EA000956B1 - Диспергируемые композиции на основе макромолекулярных соединений - Google Patents

Диспергируемые композиции на основе макромолекулярных соединений Download PDF

Info

Publication number
EA000956B1
EA000956B1 EA199800983A EA199800983A EA000956B1 EA 000956 B1 EA000956 B1 EA 000956B1 EA 199800983 A EA199800983 A EA 199800983A EA 199800983 A EA199800983 A EA 199800983A EA 000956 B1 EA000956 B1 EA 000956B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
particles
dispersible
gas stream
droplets
macromolecule
Prior art date
Application number
EA199800983A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800983A1 (ru
Inventor
Роберт М. Плэтз
Томас К. Бревер
Теренс Д. Бордмэн
Original Assignee
Инхэл Терапьютик Системз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инхэл Терапьютик Системз filed Critical Инхэл Терапьютик Системз
Publication of EA199800983A1 publication Critical patent/EA199800983A1/ru
Publication of EA000956B1 publication Critical patent/EA000956B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0086—Inhalation chambers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Предпосылки создания изобретения
1. Область, к которой относится изобретение.
Настоящее изобретение относится в целом к композициям на основе макромолекулярных соединений и способам их получения и применения. Конкретно, настоящее изобретение относится к получению композиций на основе макромолекулярных соединений методом распылительной сушки в контролируемых условиях, позволяющих сохранять чистоту белка и получать порошок с хорошей диспергируемостью и другими желательными характеристиками.
Многие годы некоторые лекарства продавались в виде композиций, пригодных в качестве дисперсий для оральных ингаляций (для доставки в лёгкие) с целью лечения различных состояний человека. Такие композиции легочных лекарств предназначены для того, чтобы дисперсии лекарств с помощью ингаляции попадали в больного так, чтобы активное диспергируемое вещество могло достичь лёгкого. Было найдено, что некоторые лекарства, поступающие в лёгкое, легко всасываются через альвеолярный участок непосредственно в кровоток. Введение в лёгкое особенно перспективно в случае доставки макромолекулярных соединений (белков, полипептидов, высокомолекулярных полисахаридов и нуклеиновых кислот), которые трудно доставлять при других способах введения. Такое введение в лёгкие может быть эффективным для лечения лёгочных заболеваний как при системном, так и при местном применении.
Введение лекарств в лёгкие само по себе можно осуществлять различными путями, включая жидкостные распылители, ингалятор с дозированием аэрозоля ((MDI) и приборы для диспергирования сухого порошка. Аэрозольные MDI утрачивают преимущество, так как они основаны на применении хлорфторуглеводородов (CFC), запрещенных вследствие их вредного воздействия на озоновый слой. Устройства (приборы) для диспергирования сухого порошка, не использующие CFC-аэрозольную технологию, являются многообещающими с точки зрения доставки лекарств, технология получения которых в виде сухих порошков проста. Многие макромолекулярные соединения, лабильные в других условиях, устойчивы при хранении в виде лиофилизированных или высушенных при распылении порошков сами по себе или в сочетании с соответствующими порошкообразными носителями.
Способность доставлять фармацевтические композиции в виде порошков, однако, является проблематичной в некоторых отношениях. Дозировка многих фармацевтических композиций часто очень важна, поэтому желательно, чтобы системы доставки сухих порошков могли аккуратно, точно и надежно доставлять заданное количество лекарства. Более того, многие фармацевтические композиции очень дороги. Поэтому способность эффективно получать, обрабатывать, упаковывать и доставлять сухие порошки с минимальными потерями является очень важной. Хотя проницаемость природных макромолекулярных соединений в лёгкое хорошо известна, сочетание неэффективности процесса получения макромолекулярных соединений и их доставки ограничило организацию серийного производства сухих порошков макромолекулярных соединений для введения в лёгкие.
Особенно перспективный подход к введению в лёгкие лекарств в виде сухих порошков использует ручное устройство с ручным насосом для получения сжатого газа (под давлением). Сжатый газ с силой выходит через устройство для диспергирования порошка, например насадку Вентури, и в результате распылённый порошок можно применять для ингаляции больного. Обладая многими преимуществами, такие ручные устройства (приборы) в ряде других отношений вызывают проблемы. Вылетающие под давлением частицы имеют обычно размер менее 5 мк, что затрудняет обращение с ними и их распыление по сравнению с более крупными частицами. Проблемы осложняются относительно малыми объёмами сжатого газа, которые могут обеспечивать ручные насосы. В частности, приборы Вентури для распыления не годятся для труднодиспергируемых порошков, если ручным насосом подаются только малые объемы сжатого газа. Другим требованием к ручным и другим устройствам для доставки порошка является эффективность. Высокая эффективность при введении лекарства больному в сочетании с оптимальным по размеру распределением для введения в лёгкие является существенным для возможности промышленного получения продукта. Соответствующие методы, применяемые для доставки лекарственного средства, недостаточно эффективны для коммерциализации. Способность добиваться как адекватной степени дисперсии, так и малых диспергируемых объёмов является очень значительным техническим испытанием, которое требует, чтобы каждая стандартная доза порошкообразной композиции могла легко и надёжно диспергироваться.
Распылительная сушка представляет собой соответствующую отдельную операцию химико-технологического процесса, применяемую для получения сухих отдельных твердых частиц из нескольких жидких и суспендированных исходных веществ. Применение распылительной сушки для получения сухих порошкообразных фармацевтических веществ известно, но обычно ограничивалось низкомолекулярными и другими устойчивыми лекарственными средствами, которые менее чувствительны к термическому разложению и другим жёстким условиям обработки. Применение распылительной сушки для получения композиций биологических макромолекулярных соединений, включая белки, полипептиды, высокомолекулярные полисахариды и нуклеиновые кислоты, может быть проблематичным, так как такие макромолекулы часто лабильны и подвержены разложению при высоких температурах и при действии других условий процесса распылительной сушки. Чрезмерное разложение макромолекулярных соединений может привести к недостаточной чистоте лекарственных препаратов. Может быть также затруднён контроль размера частиц и распределения размера частиц в композициях, полученных методом распылительной сушки. Для введения в лёгкие важно, чтобы средний размер частиц сохранялся ниже 5 мк, предпочтительно в интервале от 0,4 мк до 5 мк, и чтобы количество композиции, содержащей частицы, размер которых выходит за рамки намеченного интервала, было сведено к минимуму. Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, 90 вес.% порошка содержало частицы, в интервале от 0,1 мк до 7 мк. Более предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, 95% имело размер в пределах от 0,4 мк до 5 мк. Более того, иногда трудно достигнуть заданной низкой степени влажности, требуемой для физической и химической стабильности конечного, состоящего из частиц продукта, особенно с точки зрения экономической. Наконец, и, возможно, наиболее важно то, что было трудно получить малые частицы, необходимые для эффективного введения в лёгкие. Для дорогостоящих высокомолекулярных лекарственных средств совокупная (суммарная) эффективность (т.е. количество лекарства в форме частиц, полученных в результате процесса в применимой форме) должна быть 80 вес.%, предпочтительно выше 90 вес.% и, желательно, выше 95 вес.%. В то время как распылительная сушка применялась для получения порошка макромолекулярного соединения в лабораторных условиях, как описано ниже, аналогичные промышленные осушители для получения порошков с размером частиц, пригодным для лёгких, не были созданы. Методы тонкого измельчения, сушки порошка и улавливания должны быть модифицированы, чтобы было экономически выгодно получать белковый порошок для введения в лёгкие с заданными характеристиками с удовлетворительным выходом и достаточной производительностью (свыше 30 г/ч).
Следовательно, желательно иметь усовершенствованные методы распылительной сушки макромолекулярных соединений для лёгочного и другого применения. В частности, желательно создать усовершенствованные технологические процессы и композицию порошка, которые направлены, по меньшей мере, на лечение перечисленных выше видов недостаточности.
Описание предшествующего уровня техники патенты США № 5,260,306, 4,590,206, патент Великобритании 2 105 189 и ЕР 072 046 описывают метод распылительной сушки недокромилнатрия с образованием малых частиц, предпочтительно, с размером в интервале от 2 до 15 мк, для введения в лёгкие. Патент США № 5,376,386 описывает получение частиц полисахаридных носителей для доставки лёгочного лекарства, при котором носители представляют собой частицы размером от 5 до 1000 мк и со складчатостью, ниже 1.75. Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11:12 описывает рекомбинантный гормон роста человека и рекомбинантный тканевой активатор плазминогена. Это исследование показывает, что белки могут разлагаться в процессе распылительной сушки и, следовательно, не могут сохранять активность, достаточную для терапевтического применения. WO 91/16882 описывает метод распылительной сушки белков и других лекарственных средств в носителях-липосомах.
Сущность изобретения
Способы распылительной сушки биологических макромолекулярных соединений согласно данному изобретению преодолевают, по меньшей мере, некоторые из трудностей, отмеченных выше, по сравнению с известными процессами распылительной сушки. Способы по данному изобретению включают получение заданной концентрации макромолекулярных соединений, возможно, но не обязательно, других наполнителей в виде раствора, взвеси, суспензии и тому подобное, в жидкой среде, обычно в водном растворе. Рецептура на основе макромолекулярных соединений, возможно, но не обязательно, представляет раствор с совместимыми наполнителями, такими как сахара, буферные растворы, соли и другие белки, необходимыми для получения терапевтически эффективной дозы, ингибирования разложения в процессе сушки, инициирования диспергируемости порошка и достижения приемлемой физической и химической стабильности порошка при комнатной температуре. Жидкая среда распыляется в условиях, выбранных для образования капель со средним размером частиц, равным заданной величине или меньшим ее, и капли затем сушат в условиях, выбранных для образования частиц рецептуры с содержанием влаги ниже заданного порогового уровня. Высушенные частицы собирают и упаковывают в удобной для употребления форме, обычно в виде упаковки для стандартной дозы. Условия для распыления и сушки предпочтительно выбирать так, чтобы частицы можно было высушивать ниже намеченной влажности за одну стадию сушки и так, чтобы размер частиц был в заданном интервале без дополнительного разделения (например, сортировка по размеру) частиц перед упаковкой.
В первом предпочтительном аспекте способа по данному изобретению общее содержание твёрдых веществ в жидкой среде (включая макромолекулярные соединения и наполнитель (и)), ниже 10%, обычно находится в интервале между 0,5 и 10 вес.%. Предпочтительная концентрация находится в интервале от примерно 1 до 5 вес.%, а жидкая среда представляет собой водный раствор. Было найдено, что регулирование общей концентрации твёрдых веществ на уровне ниже 5% значительно увеличивает возможность получения высушенных частиц с размером в заданном интервале, т. е. ниже 5 мк, и предпочтительно в интервале от 0,4 мк до 5 мк.
Во втором предпочтительном аспекте способа по данному изобретению раствор распыляют, получая капли со средним размером 11 мк или ниже. Оптимизация конструкции распылителя и условия проведения позволяют увеличить содержание твёрдых веществ до уровней, описанных выше, что делает получение больших объёмов практически возможным и экономичным. Предпочтительно, стадию распыления проводить, продувая раствор и распыляемый газ через двухпоточное сопло с заданным соотношением массового расхода газ: жидкость, предпочтительно выше 5. Давление воздуха на входе воздушного отверстия поддерживается выше 25 psig (172,37 кПа). Так как такое давление воздуха превышает таковое, приводящее к скорости звука, т.е. скорость не увеличивается выше звуковой, было найдено, что повышенная плотность газа, распыляемого под более высоким давлением, уменьшает размер образующихся капель.
В другом аспекте способа по данному изобретению распыленные капли высушивают с образованием частиц с конечным содержанием влаги ниже 5 вес.%. Предпочтительно, чтобы частицы высушивались до такого уровня в течение одной операции сушки, обычно в течение единичной операции распылительной сушки, когда капли выдуваются одновременно с потоком нагретого газа, имеющим достаточно тепловой энергии для того, чтобы выпарить воду в частицах до заданного уровня прежде, чем произойдет улавливание частиц после операции сушки. Обычно поток нагретого газа, как правило, поток горячего воздуха имеет на входе температуру, по меньшей мере, 90°С, предпочтительно, по меньшей мере, 120°С, более предпочтительно, по меньшей мере, 135°С и ещё более предпочтительно, по меньшей мере, 145°С, а часто 175°С или даже 200°С в зависимости от подвергаемых сушке макромолекулярных соединений. По меньшей мере частично, температура тока горячего газа-осушителя на входе зависит от лабильности обрабатываемого биологического макромолекулярного соединения. В случае приводимого в качестве примера инсулина предпочтительна температура в интервале от 140°С до 150°С.
