SI9720031A - Zmesi dispergiranih makromolekul in metode njihove priprave in uporabe - Google Patents

Abstract

Postopek priprave ultrafinega prahu bioloških makromolekul vključuje atomizacijo tekočih raztopin makromolekul, sušenje nastalih kapljic v atomizacijskem postopku in zbiranje delcev nastalih po sušenju. S pravilnim nadzorom atomizacije, sušenja in zbiranja je moč pripraviti ultrafine zmesi praškov, ki so uporabni za terapevtske in druge namene pri pulmonalni aplikaciji.ŕ

Description

Predstavljen izum se nanaša na zmesi makromolekul in metode za njihovo pripravo in uporabo. Natančneje se izum nanaša na metodo priprave makromolekulskih zmesi z razpršilnim sušenjem pod nadzorovanimi pogoji, ki ohranjajo čistost proteinov in omogočajo dobro disperznost in določene značilnosti praškov.

Nekatera zdravila so bila do sedaj na voljo v oblikah, ki omogočajo nastajanje disperzij zdravil za pulmonalno aplikacijo za zdravljenje različnih bolezni pri ljudeh. Zdravila, ki se jih aplicira v pljuča, so proizvedena na način, da pacient z vdihom disperzije zdravila omogoči aktivni substanci v disperzijski zmesi dostop do pljuč. Ugotovljeno je bilo, da se določen tip zdravil apliciranih v pljuča enostavno absorbira skozi pljučne mehurčke, alveole, direktno v krvni obtok. Pulmonalna aplikacija je še posebej obetavna ob uporabi makromolekul (proteinov, polipeptidov, polisaharidov visoke molekulske mase, nukleinskih kislin), ki jih je težko aplicirati na drugačen način. Taka pulmonalna aplikacija je lahko učinkovita v sistemski aplikaciji in za lokalno aplikacijo pri zdravljenju bolezni pljuč.

Prenos zdravila v pljuča je moč doseči na več različnih načinov, ki vključujejo, inhalacijo tekočine z meglilnikom (nabulatoijem), uporabo inhalatorjev na osnovi aerosolov (MDI) in naprave za disperzij ske sisteme trdih praškov. Inhalacij ske naprave na bazi aerosolov izgubljajo privlačnost, ker njihovo delovanje temelji na uporabi klorofluoroogljikov (CFC), ki so neželjeni za uporabo, ker imajo škodljiv vpliv na ozonske plasti zemlje. Naprave za aplikacijo suhih praškov, ki ne delujejo na CFC tehnologiji, so tehnologija prihodnosti pri aplikaciji zdravil, ki so formulirane v obliki suhih praškov. Veliko drugače labilnih makromolekul je lahko stabilno shranjenih kot liofilizat ali prašek sušen v toku plina, kot samostojna substanca ali v kombinaciji z ustreznimi uprašenimi nosilci. Učinkovitost aplikacij farmacevtskih kompozicij v obliki suhih praškov je lahko problematična iz določenih vidikov. Količina nekaterih farmacevtskih zmesi je pogosto omejena, zaradi tega je željeno, da aplikacijski sistem suhega praška omogoča uporabo določene količine zdravila natančno, pravilno in zanesljivo. Velika večina farmacevtskih kompozicije je zelo draga. Kritično pri proizvodnji in pripravi le teh je učinkovito formuliranje procesa, pakiranje in aplikacija suhih praškov z minimalnimi izgubami. Medtem ko je permeabilnost zdravil v pljučih dobro poznana, ima kombinacija neučinkovitosti produkcijskega procesa makromolekul in aplikacija makromolekul omejujoč pomen v trženju suhih praškov makromolekul za pulmonalno aplikacijo.

Zelo obetaven pristop pulmonalne aplikacije suhega praška predstavlja ročna naprava z ročno črpalko, ki zagotavlja izvor plina pod pritiskom. Plin pod pritiskom je naenkrat sproščen preko naprave z disepergiranim praškom (ustje po Venturiju) in tako dispergiran prašek postane na voljo pacientu za inhalacijo. Kljub temu da ima taka naprava veliko prednosti, je v nekaterih pogledih problematična. Delci, ki so sproščeni na ta način, imajo velikost manj kot 5 gm, kar otežuje ravnanje in disperzijo prahu v primerjavi z večjimi delci. Problemi so Še bolj izraziti zaradi majhnih količin plina pod pritiskom, ki ga je moč pridobiti z ročno črpalko. Predvsem je Venturijeva disperzijska naprava neprimerna za praške, ki jih je težko dispergirati, še posebno takrat, kadar je na voljo le manjši volumen potisnega plina. Učinkovitost je dodatna zahteva za ročno delujoče in druge naprave za aplikacijo praškov. Visoka učinkovitost naprav z značilno optimalno porazdelitvijo velikosti delcev za pulmonalno aplikacijo zdravil pacientom je nenadomestljiv tržno zanimiv produkt. Konvencionalne tehnike, ki se uporabljajo za aplikacijo zdravil, nimajo aplikativne učinkovitosti, ki je zahtevana za komercializacijo. Sposobnost doseči oboje, primemo disperzijo in majhne volumne dispergiranega materiala, je pomemben tehnični izziv, ki zahteva, da je redno in zanesljivo dispergirana vsaka enota odmerka praškaste kompozicije.

Sušenje z razprševanjem je konvencionalni kemični proces za pripravo določenih suhih trdih delcev iz različnih tekočih začetnih materialov. Uporaba načina sušenja z razprševanjem za formulirane farmacevtske suhe praške je poznan proces, vendar je bil večinoma omejen na manjše molekule in druga stabilna zdravila, ki so manj občutljiva na termični razpad in pogoje ostre obdelave. Uporaba sušenja s pršenjem za pripravo bioloških makromolekulskih materialov, ki predstavljajo proteine, polipeptide, polisaharide velikih molekulskih mas in nukleinske kisline, je pogosto problematična, ker so imenovane makromolekule neobstojne in predmet razgradnje, ko so izpostavljene visokim temperaturam in nadaljnji obdelavi v procesu sušenja z razprševanjem. Pretirana razgradnja makromolekul lahko vodi do izgube željene čistosti pri zdravilu. Prav tako je lahko problematično nadzorovanje velikosti delcev in porazdelitve velikosti delcev v zmeseh pripravljenih s sušenjem s pršenjem. Za aplikacijo preko pljuč je kritičnega pomena povprečna velikost delcev, ki naj bi bila pod 5 μηι, željeno v območju od 0.4 pm do 5 μιη in da je količina kompozicije, ki vsebuje delce izven optimalne velikosti, minimalna. Prednostno naj bi vsaj 90 % (m/m) praška imelo velikost delcev med 0.1 pm do 7 pm. Vsaj 95 % (m/m) delcev naj bi imelo velikost med 0.4 pm do 5 pm. Včasih je težje doseči optimalno nizko vsebnost vlage, ki je zahtevana za fizikalno in kemično stabilnost določenega končnega produkta, predvsem z vidika ekonomije. Končno in verjetno najpomembnejše je, daje težavnejše na učinkovit način pripraviti male delce, ki so ustrezni za aplikacijo preko dihalnih organov. Za zdravila makromolekulskega izvora visoke vrednosti naj bi bila zbrana učinkovitost (to je, količina določenega zdravila dobljenega v procesu v uporabni obliki) nad 80 % (m/m), optimalno je, da je nad 90 % (m/m), oziroma nad 95 % (m/m). Medtem ko je bilo sušenje s pršenjem v uporabi za pripravo praškov makromolekul v laboratorijskih aparaturah, komercialno ni bilo na voljo naprav za pripravo primemo velikih praškov za aplikacijo preko dihalnih poti. Metode atomizacije, sušenja praškov in zbiranje le teh je potrebno modificirati z namenom ekonomske priprave proteinskih praškov z želj enimi karakteristikami produkta za aplikacijo preko dihalnih poti in v zadostnem izkoristku in komercialno sprejemljivi produkciji (več kot 30 g/h).

Zaradi imenovanega je v interesu predstaviti izboljšano metodo za sušenje makromolekul z razprševanjem za uporabo pri aplikacijah preko dihalnih poti in drugih aplikacijah. Predvsem je v interesu, da se zagotovi izboljšane procesne metode in kompozicija prahu, ki rešujejo vsaj eno od pomanjkljivosti opisano zgoraj.

