferabil peste 3, și câteodată peste 5, situându-se în mod obișnuit în domeniul de la 2 la 6, preferabil în domeniul de la 3 până la 6, și câteodată în domeniul cuprins între 4 și 6.
Este preferabil ca particulele compoziției să aibă un conținut de umiditate sub 5% în greutate, mai preferabil sub 3% în greutate, și în mod obișnuit sub 2% în greutate.
Rugozitatea poate fi măsurată cu BET sau cu alte tehnici convenționale de analiză a suprafeței particulei.
Este preferabil ca 90% în greutate din compoziție să cuprindă particule având dimensiuni în domeniul de la 0,1 până la 7 pm, mai preferabil 95% în domeniul de la 0,4 până la 5 pm. Compozițiile sunt ambalate adeseori ca unități de dozare, în care este prezentă o cantitate de compoziție, eficientă din punct de vedere terapeutic, într-un receptacul ce reprezintă o unitate de dozare, cum este o pustulă, o capsulă de gelatină, sau altele asemenea.
în continuare, se dau, mai multe exemple de realizare a invenției și o scurtă descriere a fig.1 - 4:
- fig.1, este o diagramă bloc ilustrând operațiile unitare primare ale metodelor din prezenta invenție;
- fig.2, este o schemă tehnologică mai detaliată ilustrând un sistem adecvat pentru efectuarea unui exemplu de metodă în conformitate cu prezenta invenție;
- fig.3, este o ilustrare schematică ce înfățișază un racord de atomizare preferat, utilizabil pentru efectuarea fazei de atomizare din metoda prezentei invenții;
- fig.4, ilustrează un aparat alternativ pentru sistemul din fig.2 pentru efectuarea fazei de separare a metodei din prezenta invenție.
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 118523 Β1 în continuare, se face o descriere a modurilor preferate de realizare a invenției de față.
Prezenta invenție se referă la metode de preparare a compozițiilor cuprinzând pulbere uscată-fină de macromolecule biologice, utilizabile în special, pentru administrare pulmonară la pacienți pentru o multitudine de scopuri terapeutice și clinice, în care un prim aspect principal al invenției se referă la controlul caracteristicilor pulberii care intensifică utilizarea pulberilor în scopurile dorite. Un al doilea aspect principal al prezentei invenții se referă la compozițiile propriu-zise, precum și la compoziții ambalate, în mod special incluzând forme de unități de dozare a compozițiilor. Un al treilea aspect principal al prezentei invenții se referă la capacitatea procedeului demonstrat de a produce pulberi cu caracteristici dorite, la o scară care poate îndeplini cerințele pieții unui medicament dat.
Termenul de “macromoleculă biologică” intenționează să includă compuși biologici cunoscuți și viitori având activități terapeutice și alte activități utile. Macromoleculele biologice sunt în general proteine, polipeptide, oligopeptide, acizi nucleici, polizaharide cu greutate moleculară relativ mare, și metodele din prezenta invenție pot transforma asemenea compuși în pulberi uscate ultra-fine având caracteristici dorite, în mod special, pentru administrări pulmonare.
Unele exemple de macromolecule biologice adecvate pentru prepararea de pulberi uscate ultra-fine în conformitate cu metoda din prezenta invenție sunt menționate în tabelul 1 care urmează:
Tabelul 1
Exemple de medicamente macromoleculare biologice
Medicamentul Indicații
Calcitonin Profilaxia osteoporozei Maladia Pagei Hipercalcemie
Eritropoietin (EPO) Anemie
Factor IX Hemofile B
Factor de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) Neutropenie
Factor de stimulare a coloniei de granulocite macrofage (GM-CSF) Grefare de os medular/ Transplant nereușit
Hormoni de creștere Statură mică Insuficientă renală
Heparin Coagularea sângelui Astm
Heparin (cu greutate moleculară mică) Coagularea sângelui
Insulină Diabet Tip I și Tip II
Interferon alfa Hepatită B și C Leucemia celulei păroase Sarcomul Kaposi
RO 118523 Β1
Tabelul 1 (continuare)
340
Medicamentul Indicații »
Interferon beta Scleroză multiplă
Interferon gama Maladia granulomatoză cronică
lnterleukin-2 Cancer renal
Hormon luteinic de ușurare Cancer de prostată
Hormon (LHRH) Endometriosis
Somatostatin analog Cancer gastro-intestinal
Vasopresin analog Diabetes insipidus Udarea patului
Hormon de stimulare foliculină (FSH) Fertilitate
Amilin Diabet Tip I
Factor neurotrofic ciliar Maladia Lou Gehrig
Factor de eliberare a hormonului de creștere (GRF) Statură mică
Factor de creștere de tipul insulinei Osteoporoză Suport de nutriție
Insulinotropin Diabet Tip II
Interferon beta Hepatită B și C
Interferon gama Artrită reumatoidă
lnterleukin-1 receptor antagonist Artrită reumatoidă
lnterleukin-3 Adjuvant la chemoterapie
lnterleukin-4 Maladia imunodeficitară
lnterieukin-6 Trombocitopenie
Factor de stimulare a coloniei de macrofage (M-CSF) Maladie fungală Cancer Hipercolesterolemie
Factor de creștere a nervilor Neuropatie periferială
Hormon paratiroid Osteoporoză
Somatostatin analog Diaree refractară
Timosin alfal Hepatită B și C
Inhibitor llb/llla Angină nestabilă
Antitripsin alfa-1 Fibroză cistică
Anticorpi anti-RSV Virus sincițial respirator
345
350
355
360
365
370
RO 118523 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Medicamentul Indicații
Transmembrană fibroză cistică regulator genă (CFTR) Fibroză cistică
Deoxiribonuclează (Dnase) Bronșită cronică
Proteină de creștere a permeabilității/bactericid Sindrom al insuficienței respiratorii la adulți (ARDS-Adult Respiratory Distress Syndrome
Anticorpi anti-CMV Citomegalovirus
lnterleukin-1 receptor Astm
lnterleukin-1 receptor antagonist Astm
Asemenea macromolecule biologice sunt inițial solubilizate, suspendate, sau dispersate în alt mod, într-un mediu lichid evaporabil, care este apoi atomizat, uscat și colectat în conformitate cu metoda din prezenta invenție.
Moleculele biologice preferate includ insulină, receptor interleukin-1, hormon paratiroidal (PTH-34), alfa-1, antitripsin, calcitonin, heparin cu greutate moleculară mică, heparin, interferon, și acizi nucleici. Un exemplu detaliat privind prepararea compozițiilor de insulină folosind metodele din prezenta invenție este descris în secțiunea experimentală care urmează.
Denumirea de “pulbere uscată ultra-fină” reprezintă o compoziție sub formă de pulbere conținând o multitudine de particule uscate, distincte, având caracteristicile menționate mai jos. în mod deosebit, particulele uscate trebuie să aibă o dimensiune medie a particulei mai mică de 5 pm, mai preferabil cuprinsă în domeniul de la 0,4 până la 5 pm, preferabil de la 0,4 până la 4 pm, și mai preferabil de la 0,4 până la 3 pm. Dimensiunea medie a particulei din pulbere este măsurată ca diametru mediu masic (MMD-mass mean diameter) prin tehnici convenționale. O tehnică de stabilire a dimensiunii particulei de pulbere utilizează un analizor centrifugal al dimensiunii particulei sedimentare (Horiba Capa 700). Pulberile sunt capabile să fie dispersate cu ușurință într-un dispozitiv de inhalare și apoi inhalate de către pacient, astfel, încât particulele să aibă abilitatea de a penetra în regiunile alveolare ale plămânilor.
De o importanță deosebită pentru prezenta invenție este faptul că compozițiile de particulele uscate, ultra-fine, produse prin metoda descrisă, posedă distribuții ale dimensiunii particulelor care le permit să țintească regiunea alveolară a plămânului în vederea administrării pulmonare a proteinelor care acționează sistemic. Asemenea compoziții pot fi încorporate în mod avantajos în unități de dozare și alte forme, fără a fi necesară o clasificare ulterioară a dimensiunilor.
în mod obișnuit, pulberile uscate, ultra-fine au o distribuție a dimensiunilor în care cel puțin 90% din pulbere în greutate cuprinde particule având o dimensiune medie în domeniul cuprins de la +0,1 până la 7 pm, preferabil cu cel puțin 95% din pulbere fiind în domeniul de dimensiuni de la 0,4 până la 5 pm. Suplimentar, este de dorit ca distribuția dimensiunii particulelor să evite a avea o cantitate în exces de particule cu diametre medii foarte mici, respectiv sub 0,4 pm.
Dimpotrivă, pulberile cunoscute ale compozițiilor terapeutice care sunt administrate în vederea tratamentului astmului și bronșitei cronice trebuie să fie administrate mai central în căile respiratorii (respectiv nu în regiunile alveolare). Aceste pulberi pot produce un
RO 118523 Β1 aerosol cu o distribuție a dimensiunii particulelor în mod semnificativ mai mare, având un diametru mediu al particulei cuprins între 3 și 10 pm. Pulberi de aceste dimensiuni sunt colectate mai cu ușurință și cu randamente mari în uscătoarele prin pulverizare convenționale decât pulberile având dimensiunea optimă a particulei pentru administrări pulmonare.
Termenul “uscat” înseamnă că particulele din pulbere au un conținut de umiditate, astfel, încât pulberea să fie stabilă din punct de vedere fizic și chimic în timpul stocării la temperatura camerei și să fie cu ușurință dispersabilă într-un dispozitiv de inhalare pentru a forma aerosoli.
în mod obișnuit, conținutul de umiditate al particulelor este sub 10% în greutate apă, în mod obișnuit fiind sub 5% în greutate, de preferat să fie sub 3% în greutate, mai de preferat să fie sub 2% în greutate și de dorit să fie sub 1% în greutate sau chiar mai scăzut. Conținutul de umiditate este, în general, controlat de condițiile de uscare, așa cum este descris mai în detaliu în continuare.
Termenul “uscat” înseamnă că particulele pulberi au un conținut de umiditae astfel încât pulberea să fie cu ușurință dispersibilă într-un dispozitiv de inhalare pentru a forma aerosoli.
în mod obișnuit, conținutul de umiditate al particulelor este sub 10% în greutate apă, în mod obișnuit fiind sub 5% în greutate, preferabil să fie sub 3% în greutate și mai preferabil să fie sub 2% în greutate, și de dorit să fie sub 1% în greutate și chiar mai scăzut. Conținutul de umiditate este în mod obișnuit controlat de condițiile de uscare, așa cum este descris mai detaliat în continuare. în unele cazuri, totuși, poate fi utilizat un mediu neapos pentru dispersarea macromoleclelor biologice, în care caz conținutul de apă poate fi apropiat de zero.
Termenul de “cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic” este cantitatea prezentă în compoziție care este necesară pentru a asigura nivelul dorit al medicamentului în subiectul sau persoana care urmează a fi tratată pentru a se obține răspunsul fiziologic anticipat. Această cantitate este determinată pentru fiecare medicament de la caz la caz. Termenul de “cantitate eficientă din punct de vedere fiziologic” este acea cantitate administrată unui subiect pentru a se obține efectul paliativ sau curativ dorit. Această cantitate este specifică fiecărui medicament în parte și nivelului de dozaj final aprobat.