Чтобы регулировать конечное содержание влаги в получаемых частицах на стадии сушки, желательно также регулировать температуру газа на выходе. Температура газа на выходе зависит от температуры на входе, тепловой нагрузки на стадии сушки продукта (которая зависит от температуры жидкой среды на входе, необходимого количества выпариваемой воды и тому подобное) и других факторов. Предпочтительно, чтобы температура газа на выходе поддерживалась, по меньшей мере, при 50°С или выше, предпочтительно, по меньшей мере, при 70°С, а обычно составляет от 60 до 80°С.
Ещё в одном конкретном аспекте способа по данному изобретению условия сушки выбирают так, чтобы регулировать морфологию частиц с целью повышения диспергируемости порошка. В частности, выбираются условия сушки так, чтобы частицы имели складчатость, по меньшей мере, 2. Складчатость есть мера скрученности (свернутости), при этом большее число указывает на большую неровность поверхности. В настоящее время полагают, что увеличение неровности поверхности, измеряемой складчатостью, приводит к снижению когезионной способности прилегающих частиц. Такое снижение поверхностного взаимодействия, в свою очередь, улучшает диспергируемость образующихся порошков. На складчатость частиц влияет как скорость сушки отдельных капель, так и состав растворяемых твердых веществ.
Капли сначала сушат с относительно высокой скоростью, что создает вязкий слой снаружи жидкой капли. По мере сушки вязкий слой уже неспособен течь с такой скоростью, с какой происходит усадка частиц по мере испарения растворителя, что приводит к поверхностному свертыванию частиц (образованию складок). Вязкость тягучего слоя связана с температурой стеклования материала уравнением WLF (уравнение Вильямса, Ландела, Ферри; Williams, Landel, Ferry), ссылка K.Alexander and C.J. King, Drying Technology, Vol. 3, No. 3, 1985. Перепад температур (температурный градиент) в зоне сушки нужно регулировать так, чтобы сушка частиц происходила достаточно быстро, чтобы на поверхности происходило сжатие и свертывание, но не так быстро, чтобы частица разрушалась.
Ещё в одном конкретном аспекте способа по данному изобретению высушенные частицы улавливаются из потока газа путем практически полного отделения всей продукции, полученной на стадии сушки. Было найдено, что соответствующее регулирование условий измельчения и сушки может дать сухой порошок, составляющий, по меньшей мере, 90% от массы частиц размером от 0,1 до 7 мк, более предпочтительно 95% размером от 0,4 до 5 мк, что позволяет уловить всю продукцию стадии сушки, и порошок можно использовать, не прибегая к сортировке продукта по размеру перед упаковкой. Собранный порошок затем можно использовать по любому из известных способов для приготовления порошкообразных лекарственных препаратов. Обычно часть порошкообразной продукции помещают в соответствующую тару, например в упаковку для стандартной дозы, применимую в ингаляторах для сухих порошков.
Ещё в одном конкретном аспекте способа по данному изобретению стадия улавливания порошка включает пропускание газового потока через сепаратор, при этом сепаратор отделяет, по меньшей мере, около 90 вес.% всех частиц с размером от 1 мк от газового потока. Сепаратор может представлять собой высокоэффективный циклонный уловитель, специально сконструированный и работающий в условиях, которые дают необходимую высокую степень улавливания сверхтонких частиц, получаемых по способу согласно данному изобретению. Или же сепаратор может содержать фильтрующие элементы, например фильтр на основе металлокерамического волокна, мембранный фильтр (например, рукавный фильтр) или тому подобное.
Способы по данному изобретению применимы для получения сухих порошков биологических макромолекулярных соединений, как правило таких соединений, которые пригодны для использования в фармации, т.е. в качестве лекарственных средств для лечения людей и животных. Биологические макромолекулярные соединения включают белки, полипептиды, олигопептиды, высокомолекулярные полисахариды (обычно имеющие молекулярный вес выше 2 kD), нуклеиновые кислоты и тому подобное. Конкретные биологические макромолекулярные соединения представлены ниже в таблице 1. Способ особенно пригоден для получения сухих порошков инсулина, который является полипептидным гормоном с молекулярным весом около 7,5 kD или выше. Порошки инсулина, полученные по данному изобретению, могут быть из разных источников, например, бычий инсулин, или могут быть получены методом рекомбинантной ДНК. Рекомбинантный инсулин может иметь аминокислотную последовательность, идентичную таковой природного человеческого инсулина, или может быть несколько модифицирован, сохраняя заданную активность инсулина.
Композиции по данному изобретению содержат диспергируемые порошки на основе макромолекулярных соединений, предназначенные для введения в лёгкие, т. е. для ингаляции больным в альвеолярные участки лёгких. Композиции содержат частицы со средним размером ниже 10 мк и складчатостью выше 2, предпочтительно выше 3, а иногда составляющей более 5, обычно находящейся в интервале от 2 до 6, предпочтительно в интервале от 3 до 6, а иногда в интервале от 4 до 6. Предпочтительно, чтобы содержание влаги в частицах композиции составляло менее 5 вес.%, более предпочтительно менее 3 вес.%, а обычно менее 2 вес.%. Складчатость можно измерять методом БЭТ или другими соответствующими методами определения поверхности частиц. Предпочтительно, чтобы 90% от веса композиций составляли частицы размером от 0,1 до 7 мк, более предпочтительно 95% в интервале от 0,4 до 4 мк. Композиции часто упаковывают в виде унифицированных доз, в которых терапевтически эффективное количество композиции находится в таре для стандартной дозы, например, прозрачная (блистерная) упаковка, желатиновая капсула или тому подобное.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой блок-схему, иллюстрирующую важнейшие отдельные операции способов по данному изобретению;
фиг. 2 - более подробную блок-схему, изображающую установку, применимую для осуществления процесса, являющегося примером способа по данному изобретению;
фиг. 3 - схематическое изображение предпочтительной форсунки для осуществления стадии распыления методом по данному изобретению;
фиг. 4 изображает аппарат, альтернативный изображенному на фиг. 2, для осуществления стадии улавливания способом по данному изобретению.
Примеры осуществления изобретения
Данное изобретение относится к способам получения композиций, содержащих ультратонкий сухой порошок биологических макромолекулярных соединений, предназначенных, прежде всего, для введения в лёгкие больных с различными терапевтическими или клиническими целями, при этом первый основной аспект изобретения относится к регулированию (контролю) характеристик порошков, которые повышают применимость порошков. Второй основной аспект данного изобретения относится к самим композициям, а также к упакованным композициям, особенно содержащим формы стандартных доз. Третий основной аспект данного изобретения связан с возможностью получать порошки с заданными характеристиками в масштабе, который может удовлетворить потребности рынка в данном лекарственном препарате.
Термин биологическое макромолекулярное соединение включает известные и будущие биологические соединения, обладающие терапевтической и другой полезной активностью. Биологические макромолекулярные соединения представляют собой белки, полипептиды, олигопетиды, нуклеиновые кислоты и относительно высокомолекулярные полисахариды, а способы по данному изобретению могут превращать такие соединения в ультратонкие сухие порошки с заданными характеристиками, особенно для введения в лёгкие. Некоторые примеры биологических макромолекулярных соединений, пригодных для получения в виде ультратонких сухих порошков в соответствии со способом по данному изобретению, представлены ниже в таблице 1. Такие биологические макромолекулярные соединения сначала растворяют или другим образом диспергируют в испаряемой жидкой среде, затем распыляют, сушат и улавливают в соответствии со способом по данному изобретению. Предпочтительные биологические макромолекулярные соединения включают инсулин, рецептор интерлейкина-1, паратиреоидный гормон (РТН-34), антитрипсин альфа-1, кальцитонин, низкомолекулярный гепарин, гепарин, интерферон и нуклеиновые кислоты. Подробно описанный пример приготовления композиций инсулина с применением способов по данному изобретению представлен ниже в экспериментальной части.
Таблица 1. Примеры лекарственных препаратов на основе биологических макромолекулярных соединений
Препарат Показания
Кальцитонин Профилактика остеопороза Болезнь Педжета Гиперкальциемия
Эритропоэтин (ЕРО) Анемия
Фактор IX Гемофилия В
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) Нейтропения
Гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) Приживление костного мозга/неэффективная трансплантация
Гормон роста Низкий рост Почечная недостаточность
Гепарин Свертывание крови Астма
Гепарин (низкомолекулярный) Свертывание крови
Инсулин Диабет типа I и типа II
Интерферон Альфа Гепатит В и С Лейкоз волосатых клеток Саркома Капоши
Интерферон Бета Рассеянный склероз
Интерферон Гамма Хронический гранулематоз
Интерлейкин-2 Рак почки
Лютенизирующего гормона высвобождающий гормон (LHRH) Рак предстательной железы Эндометриоз
Аналог соматостатина Злокачественные опухоли в пищеварительном тракте
Фолликулостимулирующий гормон (FSH) Фертильность
Амилин Диабет типа I
Цилиарный нейротрофический фактор Болезнь Лоу Герига
Гормона роста высвобождающий фактор (GRF) Низкий рост
Инсулиноподобный фактор роста Остеопороз Искусственное питание
Инсулинотропин Диабет типа II
Интерферон Бета Гепатит В и С
Интерферон Гамма Ревматоидный артрит
Антагонист рецептора интерлейкина-1 Ревматоидный артрит
Интерлейкин-3 Адъювант при химиотерапии
Интерлейкин-4 Иммунопарез
Интерлейкин-6 Тромбоцитопения
Макрофагальный колиниестимулирующий фактор (MCSF) Микоз Рак Холестеринемия
Фактор роста нервной ткани Заболевания переферической нервной системы
Паратгормон Остеопороз
Аналог соматостатина Стойкие диареи
Тимозин Альфа I Гепатит В и С
Ингибитор IIb/IIIa Нестабильная стенокардия
Антитрипсин Альфа-1 Кистозный фиброз
Антитело анти-RSV Респираторносинтициальный вирус
Трансмембранный регуляторный ген кистозного фиброза Кистозный фиброз
Дезоксирибонуклеаза (ДНКаза) Хронический бронхит
Бактерицидный повышающий проницаемость белок (BP-I) Респираторный дистресссиндром у взрослых
Антитело анти - CMV Вирус цитомегалии
Рецептор Интерлейкина-1 Астма
Антагонист рецептора интерлейкина-1 Астма
Термин ультратонкий сухой порошок означает порошкообразную композицию, состоящую из множества отдельных сухих частиц, имеющих представленные ниже характеристики. В частности, желательно, чтобы сухие частицы имели средний размер ниже 5 мк, более предпочтительно от 0,4 до 4 мк и наиболее предпочтительно от 0,4 до 3 мк. Средний размер частицы порошка определяется соответствующими методами как средний диаметр массы (MMD). Конкретный метод определения размеров порошка использует анализатор размера частиц с помощью осаждения в центрифуге (Horiba Сара 700). Порошки могут легко диспергироваться в приборе для ингаляции и, следовательно, вдыхаться больными так, что частицы могут проникать в альвеолярные участки лёгких.
Особое значение для данного изобретения представляет то, что композиции ультратонких сухих частиц, полученные этим методом, имеют такое распределение частиц по размеру, которое позволит им достигать участка альвеол лёгких с целью переноса в лёгкие систематически действующих белков. Такие композиции имеют то преимущество, что их можно вводить в виде стандартных доз и в других формах без дополнительной сортировки по размеру. Обычно ультратонкие сухие порошки имеют такое распределение по размеру, при котором, по меньшей мере, 90 вес.% порошка составляют частицы со средним размером в интервале от 0,1 мк до 7 мк, предпочтительно, по меньшей мере, 95% в интервале от 0,4 мк до 5 мк. Кроме того, желательно, чтобы при распределении по размеру избегалось избыточное количество частиц с очень малым средним диаметром, т.е. ниже 0,4 мк.
