RU2017125957A - Модифицированная днказа и ее применения - Google Patents

Модифицированная днказа и ее применения Download PDF

Info

Publication number
RU2017125957A
RU2017125957A RU2017125957A RU2017125957A RU2017125957A RU 2017125957 A RU2017125957 A RU 2017125957A RU 2017125957 A RU2017125957 A RU 2017125957A RU 2017125957 A RU2017125957 A RU 2017125957A RU 2017125957 A RU2017125957 A RU 2017125957A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dnase
protein
paragraphs
modified
activity against
Prior art date
Application number
RU2017125957A
Other languages
English (en)
Inventor
ЗЕЛТСБУРГ Лилач ЧЕН
Илья РУДЕРФЕР
Авидор ШУЛЬМАН
Лиат ФУКС
Юлиа УГОРЦЕВ
Хагит НЕТА
Сиван ГЕЛЛЕЙ
ЛАВИАД Элад ЛАВЕЕ
Йозеф ШААЛТИЕЛ
Original Assignee
Проталикс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Проталикс Лтд. filed Critical Проталикс Лтд.
Publication of RU2017125957A publication Critical patent/RU2017125957A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/21—Endodeoxyribonucleases producing 5'-phosphomonoesters (3.1.21)
    • C12Y301/21001—Deoxyribonuclease I (3.1.21.1)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (60)

1. Модифицированный белок ДНКазы I, содержащий аминокислотную последовательность белка ДНКазы I, в которой по меньшей мере одна группа карбоновой кислоты в указанном белке ДНКазы I заменена амидной группой с формулой:
Figure 00000001
где каждый из R' и R'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода и насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного углеводородного фрагмента, необязательно прерываемого одним или более гетероатомами, где модифицированный белок ДНКазы I характеризуется по меньшей мере одним свойством, выбранным из группы, состоящей из следующего:
a) гидролитическая активность в отношении ДНК в присутствии 5 мкг/мл человеческого немышечного актина, которая составляет по меньшей мере 50% от гидролитической активности в отношении ДНК модифицированного белка ДНКазы I в условиях отсутствия человеческого немышечного актина, при концентрации модифицированной ДНКазы I, составляющей 45 нг/мл;
b) гидролитическая активность в отношении ДНК в присутствии 50 мкг/мл человеческого немышечного актина, которая составляет по меньшей мере 20% от гидролитической активности в отношении ДНК модифицированного белка ДНКазы I в условиях отсутствия человеческого немышечного актина, при концентрации ДНКазы I, составляющей 45 нг/мл;
c) гидролитическая активность в отношении ДНК в присутствии 5 мкг/мл человеческого немышечного актина, которая составляет по меньшей мере 150% от гидролитической активности в отношении ДНК немодифицированного белка ДНКазы I в присутствии 5 мкг/мл человеческого немышечного актина, при концентрации ДНКазы I, составляющей 45 нг/мл;
d) гидролитическая активность в отношении ДНК в присутствии 50 мкг/мл человеческого немышечного актина, которая составляет по меньшей мере 150% от гидролитической активности в отношении ДНК немодифицированного белка ДНКазы I в присутствии 50 мкг/мл человеческого немышечного актина, при концентрации ДНКазы I, составляющей 45 нг/мл; и
e) IC50 по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК в присутствии человеческого немышечного актина, которая по меньшей мере в два раза превышает IC50 немодифицированного белка ДНКазы I по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК в присутствии человеческого немышечного актина.
2. Модифицированный белок ДНКазы I по п. 1, где по меньшей мере один из R' и R'' представляет собой указанный насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный углеводородный фрагмент, необязательно прерываемый одним или более гетероатомами.
3. Модифицированный белок ДНКазы I по п. 1 или 2, где указанная амидная группа имеет общую формулу:
Figure 00000002
где R' выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и амино.
4. Модифицированный белок ДНКазы I по п. 3, где R' содержит от 1 до 10 атомов углерода.
5. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 3-4, где указанный алкил, указанный алкенил или указанный алкинил замещен одной или более гидроксигруппами.
6. Модифицированный белок ДНКазы I по п. 3, где R' представляет собой трис(гидроксиметил)метил.
7. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 3-4, где указанный алкил, указанный алкенил или указанный алкинил замещен одной или более аминогруппами.
8. Модифицированный белок ДНКазы I по п. 7, где R' представляет собой 2-аминоэтил.
9. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-8, где указанная по меньшей мере одна группа карбоновой кислоты выбрана из группы, состоящей из карбоксильной группы в боковой цепи аминокислотного остатка и С-концевой группы карбоновой кислоты.
10. Модифицированный белок ДНКазы I по п. 9, где указанная боковая цепь аминокислотного остатка представляет собой боковую цепь аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из остатка глутаминовой кислоты, остатка аспарагиновой кислоты, остатка N-метилглутаминовой кислоты, остатка N-метиласпарагиновой кислоты, остатка α-метилглутаминовой кислоты, остатка α-метиласпарагиновой кислоты, остатка γ-карбоксиглутаминовой кислоты, остатка N-(карбоксиметил)глицина, остатка N-(2-карбоксиэтил)глицина и остатка α-аминоадипиновой кислоты.
11. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-10, где по меньшей мере две из указанных групп карбоновых кислот белка ДНКазы I, необязательно по меньшей мере пять из указанных групп карбоновых кислот, заменены указанной амидной группой.
12. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-11, характеризующийся константой Михаэлиса по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК, которая ниже константы Михаэлиса у немодифицированного белка ДНКазы I по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК.
13. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-12, характеризующийся константой Михаэлиса по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК, которая не превышает 20 мкг/мл ДНК.
14. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-13, характеризующийся специфической активностью по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК, которая составляет по меньшей мере 70% от специфической активности немодифицированного белка ДНКазы I по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК.
15. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-13, характеризующийся каталитической эффективностью по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК, которая превышает каталитическую эффективность немодифицированного белка ДНКазы I по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК.
16. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-15, где менее 10 массовых процентов модифицированной ДНКазы I имеет мультимерную форму.
17. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-16, где указанный белок ДНКазы I является рекомбинантным белком.
18. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-16, где указанный белок ДНКазы I является рекомбинантным растительным белком.
19. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-18, где указанный белок ДНКазы I по меньшей мере на 80% гомологичен человеческому белку ДНКазы I.
20. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-18, где белок ДНКазы I содержит N-концевой остаток глицина.
21. Модифицированный белок ДНКазы I по п. 20, где белок ДНКазы I содержит или имеет аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 2.
22. Модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-18, где белок ДНКазы I содержит или имеет аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 1.
23. Способ получения модифицированного белка ДНКазы I по любому из пп. 1-22, причем способ включает проведение реакции указанного белка ДНКазы I с аминосодержащим соединением с формулой:
HNR'R'',
в присутствии связующего средства,
где каждый из R' и R'' представляет собой насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный углеводородный фрагмент, необязательно прерываемый одним или более гетероатомами, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероалициклической группы и гетероарила.
24. Способ по п. 23, где указанное аминосодержащее соединение характеризуется общей формулой:
H2N-R',
где R' представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, причем она является незамещенной или замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и амино.
25. Способ по любому из пп. 23 и 24, где указанное связующее средство представляет собой карбодиимид.
26. Способ по п. 25, где указанный карбодиимид представляет собой CMC (N-циклогексил-N'-(2-морфолиноэтил)карбодиимид-мето-n-толуолсульфонат).
27. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-22 и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27 дополнительно содержащая соль кальция.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, причем концентрация кальция в композиции находится в диапазоне от 5 до 15 мМ кальция.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-29, дополнительно содержащая полисорбат 80.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-30, содержащая приблизительно 10 мМ СаСl2, приблизительно 0,01% полисорбата 80, приблизительно 140 мМ NaCl и приблизительно 5 мг/мл указанного модифицированного белка ДНКазы I.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-31, причем она составлена для доставки посредством небулайзера.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-32, причем модифицированный белок ДНКазы I представляет собой белок ДНКазы I со степенью чистоты по меньшей мере 90%.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-33 или модифицированный белок ДНКаза I по любому из пп. 1-22 для применения в уменьшении вязкости мокроты.
35. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-33 или модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-22 для применения в уменьшении содержания ДНК в мокроте.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-33 или модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-22 для применения в лечении заболевания или состояния, ассоциированного с избыточной внеклеточной ДНК в жидкости, секрете или ткани нуждающегося в том субъекта.
37. Фармацевтическая композиция или модифицированный белок ДНКазы I по п. 36, причем указанное заболевание или состояние представляет собой легочное заболевание или состояние.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-33 или модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-22 для применения в лечении муковисцидоза у нуждающегося в том субъекта.