PRIKAZ PROBLEMA

Patenti ZDA št. 5260306, 4590206, Velike Britanije (GB) 2105189 in EP 072046 predstavljajo metodo sušenja s pršenjem pri spojini natrijevem nedokromilu (nedocromil) v male delce, katerih velikost je med 2 in 15 μιη za pulmonalno aplikacijo. US patent št. 5376386 predstavlja pripravo določenega polisaharidnega nosilca za pulmonalno aplikacijo zdravila, kjer je velikost delcev nosilcev med 5 in 1000 pm in je hrapavost manj kot 1.75. Avtor (Mumenthaler in sod. (1994) Pharm. Res. 11: 12) predstavlja rekombinantni človeški rastni hormon in rekombinantni tkivni tip plasminogenskega aktivatoija. Ta študija prikazuje, da proteini lahko razpadejo v času sušenja z razprševanjem in verjetno izgubijo aktivnost uporabno pri terapiji. WO 95/23613 predstavlja s pomočjo laboratorijske opreme pripravo praškov DNase, namenjene inhalaciji, po načinu sušenja s pršenjem. WO 91/16882 predstavlja metodo sušenja proteinov s pršenjem in ostalih zdravil v liposomskih nosilcih.

Sledeče patentne prijave prijavitelja predstavljene patentne aplikacije prikazujejo sušenje s pršenjem in uporabo le tega za pripravo suhih praškov bioloških makromolekul: aplikacija s serijsko št. 08/423515, prijavljena 14. aprila 1995; aplikacija s serijsko št. 08/383475, ki je delno nadaljevanje aplikacije s št. 08/207472, vložene 7. marca 1994; aplikacija s serijsko št. 08/472563, vložena 14. aprila 1995, ki je delno nadaljevanje aplikacije št. 08/417507, vložene 4. aprila 1995, sedaj opuščene in je bila nadaljevanje aplikacije št. 08/044358, vložene 7. aprila 1993, kije sedaj opuščena. Aplikacija št. 08/232849, vložena 25. aprila 1994, kije nadaljevanje aplikacije št. 07/953397, sedaj opuščena. WO 94/07514 zahteva prednost iz št. 07/953397. WO 95/24183 zahteva prednost iz št. 08/207472 in 08/383475.

KRATKA PREDSTAVITEV SLIK

Slika 1 je blokovni ilustrativni prikaz primarnih enot procesov metode predstavljenega izuma.

Slika 2 je bolj natančno ilustriran prikaz sistema, ki se uporablja v metodi, ki služi kot primer v predstavljenem izumu.

Slika 3 je shematski ilustrativen prikaz atomizacij skega ustja uporabnega za izvajanje procesnega koraka atomizacije predstavljenega v izumu.

Slika 4 ilustrativno prikazuje alternativno aparaturo za sistem prikazan na sliki 2 za izvajanje procesnega koraka separacije predstavljenega izuma.

RAZKRITJE IZUMA

Metode za sušenje bioloških makromolekul s pršenjem omogočajo pridobivanje farmacevtskih zmesi, ki imajo izboljšane lastnosti in se izognejo vsaj nekaterim pomanjkljivostim opisanim zgoraj. Metode predstavljene v izumu vključujejo v postopek predhodno določene koncentracije makromolekul in opcijsko druge dodatke v obliki raztopin, suspenzij in podobno, raztopljenih v tekočem mediju, navadno vodi, v obliki vodnih raztopin. Makromolekule so lahko v raztopini združene z dodatki, kot so: sladkorji, pufri, soli ali drugi proteini, ki so potrebni za zagotavljanje terapevtsko efektivne doze, preprečevanje degradacije v času sušenja, povečanje disperznosti praškov in za doseganje sprejemljive fizikalne in kemične stabilnosti praškov pri sobni temperaturi. Tekoč medij je atomiziran pod izbranimi pogoji na način, da nastanejo kapljice, ki imajo povprečno velikost delcev v/ali pod določeno vrednostjo in so kapljice nato sušene pod pogoji izbranimi za nastanek delcev zmesi z vsebnostjo vlage v/ali pod določeno vrednostjo. Sušeni delci so zbrani in pakirani v obliki ustrezni za uporabo,, kot je posoda z enoto odmerka. Pogoji atomizacije in sušenja naj bi bili izbrani, tako da so delci lahko posušeni pod željeno vsebnostjo vlage v enem koraku sušenja in tako da so delci proizvedeni v željenem območju velikosti brez dodatne uporabe ločevanja (to je ločevanja po velikosti) delcev pred pakiranjem.

Prvi vidik metode opisane v tem izumu je vsebnost topljencev v tekočem mediju (vključujoč makromolekule in polnila), ki naj bi bila pod 10 %, oziroma v območju med 0.5 % in 10 % (m/m). Željeno je, daje koncentracija v območju od okoli 1 % do okoli 5 % in da tekoč medij predstavlja vodno fazo. Ugotovljeno je bilo, da koncentracija topljencev pod 5 % občutno poveča učinkovitost pridobivanja trdnih delcev željene velikosti, to je pod 5 pm, oziroma v območju med 0.4 pm do 5 pm.

Nadalje metoda izuma predstavlja, da je raztopina atomizirana z namenom produkcije kapljic, katerih srednja velikosti kapljic je pod 11 pm. Oblika atomizerja in optimizacija pogojev operacije omogoča povečanje vsebnosti topljenca na nivo omenjen zgoraj, kar omogoča praktično in ekonomično produkcijo večjih količin. Atomizacij ski korak je prednostno izveden, tako da raztopina in plin, ki služi za atomizacijo, prihajata skozi dvopretočno šobo v določenem plin:tekočina masnem pretočnem razmerju, kije nad 5. Zračni pritisk pred vstopom skozi šobo je vzdrževan na pritisk nad 172375 Pa. Ko je zračni pritisk nad pritiskom, ki privede do Lavalove hitrosti, se hitrost plina ne povečuje več. Odkrito je bilo, da ko hitrost plina doseže Lavalovo hitrost, se s povečano gostoto atomizacij skega plina pod visokim pritiskom zmanjšuje velikost delcev, ki se producirajo.

V opisani metodi izuma sušenje atomiziranih kapljic omogoča nastanek delcev s končno količino vlage pod 5 % (m/m). Prednostno so delci sušeni do imenovane količine vlage v enem samem procesnem koraku, značilnem za sušenje z razprševanjem, kjer kapljice potujejo vzporedno s segretim tokom plina, ki ima zadosti toplotne energije za izparevanje vode v delcih na željeni nivo, predeno se delce zbere po procesu sušenja. Običajno je segret tok plina zraka, ki naj bi imel vstopno temperaturo vsaj 90 °C, oziroma vsaj 120 °C, oziroma vsaj 135 °C, oziroma vsaj 145 °C, pogosto 175 °C ali 200 °C, kar je pogojeno s tipom makromolekule, ki se jo suši. V procesu sušenja naj bi bila temperatura segretega plina vsaj delno odvisna od labilnosti bioloških makromolekul, ki se jih obdeluje. V primeru insulina je vstopna temperatura v območju od 140 °C do 150 °C.

Zaradi kontrole končne vsebnosti vlage proizvedenih delcev v operaciji sušenja je željeno nadzorovati temperaturo izstopajočega plina. Temperatura izstopajočega plina naj bi bila funkcija vstopne temperature, toplote naložene s produktom v procesu sušenja (kar je odvisno od vstopne temperature tekočega medija, količine vode potrebne za izparitev in podobno), in ostalih faktoijev. Željeno je, da naj se obdrži izstopna temperatura plina nad 50 °C, oziroma nad 70 °C, ponavadi v območju med 60 “C do 80 °C.

Pogoji sušenja so specifična značilnost metode izuma in so izbrani, tako da kontrolirajo morfologijo delcev zaradi povečanja disperznosti praška. Pogoji sušenja naj bi bili izbrani, tako da zagotavljajo delce s hrapavostjo vsaj 2. Hrapavost je mera površinske zgubanosti, večja številka predstavlja večjo površinsko nepravilnost. Brez namena omejevanja cilja predstavljenega izuma v katerem koli pogledu, je zastopano mnenje, da povečana nepravilnost površine, kije merjena s hrapavostjo, privede do zmanjšanja privlačnosti med posameznimi sosednjimi delci. Tako zmanjšanja površinska privlačnost izboljša disperzne lastnosti nastalega praška. Na hrapavost delcev je moč vplivati s hitrostjo sušenja posameznih kapljic in z zmesjo raztopljenega topljenca.