Напротив, известные порошки соединений с терапевтическим действием, которые вдыхают при лечении астмы и хронического бронхита, требуют более центрального введения в дыхательные пути (т.е. не в альвеолярные участки). Эти порошки можно получать в виде аэрозоля со значительно большим по размеру частиц распределением, когда средний диаметр находится между 3 и 10 мк. Порошки такого размера улавливаются легче с большим выходом в соответствующих распылительных осушителях, чем порошки с оптимальным размером частиц для переноса в лёгкие.
Термин сухой означает, что частицы порошка имеют такую влажность, что порошок является физически и химически устойчивым при хранении при комнатной температуре и легко диспергируется в ингаляторе, образуя аэрозоль. Обычно содержание влаги в частицах составляет ниже 10% по весу, обычно ниже 5 вес.%, предпочтительно ниже 5 вес.%, более предпочтительно ниже 2 вес.% и, по возможности, ниже, примерно 1 вес.% или ниже. Содержание влаги можно обычно регулировать условиями сушки, как более подробно описано ниже. В некоторых случаях, однако, для диспергирования биологических макромолекулярных соединений может применяться неводная среда, и тогда содержание воды может приближаться к нулю.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество, присутствующее в композиции, которое необходимо для обеспечения заданного уровня лекарственного средства у больного, находящегося на лечении, чтобы вызвать ожидаемую физиологическую реакцию. Это количество определяется для каждого лекарства последовательно, опытным путем. Термин физиологически эффективное количество означает, что количество, попадающее субъекту, даёт заданный паллиативный или лечебный эффект. Это количество является (конкретным) специфическим для каждого лекарства и его основная цель улучшить дозу.
Терапевтически эффективное количество активного фармацевтического средства меняется в композиции в зависимости от биологической активности применяемого биологического макромолекулярного соединения и количества, необходимого для одноразовой дозы. Так как нужные порошки диспергируются, наиболее предпочтительным является, чтобы их производили промышленно в виде стандартных доз таким образом, чтобы с ними легко было обращаться как при изготовлении, так и при употреблении. Это обычно означает, что стандартная доза должна составлять от, примерно, 0,5 мг до 15 мг общего количества вещества в сухой порошкообразной композиции, предпочтительно от 2 мг до 10 мг. Обычно количество макромолекулярного соединения в композиции составляет от, примерно, 0,05 вес.% до, примерно, 99,0 вес.%. Наиболее предпочтительные композиции содержат от примерно 0,2 вес.% до примерно 97,0 вес.% макромолекулярного соединения.
Фармацевтически приемлемый носитель можно, но не обязательно, вводить в частицы (или для увеличения объёма частиц) с целью обеспечить характеристики устойчивости, диспергируемости, консистенции и объёма, чтобы повысить однородность поступления композиции в лёгкие больного, которому это необходимо. Термин фармацевтически приемлемый носитель означает, что носитель, который вводится в лёгкие, не оказывает значительного вредного токсического воздействия на лёгкие. Количественно это может составлять от, примерно, 0,05 вес.% до примерно 99,5 вес.% в зависимости от активности применяемого лекарства. Предпочтительно применение от примерно 5 до примерно 95 вес.%.
Такие фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой один или сочетание двух или более фармацевтических наполнителей, но обычно не должны практически содержать никаких веществ, способствующих проницаемости. Вещества, способствующие проницаемости представляют собой поверхностно-активные вещества, которые промотируют проникновение лекарства через слизистую мембрану или выстилку и предназначены для интраназального, интраректального и/или интравагинального введения рецептур. Примеры веществ, способствующих проницаемости, включают соли желчных кислот, например таурохолат, гликохолат, дезоксихолат; фузидаты, например тауродегидрофузидат; и биосовместимые детергенты, например Tween, Laureth-9 и тому подобное. Применение усилителей проницаемости в рецептурах для лёгких, как правило, нежелательно, так как на гемато-эпителиальный барьер в лёгких такие поверхностно-активные вещества оказывают вредное воздействие. Сухие порошкообразные композиции по данному изобретению легко всасываются в лёгкие, так что нет необходимости использовать усилители проницаемости.
Типы фармацевтических наполнителей, которые применимы в качестве носителей по данному изобретению, включают стабилизаторы, например, сывороточный альбумин человека (HSA), наполнители, такие как углеводы, аминокислоты и полипептиды; регуляторы рН и буферы; соли, например хлористый натрий; и тому подобное. Эти носители могут быть кристаллическими или аморфными, а могут являться их смесью.
Было найдено, что HSA является наиболее ценным носителем в данном случае, так как он обеспечивает повышенную диспергируемость. Наполнители, которые могут объединяться с порошками по данному изобретению, включают совместимые углеводы, полипептиды, аминокислоты или их сочетание. Соответствующие углеводы включают моносахариды, например, галактозу, D-маннозу, сорбозу и тому подобное; дисахариды, например, лактозу, трегалозу и тому подобное; циклодекстрины, например, 2гидроксипропил- -циклодекстрин; и полисахариды, такие как рафиноза, мальтодекстрины, декстраны и тому подобное; альдиты, такие как маннит, ксилит и тому подобное. Предпочтительная группа углеводов включает лактозу, трегалозу, рафинозу, мальтодекстрины и маннит. Соответствующие полипептиды включают аспартам. Аминокислоты включают аланин и глицин, причем глицин предпочтителен.
Добавки, которые являются минорными компонентами композиции по данному изобретению, могут быть включены для повышения конформационной устойчивости во время распылительной сушки и для улучшения диспергируемости порошка. Эти добавки включают гидрофобные аминокислоты, такие как триптофан, тирозин, лейцин, фенилаланин и тому подобное.
Соответствующие регуляторы рН или буферы включают органические соли, полученные из органических кислот и оснований, такие как цитрат натрия, аскорбат натрия и тому подобное; цитрат натрия предпочтителен.
Было найдено, что способами по данному изобретению получаются частицы, способные диспергироваться и, дополнительно, устойчивые к агломерации и нежелательному уплотнению при обработке и упаковке. Было найдено, что конкретной характеристикой, непосредственно связанной с такой повышенной диспергируемостью и особенностями обработки, является складчатость продукта. Складчатость представляет собой отношение удельной поверхности (измеренной методом БЭТ, методом молекулярной адсорбции поверхности или другим соответствующим методом) и площади поверхности, вычисленной исходя из распределения частиц по размеру (что определяется с помощью осаждения частиц по размеру центрифугированием на анализаторе Horiba Сара 700) и плотности частиц (измеряют пикнометром), при этом исходят из предположения, что имеются непористые сферические частицы. Если известно, что частицы, в целом, имеют узловатые очертания, как в случае распылительной сушки, складчатость является мерой степени образования витков или скручивания поверхности. Это для порошков, полученных по данному изобретению, можно проверить с помощью метода SEM (сканирующая электронная микроскопия). Складчатость, равная 1 показывает, что поверхность частицы сферическая и непористая. Значения складчатости более 1 указывают, что поверхность частицы неоднородна и, по меньшей мере, немного свернута, при этом большие величины цифр указывают на более высокую степень неоднородности. Для порошков по данному изобретению было найдено, что частицы предпочтительно имеют складчатость, по меньшей мере, 2, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 и, как правило, в пределах от 3 до 6 и более предпочтительно в интервале от 4 до 6.
Формы стандартных доз для введения в лёгкие диспергируемого сухого порошка на основе биологических макромолекулярных соединений представляют собой стандартную упаковку, содержащую сухой порошок, как описано выше. Порошок помещают в соответствующую тару (емкость) для дозы в количестве, достаточном для обеспечения больного стандартной дозой лекарства. Емкость для дозы должна быть такой, чтобы её можно было поместить внутрь соответствующего ингалятора, чтобы обеспечить аэрозолизацию сухой композицией порошка с помощью диспергирования в токе газа с образованием аэрозоля, и последующий захват полученного таким образом аэрозоля в камере с мундштуком (наконечником), который больной, нуждающийся в лечении, подносит ко рту. Такая ёмкость для дозировки включает любой контейнер, заключающий в себе соединение, известное в технике, например, желатиновые или пластиковые капсулы с удаляемой частью, что позволяет направить ток газа (например, воздуха) в контейнер, чтобы диспергировать композицию сухого порошка. Примеры таких контейнеров представлены в патентах США 4,227,522, 4,192,309, и 4,105,027. Соответствующие контейнеры также включают таковые, которые используют в соединении с порошковым ингалятором (Glaxo) Глаксо марки Ventolin Rotohaler или с порошковым ингалятором Физона (Fison) марки Spinhaler. Другой соответствующий одноразовый контейнер, который создаёт надёжную преграду от влаги, получают из слоистого материала алюминиевая фольга-пластик. Порошок на лекарственной основе заполняет по весу или по объему в вакууме формуемую фольгу, герметически заплавляемую с покрытием слоистым материалом фольга-пластик. Такой контейнер для применения с порошковым ингалятором описан в патенте США 4,778,054 и применяется с Glaxo Diskhaler® (патенты США 4,627,432; 4,811,731; и 5,035,237). Предпочтительными ингаляторами (для) сухого порошка являются описанные в WO 96/09085.
Теперь, что касается фиг. 1, то способы получения диспергируемых сухих порошков биологических макромолекулярных соединений по данному изобретению содержат операцию распыления 10, при которой образуются капли жидкой среды, которые осушаются в операции сушки 20. Капли при высушивании образуют отдельные частицы, которые формируют сухие порошкообразные композиции, отделяемые на стадии улавливания 30. Каждая из этих отдельных операций описана ниже более подробно.
В процессе распыления 10 может использоваться любой из различных соответствующих видов распылителей. Процесс распыления (измельчения) повышает площадь поверхности исходной жидкости. Это требует повышения поверхностной энергии жидкости, величина которой прямо пропорциональна увеличению площади, которая, в свою очередь, обратно пропорциональна квадрату диаметра капель. Источник этого увеличения энергии зависит от типа используемого распылителя. Можно использовать любой распылитель (измельчитель) (центробежный, звуковой, пневматический, двухпоточный), способный давать капли со средним диаметром менее 11 мк. Предпочтительно для целей данного изобретения исполь15 зовать двухпоточные распылители, в которых жидкостная среда выходит через форсунку одновременно с выпускаемым под высоким давлением газом. Особенно предпочтительно применение двухпоточных распылительных форсунок, как описано ниже более подробно, способных образовывать капли со средним диаметром ниже 10 мк.
Газом, используемым для распыления, обычно является воздух, который фильтруют или по-другому очищают для удаления макрочастиц и других загрязнений. Или же можно использовать другие газы, например азот. Газраспылитель подают, нагнетая через распылительную форсунку, обычно до давления выше 25 psig (172,37 кПа), предпочтительнее выше 50 psig (344,74 кПа). Хотя скорость тока распыляющего газа обычно ограничена скоростью звука, более высокое давление на выходе приводит к повышенной плотности газа-распылителя. Такая повышенная плотность газараспылителя, как было найдено, уменьшает размер капель, образующихся в процессе распыления. Меньший размер капель, в свою очередь, приводит к меньшему размеру частиц. Условия распыления, включая скорость тока распыляющего газа, давление распыляющего газа, скорость тока жидкости и тому подобное, контролируются с целью получить капли жидкости со средним размером ниже 11 мк, что определяется с помощью доплеровского измерителя радиальной скорости фазы. При определении предпочтительной конструкции распылителя и условий процесса измеряют непосредственно распределение по размеру капель аэрозоля жидкости, применяя доплеровский фазовый анализатор размера частиц Aerometric. Распределение по размеру капель можно рассчитать по измеренному распределению по размеру частиц (Horiba Сара 700) и плотности частиц. Результаты этих двух методов хорошо согласуются друг с другом. Предпочтительно, чтобы распылённые капли имели средний диаметр в интервале от 5 мк до 11 мк, более предпочтительно от 6 мк до 8 мк. Отношение массового расхода газ:жидкость, предпочтительно, сохраняется выше 5, более предпочтительно, в интервале от 8 до 10. Регулирование соотношения массового расхода газ: жидкость в этих интервалах особенно важно для регулирования размера капель.
Ранее обычно полагали, что соответствующее оборудование распылительных сушилок не пригодно для очень мелких капель (11 мк), применяемых по данному изобретению. См., например, Masters, Handbook of Spray Drying, 4th ed., Wiley and Sons 1985. Найдено, однако, что, используя двухпоточные форсунки с параметрами, указанными выше, можно надёжно получать капли аэрозоля с размерами в заданном интервале.