Cantitatea eficientă din punct de vedere terapeutic a medicamentului activ variază în compoziție în funcție de activitatea biologică a macromoleculei biologice folosite și de cantitatea necesară într-o formă de unitate de doză. întrucât pulberile de care este vorba sunt dispersabile, este pe departe preferabil ca ele să fie produse într-o formă de unitate de doză într-un mod care să permită o manipulare la îndemână de către cel ce efectuează formularea și de către consumator. Aceasta înseamnă că unitatea de doză trebuie să fie cuprinsă între 0,5 și 15 mg de material total în compoziția pulberii uscate, preferabil între aproximativ 2 și 10 mg. în general, cantitatea de macromolecule din compoziție variază de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 99,0%.
Cel mai preferabil este ca compoziția să conțină aproximativ 0,2 până la aproximativ 97% în greutate de macromolecule.
Un agent purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic poate fi încorporat în mod opțional în particule (sau cu un agent purtător în vrac pentru particule) pentru a asigura cracteristicile de stabilitate, dispersibilitate, consistență și/sau de vrac pentru a intensifica administrarea pulmonară uniformă a compoziției la subiectul care are nevoie de aceasta.
Termenul de “agent purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic” are semnificația că agentul purtător poate fi admis în plămâni fără nici un fel de efect dăunător semnificativ asupra plămânului. în expresie numerică, cantitatea poate fi de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 99,95%, în funcție de activitatea medicamentului care este utilizat. Este preferabil să fie utilizată o cantitate de 5% în greutate până la 95% în greutate.
420
425
430
435
440
445
450
455
460
465
RO 118523 Β1
Asemenea agenți purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic pot fi unul sau o combinație de doi sau mai mulți excipienți farmaceutici, dar trebuie să fie în general substanțial liberi de orice agenți de intensificare a penetrării”. Agenți de intensificare a penetrării sunt compuși activi de suprafață care promotează penetrarea medicamentului printr-o membrană mucosală sau printr-un strat acoperitor și care sunt propuși a fi utilizați în formulări de medicamente intranazale, intrarectale, și intravaginale.
Exemple de agenți de intensificare a penetrării includ săruri ale bilei, de exemplu, taurocolat, glicocolat și deoxicolat; fusidat, de exemplu, taurodehidrofusidat și detergenți biocompatibili, de exemplu, Tweens, Laureth-9, și alții asemenea. Utilizarea agenților de intensificare a penetrării în formulările pentru plămâni, totuși, este, în general, indezirabilă, întrucât bariera epitelială sanguină din plămân poate fi în mod dăunător afectată de asemenea compuși activi de suprafață. Compozițiile de pulbere uscată din prezenta invenție sunt rapid absorbite în plămâni fără a fi necesară utilizarea de agenți de intensificare a penetrării.
Tipurile de excipiente farmaceutice care sunt utilizate drept agenți purtători în această invenție includ agenți stabilizatori cum este albumina de ser uman (HSA-human serum albumina, agenți de vrac cum sunt carbohidrați, amino acizi și polipeptide; agenți de ajustare a pH-ului sau soluții tampon; săruri cum sunt clorură de sodiu, și alții asemenea. “Acești agenți purtători pot fi sub formă cristalină sau amorfă sau pot fi amestecuri ale celor două forme.
S-a găsit că albumina de ser uman (HAS) este în mod deosebit potrivită ca agent purtător, prin faptul că ea asigură o dispersibilitate îmbunătățită.
Agenții de vrac, care pot fi combinați cu pulberile din prezenta invenție, includ compuși compatibili carbohidrați, polipeptide, amino acizi sau combinații ale acestora. Carbohidrați adecvați includ monozaharide cum este galactoza, d-manoza, sorboza, și altele asemenea; dizaharide cum sunt lactoza, trehaloza și altele asemenea; ciclodextrin, cum este 2-hidroxipropil-j8-ciclodextrin și polizaharide, cum sunt rafinoza, maltodextrin, dextran, și altele asemenea. Un grup preferat de carbohidrați include lactoză, trehaloză, rafinoză, maltodextrin și manitol. Polipeptide adecvate includ aspartam. Amino acizii includ alanină și glicină, glicina fiind însă preferată.
Aditivii, care sunt componenți minori ai compozițiilor din prezenta invenție, pot fi incluși în vederea stabilității privind conformația în timpul uscării prin pulverizare și pentru îmbunătățirea dispersibilității pulberii. Acești aditivi includ amino acizi hidrofobici cum sunt triptofan, tirosina, leucina, fenilalanina, și alții asemenea.
Agenții de ajustare a pH-ului sau soluțiile tampon adecvate includ săruri organice preparate din acizi organici și baze organice, cum sunt citrat de sodiu, ascorbat de sodiu, și altele asemenea; citratul de sodiu este însă preferat.
S-a găsit că metodele din prezenta invenție asigură particule care sunt dispersibile și care în plus rezistă aglomerării și compactării nedorite în timpul manipulării și operațiilor de ambalare. O caracteristică deosebită care s-a găsit că este în legătură directă cu asemenea caracteristici îmbunătățite privind dispersibilitatea și manipularea este rugozitatea produsului.
Rugozitatea este raportul dintre aria specifică (așa cum este ea măsurată cu BET, adsorbția suprafeței moleculare, sau alte tehnici convenționale) și aria suprafeței calculată din distribuția dimensiunii particulelor (așa cum este ea măsurată cu analizorul centrifugal al dimensiunii particulelor sedimentare, Horiba Capa 700) și densitatea particulelor (așa cum este ea măsurată cu picnometru), admițând că particulele sunt sferice neporoase. în cazul în care particulele sunt cunoscute a fi, în general, nodulare ca formă, cum este cazul în uscarea prin pulverizare, rugozitatea este o măsură a gradului de convoluție sau încrețire a suprafeței. Aceasta poate fi verificată pentru pulberi produse din prezenta invenție prin
RO 118523 Β1
520 analize SEM. O rugozitate egală cu 1 indică faptul că suprafața particulei este neuniformă și încrețită până la un anumit grad, numerele mai mari indicând un grad mai ridicat de neuniformitate. Pentru pulberile din prezenta invenție, s-a găsit că este preferabil ca particulele să aibă o rugozitate de cel puțin 2, mai preferabil ca aceasta să fie cel puțin 3, ea fiind în mod obișnuit în domeniul cuprins între 2 și 6 preferabil să fie cuprinsă în domeniul de la 3 până la 6, și mai preferabil să fie în domeniul de la 4 până la 6.
Formele de unități de doză pentru administrare pulmonară a macromoleculelor biologice sub forma pulberilor uscate dispersibile cuprind un receptacul conținând pulberea uscată așa cum a fost descris mai înainte. Pulberea este plasată în interiorul unui receptacul ce poate cuprinde o doză adecvată într-o cantitate suficientă pentru a asigura pacientul cu medicamentul corespunzător unei unități de doză de tratament. Receptaculul este unul adaptat la dispozitivul de inhalare adecvat, pentru a permite aerosolizarea compoziției de pulbere uscată prin dispersia ei într-un flux de gaz pentru a forma un aerosol și apoi, capturarea aerosolului astfel produs într-o cameră având un muștiuc atașat în vederea inhalării de către subiectul care necesită un asemenea tratament.
Un asemenea receptacul de dozare include orice container cuprinzând compoziția, realizat din materiale cum sunt capsule de gelatină sau de material plastic, cu o porțiune ce se îndepărtează și care permite ca un flux de gaz (de exemplu, aer) să fie direcționat în contact pentru a dispersa compoziția de pulbere uscată. Exemple de asemenea containere sunt arătate în US 4227522, 4192309 și 4105027.
Containere adecvate includ pe cele utilizate în conjuncție cu dispozitivul de inhalare pulberi marca Glaxo’s Ventolin Rtohaler sau dispozitivul de inhalare pulberi marca Fison Spinhaler. Un alt container adecvat pentru o unitate de doză este confecționat dintr-un laminat din material plastic cu folie de aluminiu. Pulberea având la bază un medicament este încărcată ținând seama de greutate sau de volum într-o depresiune a foliei formate și etanșată ermetic cu un înveliș din folie de material plastic laminată. Un asemenea container adaptat a fi utilizat împreună cu un dispozitiv de inhalare a pulberii este descris în US 4778054 și este utilizat cu dispozitivul de inhalare Glaxo’s Diskhaler (marcă înregistrată) (UȘ 4627432, 4811731 și 5035237). Dispozitive de inhalare preferate sunt cele descrise în cererile de brevet seria nr.08/309691 și 08/487184, atribuite împuternicitului prezentei invenții. Ultima cerere de brevet a fost publicată ca WO 96/09085.
Referindu-ne acum la fig.1, procedeele în conformitate cu prezenta invenție pentru producerea pulberilor uscate dispersibile de macromolecule biologice cuprind o operație de atomizare 10 care produce picături dintr-un mediu lichid, care sunt uscate într-o operație de uscare 20. Uscarea picăturilor de lichid conduce la formarea de particule distincte care formează compozițiile de pulbere uscată, care sunt apoi colectate într-o operație de separare 30. Fiecare dintre aceste operații unitare este descrisă detaliat în cele ce urmează.
Procesul de atomizare 10 poate utiliza oricare dintre multiplele forme convenționale de atomizor. Procesul de atomizare conduce la creșterea ariei suprafeței lichidului de pornire. Aceasta reclamă o creștere a energiei de suprafață a lichidului, magnitudinea căreia este direct proporțională cu creșterea ariei, care la rândul său, este invers proporțională cu pătratul diametrului picăturilor. Sursa acestei creșteri de energie depinde de tipul atomizorului utilizat.
Poate fi utilizat orice atomizor (centrifugal, sonic, de presiune, cu două fluide) capabil să producă picături cu un diametru mediu masic mai mic de aproximativ 11 pm. Este preferabil pentru prezenta invenție a utiliza atomizoare cu două fluide, în care mediul lichid este livrat printr-un racord în echicurent cu un flux de gaz de mare presiune. Este în mod deosebit preferată utilizarea unor racorduri de atomizare cu două fluide așa cum este descris în mai multe detalii aici mai jos, care este capabil să producă picături având un diametru mediu mai mic de 10 pm.
525
530
535
540
545
550
555
560
565
RO 118523 Β1
Gradul de atomizare este în mod obișnuit aer, care a fost filtrat sau purificat pe altă cale pentru a îndepărta particule sau alți contaminanți. Ca o alternativă, pot fi utilizate și alte gaze, cum ar fi azotul. Gazul de atomizare este presurizat pentru a fi livrat prin racordul de atomizare în mod obișnuit la o presiune mai mare de 25 psig, preferabil la o presiune mai mare de 50 psig. Cu toate că fluxul de gaz de atomizare este în general limitat la valoarea sonică, presiuni de livrare mai ridicate conduc la o creștere a densității gazului de atomizare. O asemenea densitate crescută a gazului s-a găsit că reduce dimensiunea picăturilor formate în operația de atomizare. Dimensiunea mai mică a picăturilor, la rândul său, conduce la dimensiuni mai mici de particule. Condițiile de atomizare, incluzând debitul gazului de atomizare, presiunea gazului de atomizare, debitul de lichid, și altele asemenea, sunt controlate pentru a produce picături de lichid având un diametru mediu mai mic de 11 pm, măsurat cu un vitezometru de fază Doppler. în vederea definirii unui concept preferat de atomizor și a unor condiții de operare preferate, distribuția dimensiunilor picăturilor de lichid pulverizat este măsurată în mod direct folosind analizorul de dimensiuni a particulelor Aerometric’s Phase Doppler Distribuția dimensiunii picăturilor poate fi calculată, de asemenea, din distribuția măsurată a dimensiunii particulelor uscate (Horiba Capa 700) și densitatea particulelor.