39. Композиция или модифицированный белок ДНКазы I для применения по любому из пп. 36-38, где указанный субъект страдает инфекцией легких, вызванной Pseudomonas.
40. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 27-33 или модифицированный белок ДНКазы I по любому из пп. 1-22 для применения в лечении заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из бронхита, немуковисцидозного бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), красной волчанки, волчаночного нефрита, синдрома Коккейна, синдрома Ангельмана, мужского бесплодия, метастатической злокачественной опухоли, сепсиса, вызванного вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной инфекцией, инфаркта миокарда, атеросклероза, сахарного диабета, гиперчувствительности замедленного типа и маточного нарушения.
41. Модифицированный белок ДНКазы I, содержащий аминокислотную последовательность белка ДНКазы I, в которой по меньшей мере один аминокислотный остаток представляет собой подвергнутый неклеточной модификации аминокислотный остаток, причем модифицированный белок ДНКазы I характеризуется по меньшей мере одним свойством, выбранным из группы, состоящей из следующих:
a) гидролитическая активность в отношении ДНК в присутствии 5 мкг/мл человеческого немышечного актина, которая составляет по меньшей мере 50% от гидролитической активности в отношении ДНК модифицированного белка ДНКазы I в условиях отсутствия человеческого немышечного актина, при концентрации модифицированной ДНКазы I, составляющей 45 нг/мл;
b) гидролитическая активность в отношении ДНК в присутствии 50 мкг/мл человеческого немышечного актина, которая составляет по меньшей мере 20% от гидролитической активности в отношении ДНК модифицированного белка ДНКазы I в условиях отсутствия человеческого немышечного актина, при концентрации ДНКазы I, составляющей 45 нг/мл;
c) гидролитическая активность в отношении ДНК в присутствии 5 мкг/мл человеческого немышечного актина, которая составляет по меньшей мере 150% от гидролитической активности в отношении ДНК немодифицированного белка ДНКазы I в присутствии 5 мкг/мл человеческого немышечного актина, при концентрации ДНКазы I, составляющей 45 нг/мл;
d) гидролитическая активность в отношении ДНК в присутствии 50 мкг/мл человеческого немышечного актина, которая составляет по меньшей мере 150% от гидролитической активности в отношении ДНК немодифицированного белка ДНКазы I в присутствии 50 мкг/мл человеческого немышечного актина, при концентрации ДНКазы I, составляющей 45 нг/мл; и
e) IC50 по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК в присутствии человеческого немышечного актина, которая по меньшей мере в два раза превышает IC50 немодифицированного белка ДНКазы I по отношению к гидролитической активности в отношении ДНК в присутствии человеческого немышечного актина.
RU2017125957A 2015-01-04 2016-01-04 Модифицированная днказа и ее применения RU2017125957A (ru)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562099565P 2015-01-04 2015-01-04
US201562099560P 2015-01-04 2015-01-04
US62/099,565 2015-01-04
US62/099,560 2015-01-04
US201562163497P 2015-05-19 2015-05-19
US62/163,497 2015-05-19
US201562169724P 2015-06-02 2015-06-02
US62/169,724 2015-06-02
US201562247856P 2015-10-29 2015-10-29
US62/247,856 2015-10-29
PCT/IL2016/050003 WO2016108244A1 (en) 2015-01-04 2016-01-04 Modified dnase and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2017125957A true RU2017125957A (ru) 2019-02-04

Family

ID=55442842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017125957A RU2017125957A (ru) 2015-01-04 2016-01-04 Модифицированная днказа и ее применения

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11225648B2 (ru)
EP (1) EP3240896A1 (ru)
CN (1) CN107406837A (ru)
AU (1) AU2016204793B2 (ru)
BR (1) BR112017014433A2 (ru)
CA (1) CA2970216A1 (ru)
HK (1) HK1245822A1 (ru)
IL (1) IL253208B2 (ru)
MX (1) MX2017008567A (ru)
NZ (1) NZ733912A (ru)
RU (1) RU2017125957A (ru)
WO (1) WO2016108244A1 (ru)
ZA (1) ZA201704903B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016204793B2 (en) 2015-01-04 2021-12-16 Protalix Ltd. Modified DNase and uses thereof
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
AU2017362418B2 (en) 2016-11-17 2024-05-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Remnant tumor infiltrating lymphocytes and methods of preparing and using the same
CA3088723A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Cls Therapeutics Limited Treatment of diseases by liver expression of an enzyme which has a deoxyribonuclease (dnase) activity
CN112673100A (zh) 2018-07-09 2021-04-16 格罗生物科学公司 包括非标准氨基酸的组合物及其用途
WO2020106709A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Gro Biosciences Inc. Human dnase for lung disease
CN116635056A (zh) 2020-10-07 2023-08-22 波塔力克斯有限公司 长效脱氧核糖核酸酶
EP4294916A2 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Theripion, Inc. Dnase fusion polypeptides and related compositions and methods

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154600B (nl) 1971-02-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen.