Жидкостная среда может быть раствором, суспензией или другим видом диспергированного биологического макромолекулярного соединения в соответствующем жидкостном носителе. Предпочтительно, чтобы биологическое макромолекулярное соединение присутствовало в виде раствора в жидком растворителе в сочетании, фармацевтически приемлемом, и чтобы жидкостный носитель представлял собой воду. Возможно, однако, использовать другие жидкие растворители, такие как органические жидкости, этанол и тому подобное. Общее количество растворённых твёрдых веществ (включая макромолекулярные соединения и другие носители, наполнители и т.п., которые могут присутствовать в конечных высушенных частицах) может быть в широком интервале концентраций, обычно от 0,1 вес.% до 10 вес.%. Обычно, однако, желательно максимизировать концентрацию твердых веществ, при которой образуются частицы в интервале размеров, пригодном для ингаляции и заданными характеристиками диспергируемости; обычно интервалы концентрации твёрдых веществ составляют от 0,5 до 10%, предпочтительно от 1,0 до 5%. Жидкостные среды, содержащие биологические макромолекулярные соединения в относительно низких концентрациях, дают высушенные частицы с относительно малыми диаметрами, как более подробно описано ниже.
Далее осуществляется процесс сушки 20 с целью испарить жидкость из капель, образованных в процессе распыления 10. Обычно сушка требует подачи энергии каплям, как правило, смешиванием капель с горячим газом, что вызывает испарение воды или другой жидкости. Предпочтительно, чтобы перемешивание происходило в распылительной сушилке или эквивалентной ей камере, куда подается поток горячего воздуха. Предпочтительно, чтобы поток горячего газа поступал прямоточно-параллельно с распыляемой жидкостью, но можно также применять противоточные сушилки, перекрестные и с другими видами направлений потоков.
Процесс сушки регулируют с целью получить высушенные частицы с конкретными характеристиками, например, складчатость выше 2, как обсуждалось выше. Значения складчатости выше 2 можно получить, регулируя скорость сушки так, чтобы на поверхности капли быстро образовывался слой вязкой жидкости. Далее скорость сушки должна быть достаточно быстрой, чтобы влага удалялась через внешний слой, приводя к разрушению и свертыванию внешнего слоя, что дает в высшей степени неоднородную поверхность. Сушка, однако, не должна быть слишком быстрой, чтобы образовывались трещины во внешнем слое. Скорость сушки можно регулировать разными способами, включая распределение частиц по размеру, температуру газа на входе, температуру газа на выходе, температуру капель жидкости на входе, способ смешения распыляемого материала и горячего газа-осушителя. Предпочтительно, чтобы температура осушающего газового потока была на входе, по меньшей мере, 90°С, более предпочтительно, чтобы находилась в представленных выше интервалах. Температура на выходе, по меньшей мере, составляет 70°С, предпочтительны интервалы, представленные выше. Газом-осушителем обычно является воздух, который либо фильтруют, либо другим образом очищают от макрочастиц и других примесей. Воздух перемещается в системе с помощью соответствующих вентиляторов или компрессоров.
Процесс отделения 30 выбирают так, чтобы достичь высокой эффективности улавливания ультратонких частиц, получаемых на стадии сушки 20. Могут быть выбраны подходящие способы разделения, хотя в некоторых случаях их можно модифицировать, чтобы гарантировать улавливание субмикронных частиц. В варианте воплощения данного изобретения отделения достигают с помощью фильтра, например, мембранного (рукавный фильтр), фильтр с металлокерамическим волокном и тому подобное. Или же, а часто и предпочтительно, сепарации достигают с помощью циклонов, хотя обычно желательно высокоэнергетическое разделение, чтобы гарантировать эффективное улавливание субмикронных частиц. Операцией разделения достигается эффективность улавливания, по меньшей мере, 80% всех частиц со средним размером более 1 мк, предпочтительно выше 90% и еще более предпочтительно, выше 95%.
В некоторых случаях циклонные сепараторы могут применяться для отделения очень тонких частиц, например 0,1 мк, от конечных уловленных частиц. Параметры работы циклонов можно выбрать так, чтобы апроксимировать частоту отсечки (среза фильтра), когда частицы более примерно 0,1 мк улавливаются, тогда как частицы ниже 0,1 мк уносятся в вытяжное устройство. Присутствие частиц менее 0,1 мк в порошке для введения в лёгкие нежелательно, так как они обычно не оседают на альвеолярных участках лёгких, а наоборот, выдыхаются (ими).
Особым преимуществом способа по данному изобретению является то, что все частицы, полученные на стадии сушки и отделённые на стадии улавливания, можно использовать для упаковки в нужную фармацевтическую емкость без дополнительного разделения или сортировки частиц по заданным размерам частиц. Это есть результат сочетания условий распыления и сушки, которые дают ультратонкую сухую порошкообразную композицию, содержащую отдельные частицы с размером, желательным для введения в лёгкие. Таким образом, на стадии отделения (улавливания) 30 требуется только отделить частицы от потока газа-осушителя (с частотой отсечки, по возможности, 0,4 мк), при этом достигается настолько высокая степень улавливания, насколько вообще возможно, так как практически весь уловленный материал пригоден для применения в фармацевтических составах.
Что касается фиг. 2, то на ней показан примерный технологический маршрут, по которому осуществляется способ по данному изобретению. Диаграмма технологического маршрута процесса включает распылительную сушилку 50, которая может быть промышленной распылительной сушилкой (адаптированной для работы по способу данного изобретения), например, такой, какую поставляют Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company и др. В распылительную сушилку раствор жидкостной среды (исходный раствор), описанный выше, подается насосом 52 через фильтр 54 и подводящий трубопровод 56. Проводящий трубопровод 56 соединён с двухпоточной распылительной форсункой 57, как описано ниже, фиг. 3. Распылитель-воздух подаётся компрессором 58 через фильтр 60, трубопровод 62 в форсунку 57. Воздух-осушитель также подаётся в распылительную сушилку 50 через воздухонагреватель 65 и фильтр 66.
Высушенные частицы из распылительной сушилки 50 уносятся током воздуха по трубе 70 к кожуху фильтра. В кожухе фильтра 72 помещается множество внутренних фильтрующих элементов 74, которые могут представлять собой рукавные фильтры или фильтры с металлокерамическим волокном, например, фильтры с металлокерамическим волокном на основе нержавеющей стали типа, описанного в Smale, Manufacturing Chemist, p. 29, April 1992. Альтернативные фильтрующие средства включают рукавные фильтры, тканевые фильтры и патронные фильтры. Во всех случаях газовый поток, несущий высушенные частицы, попадает в сепаратор 72, и газ-носитель проходит через фильтрующие элементы. Проход высушенных частиц, однако, блокируется фильтрующими элементами, и высушенные частицы под действием силы тяжести падают на дно корпуса 72, где они улавливаются в сборнике 76 (емкости). Сборник 76 можно периодически снимать и заменять, а сухой порошок в сборнике используется для упаковки в виде стандартной дозы или других форм. Газ-носитель проходит вверху корпуса сепаратора 72 через трубопровод 80 и вытяжной вентилятор 84. Фильтры 82 собирают все частицы, которые по недосмотру могут пройти через фильтрующие устройства 74. Имеется источник газа высокого давления 90 для того, чтобы периодически пускать пульсирующий воздушный противоток через фильтрующие средства 74. Такой пульсирующий воздушный поток в обратном направлении извлекает частицы, прилипшие к внутренней стороне фильтрующей поверхности, предотвращая спекание. Пример установки для получения порошка инсулина по способу данного изобретения и применения технологического маршрута в соот19 ветствии с фиг. 2 представлен ниже в экспериментальной части.
Что касается фиг. 3, то на ней иллюстрируется двухпоточная форсунка. Трубопровод 56 включает внутренний трубопровод 100 и внешний трубопровод 102. По внутреннему трубопроводу 100 идет раствор, и этот трубопровод оканчивается отверстием 104 с диаметром в интервале от 0,015 дюйма (0,38 мм) до 0,075 дюйма (1,9 мм), предпочтительно от 0,025 дюйма (0,64 мм) до 0,05 дюйма (1,27 мм), в зависимости от скорости тока жидкости. Внешний трубопровод 102 расположен коаксиально по отношению к внутреннему трубопроводу 100 и несет распыляющий газ из трубопровода 62. Трубопровод 62 оканчивается отверстием 110, концентрическим относительно отверстия 104 в трубопроводе 100. Диаметр отверстия 110 обычно больше, чем таковой отверстия 104 и, как правило, имеет площадь поперечного сечения, достаточную для того, чтобы получать воздушный поток с заданной скоростью при заданном давлении вверху по движению потока.
По возможности, распылительная форсунка снабжена охлаждающей рубашкой 120 (или она может быть между распыляющим газом и подаваемым раствором) для того, чтобы поддерживать относительно низкую температуру подаваемого раствора, когда он поступает в распылительную сушилку 50. В охлаждающей рубашке 120 обычно пропускается холодная вода с температурой и в количестве, достаточном, чтобы поддержать температуру раствора более низкую, чем та, при которой может разрушаться биологическое макромолекулярное соединение, обычно от 4 до 45°С. Охлаждение обычно необходимо только в случае чувствительных к нагреву макромолекулярных соединений. Более высокие температуры подаваемого раствора приводят к более низкой вязкости, а более низкая вязкость может уменьшить размер капли, образующейся на стадии распыления.
Что касается фиг. 4, то в качестве альтернативы применению разделительного фильтра 72, проиллюстрированного фиг. 2, процесс улавливания может осуществляться в циклоне 150. Высушенные частицы поступают в циклон 150 через трубопровод 70, и газ-носитель проходит вверх через трубопровод 80, аналогично тому, что показано на фиг. 2. Циклон 150 конструируют и используют так, чтобы гарантировать высокую эффективность улавливания ультратонких частиц, полученных способом по данному изобретению. Применение циклона приводит к тому, что часть слишком мелких частиц уносится через верхний выпуск 80. Так как в некоторых случаях это может быть нежелательно, можно провести дополнительное улавливание, чтобы удалить частицы, слишком маленькие, чтобы попасть в альвеолярные участки лёгких, например, ниже 7 мк.
Следующие примеры предлагаются с целью иллюстрации, но не с целью ограничения объема изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1.
Используется конструкция устройства для распылительной сушки, показанная на фиг. 2 и
4. В течение цикла обрабатывается в целом 20 литров раствора. Суммарно раствор содержит 250 г (1,25 вес.%) твёрдых веществ, 20% из которых составляет инсулин. Остальные твёрдые вещества представляют собой смесь маннита, цитрата натрия и глицина. Раствор подают в распылитель при 4°С и со скоростью примерно 44 мл/мин, используя шланговый насос Watson Marlow и силиконовый шланг. ПИД-регулирование действительной скорости подачи осуществляется с помощью обводного трубопровода, в качестве контролируемой переменной используют температуру на выходе. Температура воды, циркулирующей в рубашке, регулирующей температуру в распылителе, составляет 4°С. Ток распыляющего воздуха регулируют и замеряют с помощью игольчатого вентиля и стеклянного ротаметра при 12 фут3/мин (340 дм3/мин) и 38 psig (262 кПа). Как воздушный, так и жидкостной потоки непосредственно перед попаданием в распылитель проходят через фильтры тонкой очистки (Millipak 60 и Millipore Wafergard II F-40, встроенный в систему (In line) газовый фильтр). Порошок улавливают в высокоэффективном циклоне, работающем с перепадом давления 55 дюймов водяного столба (1397 мм Н2О). Скорость потока воздушного осушителя регулируют АС-системой контроля скорости на приводном двигателе вентилятора, устанавливая при 100 scfm (фут3/мин; 2831.7 3дм /мин) и измеряют производительностью вентилятора, используя (измерительную) диафрагму и дифференциальный преобразователь давления. Температуру осушающего воздуха поддерживают (регулируют) 130°С с помощью системыПИД на нагревателе на 7,5 Квт. Всего 225 г порошка получено в четырех отдельных коллекторах, т.е. общий выход равен 90%. Порошок в каждом коллекторе анализируют, как показано в таблице 2.