Rezultatele celor două metode sunt în bună concordanță unul cu celălalt. Este preferabil ca picăturile atomizate să aibă un diametru mediu în domeniul de la 5 până la 11 pm, mai preferabil, de la 6 până la 8 pm. Raportul de debite gaz: lichid este preferabil menținut peste 5, mai preferabil fiind în domeniul de la 8 până la 10. Controlul raportului de debite gaz: lichid în acest domeniu este deosebit de important pentru controlul dimensiunii particulei picăturii.
S-a menționat anterior că echipamentul convențional de atomizare pentru uscătoarele cu pulverizare nu este adecvat pentru producerea unor picături foarte fine (cu dimensiuni mai mici de 11 pm) utilizate în prezenta invenție. Vezi, de exemplu, Masters, Handbook of Spray Drying (Manual de uscare prin pulverizare), ed.4-a, Wiley & Sons 1985. S-a găsit, totuși, că operarea cu două racorduri de fluid în interiorul parametrilor menționați mai înainte poate realiza picături de pulverizare în domeniul de dimensiuni dorit.
Mediul lichid poate fi o soluție, o suspensie, sau un alt tip de dispersie a macromoleculei biologic într-un agent purtător lichid. Este de preferat ca macromoleculele biologice să fie prezente sub forma unei soluții într-un solvent lichid acceptabil din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi, apa ca agent purtător. Este posibil, totuși, a se folosi alți solvenți lichizi, cum sunt lichide organice, etanol și altele asemenea.
Solidele totale dizolvate (incluzând macromoleculele și alți agenți purtători, excipiente, etc., care pot fi prezenți în particula uscată finală) pot fi prezente într-un domeniu larg de concentrații, în mod obișnuit fiind prezente de la 0,1% în greutate până la 10% în greutate. în mod obișnuit, totuși, este de dorit a maximiza concentrația de solide care produce particule în domeniul dimensiunilor apte pentru inhalare și au caracteristici de dispersibilitate dorite, în general domenii de concentrație de la 0,5 până la 10%, preferabil de la 1,0 până la 5%. Mediile lichide conținând concentrații relativ scăzute de macromolecule biologice conduc la particule uscate având diametre relativ mici, așa cum este descris mai detaliat în continuare.
Operația de uscare 20 este efectuată ulterior pentru a evapora lichidul din picăturile produse prin operația de atomizare 10. în mod obișnuit, uscarea implică introducerea de energie în picături, în general, prin amestecarea picăturilor cu un gaz încălzit care produce evaporarea apei sau a altor medii lichide. Este preferabil ca amestecarea să fie efectuată într-un uscător cu pulverizare sau într-o cameră echivalentă în care este introdus un flux de gaz încălzit. Este preferabil ca fluxul de gaz încălzit să curgă în echicurent cu lichidul atomizat, dar este, de asemenea, posibil a utiliza un flux contracurent, un flux încrucișat, sau alte modele de curgere.
R0118523 Β1
Operația de uscare este controlată pentru a asigura particule uscate având caracteristici speciale, cum ar fi o rugozitate mai mare de 2, așa cum s-a discutat mai înainte. Rugozități peste 2 pot fi obținute prin controlarea vitezei de uscare, astfel, încât să se for- 620 meze rapid un strat vâscos de material la exteriorul picăturilor. După aceasta, viteza de uscare trebuie să fie suficient de rapidă, astfel, încât umiditatea să fie îndepărtată prin stratul exterior al materialului, conducând astfel la sfărâmarea și la convoluția stratului exterior pentru a asigura o suprafață exterioară foarte neregulată.
Viteza de uscare poate fi controlată pe baza unui număr de variabile, incluzând distri- 625 buția dimensiunii picăturilor, temperatura de intrare a fluxului de gaz, temperatura de intrare a picăturilor de lichid, precum și de modul în care pulverizarea atomizată și gazul de uscare fierbinte sunt amestecate. Este preferabil ca fluxul de gaz de uscare să aibă o temperatură de intrare de cel puțin 90°C, mai preferabil este ca el să aibă o temperatură cuprinsă în domeniile menționate mai înainte. Temperatura de ieșire este în mod obișnuit de cel puțin 630 aproximativ 70°C, preferabil în domeniile menționate mai înainte. Gazul de uscare este în general aer care a fost în prealabil filtrat sau tratat într-un alt mod pentru a îndepărta particulele prezente și alți contaminanți. Aerul este deplasat prin sistem folosind suflante sau compresoare convenționale.
Operația de separare 30 este selectată în scopul de a realiza o foarte mare eficiență 635 de colectare a particulelor ultrafine produse de operația de uscare 20. Pot fi utilizate operații de separare convenționale, cu toate că în anumite cazuri ele trebuie modificate în scopul de a asigura colectarea unor particule sub-micronice. într-un exemplu de realizare, separarea este efectuată folosind un mediu de filtrare cum este un filtru membrană (filtre cu saci), un filtru din fibre de metal sinterizat, sau altele asemenea. Ca o alternativă, și adeseori prefera- 640 bilă, separarea poate fi efectuată folosind separatoare ciclon, cu toate că este în general de dorit a asigura o separare foarte energică în scopul de a asigura o colectare eficientă a particulelor submicronice.
Operația de separare trebuie să realizeze o colectare a cel puțin 80% din totalul particulelor având o dimensiune medie a particulei de peste 1 pm, preferabil o colectare mai 645 mare de 85%, mai preferabil o colectare de peste 90%, și chiar mai preferabil o colectare de peste 95% în ceea ce privește eficiența.
în unele cazuri, separatorul ciclon poate fi utilizat pentru a separa particule foarte fine, de exemplu, particule de 0,1 pm, din particulele colectate final. Parametrii de operare ai ciclonului pot fi selectați pentru a asigura o “tăiere” aproximativă în care particulele de 650 peste aproximativ 0,1 pm sunt colectate, în timp ce particulele de dimensiuni sub 0,1 pm sunt antrenate de gazul exhaustat ce pleacă la partea superioară. Prezența particulelor sub 0,1 pm în pulberile pulmonare nu este de dorit, ale plămânilor, întrucât ele nu se depun în general, în regiunile alveolare ale plămânilor, ci sunt exhalate.
Un avantaj deosebit al metodei din prezenta invenție este acela că toate particulele 655 produse în operația de uscare și colectare în operația de separare pot fi utilizate pentru ambalare în ambalaje farmaceutice dorite, fără a fi necesar a separa sau clasifica ulterior particulele în domenii de dimensiuni dorite. Acest rezultat este o combinație a condițiilor de atomizare și uscare care produce o compoziție de pulbere uscată extrafină având particule individuale cu dimensiuni în domeniile dorite pentru administrare pulmonară. Astfel, operația 660 de separare 30 trebuie să separe doar particulele din fluxul de gaz de uscare (cu o tăiere opțională la 0,4 pm) în care separarea este realizată cu o eficiență pe cât posibil de mare, astfel, încât practic tot materialul colectat să fie adecvat utilizării în formulări farmaceutice.
RO 118523 Β1
Referindu-ne acum în fig.2, este descrisă o schemă tehnologică de proces pentru efectuarea metodei din prezenta invenție. Schema tehnologică de proces include un uscător prin pulverizare 50, care poate fi un uscător prin pulverizare industrial (adaptat la metoda din prezenta invenție) cum sunt cele obtenabile de la furnizori cum sunt Buchi, Niro, APV,
Yamato Chemical Company, Okawara, Kakoki Company, și alții.
Uscătorul prin pulverizare este alimentat cu o soluție de mediu lichid (soluție de alimentare) descris mai înainte prin intermediul unei pompe de alimentare 52, a unui filtru 54, și a unei linii de alimentare 56. Linia de alimentare 56 este conectată la un racord de atomizare cu două fluide 57, așa cum este descris mai jos cu referire la fig.3. Aerul de atomizare este alimentat de la un compresor 58, un filtru 60 și o linie 62 către racordul de atomizare 57. Aerul de uscare este asigurat de asemenea, către uscătorul prin pulverizare 50 prin intermediul unui încălzitor 65 și a unui filtru 66.
Particulele uscate de la uscătorul prin pulverizare 50 sunt antrenate de către fluxul de aer prin conducta 70 către o cameră de filtrare 72. Camera de filtrare 72 include o multitudine de elemente de filtrare interne 74, care pot fi filtre cu saci sau filtre cu fibre de metal sinterizat, cum sunt filtrele cu fibră din oțel inoxidabil sinterizat, de tipul descris de Smale, Manufacturing Chemist, p.29, aprilie 1992.
Medii de filtrare alternative cuprind filtre cu saci, filtre cu țesături și filtre de tip cartuș, în toate cazurile, fluxul de gaz care poartă particulele uscate curge în mantaua camerei separatorului 72 și gazul purtător trece prin elementele filtrante 74. Trecerea particulelor uscate este, totuși, blocată de elementele filtrante și particulele uscate cad prin gravitație la partea inferioară a camerei de filtrare 72 unde ele sunt colectate în canistre de colectare a particulelor 76. Canistra 76 poate fi periodic îndepărtată și înlocuită, iar pulberea uscată din canistră utilizată pentru ambalare în unități-doză sau alte forme. Gazul purtător trece de la partea de sus a camerei de separare 72 prin linia 80 și un ventilator de evacuare 84. Filtrele 82 colectează toate particulele care ar putea în mod accidental trece prin mediile de filtrare 74.
Este prevăzută o sursă 90 de gaz de înaltă presiune pentru a produce în mod periodic un flux pulsatoriu de aer în contracurent prin mediile de filtrare 74. Asemenea flux de aer pulsatoriu în direcție inversă dislocă particulele care aderă pe partea interioară a mediului de filtrare pentru a preveni aglomerarea. Un exemplu de sistem pentru producerea pulberii de insulina în conformitate cu metoda din prezenta invenție și folosind o schemă tehnologică de proces în conformitate cu fig.2 este prezentată în secțiunea experimentală de mai jos.
Referindu-ne acum în fig.3, este ilustrat un exemplu de racord de atomizare cu două fluide. Linia de flux 56 include o conductă interioară 100 și o conductă exterioară 102. Conducta interioară 100 transportă alimentarea cu soluție și se termină într-un orificiu 104 având un diametru cuprins în domeniul de la 0,015 până la 0,075 inci, preferabil de la 0,025 până la 0,05 inci (țoii) în funcție de debitul de lichid. Conducta exterioară 102 este dispusă coaxial de jur împrejurul conductei interioare 100 și transportă gazul de atomizare de la linia 62. Conducta 62 se termină într-un orificiu 110 care este concentric de jur împrejurul orificiului 104 al conductei 100. Diametrul orificiului 110 este în general, mai mare decât cel al orificiului 104, având în mod obișnuit o arie a secțiunii transversale care este suficientă pentru a produce debitul de masă dorit al aerului cu presiunea din amonte dorită.
în mod opțional, poate fi prevăzută o manta de răcire 120 de jur împrejurul racordului de atomizare (sau între gazul de atomizare și alimentarea cu soluție) pentru a menține o temperatură relativ scăzută a alimentării cu soluție atunci când alimentarea cu soluție intră în uscătorul prin pulverizare 50. Mantaua de răcire 120 este în mod obișnuit răcită cu apă de răcire la o temperatură și într-o cantitate suficientă pentru a menține temperatura soluției
R0118523 Β1 de alimentare sub un nivel la care macromoleculele biologice ar putea să se degradeze, în mod obișnuit de la 4 până la 45°C. Răcirea este, în general, necesară doar în cazul macromoleculelor sensibile la căldură. Temperaturi mai ridicate ale soluției de alimentare conduc la o viscozitate mai scăzută, în care caz viscozitatea scăzută poate reduce dimensiunea 715 picăturii care este formată în operația de atomizare.