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
NL154599B (nl) 1970-12-28 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen, alsmede testverpakking.
US3901654A (en) 1971-06-21 1975-08-26 Biological Developments Receptor assays of biologically active compounds employing biologically specific receptors
US3853987A (en) 1971-09-01 1974-12-10 W Dreyer Immunological reagent and radioimmuno assay
US3867517A (en) 1971-12-21 1975-02-18 Abbott Lab Direct radioimmunoassay for antigens and their antibodies
NL171930C (nl) 1972-05-11 1983-06-01 Akzo Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van haptenen, alsmede testverpakkingen.
US3850578A (en) 1973-03-12 1974-11-26 H Mcconnell Process for assaying for biologically active molecules
US3935074A (en) 1973-12-17 1976-01-27 Syva Company Antibody steric hindrance immunoassay with two antibodies
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4034074A (en) 1974-09-19 1977-07-05 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University Universal reagent 2-site immunoradiometric assay using labelled anti (IgG)
US3984533A (en) 1975-11-13 1976-10-05 General Electric Company Electrophoretic method of detecting antigen-antibody reaction
US4098876A (en) 1976-10-26 1978-07-04 Corning Glass Works Reverse sandwich immunoassay
US4879219A (en) 1980-09-19 1989-11-07 General Hospital Corporation Immunoassay utilizing monoclonal high affinity IgM antibodies
US5011771A (en) 1984-04-12 1991-04-30 The General Hospital Corporation Multiepitopic immunometric assay
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
AU630658B2 (en) 1988-12-23 1992-11-05 Genentech Inc. Human dnase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
US5394866A (en) 1991-03-05 1995-03-07 Aradigm Corporation Automatic aerosol medication delivery system and methods
US6651650B1 (en) 1992-04-09 2003-11-25 Omron Corporation Ultrasonic atomizer, ultrasonic inhaler and method of controlling same
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5281521A (en) 1992-07-20 1994-01-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Modified avidin-biotin technique
US5507277A (en) 1993-01-29 1996-04-16 Aradigm Corporation Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser
US5694919A (en) 1993-01-29 1997-12-09 Aradigm Corporation Lockout device for controlled release of drug from patient-activated dispenser
US5888477A (en) 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US6383788B1 (en) * 1994-03-04 2002-05-07 Genentech, Inc. Minimizing thermally induced aggregation of DNase in solution with calcium
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5541110A (en) 1994-05-17 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Cloning and expression of a gene encoding bryodin 1 from Bryonia dioica
US5509404A (en) 1994-07-11 1996-04-23 Aradigm Corporation Intrapulmonary drug delivery within therapeutically relevant inspiratory flow/volume values
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US6348343B2 (en) * 1995-02-24 2002-02-19 Genentech, Inc. Human DNase I variants
SK284191B6 (sk) * 1995-02-24 2004-10-05 Genentech, Inc. Aktín-rezistentný variant humánnej DNázy I
US6391607B1 (en) 1996-06-14 2002-05-21 Genentech, Inc. Human DNase I hyperactive variants
GB2316323B (en) 1996-06-20 1999-09-22 Aid Medic Ltd Dispensing system
JP2001507702A (ja) 1996-12-31 2001-06-12 インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物
US5855564A (en) 1997-08-20 1999-01-05 Aradigm Corporation Aerosol extrusion mechanism
US6397838B1 (en) 1998-12-23 2002-06-04 Battelle Pulmonary Therapeutics, Inc. Pulmonary aerosol delivery device and method
GB9903433D0 (en) 1999-02-15 1999-04-07 The Technology Partnership Plc Droplet generation method and device
US6962151B1 (en) 1999-11-05 2005-11-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalation nebulizer
DE10013093B4 (de) 2000-03-17 2005-12-22 Inamed Gmbh Vorrichtung zur kontrollierten Inhalation therapeutischer Aerosole