Таблица 2
Характеристика /Способ Единицы Коллектор 1 Коллектор 2 Коллектор 3 Коллектор 4
Влажность Карл Фишер Н2О % вес. 3,4% 2,8 % 2,8% 3,0 %
Размер частиц, Horiba Сага MMD %<5 1,8 мк 1,4 мк 1,6 МК 1,4 мк
700 микрон 100 100 100 100
Размер частиц аэрозоля Каскадный импактор MMAD 3,3 мк 68 % ND ND ND
Эффективность дозы Ингалятор гравиметрический % ± SD 83 ± 3 84 ± 5 84 ±4 81 ± 6
Площадь поверхности мг/г 11,3 11,7 ND ND
Складчатость 3,8 3,9 ND ND
Пример 2.
Обрабатывают в целом 2,4 л раствора. Раствор содержит в целом 100 г (4,0 вес.%) твёрдых веществ, 20% из которых составляет инсулин. Остальные твёрдые вещества представляют собой смесь маннита, цитрата аммония и глицина.
Распылительный осушитель, примененный в примере 1, используют в этом эксперименте. Раствор подают в распылитель при 4°С со скоростью, изменяющейся в зависимости от температуры на выходе с помощью шлангового насоса Watson Marlow и силиконового шланга. Действительную скорость подачи регулируют с помощью системы ПИД, используя в качестве контрольной переменной температуру на выходе распылительного осушителя. В рубашке, регулирующей температуру в распылителе, циркулирует вода при 45°С. Ток воздуха в распылителе регулируют и измеряют с помощью игольчатого вентиля и стеклянного ротаметра
Таблица 3
Характеристика/ Способ Единицы Коллектор 1 Воздух на входе 70°С Коллектор 2 Воздух на входе 75°С Коллектор 3 Воздух на входе 80°С
Влажность Карл Фишер Н2О % вес. 2,28 2,02 1,63
Размер частиц, MMD 2,41 мк 2,69 мк 2,43 мк
Horiba Сага 700 %<5 микрон 100 82,3 100
Эффективность введенной дозы % ± SD 71 ± 3 73 ± 3 71 ±2
Средняя площадь поверхности Микрометр. Gemini. мг ± SD 6,76 ± 19 6 ± 02 8,07 ± 12
Складчатость 3,6 3,9 3,8
Пример 3.
Распылительную сушилку изменяют с помощью пылеуловительной камеры с рукавными фильтрами, снабжёнными фильтрующими элементами из металлокерамического волокна (Fairey Microfiltrex). Конструкция изображена на фиг. 2.
Общее количество 8 л раствора обрабатывают за инсулиновый цикл. Раствор в сумме содержит 100 г (1,25 вес.%) твёрдых веществ, 20% из которых составляет инсулин. Остальное представляет собой смесь маннита, цитрата натрия и глицина. Раствор подают в распылитель при 4°С со скоростью 55 мл/мин с помощью при 13,8 фут3/мин (391 дм3/мин) и 70 psig (482,63 кПа). Как воздушный, так и жидкостной поток проходят через фильтры тонкой очистки непосредственно перед входом в распылитель (Millipak 60 и встроенный в систему (In line) газовый фильтр Millipore Wafergard II F-40). Скорость тока газа регулируют АС-системой контроля скорости на приводном двигателе вентилятора, устанавливая при 95 фут3/мин (2690,10 дм3/мин), и измеряют производительностью вентилятора, используя (измерительную) диафрагму и дифференциальный преобразователь давления. Температуру осушающего воздуха регулируют, устанавливая при 150°С подрегулированием системы-ПИД на нагревателе на 7,5 Квт. Температура воздуха-осушителя меняется от 70, 75 и 80°С. Коллекторы порошка заменяют при каждом изменении температуры. Порошок в каждом коллекторе анализируют, как показано в таблице 3.
шлангового насоса Watson Marlow и силиконового шланга. Температуру воды, циркулирующей в рубашке испарителя, регулирующей в нем температурный режим, поддерживают 4°С. Ток воздуха в распылителе регулируют и измеряют с помощью игольчатого вентиля и стеклянного ротаметра, поддерживая при 12 фут3/ мин (339,8 дм3/мин) и 42 psig (фунт-сила/дюйм2; 289.6 кПа). Как поток газа, так и жидкостной поток пропускают через фильтры тонкой очистки непосредственно перед поступлением в испаритель (Millipak 60 и встроенный в систему (In line) газовый фильтр Millipore Wafergard II F40). Скорость тока воздуха-осушителя устанав23 ливают с помощью АС-системы контроля скорости на приводном двигателе вентилятора, устанавливая при 100 фут3/мин ( 2832 дм3/мин) и измеряют производительностью вентилятора с помощью (измерительной) диафрагмы и дифференциального преобразователя давления. Температуру осушающего воздуха регулировкой устанавливают при 145°С на нагревателе Niro 7,5 кВт. Улавливание частиц происходит в модифицированной самоочищающейся камере Pacific Engineering (Anaheim, СА) (пылеуловительная камера с рукавными фильтрами или кожух фильтра). Пылеуловительную камеру помещают в корпус и модифицируют так, чтобы менять число фильтров. Кожух и фабричные фильтры заменяют двумя фильтрами Fairey Microfiltrex (Hampshire, UK) с металлокерамическим волокном. Обратная импульсная система (очистка камеры противотоком с помощью сжатого воздуха) фильтрующих элементов помещается в верхней части камеры с целью повысить извлечение. Импульсы длятся менее одной секунды каждые 20 с. Пульсирующее давление составляет 100 psig (фунт/дюйм2; 689,5 кПа). Порошок падает на дно камеры под действием силы тяжести и механических средств (встряхивание). Порошок в коллекторе анализируют, как показано в таблице 4.
Таблица 4
Характеристика/ Способ Единицы Коллектор
Влажность Карл Фишер Н2О % вес. 4,8%
Размер частиц, Horiba Сага MMD 1,34 мк
700 %<5 микрон 100%
%<1,4 микрон 62%
%<1,0 микрон 44%
Эффективность для введения дозы Прибор для сухого порошка %± SD 73 ±2
Хотя представленное выше изобретение описано достаточно подробно с помощью иллюстраций и на примерах, надо отдавать ясный отчет, что определённые изменения и модификации могут быть предприняты в объеме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения диспергируемых сухих порошков биологических макромолекулярных соединений, заключающийся в получении способной испаряться жидкой среды с заданной концентрацией макромолекулярного соединения и наполнителей;
    распылении жидкой среды в условиях, выбранных с целью образования капель со средним размером, меньшим заданного максимума;
    сушке капель в условиях, выбранных с целью образования диспергируемых частиц композиционного материала, содержащего биологические макромолекулярные соединения, при этом влажность указанных частиц ниже заданного содержания влаги; и улавливании частиц с высоким выходом.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что общее содержание твёрдых веществ в жидкой среде составляет менее 10 вес.%.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что концентрация макромолекулярного соединения составляет от 1% до 5 вес.%.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что жидкая среда представляет собой водную среду.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что максимальный средний размер капель составляет 11 мк.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что стадия распыления заключается в продувании жидкой среды и тока газа-распылителя через двухпоточное сопло с заданным соотношением массового расхода газ:жидкость.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что соотношение массового расхода газ:жидкость выше 5.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что жидкостное сопло имеет диаметр выходного отверстия в интервале от 0,015 дюйма (0,38 мм) до 0,075 дюйма (1,9 мм), а давление воздушного потока на выходе из сопла поддерживается выше 25 фунтов/дюйм2 (172,37 пКа).
  9. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что капли высыхают, образуя частицы, содержащие менее 10 вес.% влаги.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что стадия сушки представляет собой продувку капель в токе горячего газа.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что капли продувают одновременно с потоком газа, причем температура потока газа составляет на входе более 90°С.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что поток газа имеет на входе температуру выше 90°С, а на выходе выше 50°С.
  13. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что капли сушат в условиях, выбранных так, чтобы получить частицы со складчатостью, измеряемой с помощью воздухопроницаемости, превышающей 2.
  14. 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии сушки получают порошок с содержанием, по меньшей мере, 90 вес.% частиц с размером в интервале от 0,4 до 5 мк, а на стадии улавливания частиц происходит практически полное отделение от газового потока частиц после стадии сушки.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что дополнительно включает упаковку порции отделяемых частиц в тару, при этом частицы перед упаковкой не сортируют по размеру.
  16. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что порцию упаковывают в тару для стандартной дозы.
  17. 17. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия улавливания частиц представляет собой пропускание практически всего газового потока через отделитель, который отделяет, по мень25 шей мере, около 90 вес.% всех частиц размером более 1 мк от указанного потока газа.
  18. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что отделитель представляет собой фильтр с металлокерамическим волокном.
  19. 19. Способ по п.17, отличающийся тем, что отделитель представляет собой рукавный фильтр, патронный фильтр или тканевый фильтр.
  20. 20. Способ по п.17, отличающийся тем, что отделитель представляет собой высокоэффективный циклонный уловитель.
  21. 21. Способ по п.1, отличающийся тем, что макромолекулярное соединение выбирается из списка макромолекулярных соединений, представленных в таблице 1.
  22. 22. Композиция на основе макромолекулярного соединения, получаемая способом по п.1.
  23. 23. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения для ингаляции в альвеолярные участки лёгких, отличающаяся тем, что она содержит частицы со средним размером ниже 5 мк и складчатостью, измеряемой с помощью воздухопроницаемости, выше 2.
  24. 24. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения по п.23, отличающаяся тем, что макромолекулярное соединение представляет собой белок, нуклеиновую кислоту или высокомолекулярный полисахарид.
  25. 25. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения по п.24, отличающаяся тем, что макромолекулярное соединение представляет собой белок, выбранный из группы, состоящей из белков, представленных в таблице 1.
  26. 26. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения по п.25, отличающаяся тем, что белок представляет собой инсулин.
  27. 27. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения по п.23, отличающаяся тем, что частицы дополнительно содержат фармацевтический носитель.
  28. 28. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения по п.23, отличающаяся тем, что содержание влаги в частицах составляет менее 10 вес.%.
  29. 29. Диспергируемая композиция на основе макромолекулярного соединения по п.23, отличающаяся тем, что в ней более 90 вес.% составляют частицы с размером в интервале от 0,1 до 7 мк.
  30. 30. Стандартная доза макромолекулярного соединения, представляющая собой емкость с содержащейся в ней стандартной дозой композиции на основе макромолекулярного соединения по п.23.
EA199800983A 1996-05-08 1997-05-07 Диспергируемые композиции на основе макромолекулярных соединений EA000956B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/644,681 US6051256A (en) 1994-03-07 1996-05-08 Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
PCT/US1997/007779 WO1997041833A1 (en) 1996-05-08 1997-05-07 Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800983A1 EA199800983A1 (ru) 1999-04-29
EA000956B1 true EA000956B1 (ru) 2000-08-28

Family

ID=24585923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800983A EA000956B1 (ru) 1996-05-08 1997-05-07 Диспергируемые композиции на основе макромолекулярных соединений

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6051256A (ru)
EP (1) EP0948317A4 (ru)
JP (2) JP2000510471A (ru)
CN (1) CN1138531C (ru)
AP (1) AP987A (ru)
AU (1) AU730059B2 (ru)
BG (1) BG64113B1 (ru)
BR (1) BR9709057A (ru)
CA (1) CA2253393C (ru)
CZ (1) CZ295644B6 (ru)
EA (1) EA000956B1 (ru)
EE (1) EE03591B1 (ru)
GE (1) GEP20012345B (ru)
HK (1) HK1020319A1 (ru)
IL (1) IL126754A (ru)
IS (1) IS4879A (ru)
LT (1) LT4553B (ru)
LV (1) LV12231B (ru)
NO (1) NO985196L (ru)
NZ (1) NZ332480A (ru)
OA (1) OA10914A (ru)
PL (1) PL190732B1 (ru)
RO (1) RO118523B1 (ru)
SI (1) SI9720031A (ru)
SK (1) SK285400B6 (ru)
TR (1) TR199802247T2 (ru)
TW (1) TW550089B (ru)
UA (1) UA65538C2 (ru)
WO (1) WO1997041833A1 (ru)
YU (1) YU49206B (ru)

Families Citing this family (359)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
BR9307141A (pt) * 1992-09-29 1999-03-30 Inhale Therapeutic Syst Processo para a liberação sistência pulsátil de um fragmento ativo de hormônio de paratiróide (PTH) para um hospedeiro mamífero e para um paciente e composição farmacêutica
US7448375B2 (en) * 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
ATE264096T1 (de) 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
AU696387B2 (en) * 1994-05-18 1998-09-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
ATE238043T1 (de) 1994-12-22 2003-05-15 Astrazeneca Ab Parathyroidhormon pth enthaltende therapeutische zubereitung zur inhalation
MY131733A (en) 1994-12-22 2007-08-30 Astra Ab Aerosol drug formulations
US6165463A (en) * 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6019968A (en) * 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
ATE212220T1 (de) 1996-01-24 2002-02-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen
US6503480B1 (en) * 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
KR20010022007A (ko) * 1997-07-18 2001-03-15 추후보정 생물학적 활성 물질의 서방용 생분해성 마크로머
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
WO1999055310A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them
TW581681B (en) 1998-02-20 2004-04-01 Nektar Therapeutics Liquid crystal forms of cyclosporin
WO1999055362A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Genentech, Inc. Spray dried formulations of igf-i
US6284282B1 (en) 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
GB9810559D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for particle formation
US6451349B1 (en) * 1998-08-19 2002-09-17 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-drying process for the preparation of microparticles
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
DE60026982T2 (de) * 1999-04-05 2006-11-16 Mannkind Corp., Danbury Verfahren zur bildung von feinem pulver
WO2000061178A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
US7112341B1 (en) 1999-04-13 2006-09-26 Nektar Therapeutics Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
JP4874483B2 (ja) 1999-06-09 2012-02-15 ロバート イー． シーバース 超臨界流体補助ネブライゼーション及びバブル乾燥
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
WO2001000654A2 (en) * 1999-06-29 2001-01-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
MXPA01013168A (es) * 1999-06-30 2002-07-30 Inhale Therapeutic Syst Proceso de secado por rocio para preparar polvos secos.