Referindu-ne acum la fig.4, ca o alternativă de utilizare a separatorului de filtrare 72, așa cum este ilustrat în fig.2, operația de colectare poate fi efectuată cu ajutorul unui ciclon 150. Ciclonul 150 primește particulele uscate prin conducta 70 și gazul purtător trece către partea superioară prin linia 80, într-un mod analog cu cel ilustrat în fig.2. 720
Ciclonul 150 este conceput și operat într-un mod care să asigure eficiențe de colectare foarte ridicate ale particulelor ultrafine produse prin metoda prin prezenta invenție. Utilizarea ciclonului conduce la o antrenare a particulelor extrem de fine prin racordul de ieșire de la partea superioară 80. întrucât, în unele cazuri aceasta poate fi de nedorit, o separare ulterioră poate fi necesară pentru a îndepărta particulele care sunt prea mici pentru a ajunge 725 în regiunile alveolare ale plămânului, de exemplu sub 7 pm.
Exemplul 1. Configurația echipamentului de uscare prin pulverizare este arătată în fig.2 și 3. A fost procesată în timpul funcționării o soluție de 20 I. Soluția conținea 250 g (1,25% greutate) total solide, dintre care 20% era insulina. Diferența de solide a constituit-o un amestec de manitol, citrat de sodiu și glicină. Soluția a fost alimentată către atomizor la 730 temperatura de 4°C la un debit de aproximativ 44 ml/min, folosind o pompă peristaltică de tipul Watson Marlow și cu tubulatură de siliconi. Debitul efectiv a fost controlat cu o buclă PID folosind temperatura de ieșire din uscătorul cu pulverizare drept variabilă de reglare. Mantaua de circulație pentru controlul temperaturii atomizorului conținea apă de 4°C. Debitul de aer de atomizare a fost reglat și măsurat folosind un ventil cu ac și un rotametru din sticlă 735 la 12 scfm și respectiv 38 psig. Atât fluxul de aer, cât și cel de lichid au fost trecute prin filtre de finisare imediat înainte de intrarea în atomizor (filtre în linie Millipak 60 și Millipore Wafergard II F-40).
Pulberea a fost colectată într-un ciclon de mare eficiență operat la o cădere de presiune de 55 inci coloană apă. Debitul de aer de uscare a fost reglat de un sistem de 740 reglare a vitezei AC pe motorul de acționare a suflantei la 100 scfm și a fost măsurat la refulare a suflantei folosind o diafragmă și un traducător de presiune diferențială. Temperatura aerului de uscare a fost reglată la 130°C printr-o buclă PID de proporționare timp și un încălzitor de 7,5 kW. A fost recuperat un total de 225 g de pulbere în patru colectoare separate realizându-se un randament total de 90%. 745
Pulberea de fiecare colector a fost analizată așa cum este arătat în tabelul 2:
Tabelul 2
Atribut/metodă Unități Colector 1 Colector 2 Colector 3 Colector 4
Umiditate H2O% g 3,4 2,8 2,8 3,0
Dimensiunea particulei MMD pm 1,8 1,4 1,6 1,4
Horiba Capa 700% < 5 μ
Mărimea particulelor de aerosoli Impactor cascadă MMAD pm 3,3 60% ND ND ND
RO 118523 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Atribut/metodă Unităti » Colector 1 Colector 2 Colector 3 Colector 4
Eficienta dozei administrate Dispozitiv inhalare gravimetric % +/- SD 83 +/-3 84 +/-5 84 +/-4 81 +/-6
Aria suprafeței m2/g 11,3 11,7 ND ND
Rugozitate 3,8 3,9 ND ND
Exemplul 2. A fost procesat un total de 2,4 I soluție. Soluția conținea 100 g (4,0% greutate) de total solide, din care 20% reprezenta insulină. Diferența de materiale solide a reprezentat-o un amestec de manitol, citrat de sodiu și glicină. A fost utilizat în acest experiment uscătorul prin pulverizare din exemplul 1. Soluția a fost alimentată în atomizor la temperatura de 4°C cu un debit variind cu temperatura de ieșire folosind o pompă peristaltică tip Watson Marlow și tubulatură de siliconi.
Debitul efectiv a fost reglat cu o buclă PID folosind temperatura de ieșire din uscătorul cu pulverizare drept variabilă de reglare. în mantaua de circulație pentru reglarea temperaturii atomizorului s-a folosit apă de 45°C. Aerul de atomizare a fost reglat și măsurat ca debit folosind un ventil cu ac și un rotametru din sticlă la 13,8 scfm și 70 psig. Atât fluxul de aer, cât și cel de lichid au fost trecute prin filtre de finisare imediat înainte de intrare în atomizor (filtre in-line Millipak 60 și Millipore Wafergard II F-40). Debitul de aer de uscare a fost reglat cu un sistem de reglare AC a vitezei pe motorul de acționare a suflantei la 95 scfm și a fost măsurat la refularea suflantei folosind o diafragmă și un traducător de presiune diferențială. Temperatura aerului de uscare a fost reglată la 150°C printr-o buclă PID de proporționare timp și cu un încălzitor de 7,5 kW. Temperatura de ieșire a aerului a fost variată la 70, 75 și 80°C. Colectoarele de pulbere au fost schimbate pentru fiecare nivel de temperatură stabilit.
Pulberea din fiecare colector a fost analizată așa cum este arătat în tabelul 3:
Tabelul 3
Atribut/metodă Unități Colector 1 Colector 2 Colector 3
Tempera itură de intrări 3 aer, °C
70 75 80
Umiditate Karl Fisher H2O% g 2,28 2,02 1,63
Dimensiunea particulei, MMD pm 2,41 2,69 2,43
Horiba Capa 700 % < 5 μ 100 82,3 100
Doza livrată efectivă % +/-SD 71 +/-3 73 +/-3 71 +/-2
Aria suprafeței medii micrometri gemini m2/g +/-SD 6,76+/0,19 6 +/-0,02 8,07+/-0,12
Rugozitate 3,6 3,9 3,8
RO 118523 Β1
Exemplul 3. Uscătorul prin pulverizare a fost reconfigurat cu o cameră de filtrare prevăzută cu elemente de filtrare din fibră de oțel inoxidabil sinterizat (Fairey Microfiltrex). Configurația echipamentului este arătată în fig.2.
A fost procesat în timpul funcționării cu insulina un total de soluție de 8 I. Soluția conținea 100 g (1,25% în greutate) total solide, din care 20% a fost insulină. Restul de solide a fost un amestec de manitol, citrat de sodiu și glicină. Soluția a fost alimentată în atomizor la temperatura de 4°C și cu un debit de 55 ml/min folosind o pompă peristaltică de tipul Watson Marlow și tubulatură de siliconi.
în mantaua de circulație pentru reglarea temperaturii de atomizare a fost apă de 4°C. Debitul de aer de atomizare a fost reglat și măsurat folosind un ventil cu ac și un rotametru de sticlă la 12 scfm și 42 psig. Atât debitul de aer, cât și cel de lichid au fost trecute prin filtre de finisare imediat înainte de intrarea în atomizor (filtre in-line Millipak 60 și Millipore Wafergard II F - 40).
Debitul de aer de uscare a fost reglat printr-un sistem de reglare a vitezei AC la motorul de acționare a suflantei la 100 scfm și a fost măsurat în linia de refulare a suflantei folosind o diafragmă și un traductor de presiune diferențială. Temperatura aerului de uscare a fost reglată la valoarea de 145°C pe un încălzitor de 7,5 kW de tipul Niro.
Colectarea particulelor a fost efectuată într-o cameră cu autocurățire (cameră cu saci sau elemente filtrante) de tipul Pacific Engineering (Anaheim, CA). Camera de filtrare a fost modificată pentru a permite ca numprul de filtre să fie modificat. Filtrele de tip colivie și filtrele cu țesătură au fost înlocuite cu două filtre din fibră de metal sinterizat de tipul Fairey Microfiltrex (Hampshire, Anglia).
A fost construit un sistem pentru pulsarea inversă (suflarea retro a sacilor cu aer de mare presiune), fiind prevăzute în plus elemente filtrante în partea superioară a camerei de filtrare pentru a suplimenta recuperarea. Elementele de pulsație au fost activate timp de mai puțin de o secundă la fiecare 20 s. Presiunea de pulsație a fost de 110 psig. Pulberea căzută la partea inferioară a camerei cu saci prin gravitație și cu sprijin mecanic (scuturare).
Pulberea din colector a fost analizată așa cum este arătat în tabelul 4:
805
810
815
820
825
830
Tabelul 4
Atribut /metodă Unități Colector
Umiditate Karl Fisher H2O% g 4,8
Dimensiunea particulelor MMD pm 1,34
Horiba Capa 700 % < 5 μ 100%
%< 1,4 μ 62%
%< 1,0 μ 44%
Doza livrată efectivă Dispozitiv pulbere uscată % +/- SD 73 +/-2
835
840
Cu toate că invenția de mai sus a fost descrisă cu unele detalii și cu ajutorul ilustrațiilor și exemplelor, pentru scopul de claritate și de o mai bună înțelegere, este evident că anumite schimbări și modificări pot fi efectuate fără a ne îndepărta de scopul revendicărilor anexate.

Claims (16)

  1. Revendicări
    1. Procedeu de obținere a pulberilor uscate dispersibile de macromolecule biologice, caracterizat prin aceea că, cuprinde:
    - asigurarea unui mediu lichid apos evaporabil conținând o concentrație predeterminată de macromolecule și excipiente;
    - atomizarea mediului lichid apos prin curgerea acestuia și a fluxului de gaz de atomizare printr-o duză cu două fluide la un raport al debitului masic gaz: lichid mai mare de 5 pentru a forma picături cu o dimensiune medie de maximum 11 pm;
    - uscarea picăturilor în condiții selectate pentru a forma particule dispersabile din materialul compozit conținând macromolecule biologice, numitele particule, având un conținut de umiditate sub un conținut de umiditate predeterminat și o rugozitate măsurată cu ajutorul permeabilității aerului de peste 2;
    - colectarea particulelor la un randament ridicat.
  2. 2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, conținutul total de solide în mediul lichid este sub 10% în greutate.
  3. 3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, concentrația macromoleculelor este în domeniul cuprins între 1 și 5% în greutate.
  4. 4. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că duza de fluid (100) are un diametru al orificiului pentru lichid (104) în domeniul de la 0,0381 x 10‘2 m la 0,1905 x 10'2 m și în care presiunea aerului în amonte de orificiu este menținută la peste 1,701 at.
  5. 5. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că picăturile sunt uscate pentru a forma particule având un conținut de umiditate mai mic de 10% în greutate.
  6. 6. Procedeu, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că faza de uscare (20) cuprinde curgerea picăturilor într-un flux de gaz încălzit.
  7. 7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că picăturile curg în echicurent cu fluxul de gaz și în care fluxul de gaz are o temperatură de intrare mai mare de 90°C.
  8. 8. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că fluxul de gaz are o temperatură de intrare mai mare de 90°C și o temperatură de ieșire mai mare de 50°C.
  9. 9. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că faza de uscare produce o pulbere având cel puțin 90% din masa de particule în domeniul de dimensiuni de la 0,4 până la 5 pm, iar faza de colectare a particulelor (30) cuprinde separarea substanțială a întregului debit de particule din faza de uscare (20) din fluxul de gaz.