Na začetku so kapljice sušene pri relativno visoki hitrosti, kar naj bi omogočalo nastajanje lepljive plasti materiala okoli sredice tekoče kapljice. Ko se sušenje nadaljuje, lepljiva plast potuje počasneje kot zmanjševanje delca zaradi izparevanja topila, kar povzroči gubanje površine delcev. Viskoznost lepljive plasti je povezana s tranzicijsko temperaturo taline materiala po WLF enačbi (Williams, Landel, Ferry enačba) (Alexander, K. & King, C.J., Drying Technology, vol. 3, no. 3, (1985)). Temperaturni gradient v področju sušenja se pojavi zadostno hitro, da povzroči sesutje površine in gubanje vendar brez lomljenja delcev.

Zbiranje in ločevanje delcev iz toka plina po procesu sušenja je eden izmed specifičnih vidikov predstavljenega izuma. Ugotovljeno je bilo, da primerna kontrola atomizacije in kontrola pogojev sušenja omogoča, da ima sušen prašek v 90 % (m/m) delce v velikostnem območju od 0.1 pm do 7 pm, oziroma v 95 % (m/m) v območju od 0.4 pm do 5 pm, kar dovoljuje zbiranje dobitkov sušenja in uporabo praškov brez nadaljnje klasifikacije produkta po velikost pred pakiranjem. Zbrani praški so lahko uporabljeni na katerikoli način za praškaste farmacevtske pripomočke. Običajno naj bi bil delež dobljenih delcev pakiran v ustrezne posode, ki se uporabljajo za inhaliranje suhih praškov.

Postopek ločevanja prahu po metodi izuma naj bi omogočal ločevanje delcev iz toka plina preko separatorja, kjer bi le ta naprava odstranila vsaj okoli 90 % (m/m) vseh delcev z velikostjo 1 pm iz toka plina. Separator je lahko visoko učinkovit ciklon, ki je specifično konstruiran in deluje pod pogoji, ki omogočajo visoko učinkovito odstranjevanje ultrafinih delcev pripravljenih po metodi izuma. Alternativno lahko separator vsebuje elemente filtracije, kot so filtre iz sintranih kovinskih vlaken, membranske filtre (vrečasti filter) in drugo.

Metode izuma so uporabne za proizvodnjo suhih praškov bioloških makromolekul, predvsem makromolekul, ki so uporabne za farmacevtske aplikacije, to so: zdravila za ljudi in živali. Biološke makromolekule vključujejo proteine, polipeptide, oligopeptide, polisaharide velikih molekulskih mas (značilna molekulska masa nad 2 kDa), nukleinske kisline in podobno. Določene biološke makromolekule so navedene v tabeli 1. Metoda je še posebej uporabna za pripravo suhih praškov insulina, ki je polipeptidni hormon z molekulsko maso okoli 7.5 kDa ali več. Praškasti insulin pripravljen po metodi izuma lahko izhaja iz živalskih virov, kot je goveji insulin, ali je pripravljen s pomočjo rekombinantne tehnike. Rekombinantni insulini imajo lahko aminokislinsko sekvenco identično naravnemu človeškemu insulinu ali jo imajo do določene meje spremenjeno, vendar ohranjajo željeno insulinsko aktivnost.

Zmes po izumu vsebuje željene praške makromolekul namenjene pulmonalni aplikaciji, to je inhalaciji, tako da zdravilo pride do alveol pacientovih pljuč. Zmes vsebuje delce s povprečno velikostjo pod 10 pm in hrapavostjo nad 2, oziroma nad 3 in včasih nad 5, običajno v območju med 2 in 6, prednostno med 3 in 6 in občasno med 4 in 6. Delci zmesi naj bi vsebovali vsebnost vlage pod 5 % (m/m), oziroma pod 3 %, običajno pod 2 % (m/m). Hrapavost je lahko merjena z BET ali drugo konvencionalno metodo za analizo površine delcev. 90 % (m/m) zmesi naj bi vsebovalo delce velikosti v območju od 0.1 pm do 7 pm, oziroma 95 % v območju med 0.4 pm do 5 pm. Značilno je, da je zmes pakirana kot enota odmerka, ki predstavlja terapevtsko učinkovito količino enote odmerka zmesi in je pakirana v mehove, želatinaste kapsule ali podobno.

PODROBNO RAZKRITJE IZUMA

Predstavljen izum se nanaša na metode za pripravo zmesi, ki vsebujejo ultrafmi suh prašek bioloških makromolekul, namenjenih primarno za različne terapevtske in klinične namene pulmonalne aplikacije pri pacientih, kjer se primarni vidik izuma nanaša na kontrolo karakteristik praška, kar poveča uporabo praškov za omenjen namen. Nadalje se predstavljeni izum nanaša na samo zmes, kot tudi na pakirano zmes, predvsem na obliko odmerka zmesi. Nadaljnji vidik predstavljenega izuma se nanaša na kapacitivnost predstavljenega procesa produkcije praškov z željenimi karakteristikami v količini, ki lahko podpira zahteve tržišča po zdravilu.

Izraz biološke makromolekule predstavlja poznane in bodoče biološke komponente, ki imajo terapevtske ali druge uporabne značilnosti. Značilne biološke makromolekule naj bi bile proteini, polipeptidi, oligopeptidi, nukleinske kisline, polisaharidi visoke molekulske mase in metode prestavljenega izuma lahko preoblikujejo sestavine v ultrafmi suh prah, ki ima željene karakteristike, predvsem za uporabo preko dihalnih poti. Nekateri primeri bioloških makromolekul uporabnih za pripravo v obliki ultrafinih suhih praškov po metodi izuma so navedeni v tabeli 1. Take biološke makromolekule naj bi bile najprej raztopljene, suspendirane ali drugače dispergirane v izparevajoč tekoč medij, ki bi bil nato atomiziran, sušen, zbran po metodi predstavljenega izuma. Željene biološke makromolekule vključujejo insulin, receptor interleukina-1, paratiroidni hormon (PTH-34), alfa-1antitripsin, kalcitonin, heparin nizke molekulske mase, heparin, interferon in nukleinske kisline. Natančen primer priprave insulinske kompozicije z metodami predstavljenimi v izumu je predstavljena v podpoglavju eksperimentov.

ZDRAVILO

Kalcitonin

TABELA 1

PRIMERI ZDRAVIL BIOLOŠKIH MAKROMOLEKUL

INDIKACIJE

Eritropoietin (EPO)

Faktor IX

Granulocitni stimulacijski faktor (G-CSF)

Granulocitni makrofagni stimulacijski faktor (GM-CSF) Rastni hormon

Heparin

Heparin (nizka molekulska masa)

Insulin

Interferon alfa

Interferon beta

Interferon gama

Interleukin-2

Hormon sproščanja Luiteinizing hormona (LHRH)

Analog somatostatina

Analog vasopresina

Stimulacijski hormon foliklov (FSH)

Amilin

Ciliami neurotrofični faktor

Faktor sproščanja rastnih hormonov (GRF)

Insulinu podoben rastni faktor

Insulinotropin

Interferon beta

Interferon gama

Interleukin-1 receptorski anatagonist

Interleukin-3

Interleukin-4

Interleukin-6

Makrofagni stimulacijski faktor (M-CSF)

Rastni faktor živcev

Paratiroidni hormon

Analog somastotina

Timozin alfa

IlhZIHa inhibitor

Alfa-1 antitripsin

Proti-RSV protitelesa

Gen za transmembranski regulator cistične fibroze Deoksiribonukleaza (DNase)

Baktericidni/ protein za povečanje permeabilnosti (BPI)