EP1074248A1 (en) * 1999-07-08 2001-02-07 Arnold Hilgers Delivery system for biological material
ITMI991582A1 (it) * 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
HU229310B1 (en) 1999-10-29 2013-10-28 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
US7507687B2 (en) * 2000-03-22 2009-03-24 Cabot Corporation Electrocatalyst powders, methods for producing powder and devices fabricated from same
US20030003057A1 (en) * 2000-07-07 2003-01-02 Jeffry Weers Methods for administering leuprolide by inhalation
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
MXPA02001323A (es) * 2000-05-10 2004-07-16 Alliance Pharma Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco.
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
AU2001277230A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby
JP2004515467A (ja) * 2000-08-07 2004-05-27 ネクター セラピューティックス 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末
JP2004523479A (ja) * 2000-10-18 2004-08-05 マサチューセッツ　インスティテュート　オブ　テクノロジー 多糖の肺送達に関する方法および産物
DE60138641D1 (de) 2000-10-27 2009-06-18 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
CA2432175C (en) * 2000-12-21 2010-08-10 Jayne E. Hastedt Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
US6848197B2 (en) * 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
US20050143333A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20060019913A1 (en) * 2001-05-18 2006-01-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibtion of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040198682A1 (en) * 2001-11-30 2004-10-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050256068A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050014172A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-20 Ivan Richards RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182007A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050287128A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233997A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050288242A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US20050148530A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050187174A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of intercellular adhesion molecule (ICAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20080161256A1 (en) * 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176666A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GPRA and AAA1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233344A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet derived growth factor (PDGF) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159376A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-21 Slrna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050282188A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050267058A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (sINA)
US20050182009A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of NF-Kappa B / REL-A gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176664A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholinergic muscarinic receptor (CHRM3) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119212A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of FAS and FASL gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060241075A1 (en) * 2001-05-18 2006-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050054596A1 (en) * 2001-11-30 2005-03-10 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050203040A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050222066A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070042983A1 (en) * 2001-05-18 2007-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159380A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of angiopoietin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050227935A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-13 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TNF and TNF receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070270579A1 (en) * 2001-05-18 2007-11-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164968A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of ADAM33 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7517864B2 (en) * 2001-05-18 2009-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP1270012A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Use of pulmonary administration of insulin for treatment of diabetes
US20050123509A1 (en) * 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
AU2002335046A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
EP1992335A1 (en) * 2001-11-01 2008-11-19 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof
WO2003043585A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
US20030099601A1 (en) * 2001-11-27 2003-05-29 Gordon Marc S. Inhalation lung surfactant therapy
US20070203333A1 (en) * 2001-11-30 2007-08-30 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050075304A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040138163A1 (en) * 2002-05-29 2004-07-15 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular edothelial growth factor and vascular edothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US20050042632A1 (en) * 2002-02-13 2005-02-24 Sirna Therapeutics, Inc. Antibodies having specificity for nucleic acids
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040063912A1 (en) * 2002-03-15 2004-04-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Central airway administration for systemic delivery of therapeutics
CN100343393C (zh) * 2002-03-15 2007-10-17 布赖汉姆妇女医院 适合治疗剂全身性递送的中央气道给药
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
US20050163725A1 (en) * 2002-03-20 2005-07-28 Blizzard Charles D. Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery
US7008644B2 (en) * 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
WO2003079991A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery
KR20050011741A (ko) * 2002-04-11 2005-01-29 메드이뮨 백신즈 인코포레이티드 분무 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 보존
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US20040087543A1 (en) * 2002-04-25 2004-05-06 Zachary Shriver Methods and products for mucosal delivery
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
DE10234165B4 (de) * 2002-07-26 2008-01-03 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material
EP1581639A4 (en) * 2002-12-17 2006-03-08 Medimmune Vaccines Inc HIGH PRESSURE PULVISATION OF BIOACTIVE MATERIALS
WO2004057959A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Generipharm, Inc. Intracutaneous injection
MXPA05007154A (es) * 2002-12-30 2005-09-21 Nektar Therapeutics Atomizador prepeliculizacion.
JP2006513235A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ネクター セラピューティクス 真菌感染症療法のためのエアゾール化可能な医薬製剤
EP1589947B2 (en) * 2002-12-31 2019-01-30 Novartis AG Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent for pulmonary administration
KR100500675B1 (ko) * 2003-02-10 2005-07-11 주식회사 에이앤피사이언스 고유량 입자 분무장치
GB0304540D0 (en) * 2003-02-27 2003-04-02 Elan Drug Delivery Ltd Particle formulation and its preparation
MXPA05012821A (es) * 2003-05-28 2006-02-13 Nektar Therapeutics Formulacion farmaceutica que comprende un agente activo insoluble en agua.
US20050014230A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Ccl Holding Co., Ltd. Preparation of fully human antibodies
EP1581049B1 (en) * 2003-07-28 2006-03-15 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Apparatus, method, and system for applying substances to pre-harvested or harvested forage, grain, and crops
US20050042180A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050043247A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
US20050042178A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
WO2005032483A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
WO2005044226A2 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Nectar Therapeutics Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation
KR20050056799A (ko) * 2003-12-10 2005-06-16 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정 표시패널의 실 패턴 구조
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
CN101027082A (zh) * 2004-01-12 2007-08-29 曼恩坎德公司 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法
JP2007522246A (ja) * 2004-02-12 2007-08-09 ネクター セラピューティクス インターロイキン−１３拮抗剤粉末剤、スプレードライ粒子、及び方法
ATE433746T1 (de) * 2004-03-12 2009-07-15 Biodel Inc Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
AU2005237523A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
DE102004022926A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknete Pulver enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und Verfahren zu deren Herstellung
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
DE102004022928A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulver enthaltend neuartige Oligosacharidgemische und Verfahren zu deren Herstellung
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US8513204B2 (en) * 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
EP1773301A2 (en) * 2004-06-21 2007-04-18 Nektar Therapeutics Compositions comprising amphotericinb methods and systems
EP2626368B1 (en) 2004-07-19 2016-12-21 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
US20060024272A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Large Scale Biology Corporation C-terminally truncated interferon
EP1786784B1 (en) 2004-08-20 2010-10-27 MannKind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
CA2578175C (en) 2004-08-23 2014-10-14 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
SE0402345L (sv) * 2004-09-24 2006-03-25 Mederio Ag Uppmätt läkemedelsdos
US9149433B2 (en) * 2004-11-30 2015-10-06 Basf Corporation Method for formation of micro-prilled polymers
WO2006060792A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Nebulizing treatment method
WO2006076097A2 (en) * 2004-12-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising losartan
US20080213593A1 (en) * 2005-01-21 2008-09-04 President And Fellows Of Harvard College Systems And Methods For Forming Fluidic Droplets Encapsulated In Particles Such As Colloidal Particles
US20090053314A1 (en) * 2005-03-22 2009-02-26 Regeron, Inc. Submicronization of proteins using supercritical fluids
JP5087539B2 (ja) 2005-05-18 2012-12-05 ネクター セラピューティックス 気管支内治療のためのバルブ、デバイス、および方法
WO2007019554A2 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for delivery of active agents
US7803404B2 (en) 2005-09-14 2010-09-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
US9012605B2 (en) 2006-01-23 2015-04-21 Amgen Inc. Crystalline polypeptides
KR102180849B1 (ko) * 2006-01-24 2020-11-20 안선 바이오파르마, 아이엔씨. 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술
GB0602897D0 (en) * 2006-02-13 2006-03-22 Jagotec Ag Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices
BRPI0707991B8 (pt) 2006-02-22 2021-05-25 Mannkind Corp métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco
CA2649109A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
DK2080408T3 (da) 2006-10-23 2012-11-19 Starkey Lab Inc Undgåelse af medrivning med et auto-regressivt filter
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0625303D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Jagotec Ag Improvements in and relating to metered dose inhalers
US7985058B2 (en) * 2007-01-12 2011-07-26 Mark Gray Method and apparatus for making uniformly sized particles
US8747872B2 (en) * 2007-05-02 2014-06-10 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
WO2009045553A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Barofold, Inc. High pressure treatment of aggregated interferons
CA2991162A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Aptevo Biotherapeutics Llc Stabilized factor ix formulations containing trehalose
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
AU2009204309B2 (en) * 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
BRPI0913021A2 (pt) * 2008-05-15 2015-10-13 Novartis Ag distribuição pulmonar de uma fluoroquinolona
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
EP2570147B1 (en) 2008-06-13 2017-10-18 MannKind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
WO2010033207A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
CA2737461A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care, Inc. Solute concentration measurement device and related methods
EP2349209A2 (en) * 2008-09-26 2011-08-03 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
US8293221B2 (en) 2008-10-03 2012-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Enzymatic peracid generation formulation
CA2743904A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
US9827205B2 (en) * 2008-12-12 2017-11-28 Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. Dry powder fibrin sealant
WO2010078373A1 (en) 2008-12-29 2010-07-08 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2401587A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9250106B2 (en) 2009-02-27 2016-02-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
EP3552603A1 (en) 2009-03-18 2019-10-16 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
JP2012520686A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子６（ＳＴＡＴ６）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
JP2012520683A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411018A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
EP2413903A4 (en) 2009-04-01 2013-01-02 Promedior Inc PULMONARY AND NASAL ADMINISTRATION OF AMYLOID P SERUM SUBSTANCE
EP3508239B1 (de) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
CA2764759A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Defyrus, Inc. Administration of interferon for prophylaxis against or treatment of pathogenic infection
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
US20110152770A1 (en) 2009-07-30 2011-06-23 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US8222012B2 (en) 2009-10-01 2012-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Perhydrolase for enzymatic peracid production
RU2555332C2 (ru) * 2009-11-03 2015-07-10 Грифольс Терапьютикс Инк. Композиция, способ и набор для альфа-1 ингибитора протеазы
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2011064164A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2330094B1 (en) * 2009-12-03 2017-02-08 PURAC Biochem BV Alkali metal cinnamate powder and method for preparation
AU2010328104B2 (en) 2009-12-09 2014-10-30 Nitto Denko Corporation Modulation of hsp47 expression
CN101816913B (zh) * 2010-05-20 2015-10-21 吴传斌 一种微球制造方法及制造设备
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
KR20170084354A (ko) 2010-09-24 2017-07-19 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크. 위장 기능을 증진시키기 위한 물질 및 방법
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
CN103429228B (zh) 2011-01-05 2016-10-26 赫士睿股份有限公司 万古霉素的喷雾干燥
AU2012215514B2 (en) * 2011-02-10 2017-04-20 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Pneumatic alternating pressure membrane cell separation system
US9808030B2 (en) 2011-02-11 2017-11-07 Grain Processing Corporation Salt composition
US8708159B2 (en) * 2011-02-16 2014-04-29 Oakwood Laboratories, Llc Manufacture of microspheres using a hydrocyclone
RU2603610C2 (ru) 2011-02-25 2016-11-27 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. Устройство для генерирования аэрозоля для распыления жидкости, и способ управления температурой распыляемой жидкости
WO2012118910A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lung disease and injury
EP3225235B1 (en) 2011-03-10 2020-12-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations for parenteral injection
EA028572B1 (ru) 2011-03-10 2017-12-29 Ксерис Фармасьютикалс, Инк. Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
US9572774B2 (en) 2011-05-19 2017-02-21 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
MX346244B (es) * 2011-05-19 2017-03-13 Savara Inc Composiciones de vancomicina en polvo seco y metodos asociados.