  10. 10. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, cuprinde și ambalarea unei porțiuni din particulele separate într-un container în care particulele nu au fost clasificate din punct de vedere al dimensiunii înainte de ambalare.
  11. 11. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că porțiunea respectivă este ambalată într-un container ce reprezintă o unitate de doză.
  12. 12. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că faza de separare a particulelor (30) cuprinde trecerea practic a întregului flux de gaz printr-un separator care îndepărtează cel puțin 90% în greutate din toate particulele cu o dimensiune de peste un micrometru din numitul flux de gaz.
  13. 13. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că separatorul este un filtru din fibră de metal sinterizat.
  14. 14. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că separatorul este un filtru cu saci, un filtru cartuș sau un filtru cu țesătură.
    RO 118523 Β1
    895
  15. 15. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că separatorul este un ciclon cu eficacitate mare.
  16. 16. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că macro-molecula este aleasă dintre: calcitonină, eritropoietină (EPO), factorul IX, factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF), factorul de stimulare a coloniei de granulocite macrofage (GM-CSF), hormoni de creștere, heparină, heparină cu masă moleculă joasă, insulină, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukină-2, hormon de eliberare a hormonului de luteinizare (LHRH), analog de somostatină, analog de vasopresină, hormon de stimulare a foliculinei (FSH), amilin, factor neurotrofic ciliar, factor de eliberare a hormonului de creștere (GRF), factor de creștere de tipul insulinei, insulinotropină, antagonist al receptorului de interleukină-1, interleukină-3, interleukină-4, interleukină-6, factorul de stimulare a coloniei de macrofage (M-CSF), factorul de creștere a nervilor, hormon paratiroid, timosin alfa- 1, inhibitor llb/llla, antitripsină alfa-1, anticorpi anti-RSV, genă regulatoare transmembranară de fibroză cistică (CFTR), deoxiribonuclează (Dnase), proteină de creștere a permeabilității/bactericide, anticorpi anti-CMV, receptor de interleukină-1.
RO98-01547A 1996-05-08 1997-05-07 Procedeu de obtinere a pulberilor uscate, dispersibile, de macromolecule biologice RO118523B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/644,681 US6051256A (en) 1994-03-07 1996-05-08 Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
PCT/US1997/007779 WO1997041833A1 (en) 1996-05-08 1997-05-07 Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118523B1 true RO118523B1 (ro) 2003-06-30

Family

ID=24585923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-01547A RO118523B1 (ro) 1996-05-08 1997-05-07 Procedeu de obtinere a pulberilor uscate, dispersibile, de macromolecule biologice

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6051256A (ro)
EP (1) EP0948317A4 (ro)
JP (2) JP2000510471A (ro)
CN (1) CN1138531C (ro)
AP (1) AP987A (ro)
AU (1) AU730059B2 (ro)
BG (1) BG64113B1 (ro)
BR (1) BR9709057A (ro)
CA (1) CA2253393C (ro)
CZ (1) CZ295644B6 (ro)
EA (1) EA000956B1 (ro)
EE (1) EE03591B1 (ro)
GE (1) GEP20012345B (ro)
IL (1) IL126754A (ro)
IS (1) IS4879A (ro)
LT (1) LT4553B (ro)
LV (1) LV12231B (ro)
NO (1) NO985196L (ro)
NZ (1) NZ332480A (ro)
OA (1) OA10914A (ro)
PL (1) PL190732B1 (ro)
RO (1) RO118523B1 (ro)
SI (1) SI9720031A (ro)
SK (1) SK285400B6 (ro)
TR (1) TR199802247T2 (ro)
TW (1) TW550089B (ro)
UA (1) UA65538C2 (ro)
WO (1) WO1997041833A1 (ro)
YU (1) YU49206B (ro)

Families Citing this family (368)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
DE69332105T2 (de) * 1992-09-29 2003-03-06 Inhale Therapeutic Systems, San Carlos Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons
US7448375B2 (en) * 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
EP0748213B1 (en) 1994-03-07 2004-04-14 Nektar Therapeutics Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
WO1995031479A1 (en) * 1994-05-18 1995-11-23 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US6165976A (en) 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
EP0806945B1 (en) * 1994-12-22 2003-04-23 AstraZeneca AB Therapeutic preparation for inhalation containing parathyro d hormone, pth
CN1088580C (zh) 1994-12-22 2002-08-07 阿斯特拉公司 气溶胶药物制剂
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US6019968A (en) * 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
CZ292186B6 (cs) 1996-01-24 2003-08-13 Altana Pharma Ag Způsob výroby práškového prostředku s obsahem plicní povrchově aktivní látky, práškový prostředek a jeho použití
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6503480B1 (en) * 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
TR200001021T2 (tr) 1997-07-18 2000-09-21 Infimed Inc. Aktif maddelerin kontrollü salınması için biyo aşındırılabilir makromerler.
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
WO1999055310A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
TW581681B (en) 1998-02-20 2004-04-01 Nektar Therapeutics Liquid crystal forms of cyclosporin
WO1999055362A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Genentech, Inc. Spray dried formulations of igf-i
US6284282B1 (en) 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
GB9810559D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for particle formation
US6451349B1 (en) 1998-08-19 2002-09-17 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-drying process for the preparation of microparticles
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
ES2261195T3 (es) * 1999-04-05 2006-11-16 Mannkind Corporation Metodo de formacion de particulas finas.
WO2000061178A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
JP2002541213A (ja) * 1999-04-13 2002-12-03 インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与
ATE555773T1 (de) 1999-06-09 2012-05-15 Sievers Robert E Überkritische fluidgestützte verneblung und blasen trochnen
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
ES2395096T3 (es) * 1999-06-29 2013-02-08 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
HK1044130B (en) * 1999-06-30 2008-03-14 Nektar Therapeutics Spray drying process and system for preparing dry powders
EP1074248A1 (en) * 1999-07-08 2001-02-07 Arnold Hilgers Delivery system for biological material
ITMI991582A1 (it) * 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
CN1188111C (zh) 1999-10-29 2005-02-09 耐科塔医药公司 分散性得到改进的干粉组合物
US7507687B2 (en) * 2000-03-22 2009-03-24 Cabot Corporation Electrocatalyst powders, methods for producing powder and devices fabricated from same
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US20030003057A1 (en) * 2000-07-07 2003-01-02 Jeffry Weers Methods for administering leuprolide by inhalation
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
WO2001085136A2 (en) * 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
WO2002009669A2 (en) * 2000-08-01 2002-02-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby
KR20030038690A (ko) * 2000-08-07 2003-05-16 인헤일 테라퓨틱 시스템즈 인크. 응집이 최소화된, 흡입성 분무 건조 4-나선 다발 단백질분말
EP1328260A2 (en) * 2000-10-18 2003-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides
DE60138641D1 (de) 2000-10-27 2009-06-18 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
US6896906B2 (en) * 2000-12-21 2005-05-24 Nektar Therapeutics Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
US6848197B2 (en) * 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
US20050182009A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of NF-Kappa B / REL-A gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182007A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US7517864B2 (en) * 2001-05-18 2009-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050143333A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050222066A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176666A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GPRA and AAA1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119212A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of FAS and FASL gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050227935A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-13 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TNF and TNF receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050054596A1 (en) * 2001-11-30 2005-03-10 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050014172A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-20 Ivan Richards RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050282188A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050148530A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159376A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-21 Slrna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050267058A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (sINA)
US20050288242A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070270579A1 (en) * 2001-05-18 2007-11-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20080161256A1 (en) * 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070042983A1 (en) * 2001-05-18 2007-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050187174A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of intercellular adhesion molecule (ICAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233344A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet derived growth factor (PDGF) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040198682A1 (en) * 2001-11-30 2004-10-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164968A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of ADAM33 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050287128A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233997A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159380A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of angiopoietin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US20050176664A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholinergic muscarinic receptor (CHRM3) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050203040A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060241075A1 (en) * 2001-05-18 2006-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050256068A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060019913A1 (en) * 2001-05-18 2006-01-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibtion of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
NZ519403A (en) * 2001-06-21 2005-03-24 Pfizer Prod Inc Use of insulin in a medicament to reduce weight gain in a diabetic patient who is using exogenous insulin to control blood sugar levels
WO2003035051A2 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
WO2003035028A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
EP1992335A1 (en) * 2001-11-01 2008-11-19 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof
WO2003043585A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
US20030099601A1 (en) * 2001-11-27 2003-05-29 Gordon Marc S. Inhalation lung surfactant therapy
US20040138163A1 (en) * 2002-05-29 2004-07-15 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular edothelial growth factor and vascular edothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050075304A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070203333A1 (en) * 2001-11-30 2007-08-30 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
JP2005514393A (ja) 2001-12-19 2005-05-19 ネクター セラピューティクス アミノグリコシドの肺への供給
US20050042632A1 (en) * 2002-02-13 2005-02-24 Sirna Therapeutics, Inc. Antibodies having specificity for nucleic acids
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US20040063912A1 (en) * 2002-03-15 2004-04-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Central airway administration for systemic delivery of therapeutics
AU2002316574B2 (en) * 2002-03-15 2008-05-01 Brandeis University Central airway administration for systemic delivery of therapeutics
AU2003218306B2 (en) * 2002-03-20 2006-09-14 Advanced Inhalation Research, Inc. Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US7008644B2 (en) * 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US20050163725A1 (en) * 2002-03-20 2005-07-28 Blizzard Charles D. Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery
EP1572915A4 (en) 2002-04-11 2011-01-05 Medimmune Vaccines Inc PRESERVATION OF BIOACTIVE MATERIALS BY SPRAY DRYING
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
CA2483271A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Methods and products for mucosal delivery
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
DE10234165B4 (de) * 2002-07-26 2008-01-03 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material
AU2003297320B8 (en) * 2002-12-17 2008-02-21 Medimmune, Llc High pressure spray-dry of bioactive materials
EP3597262B1 (en) 2002-12-20 2023-12-27 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulation for intracutaneous injection
CA2508870C (en) * 2002-12-30 2012-10-16 Novartis Ag Prefilming atomizer
MXPA05007156A (es) * 2002-12-31 2005-09-21 Nektar Therapeutics Formulacion farmaceuticas aerosolizable para terapia para infecciones fungicas.
EP1589947B2 (en) * 2002-12-31 2019-01-30 Novartis AG Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent for pulmonary administration
KR100500675B1 (ko) * 2003-02-10 2005-07-11 주식회사 에이앤피사이언스 고유량 입자 분무장치
GB0304540D0 (en) * 2003-02-27 2003-04-02 Elan Drug Delivery Ltd Particle formulation and its preparation
CA2523475C (en) * 2003-05-28 2013-02-05 Nektar Therapeutics Pharmaceutical formulation comprising a water-insoluble active agent
US20050014230A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Ccl Holding Co., Ltd. Preparation of fully human antibodies
EP1581049B1 (en) * 2003-07-28 2006-03-15 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Apparatus, method, and system for applying substances to pre-harvested or harvested forage, grain, and crops
US20050042178A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050042180A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050043247A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
AU2004278013B2 (en) * 2003-10-01 2009-01-15 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
US20050214224A1 (en) * 2003-11-04 2005-09-29 Nektar Therapeutics Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation
KR20050056799A (ko) * 2003-12-10 2005-06-16 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정 표시패널의 실 패턴 구조
US7192919B2 (en) 2004-01-07 2007-03-20 Stelios Tzannis Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
US20050153874A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Mannkind Corporation Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
CA2555841A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Nektar Therapeutics Interleukin-13 antagonist powders, spray-dried particles, and methods
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
EP2106790B1 (en) * 2004-03-12 2012-10-24 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
HUE058227T2 (hu) * 2004-04-23 2022-07-28 Cydex Pharmaceuticals Inc DPI készítmény, amely szulfoalkil-éter-ciklodextrint tartalmaz
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
DE102004022928A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulver enthaltend neuartige Oligosacharidgemische und Verfahren zu deren Herstellung
DE102004022926A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknete Pulver enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und Verfahren zu deren Herstellung
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US8513204B2 (en) * 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
EP1773301A2 (en) * 2004-06-21 2007-04-18 Nektar Therapeutics Compositions comprising amphotericinb methods and systems
MX2007000883A (es) 2004-07-19 2007-04-02 Biocon Ltd Conjugados de insulina-oligomero, formulaciones y usos de los mismos.