Proti-CMV protitelesa

Receptor interleukina-1

Antagonist receptorja interleukina-1

Osteoporoza

Peget-ova bolezen

Hiperkacemija

Anemija

Hemofilija

Neutropenija

Okvara kostnega mozga/Odklonitev transplanta

Zaostala rast

Renalna okvara

Stijevanje krvi

Astma

Stijevanje krvi

Diabetes tipa I in II

Hepatitis B in C

Leukemija Hairy Celi

Kaposi-jev sarkom

Multipla skleroza

Kronična bolezen granuloma

Rak ledvic

Rak prostate

Endometrioza

Gastrintestinalni rak

Mnogosečnost

Močenje postelje

Plodnost

Diabetes tipa I

Lou Gehrigova bolezen

Zaostala rast

Osteoporoza

Hranljiva podpora

Diabetes tipa II

Hepatitis B in C

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis

Dodatek pri kemoterapiji

Bolezen imunske pomankljivosti

Trombocitopenija

Bolezen povzročena z glivami

Rak

Hiperholesterolemija

Periferalna neuropatija

Osteoporosa

Trdovratna diareja

Hepatitis B in C

Nestabilna angina

Cistična fibroza

Respiratorni virus syncytial

Cistična fibroza

Kronični bronhitis

Sindrom respiratorne utesnjenosti odraslih (ARDS)

Citomegalo virus

Astma

Astma

Izraz ultrafini suh prašek predstavlja uprašeno kompozicijo, ki vsebuje veliko posamičnih posušenih delcev z določenimi spodaj navedenimi značilnostmi. Sušeni delci naj bi imeli povprečno velikost delcev pod 5 pm, oziroma v območju od 0.4 pm do 5 pm, oziroma od 0.4 pm do 4 pm, prednostno od 0.4 pm do 3 pm. Povprečna velikost delca naj bi bila merjena kot masni povprečni premer s konvencionalnimi tehnikami. Eden od načinov določanja velikosti praškov je uporaba analizatorja velikosti delcev s centrifugalno sedimentacijo (Horiba Capa 700). Praški naj bi se enakomerno dispergirali v inhalacijski napravi in nato inhalirali, tako daje delcem omogočen dostop do alveol pljuč.

Predvsem je pomembno pri izumu, da naj bi bila porazdelitev velikosti ultrafinih delcev proizvedenih po metodi taka, da omogoča doseganje področja alveol pljuč pri pulmonalni aplikaciji s sistematsko delujočim proteinom. Take zmesi so lahko vgrajene v enotah odmerka in drugih oblikah brez dodatnega razporejanja po velikosti. Običajna porazdelitev velikosti ultrafinih suhih praškov naj bi bila taka, da vsaj 90 % (m/m) praška vsebuje delce s povprečno velikostjo med 0.1 pm do 7 pm, prednostno vsaj v 95 % v območju od 0.4 pm do 5 pm. Željeno je, da se porazdelitev velikosti delcev izogiba večji količini delcev z majhnim premerom, to je pod 0.4 pm.

Poznani praški terapevtskih zmesi, ki se inhalirajo pri zdravljenju astme in kroničnega bronhitisa, morajo biti aplicirani bolj centralno v zračnih valovih (to je, ne v področje pljučnih mehurčkov). Ti praški so sestavine aerosolov z občutno večjimi delci, katerih povprečen premer je med 3 in 10 pm. Praški navedene velikosti se pogosteje zbirajo z visokimi dobitki v konvencionalnih sušilcih s pršenjem kot praški namenjeni za pulmonalno aplikacijo.

Terminološki izraz suh pomeni, da delci praškov vsebujejo vlago v takih količinah, daje prašek fizikalno in kemično stabilen pri shranjevanju pri sobni temperaturi in je brez težav dispergiran v inhalacijski napravi na način nastajanja aerosola. Običajna vsebnost vlage delcev je pod 10 % (m/m) vode, oziroma pod 5 % (m/m), prednostno pod 3 % (m/m), oziroma 2 % (m/m), opcijsko pod 1 % (m/m). Vsebnost vlage naj bi bila nadzorovana s pogoji sušenja, kot bo razloženo pozneje.

Izraz suh pomeni, da ima delec prahu tako vsebnost vlage, da je prah brez težav dispergiran v inhalacijski napravi v obliki aerosola. Običajna vsebnost vlage delcev je pod 10 % (m/m) vode, oziroma pod 5 % (m/m), prednostno pod 3 % (m/m), oziroma 2 % (m/m), opcijsko pod 1 % (m/m). Vsebnost vlage naj bi bila nadzorovana s pogoji sušenja, kot je razloženo pozneje. V določenih primerih je za dispergiranje bioloških makromolekul lahko uporabljen nevodni medij. V takih primerih naj bi se vsebnost vlage približala ničli. Izraz terapevtsko učinkovita količina je količina prisotna v zmesi, ki je potrebna za zagotavljanje željene količine zdravila v zdravljenem subjektu, da se doseže pričakovan fiziološki odziv. Ta količina je določena za vsako zdravilo posebej. Izraz fiziološko učinkovita količina je količina aplicirana subjektu, da se doseže željen paliativen ali kurativen efekt. Ta količina je specifična za vsako zdravilo in je končni dovoljen nivo odmerka.

Terapevtsko učinkovita količina aktivne farmacevtske substance lahko niha v zmesi glede na biološko aktivnost uporabljene biološke makromolekule in potrebno količino v določeni obliki enote odmerka. Zelo je željeno, da so dispergirani praški pripravljeni v obliki enote odmerka na način, ki dovoljuje takojšno uporabo posredovalca in uporabnika. To na splošno pomeni, da naj bi bila enota odmerka med 0.5 mg in 15 mg celotne količine materiala v obliki suhih praškov, oziroma med 2 mg in 10 mg. Na splošno naj bi bila količina makromolekul v zmesi med okoli 0,05 % (m/m) do okoli 99.0 % (m/m). Prednostno naj bi kompozicija vsebovala od okoli 0.2 % do okoli 97.0 % (m/m) makromolekule.

Opcijsko je lahko v delce dodan farmacevtsko sprejemljiv nosilec (ali kot količinski nosilec za delce) za zagotavljanje stabilnosti, disperznosti, konsistence in/ali povečanja količine na enoto odmerka za pulmonalno aplikacijo zmesi. Izraz farmacevtsko sprejemljiv nosilec pomeni nosilec, ki je lahko vnesen v pljuča brez opaznih toksičnih vplivov na pljuča. Na splošno naj bi bila količina med okoli 0.05 % (m/m) do okoli

99.95 % (m/m) odvisno od aktivnosti zdravila, ki je primešan. Prednostno naj bi bilo uporabljenega od okoli 5 % (m/m) do okoli 95 % (m/m).

Farmacevtsko sprejemljiv nosilec je lahko samostojen ali v kombinaciji z dvema ali več dodatki, vendar naj bi bil na splošno prost vseh pospeševalcev penetracije. Pospeševalci penetracije so površinsko aktivne molekule, ki pospešijo prodiranje zdravila preko membrane sluznice ali podlage in so priporočene pri uporabi zdravil intranazalno, rektalno ali vaginalno. Primer pospeševalcev penetracije vključuje soli žolča, to so: tauroholat, glikoholat in deoksiholatfuzidati; fuzidati, kot je taurodehidrofuzidat; in biološko kompatibilen reagent, kot so: Tween, Laureth-9 in podobno. Uporaba penetracijskih substanc v formulacijah za pljuča je na splošno neželjena, zaradi tega, ker lahko vpliva neugodno na epitelijsko krvno bariero pljuč. Zmesi suhih praškov predstavljenega izuma se zlahka absorbirajo v pljučih brez potrebe po uporabi pospeševalcev penetracije.

Tipi farmacevtskih dodatkov, ki so lahko uporabljeni kot nosilci v tem izumu, vključujejo: stabilizatorje, kot je človeški serumski albumin; količinske dodatke, kot so: ogljikovi hidrati, aminokisline in polipeptidi; pH vzdrževalce ali pufre; soli, kot je natrijev klorid in podobno. Ti nosilci so lahko v kristalinični ali amorfni obliki ali mešanici obeh. Ugotovljeno je bilo, da je uporaba človeškega serumskega albumina posebej pomembna kot nosilec, ker poveča izboljšano dispergiranje.

Snovi, ki povečajo količino, so lahko kombinirane s praški predstavljenega izuma in vključujejo kompatibilne ogljikove hidrate, polipeptide, aminokisline ali kombinacijo naštetih. Ustrezni ogljikovi hidrati vključujejo monosaharide, kot so: galaktoza, D-manoza, sorboza, in podobno; disaharidi, kot so: laktoza, trehaloza in podobno; ciklodekstrini, kot je 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrin in polisaharidi, kot so: rafinoza, maltodekstrin, dekstrani in podobno; polioli, kot so: manitol, ksilitol in podobno. Prednostno skupino sestavljajo ogljikovi hidrati, kot so: laktoza, trehaloza, rafinoza, maltodekstrin, manitol. Ustrezni polipeptidi vključujejo aspartam. Aminokisline vključujejo alanin in glicin, kjer je glicin prednostno v uporabi.