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
RS59380B1 (sr) 2011-06-08 2019-11-29 Nitto Denko Corp Jedinjenja za ciljanje isporuke leka i pojačavanje sirnk aktivnosti
TWI658830B (zh) 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
US9011903B2 (en) 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
KR102276161B1 (ko) 2011-10-25 2021-07-14 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 항체 제형 및 방법
AU2012332556B2 (en) 2011-10-31 2016-05-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
US9643996B2 (en) * 2011-11-04 2017-05-09 Battelle Memorial Institute Processes for producing protein microparticles
EP2601941A1 (en) 2011-12-06 2013-06-12 Ludwig-Maximilians-Universität München Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents
AU2012351947B2 (en) 2011-12-16 2017-08-17 Novartis Ag Aerosolization apparatus for inhalation profile-independent drug delivery
EP2809780B1 (en) 2012-02-01 2018-05-02 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
ES2691083T3 (es) 2012-04-05 2018-11-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Composición para el tratamiento de fibrosis quística y la inducción de secreción de iones
US8753643B1 (en) 2012-04-11 2014-06-17 Life-Science Innovations, Llc Spray dried compositions and methods of use
KR20140147891A (ko) 2012-04-13 2014-12-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 응집체 입자
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9555186B2 (en) 2012-06-05 2017-01-31 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
US20140099380A1 (en) 2012-06-28 2014-04-10 Ansun Biopharma, Inc. Microparticle Formulations for Delivery to the Lower and Central Respiratory Tract and Methods of Manufacture
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
WO2014124096A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Perosphere Inc. Stable glucagon formulations
MX361647B (es) 2013-03-11 2018-12-13 Univ Florida Materiales y métodos para mejorar la función pulmonar y para la prevención y/o tratamiento de complicaciones pulmonares inducidas por radiación.
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
EP3607941A1 (en) 2013-04-30 2020-02-12 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
WO2014207213A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Medizinische Universität Innsbruck Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
EP3030298B1 (en) 2013-08-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
PL3107548T3 (pl) 2014-02-20 2022-10-31 Otitopic Inc. Suche formulacje w proszku do inhalacji
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
EA032459B1 (ru) 2014-05-07 2019-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Небулайзер
PL3139979T3 (pl) 2014-05-07 2023-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Jednostka, nebulizator i sposób
US10722666B2 (en) 2014-05-07 2020-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator
EP2947460A1 (en) 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
DK3166595T3 (da) 2014-07-08 2019-08-05 Amphastar Pharmaceuticals Inc Mikroniseret insulin, mikroniserede insulinanaloger, og fremgangsmåder til fremstilling deraf
JP6982495B2 (ja) 2014-08-06 2021-12-17 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペーストの皮内および／または皮下注射のためのシリンジ、キット、および方法
US10575417B2 (en) 2014-09-08 2020-02-25 The Stanley Works Israel Ltd. Jobsite communications center
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
EP4112076A1 (en) 2014-10-10 2023-01-04 The Regents of The University of Michigan Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease
US20170304459A1 (en) 2014-10-10 2017-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
WO2016067252A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powder formulation
EP3616689A1 (en) 2014-11-24 2020-03-04 Entrinsic Health Solutions, Inc. Amino acid compositions for the treatment of symptoms of disease
AU2016204793B2 (en) 2015-01-04 2021-12-16 Protalix Ltd. Modified DNase and uses thereof
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
US10864190B2 (en) 2015-04-22 2020-12-15 CeMM—FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH Combination of an antiandrogen with a vitamin K antagonist or with a gamma-glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
CN108686286A (zh) * 2015-05-16 2018-10-23 苏州汉方医药有限公司 由手动悬浮微颗粒发生器和复方党参组成的药盒
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
WO2016196976A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Glucagon delivery apparatuses and related methods
WO2016201248A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
PL3386997T3 (pl) 2015-12-09 2021-12-13 Medizinische Universität Wien Funkcjonalizowane monomaleimidem związki platyny do terapii nowotworowej
CN106968984B (zh) * 2015-12-11 2020-10-23 松下知识产权经营株式会社 涡轮机
US10322168B2 (en) 2016-01-07 2019-06-18 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same
CN109071482A (zh) 2016-01-15 2018-12-21 汉堡大学 携有o-鼠李糖基残基的类黄酮型化合物
US11833118B2 (en) 2016-01-20 2023-12-05 Flurry Powders, Llc Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation
US10328216B2 (en) 2016-01-20 2019-06-25 Flurry Powders, Llc Encapsulation of lipophilic ingredients in dispensible spray dried powders suitable for inhalation
EP3411030A4 (en) 2016-02-01 2019-09-04 InCarda Therapeutics, Inc. COMBINING ELECTRONIC SURVEILLANCE WITH INHALATION PHARMACOLOGICAL THERAPY FOR MANAGING CARDIAC ARRHYTHMIAS WITH ATRIAL FIBRILLATION
WO2017140728A1 (en) 2016-02-15 2017-08-24 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Taf1 inhibitors for the therapy of cancer
US20190111069A1 (en) 2016-04-15 2019-04-18 Oxford University Innovation Limited Adenosine Receptor Modulators for the Treatment of Circadian Rhythm Disorders
US10704425B2 (en) * 2016-07-14 2020-07-07 General Electric Company Assembly for a gas turbine engine
CA3039514C (en) 2016-10-04 2022-01-25 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Amino acid compositions and uses thereof
EP3538100A2 (en) 2016-11-14 2019-09-18 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Combination of a brd4 inhibitor and an antifolate for the therapy of cancer
EP3621616A4 (en) 2017-05-10 2021-01-13 InCarda Therapeutics, Inc. UNIT DOSE, AEROSOLS, KITS AND METHODS FOR TREATMENT OF HEART DISEASE BY PULMONAL ADMINISTRATION
JP7210476B2 (ja) 2017-05-22 2023-01-23 インスメッド インコーポレイテッド リポ‐グリコペプチド可切断性誘導体及びその使用
EP4378463A2 (en) 2017-06-02 2024-06-05 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
EP3655021B1 (en) 2017-07-19 2023-03-22 Unikeris Limited Adenosine deaminase for treating or ameliorating scleroderma-associated vasculopathy
US20210179591A1 (en) 2017-12-05 2021-06-17 Eth Zurich New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors
WO2019183470A2 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Incarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
AU2019247641A1 (en) 2018-04-06 2020-11-12 Zilentin AG Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs
DK3599243T3 (da) 2018-07-26 2023-07-10 Cvie Therapeutics Ltd 17beta-heterocyklyl-digitalis-lignende forbindelser til behandlingen af hjertesvigt
WO2020127200A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
MX2021013329A (es) 2019-04-29 2022-03-17 Insmed Inc Composiciones de polvo seco de los profarmacos de treprostinil y métodos de uso de las mismas.
RU193395U1 (ru) * 2019-06-17 2019-10-28 Евгений Викторович Крейдин Генератор сухого солевого аэрозоля
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
WO2021064141A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
EP4041399A1 (en) 2019-10-02 2022-08-17 Tolremo Therapeutics AG Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
PL3805243T3 (pl) 2019-10-09 2024-03-18 Windtree Therapeutics, Inc. Pochodne androstanowe posiadające aktywność jako czyste lub w przeważającym stopniu czyste stymulatory SERCA2A do leczenia niewydolności serca
EP4045142A1 (en) 2019-10-16 2022-08-24 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2021074418A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
US20230158125A1 (en) 2020-04-20 2023-05-25 Sorrento Therapeutics, Inc. Pulmonary Administration of ACE2 Polypeptides
US20230226057A1 (en) 2020-06-25 2023-07-20 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of fibrotic disease
EP3939578A1 (en) 2020-07-13 2022-01-19 Novaremed Ltd. Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
EP3964497A1 (en) 2020-09-04 2022-03-09 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain
US20230416707A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Protalix Ltd. Long-acting dnase
JP2023545588A (ja) 2020-10-16 2023-10-30 ツェーエムエム－フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用
KR20230167092A (ko) 2021-04-07 2023-12-07 톨레모 테라퓨틱스 아게 헤테로사이클릭 유도체, 약학 조성물, 및 암의 치료 또는 개선에서의 그들의 용도
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
WO2023203172A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof

Family Cites Families (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE421211A (ru) 1936-05-02
GB621785A (en) 1943-07-27 1949-04-20 Teco Sa Apparatus for the pulverisation of liquids in the form of aerosols
US2598525A (en) * 1950-04-08 1952-05-27 E & J Mfg Co Automatic positive pressure breathing machine
US3362405A (en) * 1964-04-06 1968-01-09 Hamilton O. Hazel Method and apparatus for admixing gas with solid particles
US3674901A (en) * 1966-07-26 1972-07-04 Nat Patent Dev Corp Surgical sutures
US3425600A (en) * 1966-08-11 1969-02-04 Abplanalp Robert H Pressurized powder dispensing device
DE2121066C3 (de) 1971-04-29 1974-05-30 Knapsack Ag, 5033 Huerth-Knapsack Zerstäubungsdüse für einen Zerstäubungstrockner
US4052255A (en) 1971-10-07 1977-10-04 J. M. Huber Corporation Spray dryer discharge system
US3790079A (en) * 1972-06-05 1974-02-05 Rnb Ass Inc Method and apparatus for generating monodisperse aerosol
US3825188A (en) * 1973-03-23 1974-07-23 Par Wey Mfg Co Liquid spray head
US4069819A (en) * 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
GB1479283A (en) * 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
FR2257351A1 (en) 1974-01-11 1975-08-08 Obert Jean Claude Aerosol device for solid vaccines - feed and breaker screws deliver material sideways into blower chamber
IT1016489B (it) * 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
US4005711A (en) * 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US3964483A (en) * 1975-01-13 1976-06-22 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
FR2299011A1 (fr) * 1975-01-29 1976-08-27 Obert Jean Claude Generateur d'aerosols de part
US3991304A (en) * 1975-05-19 1976-11-09 Hillsman Dean Respiratory biofeedback and performance evaluation system
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4035317A (en) * 1975-06-30 1977-07-12 American Cyanamid Company Rapidly dissolving, water-soluble polymers and spray drying method for their production
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US3994421A (en) * 1975-09-29 1976-11-30 American Cyanamid Company Unitary therapeutic aerosol dispenser
JPS5254709A (en) * 1975-10-31 1977-05-04 Lion Corp Multi-stage spray drying method
DK150716C (da) 1976-12-01 1987-10-26 Niro Atomizer As Fremgangsmaade ved behandling af et pulver- eller partikelformet produkt og apparat til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
FI54093C (fi) 1976-12-20 1978-10-10 Outokumpu Oy Saett att framstaella pulverformigt selen fraon raoselen
US4211769A (en) * 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
NL7712041A (en) 1977-11-01 1979-05-03 Handelmaatschappij Voorheen Be Suction equipment for powdery material - incorporates ejector type suction pump and cyclone type separator
JPS5829150B2 (ja) 1977-12-03 1983-06-21 ナカヤ産業株式会社 噴霧装置
US4268460A (en) * 1977-12-12 1981-05-19 Warner-Lambert Company Nebulizer
EP0005585B1 (en) * 1978-05-03 1981-08-12 FISONS plc Inhalation device
US4253468A (en) * 1978-08-14 1981-03-03 Steven Lehmbeck Nebulizer attachment
US4503035B1 (en) * 1978-11-24 1996-03-19 Hoffmann La Roche Protein purification process and product
SU1003926A1 (ru) 1979-01-24 1983-03-15 Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Автогенного Машиностроения Порошковый питатель
DE3013839A1 (de) 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
IT1116047B (it) * 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS57500862A (ru) * 1979-10-30 1982-05-20
US4294624A (en) * 1980-03-14 1981-10-13 Veltman Preston Leonard Drying co-mingled carbohydrate solution and recycled product by dielectric heating
US4452239A (en) * 1980-03-25 1984-06-05 Hilal Malem Medical nebulizing apparatus
US4484577A (en) * 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
DE3268533D1 (en) * 1981-07-24 1986-02-27 Fisons Plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
GB2105189B (en) 1981-07-24 1985-03-20 Fisons Plc Inhalation drugs
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
CH656077A5 (de) 1982-01-29 1986-06-13 Glatt Maschinen & Apparatebau Verfahren zum ueberziehen von teilchen, insbesondere arzneimittel-teilchen, und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens.