US20060024272A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Large Scale Biology Corporation C-terminally truncated interferon
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
HUE025151T2 (en) * 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
SE0402345L (sv) * 2004-09-24 2006-03-25 Mederio Ag Uppmätt läkemedelsdos
US9149433B2 (en) * 2004-11-30 2015-10-06 Basf Corporation Method for formation of micro-prilled polymers
US8968576B2 (en) * 2004-11-30 2015-03-03 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Nebulizing treatment method
US20060160871A1 (en) * 2004-12-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising losartan
US20080213593A1 (en) * 2005-01-21 2008-09-04 President And Fellows Of Harvard College Systems And Methods For Forming Fluidic Droplets Encapsulated In Particles Such As Colloidal Particles
EP1866407A4 (en) * 2005-03-22 2010-07-14 Regeron Inc DEVICE AND METHOD FOR SUBMICRONIZING PROTEINS USING SUPERCRITICAL LIQUIDS
BRPI0610062A2 (pt) * 2005-05-18 2010-05-25 Nektar Therapeutics válvulas, dispositivos e métodos para terapia endobronquial
WO2007019554A2 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for delivery of active agents
KR101486397B1 (ko) 2005-09-14 2015-01-28 맨카인드 코포레이션 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
WO2007102946A2 (en) 2006-01-23 2007-09-13 Amgen Inc. Crystalline polypeptides
KR20150001844A (ko) 2006-01-24 2015-01-06 넥스바이오, 인코퍼레이티드 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술
GB0602897D0 (en) * 2006-02-13 2006-03-22 Jagotec Ag Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
DK2080408T3 (da) 2006-10-23 2012-11-19 Starkey Lab Inc Undgåelse af medrivning med et auto-regressivt filter
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0625303D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Jagotec Ag Improvements in and relating to metered dose inhalers
US7985058B2 (en) * 2007-01-12 2011-07-26 Mark Gray Method and apparatus for making uniformly sized particles
US8747872B2 (en) * 2007-05-02 2014-06-10 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
EP2207890A4 (en) 2007-10-05 2010-12-15 Barofold Inc HIGH PRESSURE PROCESSING OF AGGREGATED INTERFERONS
CA2707032C (en) * 2007-12-21 2019-09-24 Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. Stabilized factor ix formulations containing trehalose
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
WO2009089181A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Blodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
JP5727927B2 (ja) * 2008-05-15 2015-06-03 ノバルティス アーゲー フルオロキノロンの肺送達
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
MX2010014240A (es) 2008-06-20 2011-03-25 Mankind Corp Un metodo y aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion.
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
AU2009292643B2 (en) 2008-09-19 2016-02-18 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
CA2737461A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care, Inc. Solute concentration measurement device and related methods
JP5722782B2 (ja) * 2008-09-26 2015-05-27 ナノバイオ コーポレーション ナノエマルジョン治療用組成物及びその使用方法
US8105810B2 (en) 2008-10-03 2012-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for producing peroxycarboxylic acid
WO2010057197A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
US9827205B2 (en) * 2008-12-12 2017-11-28 Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. Dry powder fibrin sealant
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2862854A1 (en) 2008-12-29 2015-04-22 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9250106B2 (en) 2009-02-27 2016-02-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
AU2010217760B2 (en) 2009-02-27 2015-04-09 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
WO2010105094A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
DK2413902T3 (da) 2009-03-18 2019-10-07 Incarda Therapeutics Inc Enhedsdoser, aerosoler, kits og fremgangsmåder til behandling af hjertetilstande ved pulmonal indgivelse
EA201171144A1 (ru) 2009-03-19 2012-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2414560B1 (de) 2009-03-31 2013-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
AU2010232591A1 (en) 2009-04-01 2011-11-03 Promedior, Inc. Pulmonary and nasal delivery of serum amyloid P
US9265910B2 (en) 2009-05-18 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and nebulizer
WO2010142017A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Defyrus, Inc . Administration of interferon for prophylaxis against or treatment of pathogenic infection
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US20110152770A1 (en) 2009-07-30 2011-06-23 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US8222012B2 (en) 2009-10-01 2012-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Perhydrolase for enzymatic peracid production
TR201809898T4 (tr) 2009-11-03 2018-07-23 Grifols Therapeutics Llc Alfa-1 protei̇naz i̇nhi̇bi̇törüne yöneli̇k bi̇leşi̇m, yöntem ve ki̇t.
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
CA2781792C (en) 2009-11-25 2019-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
ES2622462T3 (es) * 2009-12-03 2017-07-06 Purac Biochem Bv Polvo de cinamato de metal alcalino y procedimiento de preparación del mismo
WO2011072082A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Nitto Denko Corporation Modulation of hsp47 expression
CN101816913B (zh) * 2010-05-20 2015-10-21 吴传斌 一种微球制造方法及制造设备
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
EP2585151B1 (en) 2010-06-24 2018-04-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
EP2624825B1 (en) 2010-09-24 2017-06-14 University of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for improving gastrointestinal function
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
ES2645769T3 (es) 2011-01-05 2017-12-07 Hospira, Inc. Secado por pulverización de la vancomicina
DK2673072T3 (en) * 2011-02-10 2015-02-16 Crucell Holland Bv CELL SEPARATION SYSTEM WITH MEMBRANE WITH PNEUMATIC ALTERNATIVE PRESSURE
MX350838B (es) 2011-02-11 2017-09-18 Grain Proc Corporation * Composicion de sal.
US8708159B2 (en) * 2011-02-16 2014-04-29 Oakwood Laboratories, Llc Manufacture of microspheres using a hydrocyclone
CN103492010B (zh) 2011-02-25 2016-06-22 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于雾化液体的气雾剂生成设备以及要雾化液体的温度控制方法
CN103492572A (zh) 2011-03-03 2014-01-01 夸克医药公司 用于治疗肺疾病和损伤的组合物和方法
MX342675B (es) 2011-03-10 2016-10-07 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulaciones estables para inyeccion parenteral de farmacos de peptido.
EP3225235B1 (en) 2011-03-10 2020-12-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations for parenteral injection
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
US9572774B2 (en) 2011-05-19 2017-02-21 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
CA2981038C (en) * 2011-05-19 2018-09-25 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
US9011903B2 (en) 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
TWI658830B (zh) 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
AU2012267467B8 (en) 2011-06-08 2017-06-15 Nitto Denko Corporation Compounds for targeting drug delivery and enhancing siRNA activity
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
PE20191242A1 (es) 2011-10-25 2019-09-16 Prothena Biosciences Ltd Formulaciones de anticuerpo y metodos
PL2773331T3 (pl) 2011-10-31 2016-08-31 Xeris Pharmaceuticals Inc Preparaty do leczenia cukrzycy
WO2013067281A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Battelle Memorial Institute Processes for producing protein microparticles
EP2601941A1 (en) 2011-12-06 2013-06-12 Ludwig-Maximilians-Universität München Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents
EP2790761B1 (en) 2011-12-16 2022-05-11 Novartis AG Passive powder aerosolization apparatus
US9603906B2 (en) 2012-02-01 2017-03-28 Protalix Ltd. Inhalable liquid formulations of DNase I
EP2833891B1 (en) 2012-04-05 2018-07-25 University of Florida Research Foundation, Inc. Compostion for treatment of cystic fibrosis and for induction of ion secretion
US8753643B1 (en) 2012-04-11 2014-06-17 Life-Science Innovations, Llc Spray dried compositions and methods of use
BR112014025518B1 (pt) 2012-04-13 2022-05-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9555186B2 (en) 2012-06-05 2017-01-31 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
EP2866792A4 (en) 2012-06-28 2016-08-17 Ansun Biopharma Inc MICROPARTICLE FORMULATIONS FOR DELIVERY TO LOWER AND CENTRAL RESPIRATORY PATHS AND METHOD OF PREPARING THEM
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
WO2014124096A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Perosphere Inc. Stable glucagon formulations
JP6378307B2 (ja) 2013-03-11 2018-08-22 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド 肺機能を改善するためならびに放射線誘発肺合併症の予防および／または処置のための物質および方法
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
KR102246914B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-30 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
CA2910766C (en) 2013-04-30 2020-12-15 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
WO2014207213A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Medizinische Universität Innsbruck Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
JP6643231B2 (ja) 2013-08-09 2020-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
CN112656780A (zh) 2014-02-20 2021-04-16 奥迪托皮克股份有限公司 用于吸入的干粉制剂
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
WO2015169430A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
BR112016023983B1 (pt) 2014-05-07 2022-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Contentor para um nebulizador, nebulizador para um fluido e método para conectar um contentor a um dispositivo indicador
SG11201608891RA (en) 2014-05-07 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int Nebulizer, indicator device and container
EP2947460A1 (en) 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
CN106794156B (zh) 2014-07-08 2021-03-09 美药星制药股份有限公司 微粒化胰岛素、微粒化胰岛素类似物及其制备方法
KR102428675B1 (ko) 2014-08-06 2022-08-02 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 페이스트의 피내 및／또는 피하 주사를 위한 주사기, 키트, 및 방법
US10575417B2 (en) 2014-09-08 2020-02-25 The Stanley Works Israel Ltd. Jobsite communications center
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016057921A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Baker Jr James R Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
CA2965759C (en) 2014-10-31 2023-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials
BR112017010832A2 (pt) 2014-11-24 2017-12-26 Entrinsic Health Solutions Llc composições de aminoácido para o tratamento de sintomas de doença
IL253208B2 (en) 2015-01-04 2023-03-01 Protalix Ltd Converted DNase and its uses
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016170102A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
CN108704200A (zh) * 2015-05-16 2018-10-26 苏州汉方医药有限公司 由手动悬浮微颗粒发生器和白花蛇舌草或白花蛇舌草素组成的药盒
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
WO2016196976A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Glucagon delivery apparatuses and related methods
EP3307295A1 (en) 2015-06-10 2018-04-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
MX377528B (es) 2015-12-09 2025-03-10 Univ Wien Med Compuestos de platino funcionalizados con monomaleimida para la terapia del cáncer.