EP1249244A1 (en) 2001-04-13 2002-10-16 Universiteit Gent Therapeutic compositions for the treatment of a disease modulated by the G-actin / F-actin equilibrium, especially a respiratory tract disease
DE10123749A1 (de) 2001-05-16 2002-12-12 Inamed Gmbh Vorrichtung zum Verabreichen von Aerosolen
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20030044493A1 (en) 2001-06-28 2003-03-06 Rettey David C. Container comprising edible manifold
US8431123B2 (en) 2003-07-14 2013-04-30 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection
RU2269356C2 (ru) 2003-07-14 2006-02-10 Дмитрий Дмитриевич Генкин Способ лечения онкологических заболеваний
US8388951B2 (en) 2003-07-14 2013-03-05 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic DNA mutation disease
EP1737517B1 (en) 2004-04-02 2010-10-06 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Aerosol delivery systems
US8916151B2 (en) 2005-04-25 2014-12-23 Cls Therapeutics Limited Method for treating a reduction of fertility
WO2007131113A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Modulation of calmodulin- binding transcription activator (camta) as a treatment for cardiac hypertrophy, heart failure, and heart injury
WO2008039989A2 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Transave, Inc. Formulations of dnase and methods of use thereof
PL2086642T3 (pl) 2006-10-18 2015-02-27 Periness Ltd DNaza do leczenia męskiej subpłodności
US8871200B2 (en) 2006-11-28 2014-10-28 Cls Therapeutics Limited Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method
WO2011004476A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 パイオニア株式会社 スピーカ装置
US9603907B2 (en) * 2012-02-01 2017-03-28 Protalix Ltd. Dry powder formulations of dNase I
AU2016204793B2 (en) 2015-01-04 2021-12-16 Protalix Ltd. Modified DNase and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017014433A2 (pt) 2018-05-15
ZA201704903B (en) 2023-10-25
CN107406837A (zh) 2017-11-28
EP3240896A1 (en) 2017-11-08
US11225648B2 (en) 2022-01-18
NZ733912A (en) 2023-04-28
US20220106578A1 (en) 2022-04-07
CA2970216A1 (en) 2016-07-07
IL253208B2 (en) 2023-03-01
AU2016204793B2 (en) 2021-12-16
IL253208A0 (en) 2017-08-31
MX2017008567A (es) 2018-04-26
US11814657B2 (en) 2023-11-14
IL253208B (en) 2022-11-01
HK1245822A1 (zh) 2018-08-31
WO2016108244A1 (en) 2016-07-07
AU2016204793A1 (en) 2017-08-10
US20180112201A1 (en) 2018-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017125957A (ru) Модифицированная днказа и ее применения
RU2017101436A (ru) Mic-1 слитные белки и их применение
US9133244B2 (en) Compositions and methods for modulating gamma-c-cytokine activity
RU2016130933A (ru) Сульфонамид-содержащие связывающие системы для лекарственных конъюгатов
JP2016527215A5 (ru)
JP6294868B2 (ja) 液体水性組成物
AU2020201174B2 (en) Modulating gamma - c -cytokine activity
RU2017145348A (ru) Селективные соединения пептида yy и их применения
US20160369247A1 (en) Substrate-mimetic akt inhibitor
JP2012509687A5 (ru)
EP2594581A3 (en) Peptide vaccines with Seq Id No: 178, 174, 186 or 194 for cancers expressing tumor-associated antigens
EA201490393A1 (ru) Соматотропный гормон пролонгированного действия и способы его получения
RU2492182C3 (ru) ГИДРОФОБНЫЕ, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ preS ВИРУСА ГЕПАТИТА В (HBV) ПЕПТИДЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОНИКНОВЕНИЯ HBV И HDV
RU2015137298A (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
US20210324029A1 (en) Stable modulators of gamma-c-cytokine activity
AU2014228017B2 (en) Non-peptide BDNF Neurotrophin mimetics
RU2012105766A (ru) МОЛЕКУЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ШИРОКИЙ СПЕКТР ЛИГАНДОВ ErbB И СПОСОБЫ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
JP2009507764A (ja) モチリン様ペプチドを含む、安定した薬学的組成物。
JP2011512364A5 (ru)
WO2021206932A1 (en) Antiviral biomimetic peptides and uses thereof
JP2014205708A5 (ru)
JP2014210799A5 (ru)
JP2015006186A5 (ru)
US20210228713A1 (en) Tlr7 peptide conjugates
JP2014205707A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20200720