Aditivi, ki so manjšinske komponente pri izumu, so lahko vključeni za komformacijsko stabilnost v času sušenja s pršenjem in za izboljšanje disperznosti prahu. Ti aditivi vključujejo hidrofobne aminokisline, kot so: triptofan, tirozin, leucin, fenilalanin in podobno.

Ustrezni vzdrževalci pH ali pufri so: organske soli, pripravljene iz organskih kislin in baz, to so: natrijev citrat, natrijev askorbat in podobno. V večini se uporablja natrijev citrat. Ugotovili so, da metode izuma zagotavljajo delce, ki jih je moč dispergirati in ki nato ne aglomerirajo in se ne združujejo v času ravnanja z njimi in pakiranja. Določena karakteristika, kot je hrapavost, se nanaša direktno na tako izboljšano disperzijsko lastnost in izboljšano ravnanje. Hrapavost je razmerje med specifično površino (merjeno z BET, molekulska površinska adsorbcija ali drugačno konvencionalno tehniko) in površino izračunano iz porazdelitve velikosti delcev (kot je izmerjena z analizatoijem centrifugalne sedimentne velikosti delcev, Horiba Capa 700) in gostote delcev (merjene z pikometrijo) s predpostavko, da so delci neporozni in sferični. V primeru, da je poznano, da so delci okrogli po obliki, kot je v primeru pri sušenju s pršenjem, je hrapavost izražena kot stopnja zvitja površine, kar je lahko za proizvedene praške prikazano in vrednoteno s SEM analizo. Hrapavost 1 pomeni, da je površina delca sferična in neporozna. Vrednosti hrapavosti več od 1 predstavljajo delce z neenotno površino in zvito do neke mere. Višja kot je številka večja je neenakost. Za praške predstavljene v izumu, je bilo ugotovljeno, da imajo prednostno delci hrapavost vsaj 2, oziroma vsaj 3, normalno v območju med 2 in 6, oziroma v območju med 3 in 6, prednostno med 4 in 6.

Enote odmerka dispergiranih suhih praškov bioloških makromolekul za pulmonalno aplikacijo se lahko hrani v posodah, ki vsebujejo suh prašek omenjen zgoraj. Prašek je shranjen znotraj kontejnerja v zadostni količini, da zagotovi subjektu zdravilo za zdravljenje z enoto odmerka. Odmerek se lahko shranjuje v kontejnerju, ki se prilega z ustreznim inhalatoijem, tako da omogoča nastanek zmesi suhega praška dispergiranega v plinu na način, da nastane aerosol in zajetje nastalega aerosola v prostoru z nastavkom za usta, ki omogoča subjektu, ki potrebuje zdravljenje, vdihavanje nastalega aerosola. Naprava za odmerek vključuje katerikoli kontejner, ki vsebuje strokovnjakom poznano kompozicijo, kot so: želatina ali plastične kapsule z delom, ki ga je moč odstraniti, tako da dovoljujejo potovanje plina (zraka) skozi kontejner, na način, da se zmes suhega praška dispergira. Uporabljeni kontejnerji so lahko taki, kot je prikazano v patentih US patent 4227522 izdan 14. oktobra 1980; 4192309 izdan 11. marca 1980 in 4105027 izdan 8. avgusta 1978. Ustrezni kontejnerji vključujejo tudi tiste, ki se jih uporablja skupaj z inhalatorji praškov znamke Glaxo Ventolin Rotohaler ali Fision Spinhaler. Drugačen ustrezen način shranjevanja enote odmerka, ki zagotavlja ustrezno prepreko vlagi, je narejen iz plastičnih laminatov aluminjaste folije. Farmacevtsko sestavljen prašek je polnjen glede na maso ali volumen v foliji shranjeni pod vakuumom in hermetično zaprt z prekrivajočo folijo-plastičnim laminatom. Taki kontejnerji za uporabo z inhalatorji praškov so razloženi v patentih US patent 4778054 in se uporabljajo z Glaxo Diskhaler (US patent 4627432, 4811731 in 5035237). Prednostni inhalatoiji suhih praškov so razloženi v patentnih prijavah US patent 08/309691 in 08/487184, vloženih od vlagatelja tega izuma. Zadnja aplikacija je bila objavljena kot WO 96/09085.

Po sliki 1, proces predstavljenega izuma za pripravo disperzij skih suhih praškov bioloških makromolekul vsebuje operacijo atomizacije 10, ki proizvede kapljice tekočega medija, ki so posušene v operaciji sušenja 20. Sušenje tekočih kapljic privede do nastanka diskretnih delcev, ki oblikujejo zmesi suhih praškov, ki so nato zbrani v operaciji ločevanja 30. Vsaka od teh operacij bo razložena bolj natančno.

Kateri koli od konvencionalnih oblik atomizerjev lahko izpoljnjuje zahteve procesa atomizacije

10. Proces atomizacije poveča površino začetne tekočine. To zahteva povečanje površinske energije tekočine, katere količina je direktno proporcionalna povečanju površine, kar je obratno proporcionalno kvadratu premera kapljic. Način povečanja energije je odvisen od tipa uporabljenega atomizeija. Mogoče je uporabiti vsak atomizer, ki je sposoben producirati kapljice v velikosti 11 pm (centrifugalni, sonični, dvo tekočinski, tlačni). Prednosten atomizer tega predstavljenega izuma je dvo-pretočni atomizer, kjer je tekoč medij pripeljan skozi ustnik vzporedno s tokom plina pod visokim pritiskom. Prednostno je uporabljena dvo-pretočna atomizacijska šoba, ki omogoča nastanek kapljic premera 10 pm in je opisana bolj detajlno spodaj.

Običajno naj bi bil atomizacijski plin zrak, ki naj bi bil filtriran ali drugače čiščen, da se odstranijo delci in druge kontaminante. Alternativno je moč uporabiti druge pline, kot je dušik. Atomizacijski plin naj bi bil ob pretoku skozi šobo atomizerja pod pritiskom, značilen tlak je nad

172,2 kPa (25 psig), prednostno 344,5 kPa (50 psig). Kljub temu daje pretok atomizacij skega plina na splošno omejen na Lavalovo (zvočno) hitrost, višji pritisk privede do povečane gostote atomizacij skega plina. Ugotovljeno je bilo, da tako povečana gostota plina zmanjša velikost nastalih kapljic v procesu atomizacije. Manjše velikosti kapljic omogočajo nastanek delcev manjše velikosti. Pogoji atomizacije, vključno s hitrostjo pretoka, pritiska atomozacijskega plina, pretoka tekočine in podobno naj bi bili kontrolirani (merjenje s faznim Dopplerjevim merilcem hitrosti), da omogočijo nastanek tekočih kapljic s povprečnim premerom pod 11 pm.

V definiranju željene oblike atomizerja in pogojev delovanja, je porazdelitev velikosti kapljic meijena direktno z uporabo aerometričnega faznega Dopplerjevega analizatorja velikosti delcev (Aerometric's Phase Doppler Particle Size Analyser). Porazdelitev velikosti kapljic je lahko tudi izračunana iz meritve porazdelitve velikosti suhih delcev (Horiba Capa 700) in gostote delcev. Rezultati obeh metod so v dobri korelaciji ena z drugo, željeno je, da imajo kapljice v atomizerju v povprečju premer v območju od 5 pm do 11 pm, oziroma bolj natančno od 6 pm do 8 pm. Razmeije masnega pretoka plin Tekočina naj bi bilo vzdrževano nad 5, oziroma v območju od 8 do 10. Nadzor nad razmerjem masnih pretokov plin.tekočina v teh območjih je še posebej pomemben za kontrolo velikosti kapljic.

Splošno mišljenje je bilo, da konvencionalni atomizerji pri sušenju s pršenjem niso ustrezni za proizvajanje zelo finih kapljic (>11 pm), ki so proizvedene v tem izumu. (Glej na primer Masters, Handbook of Spray Drying, 4th ed., Wiley and Sons, 1985). Ugotovljeno je bilo, da delovanje dveh pretočnih šob v okviru nastavljenih parametrov lahko producira razpršene kapljice v željenem obsegu velikosti.