CN106968984B (zh) * 2015-12-11 2020-10-23 松下知识产权经营株式会社 涡轮机
US10322168B2 (en) 2016-01-07 2019-06-18 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same
JP2019508383A (ja) 2016-01-15 2019-03-28 ウニベルジテート ハンブルグＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ Ｈａｍｂｕｒｇ Ｏ−ラムノシル残基を有するフラボノイド型化合物
EP3405175A4 (en) 2016-01-20 2019-09-25 Flurry Powders, LLC Encapsulation of Lipophilic Ingredients in Dispersible Aerosol Powder Incorporated Powder
US11833118B2 (en) 2016-01-20 2023-12-05 Flurry Powders, Llc Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation
SG10202012584UA (en) 2016-02-01 2021-01-28 Incarda Therapeutics Inc Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage cardiac arrhythmias including atrial fibrillation
CN109153647A (zh) 2016-02-15 2019-01-04 分子医学研究中心责任有限公司 用于治疗癌症的taf1抑制剂
EP3280414B1 (en) 2016-04-15 2023-08-23 Oxford University Innovation Limited Adenosine receptor modulators for the treatment of circadian rhythm disorders
US10704425B2 (en) * 2016-07-14 2020-07-07 General Electric Company Assembly for a gas turbine engine
MX2019003821A (es) 2016-10-04 2019-12-18 Univ Florida Composiciones de aminoacidos y usos de las mismas.
CN110225755A (zh) 2016-11-14 2019-09-10 分子医学研究中心责任有限公司 Brd4抑制剂和抗叶酸剂的组合用于治疗癌症
CA3060702A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
IL270685B (en) 2017-05-22 2022-09-01 Insmed Inc Cleavable derivatives of lipoglycopeptide and their uses
ES2982668T3 (es) 2017-06-02 2024-10-17 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulaciones de fármacos de moléculas pequeñas resistentes a la precipitación
US10391154B2 (en) 2017-07-19 2019-08-27 Leadiant Biosciences Ltd. Compositions and methods for treating or ameliorating fibrosis, systemic sclerosis and scleroderma
WO2019110139A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Eth Zurich New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors
EP3768378B1 (en) 2018-03-22 2025-08-06 InCarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
CN120271483A (zh) 2018-04-06 2025-07-08 兹伦汀公司 用于治疗多汗症的布美他尼衍生物
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs
EP3599243B1 (en) 2018-07-26 2023-04-12 CVIE Therapeutics Limited 17beta-heterocyclyl-digitalis like compounds for the treatment of heart failure
WO2020127200A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
JP7455144B2 (ja) 2019-04-29 2024-03-25 インスメッド インコーポレイテッド トレプロスチニルプロドラッグの乾燥粉末組成物およびその使用方法
RU193395U1 (ru) * 2019-06-17 2019-10-28 Евгений Викторович Крейдин Генератор сухого солевого аэрозоля
US11020384B2 (en) 2019-08-01 2021-06-01 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
IL290088B2 (en) 2019-08-01 2023-10-01 Incarda Therapeutics Inc A pharmaceutical preparation containing flacainide, cyclodextrin and acid, a dosage unit of the preparation and a kit containing the preparation
KR102800341B1 (ko) 2019-10-02 2025-04-23 톨레모 테라퓨틱스 아게 헤테로사이클릭 유도체, 약학 조성물 및 암의 치료 또는 개선에서 그들의 용도
WO2021064141A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
ES2970792T3 (es) 2019-10-09 2024-05-30 Windtree Therapeutics Inc Derivados de androstano con actividad como estimuladores puros o predominantemente puros de SERCA2A para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
WO2021074418A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2021074414A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2021216547A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Sorrento Therapeutics, Inc. Pulmonary administration of ace2 polypeptides
CN116113417B (zh) 2020-06-25 2025-09-16 托雷莫治疗股份公司 杂环衍生物、药物组合物及其在治疗、改善或预防纤维化疾病中的用途
US12472179B2 (en) 2020-06-25 2025-11-18 Tolremo Therapeutics Ag Combination of a CBP/p300 bromodomain inhibitor and a KRAS inhibitor for the treatment of cancer
MX2023000036A (es) 2020-06-27 2023-02-01 Crescenta Biosciences Composicion de compuestos que modulan el metabolismo celular y metodos de uso.
EP3939578A1 (en) 2020-07-13 2022-01-19 Novaremed Ltd. Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
EP3964497A1 (en) 2020-09-04 2022-03-09 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain
IL301970A (en) 2020-10-07 2023-06-01 Protalix Ltd Long-acting dnase
AU2021359129A1 (en) 2020-10-16 2023-06-01 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
IL307402A (en) 2021-04-07 2023-12-01 Tolremo Therapeutics Ag The tercyclic derivatives, pharmaceutical compounds and their use in the treatment or amelioration of cancer
US12138243B2 (en) 2021-12-31 2024-11-12 Crescenta Biosciences Antiviral use of FABP4 modulating compounds
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
WO2023203172A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
AU2024327686A1 (en) 2023-08-18 2026-03-12 Proxygen Gmbh Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds
WO2025104236A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Proxygen Gmbh Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds
GB202319534D0 (en) 2023-12-19 2024-01-31 Circadian Therapeutics Ltd Dosage regimen

Family Cites Families (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE421211A (ro) 1936-05-02
GB621785A (en) 1943-07-27 1949-04-20 Teco Sa Apparatus for the pulverisation of liquids in the form of aerosols
US2598525A (en) * 1950-04-08 1952-05-27 E & J Mfg Co Automatic positive pressure breathing machine
US3362405A (en) * 1964-04-06 1968-01-09 Hamilton O. Hazel Method and apparatus for admixing gas with solid particles
US3674901A (en) * 1966-07-26 1972-07-04 Nat Patent Dev Corp Surgical sutures
US3425600A (en) * 1966-08-11 1969-02-04 Abplanalp Robert H Pressurized powder dispensing device
DE2121066C3 (de) 1971-04-29 1974-05-30 Knapsack Ag, 5033 Huerth-Knapsack Zerstäubungsdüse für einen Zerstäubungstrockner
US4052255A (en) 1971-10-07 1977-10-04 J. M. Huber Corporation Spray dryer discharge system
US3790079A (en) * 1972-06-05 1974-02-05 Rnb Ass Inc Method and apparatus for generating monodisperse aerosol
US3825188A (en) * 1973-03-23 1974-07-23 Par Wey Mfg Co Liquid spray head
US4069819A (en) * 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
GB1479283A (en) * 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
FR2257351A1 (en) 1974-01-11 1975-08-08 Obert Jean Claude Aerosol device for solid vaccines - feed and breaker screws deliver material sideways into blower chamber
IT1016489B (it) * 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
SU628930A1 (ru) 1974-11-26 1978-10-25 Московский научно-исследовательский институт туберкулеза Устройство дл введени порошкообразного лекарственного вещества
US3964483A (en) * 1975-01-13 1976-06-22 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US4005711A (en) * 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
FR2299011A1 (fr) * 1975-01-29 1976-08-27 Obert Jean Claude Generateur d'aerosols de part
US3991304A (en) * 1975-05-19 1976-11-09 Hillsman Dean Respiratory biofeedback and performance evaluation system
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4035317A (en) * 1975-06-30 1977-07-12 American Cyanamid Company Rapidly dissolving, water-soluble polymers and spray drying method for their production
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US3994421A (en) * 1975-09-29 1976-11-30 American Cyanamid Company Unitary therapeutic aerosol dispenser
JPS5254709A (en) * 1975-10-31 1977-05-04 Lion Corp Multi-stage spray drying method
DK150716C (da) 1976-12-01 1987-10-26 Niro Atomizer As Fremgangsmaade ved behandling af et pulver- eller partikelformet produkt og apparat til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
FI54093C (fi) 1976-12-20 1978-10-10 Outokumpu Oy Saett att framstaella pulverformigt selen fraon raoselen
US4211769A (en) * 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
NL7712041A (en) 1977-11-01 1979-05-03 Handelmaatschappij Voorheen Be Suction equipment for powdery material - incorporates ejector type suction pump and cyclone type separator
JPS5829150B2 (ja) 1977-12-03 1983-06-21 ナカヤ産業株式会社 噴霧装置
US4268460A (en) * 1977-12-12 1981-05-19 Warner-Lambert Company Nebulizer
DE2960616D1 (en) * 1978-05-03 1981-11-12 Fisons Plc Inhalation device
US4253468A (en) * 1978-08-14 1981-03-03 Steven Lehmbeck Nebulizer attachment
US4503035B1 (en) * 1978-11-24 1996-03-19 Hoffmann La Roche Protein purification process and product
SU1003926A1 (ru) 1979-01-24 1983-03-15 Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Автогенного Машиностроения Порошковый питатель
DE3013839A1 (de) 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
IT1116047B (it) * 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4446862A (en) * 1979-10-30 1984-05-08 Baum Eric A Breath actuated devices for administering powdered medicaments
US4294624A (en) * 1980-03-14 1981-10-13 Veltman Preston Leonard Drying co-mingled carbohydrate solution and recycled product by dielectric heating
ZA811942B (en) * 1980-03-25 1983-02-23 H Malem Nebulising apparatus
US4484577A (en) * 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor
EP0072046B1 (en) * 1981-07-24 1986-01-15 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
GB2105189B (en) 1981-07-24 1985-03-20 Fisons Plc Inhalation drugs
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
CH656077A5 (de) 1982-01-29 1986-06-13 Glatt Maschinen & Apparatebau Verfahren zum ueberziehen von teilchen, insbesondere arzneimittel-teilchen, und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens.
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4823784A (en) * 1982-04-30 1989-04-25 Cadema Medical Products, Inc. Aerosol inhalation apparatus
ES286422Y (es) * 1982-10-08 1986-09-16 Glaxo Group Limited Dispositivo para administrar medicamentos a pacientes
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
CA1200416A (en) * 1983-05-13 1986-02-11 Societe Des Produits Nestle S.A. Food process
US4486435A (en) 1983-05-16 1984-12-04 Basf Wyandotte Corporation Spray-dried vitamin powders using hydrophobic silica
US5038769A (en) 1983-06-29 1991-08-13 Krauser Robert S Method and apparatus for treating ailments
US4649911A (en) * 1983-09-08 1987-03-17 Baylor College Of Medicine Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs
DE3345722A1 (de) * 1983-12-17 1985-06-27 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Inhalator
US4534343A (en) * 1984-01-27 1985-08-13 Trutek Research, Inc. Metered dose inhaler
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
US4624251A (en) * 1984-09-13 1986-11-25 Riker Laboratories, Inc. Apparatus for administering a nebulized substance
NZ209900A (en) * 1984-10-16 1989-08-29 Univ Auckland Automatic inhaler
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
FR2575678B1 (fr) * 1985-01-04 1988-06-03 Saint Gobain Vitrage Ejecteur pneumatique de poudre
US4942544A (en) * 1985-02-19 1990-07-17 Kenneth B. McIntosh Medication clock
US4946828A (en) * 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
IL78342A (en) * 1985-04-04 1991-06-10 Gen Hospital Corp Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof
PT83094B (pt) * 1985-07-30 1993-07-30 Glaxo Group Ltd Dispositivos proprios para a administracao de medicamentos a pacientes
US4702799A (en) 1985-09-03 1987-10-27 Nestec S.A. Dryer and drying method
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5017372A (en) * 1986-04-14 1991-05-21 Medicis Corporation Method of producing antibody-fortified dry whey
US4739754A (en) * 1986-05-06 1988-04-26 Shaner William T Suction resistant inhalator
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
US4790305A (en) * 1986-06-23 1988-12-13 The Johns Hopkins University Medication delivery system
US5042975A (en) * 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
WO1988001165A1 (en) * 1986-08-11 1988-02-25 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
US4871489A (en) 1986-10-07 1989-10-03 Corning Incorporated Spherical particles having narrow size distribution made by ultrasonic vibration
US4760093A (en) * 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
DE3636669C2 (de) * 1986-10-28 2001-08-16 Siemens Ag Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4833125A (en) * 1986-12-05 1989-05-23 The General Hospital Corporation Method of increasing bone mass
DE3642106A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von polymerisatpulvern durch zerstaeubungstrocknung
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5114917A (en) * 1986-12-24 1992-05-19 John Lezdey Treatment of inflammation using alpha 1-antichymotrypsin
US4784878A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Damrow Company, Inc. Spray drying method and apparatus for concurrent particle coating
GB8710290D0 (en) * 1987-04-30 1987-06-03 Unilever Plc Preparation of granular detergent composition
GB8712176D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US5139016A (en) * 1987-08-07 1992-08-18 Sorin Biomedica S.P.A. Process and device for aerosol generation for pulmonary ventilation scintigraphy
IT1222509B (it) * 1987-08-17 1990-09-05 Miat Spa Insufflatore per la somministrazione di farmaci sotto forma di polvere predosata in opercoli
CH672048A5 (ro) * 1987-09-16 1989-10-31 Nestle Sa
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
US5081228A (en) * 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
WO1989004838A1 (en) * 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US4968607A (en) * 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
JP2524379B2 (ja) 1988-01-29 1996-08-14 大川原化工機株式会社 ノズル装置とそれを組込んでなるスプレ―ドライヤ―装置
ATE98094T1 (de) 1988-06-03 1993-12-15 Niro Sterner Inc Spruehtrocknungsverfahren und vorrichtung zum gleichzeitigen beschichten von teilchen.
IT1217890B (it) * 1988-06-22 1990-03-30 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati
US5066522A (en) 1988-07-14 1991-11-19 Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation Supercritical fluids as diluents in liquid spray applications of adhesives
EP0360340A1 (en) * 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
DE68914932T2 (de) * 1988-10-04 1994-08-11 Univ Johns Hopkins Inhalationsgerät für Aerosolen.
US4984158A (en) * 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
DK479189D0 (da) 1989-01-06 1989-09-28 Hans Gernot Schenk Inhalator
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
IT1228459B (it) * 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
GB8904370D0 (en) 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
SE466684B (sv) * 1989-03-07 1992-03-23 Draco Ab Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator
US5009367A (en) * 1989-03-22 1991-04-23 Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation Methods and apparatus for obtaining wider sprays when spraying liquids by airless techniques
US5206306A (en) * 1989-03-31 1993-04-27 The B. F. Goodrich Company Process for making a polymer for an optical substrate by hydrogenating a cycloolefin copolymer
FI84698C (fi) 1989-06-16 1992-01-10 Huhtamaeki Oy Anordning foer finfoerdelning av agglomerat av en enkeldos av ett laekemedelpreparat i pulverform.
IT1230313B (it) * 1989-07-07 1991-10-18 Somova Spa Inalatore per medicamenti in capsule.
US5232707A (en) 1989-07-10 1993-08-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Solvent extraction process
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
GB8918879D0 (en) 1989-08-18 1989-09-27 Danbiosyst Uk Pharmaceutical compositions
US5238920A (en) * 1989-08-22 1993-08-24 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
IT1237118B (it) * 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
US5113855A (en) * 1990-02-14 1992-05-19 Newhouse Michael T Powder inhaler
DE4004904A1 (de) * 1990-02-16 1990-09-13 Gerhard Brendel Trommel-applikator
AU7908791A (en) * 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5000888A (en) * 1990-05-23 1991-03-19 Basf Corporation Process for spray drying riboflavin to produce a granulate product having low binder content
CA2044706C (en) 1990-06-15 2003-02-25 Michael Midler Jr. Crystallization method to improve crystal structure and size
IT1243344B (it) * 1990-07-16 1994-06-10 Promo Pack Sa Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere
US5037912A (en) * 1990-07-26 1991-08-06 The Goodyear Tire & Rubber Company Polymerization of 1,3-butadiene to trans-1,4-polybutadiene with organolithium and alkali metal alkoxide
GB9017155D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Ici Plc Spray drying
US5235969A (en) * 1990-08-20 1993-08-17 Intersurgical (Guernsey) Limited Nebulizer having combined structure for removing particles over two microns
US5230884A (en) * 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5200399A (en) * 1990-09-14 1993-04-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state
US5217004A (en) * 1990-12-13 1993-06-08 Tenax Corporation Inhalation actuated dispensing apparatus
EP0563120B1 (en) * 1990-12-17 1997-10-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhaler
US5099833A (en) * 1991-02-19 1992-03-31 Baxter International Inc. High efficiency nebulizer having a flexible reservoir
AU1442592A (en) * 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5186164A (en) * 1991-03-15 1993-02-16 Puthalath Raghuprasad Mist inhaler
DE59107894D1 (de) * 1991-03-21 1996-07-11 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie
GB9106648D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd New inhaler
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5295479A (en) * 1991-04-15 1994-03-22 Leiras Oy Device intended for measuring a dose of powdered medicament for inhalation
DE4117751A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-03 Bayer Ag Verfahren zur isolierung von polycarbonaten
DE69230613T2 (de) * 1991-07-02 2000-12-28 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5161524A (en) * 1991-08-02 1992-11-10 Glaxo Inc. Dosage inhalator with air flow velocity regulating means
US5269980A (en) 1991-08-05 1993-12-14 Northeastern University Production of polymer particles in powder form using an atomization technique
US6123924A (en) 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
EP0535937B2 (en) * 1991-10-01 2008-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US5733731A (en) 1991-10-16 1998-03-31 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
GB9123953D0 (en) 1991-11-12 1992-01-02 Minnesota Mining & Mfg Inhalation device
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
DE69306755T2 (de) * 1992-01-21 1997-04-10 Stanford Res Inst Int Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
US5639441A (en) 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
WO1993025198A1 (fr) * 1992-06-12 1993-12-23 Teijin Limited Poudre ultra-fine pour inhalation et production de cette poudre
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
AU4198793A (en) * 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
DE69332105T2 (de) 1992-09-29 2003-03-06 Inhale Therapeutic Systems, San Carlos Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons
GB9221329D0 (en) * 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
ATE174804T1 (de) 1992-10-19 1999-01-15 Dura Pharma Inc Trockenpulverinhalator
WO1994009898A1 (de) * 1992-10-26 1994-05-11 Schwarz Pharma Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
GB9226474D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Ici Plc Production of particulate materials
US5364838A (en) * 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5354934A (en) * 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
IL105658A (en) * 1993-05-11 1995-10-31 Ultrasonic Dryer Ltd Spray drying system
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5595761A (en) 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
JP2986215B2 (ja) * 1994-03-04 1999-12-06 ジェネンテック インコーポレイテッド Ｄｎアーゼ含有医薬製剤
EP0748213B1 (en) * 1994-03-07 2004-04-14 Nektar Therapeutics Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
WO1995031479A1 (en) * 1994-05-18 1995-11-23 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US5580856A (en) * 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
RU2147226C1 (ru) * 1994-09-29 2000-04-10 Квадрант Хэлткэа (Ю Кей) Лимитед Высушенные распылением микрочастицы как терапевтические носители
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
IL117474A (en) 1995-03-14 2001-04-30 Siemens Ag Removable precise dosing unit containing inhaled drugs for a hearing aid device
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US5687905A (en) 1995-09-05 1997-11-18 Tsai; Shirley Cheng Ultrasound-modulated two-fluid atomization
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
GB9607035D0 (en) 1996-04-03 1996-06-05 Andaris Ltd Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles
DE19617487A1 (de) 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) * 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
TW305239U (en) 1996-06-28 1997-05-11 Ind Tech Res Inst Generating apparatus of gaseous glue capable of distributing particles with narrow diameters
JP3585654B2 (ja) 1996-07-11 2004-11-04 株式会社パウダリングジャパン ２段乾燥式スプレードライヤー装置
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
JP2001507701A (ja) * 1996-12-31 2001-06-12 インヘイル・セラピューティック・システムズ・インコーポレーテッド 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の溶液を噴霧乾燥するための方法及びその方法によって作製された組成物
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US6383810B2 (en) * 1997-02-14 2002-05-07 Invitrogen Corporation Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
US6051257A (en) * 1997-02-24 2000-04-18 Superior Micropowders, Llc Powder batch of pharmaceutically-active particles and methods for making same
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
GB9727102D0 (en) 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
GB9825883D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Aea Technology Plc Formation of monodisperse particles
US6223455B1 (en) 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
US20020081266A1 (en) * 1999-08-20 2002-06-27 Norton Healthcare Ltd. Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
NL1013893C2 (nl) 1999-12-20 2001-06-21 Stork Friesland Bv Inrichting voor het verstuiven van een vloeibaar product, een daarvan voorziene sproeidroog- en conditionerings-inrichting alsmede een werkwijze voor het conditioneren van een vloeibaar product.
US6656492B2 (en) 2000-06-30 2003-12-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
EP1992335A1 (en) 2001-11-01 2008-11-19 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
LV12231B (en) 1999-10-20
CN1138531C (zh) 2004-02-18
CZ359998A3 (cs) 1999-03-17
OA10914A (en) 2001-10-26
EP0948317A4 (en) 2006-02-01
YU49206B (sh) 2004-09-03
IS4879A (is) 1998-10-26
EE03591B1 (et) 2002-02-15
IL126754A0 (en) 1999-08-17
SK285400B6 (sk) 2007-01-04
LV12231A (lv) 1999-03-20
US6423344B1 (en) 2002-07-23
LT4553B (lt) 1999-10-25
BR9709057A (pt) 1999-08-03
CA2253393A1 (en) 1997-11-13
AP9801369A0 (en) 1998-12-31
JP2009191071A (ja) 2009-08-27
TR199802247T2 (xx) 2001-11-21
WO1997041833A1 (en) 1997-11-13
NO985196L (no) 1999-01-06
EA199800983A1 (ru) 1999-04-29
JP2000510471A (ja) 2000-08-15
SI9720031A (sl) 1999-02-28
BG64113B1 (bg) 2004-01-30
NZ332480A (en) 2000-01-28
PL190732B1 (pl) 2005-12-30
SK152598A3 (en) 1999-04-13
LT98157A (en) 1999-05-25
AU3119097A (en) 1997-11-26
HK1020319A1 (en) 2000-04-14
CA2253393C (en) 2007-10-09
EE9800376A (et) 1999-04-15
US20020122827A1 (en) 2002-09-05
AP987A (en) 2001-08-01
CN1218394A (zh) 1999-06-02
EP0948317A1 (en) 1999-10-13
TW550089B (en) 2003-09-01
IL126754A (en) 2003-06-24
UA65538C2 (en) 2004-04-15
US20070020199A1 (en) 2007-01-25
GEP20012345B (en) 2001-01-25
US6592904B2 (en) 2003-07-15
CZ295644B6 (cs) 2005-09-14
PL329870A1 (en) 1999-04-12
BG102875A (en) 1999-05-31
EA000956B1 (ru) 2000-08-28
YU50198A (sh) 2000-12-28
US7138141B2 (en) 2006-11-21
NO985196D0 (no) 1998-11-06
US6051256A (en) 2000-04-18
AU730059B2 (en) 2001-02-22
US20030215514A1 (en) 2003-11-20
US8173168B2 (en) 2012-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO118523B1 (ro) Procedeu de obtinere a pulberilor uscate, dispersibile, de macromolecule biologice
WO1997041833A9 (en) Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
EP0825885B1 (en) Pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6509006B1 (en) Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US20030086877A1 (en) Devices, compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
KR100473212B1 (ko) 분산성고분자조성물과이의제조방법및용도
MXPA98009272A (en) Compositions of dispersible macromolecules and methods for their preparation and
HK1020319B (en) Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use