Tekoči medij je lahko raztopina, suspenzija ali druga disperzijska oblika bioloških makromolekul v ustreznem tekočem mediju. Željeno je, da naj bi bile biološke makromolekule prisotne kot raztopina v tekočem topilu v kombinaciji s farmacevtsko dovoljenimi dodatki in voda naj bi bila tekoči nosilec. Mogoče je, da se uporabi drugo tekoče topilo, organske tekočine, etanol in podobno. Celokupne raztopljene trdne snovi (vključujoč makromolekule, druge nosilce, dodatke, in tako dalje, ki naj bi bili prisotni v končnem suhem delcu) so lahko prisotne v zelo velikem območju koncentracij. Značilno območje je od 1 % (m/m) do 10 % (m/m). Običajno je željeno povečati koncentracijo topljenca, ki producira delce v velikostnem območju namenjenem za inhalacijo in imajo delci željene sposobnosti disperzije. Tipično območje koncentracij topljenca v teh primerih je od 0.5% do 10%, oziroma od 1.0% do 5%. Tekoči medij, ki vsebuje nizko koncentracijo bioloških makromolekul, bo povzročil, da imajo posušeni delci v teh primerih majhen premer, kar je razloženo v sledečem tekstu.

Operacijska enota sušenja 20 naj bi potekala ob evaporaciji tekočine iz kapljic proizvedenih v operaciji atomizacije 10. Običajno sušenje zahteva uvedbo energije kapljicam z mešanjem kapljic s segretim plinom, kar povzroči evaporacijo vode ali katerega drugega tekočega medija. Željeno je, da se mešanje izvaja v sušilu s pršenjem ali ekvivalentni komori, kjer se uvaja segret tok plina. Segret tok plina naj bi tekel vzporedno s tekočino, ki je atomizirana, čeprav je moč uporabiti tudi protitočni sistem ali prečni sistem ali drugačno smer pretoka plina.

Proces sušenja je nadzorovan z namenom, da zagotovi določene značilnosti suhim delcem, kot so hrapavost nad 2. Hrapavost delcev nad 2 je moč doseči z nadzorovano hitrostjo sušenja, tako da na zunanjosti kapljic hitro nastane viskozna plast materiala. Po tem naj bi bila hitrost sušenja zadostno hitra, tako da je vlaga odstranjena preko zunanje plasti materiala, kar privede do sesutja in zvitja zunanje plasti in s tem povzroči velike nepravilnosti znanje površine. Sušenje vendarle ne sme biti prehitro, da se zunanja plast materiala ne razpoči. Hitrost sušenja je lahko kontrolirana na osnovi različnih spremenljivk, ki vključujejo porazdelitev velikosti kapljic, vstopno temperaturo plina, izstopno temperaturo plina, vstopno temperaturo tekočih kapljic, način mešanja atomiziranih kapljic in vročega plina namenjenega sušenju. Željeno je, da ima plin za sušenje vstopno temperaturo vsaj 90 °C, oziroma v območjih nad tem. Izstopna temperatura naj bi bila vsaj 70 °C, oziroma v območjih nad tem. Sušilni plin je običajno zrak, ki je filtriran ali drugače obdelan, da se izloči vse trdne delce in ostale kontaminante. S pomočjo konvencionalnih vpihovalnikov ali kompresorjem naj bi se zrak vpihoval v sistem.

Operacija separacije 30 naj bi bila izbrana z namenom doseči visoko efektivno zbiranje ultrafmih delcev nastalih v procesu sušenja 20. Metode konvencionalne separacije je moč uporabiti, vendar naj bi jih v posamičnih primerih modificirali z namenom, da bi bilo moč zbirati pod-mikronske delce. V opisanem primeru separacija poteka z uporabo filtrnega medija, kot je membrana (vrečasti filter), filter iz sintranih kovinskih vlaken in podobno. Alternativo in včasih učinkovitejšo separacijo je mogoče doseči z uporabo ciklona, vendar je željeno zagotoviti efektivno zbiranje pod-mikronskih delcev. Operacija separacije naj bi dosegla separacijo vsaj 80 % vseh delcev z 1 μιη povprečno velikostjo delcev, oziroma nad 85 %, oziroma nad 90 % in prednostno 95 % učinkovitosti zbiranja.

V nekaterih primerih je lahko ciklonski ločevalec uporabljen za ločevanje zelo finih delcev, na primer 0.1 pm od finalno zbranih delcev. Delovni parametri ciklona so lahko izbrani, tako da zagotavljajo približno dovoljeno velikost delcev nad 0.1 pm, ki naj bi bili zbrani, medtem ko delce pod 0.01 pm velikosti odpihne skozi izpuh. V pulmonalnih praških je neželjena prisotnost delcev pod 0.1 pm, ker se običajno ne nalagajo v področje alveol pljuč, ampak so izdihani.

Vsi delci proizvedeni v procesu sušenja in zbrani v procesu separacije so lahko direktno uporabljeni za pakiranje v željene farmacevtske oblike brez potrebe po nadaljnji obdelavi ali klasifikaciji delcev v željena velikostna območja, kar je prednost metode izuma. To je moč doseči s kombinacijo pogojev atomizacije in sušenja, ki lahko zagotovijo ultrafine posušene delce, katerih velikost le teh je v željenem velikostnem območju za pulmonalno aplikacijo. Namen separacijske metode 30 je, da ločuje delce iz sušilnega plina (z opcijskim 0.4 pm velikostnim limitom), kjer je separacija dosežena z najvišjo možno učinkovitostjo, saj je ves zbrani material ustrezen za uporabo v farmacevtskih formulacijah.

Slika 2 predstavlja diagram procesa za izvajanje metode izuma. Procesni diagram vključuje sušilec s pršenjem 50, ki je lahko komercialni sušilec s pršenjem (prilagojen potrebam metode predstavljenega izuma), kot so: Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company in ostali. V sušilec s pršenjem se naj bi dovajala raztopina tekočega medija (vstop raztopine) preko dovajalne črpalke 52, filtra 54 in dovajalne linije 56. Dovajalna linija 56 je povezana z dvo-pretočno šobo atomizerja 57, kot je prikazano in opisano pozneje ob sliki 3. Atomizacijski zrak je pripeljan s pomočjo kompresoija 58, filtra 60 in linije 62 na ustnik 57. Zrak namenjen sušenju je prav tako doveden v sušilo s pršenjem 50 preko grelca 65 in filtra 66.

Posušeni delci iz sušilca s pršenjem 50 so preneseni s tokom zraka preko cevi 70 na ohišje filtra 72. Ohišje filtra 72 vključuje več notranjih filtmih elementov 74, ki so lahko: filtrne vreče ali filtri iz sintranih kovinskih vlaken, kot so: sintrani vlaknati filtri iz nerjavečega jekla tipa razloženega v Smale (Manufacturing Chemist, p. 29, april 1992). Alternativni filtrni medij vsebuje filtrne vreče, filtre iz blaga ali filtrne patrone. V vseh primerih naj bi tok plina, ki nosi suhe delce, potoval v ohišje separatorja 72 in nosilni plin naj bi šel skozi filtrne elemente 74. Prehod suhih delcev naj bi bil blokiran s filtrnimi elementi in suhi delci naj bi zaradi gravitacije končali na dnu ohišja 72, kjer naj bi bili zbrani v posodi za zbiranje delcev 76. Posoda za zbiranje 76 naj bi bila periodično zamenjana, in suh prašek v posodah naj bi bil uporabljen za pakiranje v enote odmerka ali druge oblike. Nosilni plin naj bi potoval skozi separatorjevo ohišje 72 in se izločil na vrhu linije 80 in izpuha 84. Filtri 82 naj bi zbrali vse delce, ki bi neovirano prešli skozi filtrni medij 74. Izvor plina z visokim pritiskom 90 je zagotovljen z namenom zagotavljanja periodičnega pulza toka plina v nasprotno smer preko filtrnega medija 74. Tako pulzirajoč tok zraka v nasprotni smeri naj bi premaknil delce, ki so se sprijeli na izstopno stran filtrov in s tem preprečil zamašitev. Primer prikazuje sistem za produkcijo prahu insulina po metodi predstavljeni v izumu in vključuje proces, ki poteka po sliki 2 in je predstavljen v podpoglavju primerov.

Na sliki 3 je kot primer ilustrirana dvo-pretočna šoba. Pretočna linija 56 vključuje notranji kanal 100 in zunanji kanal 102. Notranji kanal 100 nosi vstopno raztopino in se konča v odprtini 104, ki ima premer v območju od 0.38 mm do 1.91 mm, oziroma od 0.64 mm do

1.27 mm odvisno od hitrosti pretoka tekočine. Zunanji kanal 102 je koaksialno nastavljen na notranji kanal 100 in je namenjen za atomizacijski plin iz linije 62. Kanal 62 se zaključi v odprtini 110, ki je koncentričen okoli odprtine 104 kanala 100. Premer odprtine 110 je značilno večja od odprtine 104, običajno ima površino prereza, ki zadostuje za zagotavljanje željene hitrosti masnega pretoka zraka z željenim nadtlakom.

Opcijsko je moč zagotoviti hladilno ohišje 120 okoli ustja razpršilnika (ali med atomizacijskim plinom in vstopom raztopine) za vzdrževanje relativno nizke temperature vstopne raztopine, ko le ta vstopa v sušilec s pršenjem 50. Hladilni plašč 120 naj bi običajno nosil hladno vodo s temperaturo in v količini, ki je zadostna, da vzdržuje temperaturo vstopne raztopine pod nivojem, kjer biološke makromolekule lahko degradirajo, običajno med 4 °C in 45 °C. Hlajenje je običajno potrebno le pri temperaturno občutljivih makromolekulah. Višje temperature vstopne raztopine zmanjšujejo viskoznost, z nižjo viskoznostjo se zmanjša velikost kapljic, ki nastanejo v procesu atomizacije.

Slika 4 prikazuje alternativno uporabo filtrnega ločevalnika 72 prikazanega na sliki 2. Zbiranje je lahko izvedeno s ciklonom 150. Ciklon 150 naj bi sprejel suhe delce skozi kanal 70 in nosilni plin naj bi potoval preko linije 80 na analogen način, kot je ilustrirano na sliki 2. Ciklon 150 naj bi bil oblikovan in deloval na način, ki bi zagotavljal zelo visoko učinkovitost zbiranja ultrafinih delcev proizvedenih po metodi opisani v tem izumu. Uporaba ciklona naj bi privedla do izpusta zelo finih delcev preko linije 80. V določenih primerih je prisotnost delcev, ki so manjši od nastavljenega povprečja, ki je pod 7 pm, neželjena in bi bilo v določenih sistemih potrebno vključiti dodatno separacijo za ločevanje delcev premajhnih za doseganje področja alveol pljuč.

Nadaljnji primeri so prikazani na ilustrativen način vendar ne z namenom omejevanja izuma.

PRIMERI

Primer 1

Oblika opreme za sušenje v toku plina je prikazana na slikah 2 in 4. Celotna količina 20 litrov raztopine je bila obdelana po postopku. Raztopina je vsebovala 250 g (1.25% (m/m)) vseh trdnih delcev, od katerih je bilo 20 % insulina. Topljenec je bil: manitol, natrijev citrat in glicin. Raztopina je bila dovedena do atomizerja pri 4 °C s hitrostjo 44 ml/min z Watson Marlow peristaltično črpalko in silikonskimi cevmi. Resnična hitrost dovajanja je bila meijena z PID zanko uporabljajoč temperaturo na izhodu sušilca s pršenjem kot kontrolno variablo. Temperatura hladilne vode v plašču atomizerja je bila 4 °C. Zrak atomizerja je bil kontroliran pretočno in merjen z uporabo igličnega ventila in plinskega rotametra pri 339,7 l/min (12 scfm) in 261,8 kPa (38 psig). Oba zrak in tekočina sta potovala skozi polirne filtre tik pred vstopom v atomizer (Millipak 60 in Millipore Wafergard IIF-40 in line plinski filtri). Prah £

je bil zbran v visoko učinkovitem ciklonu, ki deluje pri padcu pritiska 13.7 kPa. Hitrost zraka namenjenega sušenju je bila kontrolirana z AC sistemom kontrole hitrosti na motorju vpihovalnika pri 2.831 l/min (100 scfm) in je bila meijena pri izpustu vpihovalnika uporabljajoč odprtino plošče in diferencialni tlačni pretvornik. Temperatura sušilnega zraka je bila nadzorovana pri 130 °C na časovni proporcionalni PID zanki in z 7.5 kW grelcem. V celoti je bilo dobljeno 225 g prahu v štirih ločenih zbiralnikih, kar daje 90 % izkoristek. Prah vsakega zbiralnika je bil analiziran in

TABELA2

Uporaba/metoda	Enote	Zbiralnik 1	Zbiralnik 2	Zbiralnik 3	Zbiralnik 4
Vlaga po Karl Fisherju	H20%(m/m)	3.4	2.8	2.8	3.0
Velikost delcev,	MMD	1.8 pm	1.4 pm	1.6 pm	1.4 pm
Horiba Capa 700	%< 5 pm	100	100	100	100
Velikost aerosola, Kaskadni združevalec	MMAD	3.3 pm 68%	ND	ND	ND
Učinkovitost dostavljene doze, Inhalacijska naprava, Gravimetrično	%±SD	83±3	84±5	84±4	81±6
Površina	nri/g	11.3	11.7	ND	ND
Hrapavost		3.8	3.9	ND	ND

Primer 2

Vseh 2.4 litra raztopine je bilo obdelanih. Raztopina je vsebovala 100 g (4.0 % (m/m)) topljenca, od katerih je bilo 20 % insulina. Sestava topljenca je bila mešanica manitola, natrijevega citrata in glicina. Tako kot pri eksperimentu 1 je bilo uporabljeno sušenje z razprševanjem. Raztopina je bila pripeljana do atomizerja pri 4 °C s hitrostjo, ki se je spreminjala v odvisnosti od izhodne temperature ob uporabi peristaltične črpalke Watson Mario w in silikonskih cevi. Trenutna hitrost vstopanja je bila nadzorovana z PID zanko uporabljajoč izstopno temperaturo sušilca s pršenjem kot kontrolno variablo. Temperatura vode v plašču atomizerja je bila 45 °C. Zrak v atomizerju je bil nadzorovan po pretoku in metjen z igličnim ventilom in steklenim rotametrom pri 390,7 l/min (13.8 scfm) in 482 kPa (70 psig). Oba zrak in tekočina sta potovala skozi polirne filtre tik pred vstopom v atomizer (Millipak 60 in Millipore Wafergard IIF-40 in line plinski filtri). Hitrost zraka namenjenega sušenju je bila kontrolirana z AC sistemom kontrole hitrosti na motorju vpihovalnika pri 2.689 1/min (95 scfm) in je bila merjena pri izpustu vpihovalnika uporabljajoč odprtine plošče in diferencialni tlačni pretvornik.

Temperatura sušilnega zraka je bila nadzorovana pri 150 °C na časovni proporcionalni PID zanki £

in z 7.5 kW grelcem. Temperatura izstopnega sušilnega zraka je bila 70, 75 in 80 °C. Zbiralci prahu sotbili zamenjani za vsako določeno temperaturo. Prah vsakega zbiralnika je bil analiziran in rezultati so prikazani v tabeli 3.

TABELA 3

Uporaba/metoda	Enote	Zbiralnik 1 Vstopni zrak 70 °C	Zbiralnik 2 Vstopni zrak 75 °C	Zbiralnik 3 Vstopni zrak 80 °C
Vlaga po Karl Fisherju	H2O % (m/m)	2.28	2.02	1.63
Velikost delcev, Horiba Capa 700	MMD %<5 pm	2.41 μπι 100	2.69 pm 82.3	2.43 pm 100
Učinkovitost dostavljene doze, Inhalacijska naprava, Gravimetrično	%±SD	71±3	73±3	71±2
Povprečna površina Mikrometrično Gemini	m2/g± SD	6.76±0.19	6±0.02	8.07±0.12
Hrapavost		3.6	3.9	3.8

Primer 3

Sušilec s pršenjem je bil predelan z ohišjem opremljenim z filtrnimi elementi iz sintranih vlaknastih filtrov iz neijavečega jekla (Fairey Microfiltrex). Oprema je bila sestavljena kot prikazuje slika 2. Vseh 8 litrov raztopine je bilo obdelanih v času obdelave insulina. Raztopina je vsebovala 100 g (1.25 % (m/m)) topljenca, od katerih je bilo 20 % insulina. Sestava topljenca je bila mešanica manitola, natrijevega citrata in glicina. Raztopina je bila pripeljana do atomizerja pri 4 °C s hitrostjo 55 ml/min ob uporabi peristaltične črpalke Watson Marlow in silikonskih cevi. Temperatura vode v plašču atomizeija je bila 4 °C. Zrak v atomizerju je bil nadzorovan po pretoku in merjen z igličnim ventilom in steklenim rotametrom pri 339«,7 L/min (12 scfm) in 289,4 kPa (42 psig). Oba zrak in tekočina sta potovala skozi polirne filtre tik pred vstopom v atomizer (Millipak 60 in Millipore Wafergard II F-40 in line plinski filtri). Hitrost zraka namenjenega sušenju je bila kontrolirana z AC sistemom kontrole hitrosti na motorju vpihovalnika pri 2.931 1/min (100 scfm) in je bila merjena pri izpustu vpihovalnika uporabljajoč odprtino plošče in diferencialni tlačni pretvornik. Temperatura sušilnega zraka je bila nadzorovana pri 145 °C z 7.5 kW Niro grelcu. Zbiranje delcev je potekalo v modificirani Pacific Engineering (Anaheim, CA) samočistilni komori (filtrno ohišje za vrečaste filtre ali filtrno ohišje). Ohišje za vreče je bilo vgrajeno in modificirano, tako da dovoljuje uporabo nekaterih različnih filtrov. Kletke in tovarniški filtri so bili zamenjani z dvema Fairey Microfiltrex (Hempshire, UK) filtroma iz sintranih kovinskih vlaken. Sistem za povratno pulziranje (povratno spiranje vreč z zrakom pod visokim pritiskom) pri filtrnih elementih je bil vgrajen na vrhu ohišja za vreče, da poveča izkoristek. Pulz je bil vključen za vsaj sekundo vsakih 20 sekund. Pritisk pulza je bil 757,9 kPa (110 psig). Prah seje zaradi gravitacije in mehanske pomoči (tresenja) nabiral na dnu vreče. Prah vsakega zbiralnika je bil analiziran in rezultati so prikazani v tabeli 3.

TABELA 4

Uporaba/metoda	Enote	Zbiralec
Vlaga po Karl Fisherju	H2O % (m/m)	4.8
Velikost delcev, Horiba Capa 700	MMD %< 5 pm %< 1.4 pm %< 1.0 pm	1.34 pm 100 62 44
Učinkovitost dostavljene količine, Naprava za suhi prah	% ± SD	73±2

Kljub temu da je bil izum razložen z ilustracijami in so bili primeri navedeni zaradi jasnosti in razumevanja, je očitno, da je mogoče izvesti določene spremembe in modifikacije v okviru zahtevkov.

Claims (30)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Metoda priprave dispergiranih suhih praškov bioloških makromolekul, označena s tem, dajo sestavljajo:

   zagotavljanje evaporacijskega tekočega medija, ki vsebuje določeno koncentracijo makromolekul in dodatkov;

   atomizacija tekočega medija pod izbranimi pogoji v kapljice povprečne velikosti pod določenim maksimumom;

   sušenje kapljic pod izbranimi pogoji, da nastanejo dispergirani delci materiala, ki vsebuje biološke makromolekule in imajo imenovani delci vsebnost vlage pod določeno vrednostjo;

   zbiranje delcev z visokim izkoristkom.
2. 2. Metoda po zahtevku 1, označena s tem, daje celotna vsebnost topljencev v tekočem mediju pod 10 % (m/m).
3. 3. Metoda po zahtevku 2, označena s tem,da je koncentracija makromolekul v območju od

   I % do 5 % (m/m).
4. 4. Metoda po zahtevku 1, označena s tem, da tekoč medij vsebuje vodni medij.
5. 5. Metoda po zahtevku 1, označena s tem, daje maksimalna povprečna velikost kapljice

   II pm.
6. 6. Metoda po zahtevku 5, označena s tem, da atomizacijski korak vsebuje pretok tekočega medija in atomizacijskega plina skozi dve pretočni odprtini v določenem masnem pretočnem razmerju plin:tekočina.
7. 7. Metoda po zahtevku 6, označena s tem, daje masno pretočno razmerje plin:tekočina nad

   5.
8. 8. Metoda po zahtevku 7, označena s tem, daje premer šobe ustja za tekočino v območju med 0.38 mm in 1.91 mm in je nadtlak zraka vzdrževan nad 172375 Pa.
9. 9. Metoda po zahtevku 1, označena s tem, da so kapljice sušene do delcev z vsebnostjo vlage pod 10 % (m/m).
10. 10. Metoda po zahtevku 9, označena s tem, da korak sušenja obsega potovanje kapljic v ogretem toku plina.
11. 11. Metoda po zahtevku 10, označena s tem, da kapljice potujejo vzporedno s tokom plina in je vstopna temperatura plina 90 °C.
12. 12. Metoda po zahtevku 11, označena s tem, daje vstopna temperatura plina nad 90 °C in izstopna temperatura plina nad 50 °C.
13. 13. Metoda po zahtevku 1, označena s tem, da so kapljice sušene pod izbranimi pogoji, ki zagotavljajo delce s hrapavostjo nad 2 merjeno z zračno permeametrijo.
14. 14. Metoda po zahtevku 1, označena s tem, da korak sušenja proizvede prašek z vsaj 90 % (m/m) delcev z velikostjo v območju med 0.4 pm in 5 pm in korak zbiranja delcev omogoča ločitev praktično celotne količine delcev dobljene po sušenju iz plinskega toka.
15. 15. Metoda po zahtevku 14, označena s tem, da nadalje vsebuje pakiranje dela ločenih delcev v kontejnerje, v katerih delci pred pakiranjem niso bili dodatno klasificirali po velikosti.
16. 16. Metoda po zahtevku 15, označena s tem, daje porcija pakirana v kontejnerju v enotah odmerka.
17. 17. Metoda po zahtevku 1, označena s tem, da korak ločevanja delcev vsebuje pretok toka plina skozi separator, ki odstrani vsaj 90 % (m/m) vseh delcev z velikostjo nad 1 pm iz imenovanega plinskega toka.
18. 18. Metoda po zahtevku 17, označena s tem, daje separator filter iz sintranih kovinskih vlaken.
19. 19. Metoda po zahtevku 17, označena s tem, daje separator filter v obliki vreče, filter v obliki patrone ali filter iz blaga.
20. 20. Metoda po zahtevku 17, označena s tem, daje separator visoko učinkovit ciklon.
21. 21. Metoda po zahtevku 1, označena s tem, da so makromolekule izbrane iz seznama makromolekul navedenih v tabeli 1.
22. 22. Zmes makromolekul, označena s tem, daje pripravljena po metodi zahtevka 1.
23. 23. Zmes dispergiranih makromolekul za inhalacijo v področje alveol pljuč, označena s tem, da imenovana zmes vsebuje delce s povprečno velikostjo pod 5 μιη in hrapavostjo nad 2 merjeno s zračno permeametrijo.
24. 24. Zmes dispergiranih makromolekul po zahtevku 23, označena s tem, daje makromolekula protein, nukleinska kislina ali polisaharid visoke molekulske mase.
25. 25. Zmes dispergiranih makromolekul po zahtevku 24, označena s tem, daje makromolekula protein izbran iz skupine sestavljene iz proteinov navedenih v tabeli 1.
26. 26. Zmes dispergiranih makromolekul po zahtevku 25, označena s tem, daje protein insulin.
27. 27. Zmes dispergiranih makromolekul po zahtevku 23, označena s tem, da delci nadalje vsebujejo farmacevtske nosilce.
28. 28. Zmes dispergiranih makromolekul po zahtevku 23, označena s tem, da imajo delci vsebnost vlage pod 10 % (m/m).
29. 29. Zmes dispergiranih makromolekul po zahtevku 23, označena s tem, da preko 90 % (m/m) zmesi vsebuje delce v območju velikosti od 0.1 gm do 7 gm.
30. 30. Enota odmerka makromolekul, označena s tem, da vsebuje posodo z enoto odmerka, ki ima terapevtsko efektivno količino zmesi makromolekul po zahtevku 23.