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4823784A (en) * 1982-04-30 1989-04-25 Cadema Medical Products, Inc. Aerosol inhalation apparatus
GB2129691B (en) * 1982-10-08 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
CA1200416A (en) * 1983-05-13 1986-02-11 Societe Des Produits Nestle S.A. Food process
US4486435A (en) 1983-05-16 1984-12-04 Basf Wyandotte Corporation Spray-dried vitamin powders using hydrophobic silica
US5038769A (en) 1983-06-29 1991-08-13 Krauser Robert S Method and apparatus for treating ailments
US4649911A (en) * 1983-09-08 1987-03-17 Baylor College Of Medicine Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs
DE3345722A1 (de) * 1983-12-17 1985-06-27 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Inhalator
US4534343A (en) * 1984-01-27 1985-08-13 Trutek Research, Inc. Metered dose inhaler
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
US4624251A (en) * 1984-09-13 1986-11-25 Riker Laboratories, Inc. Apparatus for administering a nebulized substance
NZ209900A (en) * 1984-10-16 1989-08-29 Univ Auckland Automatic inhaler
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
FR2575678B1 (fr) * 1985-01-04 1988-06-03 Saint Gobain Vitrage Ejecteur pneumatique de poudre
US4942544A (en) * 1985-02-19 1990-07-17 Kenneth B. McIntosh Medication clock
US4946828A (en) * 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
IL78342A (en) * 1985-04-04 1991-06-10 Gen Hospital Corp Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof
NO166268C (no) * 1985-07-30 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Innretning for administrering av medikamenter til pasienter.
US4702799A (en) 1985-09-03 1987-10-27 Nestec S.A. Dryer and drying method
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5017372A (en) * 1986-04-14 1991-05-21 Medicis Corporation Method of producing antibody-fortified dry whey
US4739754A (en) * 1986-05-06 1988-04-26 Shaner William T Suction resistant inhalator
US4790305A (en) * 1986-06-23 1988-12-13 The Johns Hopkins University Medication delivery system
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
US5042975A (en) * 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
WO1988001165A1 (en) * 1986-08-11 1988-02-25 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
US4871489A (en) 1986-10-07 1989-10-03 Corning Incorporated Spherical particles having narrow size distribution made by ultrasonic vibration
US4760093A (en) * 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
DE3636669C2 (de) * 1986-10-28 2001-08-16 Siemens Ag Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4833125A (en) * 1986-12-05 1989-05-23 The General Hospital Corporation Method of increasing bone mass
DE3642106A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von polymerisatpulvern durch zerstaeubungstrocknung
US5093316A (en) * 1986-12-24 1992-03-03 John Lezdey Treatment of inflammation
US4784878A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Damrow Company, Inc. Spray drying method and apparatus for concurrent particle coating
GB8710290D0 (en) * 1987-04-30 1987-06-03 Unilever Plc Preparation of granular detergent composition
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US5139016A (en) * 1987-08-07 1992-08-18 Sorin Biomedica S.P.A. Process and device for aerosol generation for pulmonary ventilation scintigraphy
IT1222509B (it) * 1987-08-17 1990-09-05 Miat Spa Insufflatore per la somministrazione di farmaci sotto forma di polvere predosata in opercoli
CH672048A5 (ru) * 1987-09-16 1989-10-31 Nestle Sa
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
US5081228A (en) * 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
WO1989004838A1 (en) * 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US4968607A (en) * 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
JP2524379B2 (ja) 1988-01-29 1996-08-14 大川原化工機株式会社 ノズル装置とそれを組込んでなるスプレ―ドライヤ―装置
ATE98094T1 (de) 1988-06-03 1993-12-15 Niro Sterner Inc Spruehtrocknungsverfahren und vorrichtung zum gleichzeitigen beschichten von teilchen.
IT1217890B (it) * 1988-06-22 1990-03-30 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati
US5066522A (en) 1988-07-14 1991-11-19 Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation Supercritical fluids as diluents in liquid spray applications of adhesives
EP0360340A1 (en) * 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
DE68914932T2 (de) * 1988-10-04 1994-08-11 Univ Johns Hopkins Inhalationsgerät für Aerosolen.
US4984158A (en) * 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
IT1228459B (it) * 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
SE466684B (sv) * 1989-03-07 1992-03-23 Draco Ab Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator
US5009367A (en) * 1989-03-22 1991-04-23 Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation Methods and apparatus for obtaining wider sprays when spraying liquids by airless techniques
US5206306A (en) * 1989-03-31 1993-04-27 The B. F. Goodrich Company Process for making a polymer for an optical substrate by hydrogenating a cycloolefin copolymer
IT1230313B (it) * 1989-07-07 1991-10-18 Somova Spa Inalatore per medicamenti in capsule.
US5232707A (en) 1989-07-10 1993-08-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Solvent extraction process
US5238920A (en) * 1989-08-22 1993-08-24 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
IT1237118B (it) * 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5113855A (en) * 1990-02-14 1992-05-19 Newhouse Michael T Powder inhaler
DE4004904A1 (de) * 1990-02-16 1990-09-13 Gerhard Brendel Trommel-applikator
AU7908791A (en) * 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5000888A (en) * 1990-05-23 1991-03-19 Basf Corporation Process for spray drying riboflavin to produce a granulate product having low binder content
CA2044706C (en) 1990-06-15 2003-02-25 Michael Midler Jr. Crystallization method to improve crystal structure and size
IT1243344B (it) * 1990-07-16 1994-06-10 Promo Pack Sa Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere
US5037912A (en) * 1990-07-26 1991-08-06 The Goodyear Tire & Rubber Company Polymerization of 1,3-butadiene to trans-1,4-polybutadiene with organolithium and alkali metal alkoxide
GB9017155D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Ici Plc Spray drying
US5235969A (en) * 1990-08-20 1993-08-17 Intersurgical (Guernsey) Limited Nebulizer having combined structure for removing particles over two microns
US5230884A (en) * 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5200399A (en) * 1990-09-14 1993-04-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state
US5217004A (en) * 1990-12-13 1993-06-08 Tenax Corporation Inhalation actuated dispensing apparatus
EP0563120B1 (en) * 1990-12-17 1997-10-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhaler
US5099833A (en) * 1991-02-19 1992-03-31 Baxter International Inc. High efficiency nebulizer having a flexible reservoir
AU1442592A (en) * 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5186164A (en) * 1991-03-15 1993-02-16 Puthalath Raghuprasad Mist inhaler
DE59107894D1 (de) * 1991-03-21 1996-07-11 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie
GB9106648D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd New inhaler
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
DE69122388T2 (de) * 1991-04-15 1997-03-27 Leiras Oy Vorrichtung zum dosieren eines pulverförmigen medikaments für die inhalation
DE4117751A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-03 Bayer Ag Verfahren zur isolierung von polycarbonaten
ATE189124T1 (de) * 1991-07-02 2000-02-15 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
US5161524A (en) * 1991-08-02 1992-11-10 Glaxo Inc. Dosage inhalator with air flow velocity regulating means
US5269980A (en) 1991-08-05 1993-12-14 Northeastern University Production of polymer particles in powder form using an atomization technique
US6123924A (en) 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
EP0535937B2 (en) * 1991-10-01 2008-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US5733731A (en) 1991-10-16 1998-03-31 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
WO1993013752A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
US5639441A (en) 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
ES2177544T3 (es) 1992-06-12 2002-12-16 Teijin Ltd Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion.
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
AU4198793A (en) * 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
BR9307141A (pt) 1992-09-29 1999-03-30 Inhale Therapeutic Syst Processo para a liberação sistência pulsátil de um fragmento ativo de hormônio de paratiróide (PTH) para um hospedeiro mamífero e para um paciente e composição farmacêutica
GB9221329D0 (en) * 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
EP0625069B1 (de) * 1992-10-26 1998-12-30 Schwarz Pharma Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
GB9226474D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Ici Plc Production of particulate materials
US5364838A (en) * 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5354934A (en) * 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
IL105658A (en) * 1993-05-11 1995-10-31 Ultrasonic Dryer Ltd Spray drying system
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5595761A (en) 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
WO1995023613A1 (en) 1994-03-04 1995-09-08 Genentech, Inc. PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE DNase FORMULATION
ATE264096T1 (de) * 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
AU696387B2 (en) * 1994-05-18 1998-09-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US5580856A (en) * 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
BR9509171A (pt) * 1994-09-29 1997-09-16 Andaris Ltd Microparticulas secas por borrifamento como veículos terapêuticos
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
DE69621604T2 (de) 1995-03-14 2002-11-28 Siemens Ag Ultraschall-zerstäuber mit abnehmbarer präzisionsdosiereinheit
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5687905A (en) 1995-09-05 1997-11-18 Tsai; Shirley Cheng Ultrasound-modulated two-fluid atomization
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
DE19617487A1 (de) 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) * 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
TW305239U (en) 1996-06-28 1997-05-11 Ind Tech Res Inst Generating apparatus of gaseous glue capable of distributing particles with narrow diameters
JP3585654B2 (ja) 1996-07-11 2004-11-04 株式会社パウダリングジャパン ２段乾燥式スプレードライヤー装置
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
EP0952821A4 (en) 1996-12-31 2006-07-26 Nektar Therapeutics METHODS FOR DRYING AQUEOUS SUSPENSION OF HYDROPHOBIC DRUGS WITH HYDROPHILIC EXCIPIENTS AND COMPOSITIONS PREPARED THEREFROM
US6383810B2 (en) * 1997-02-14 2002-05-07 Invitrogen Corporation Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
US6051257A (en) * 1997-02-24 2000-04-18 Superior Micropowders, Llc Powder batch of pharmaceutically-active particles and methods for making same
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
GB9727102D0 (en) 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
GB9825883D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Aea Technology Plc Formation of monodisperse particles
US6223455B1 (en) 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
US20020081266A1 (en) * 1999-08-20 2002-06-27 Norton Healthcare Ltd. Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
NL1013893C2 (nl) 1999-12-20 2001-06-21 Stork Friesland Bv Inrichting voor het verstuiven van een vloeibaar product, een daarvan voorziene sproeidroog- en conditionerings-inrichting alsmede een werkwijze voor het conditioneren van een vloeibaar product.
US6656492B2 (en) 2000-06-30 2003-12-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
EP1992335A1 (en) 2001-11-01 2008-11-19 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
LV12231B (en) 1999-10-20
TW550089B (en) 2003-09-01
AP9801369A0 (en) 1998-12-31
NO985196L (no) 1999-01-06
LT4553B (lt) 1999-10-25
JP2000510471A (ja) 2000-08-15
CN1218394A (zh) 1999-06-02
AU730059B2 (en) 2001-02-22
US7138141B2 (en) 2006-11-21
YU49206B (sh) 2004-09-03
BR9709057A (pt) 1999-08-03
US6423344B1 (en) 2002-07-23
UA65538C2 (en) 2004-04-15
BG102875A (en) 1999-05-31
IL126754A0 (en) 1999-08-17
HK1020319A1 (en) 2000-04-14
SI9720031A (sl) 1999-02-28
EE03591B1 (et) 2002-02-15
GEP20012345B (en) 2001-01-25
BG64113B1 (bg) 2004-01-30
CA2253393A1 (en) 1997-11-13
EA199800983A1 (ru) 1999-04-29
IS4879A (is) 1998-10-26
PL329870A1 (en) 1999-04-12
US8173168B2 (en) 2012-05-08
EE9800376A (et) 1999-04-15
NO985196D0 (no) 1998-11-06
LT98157A (en) 1999-05-25
US6592904B2 (en) 2003-07-15
AU3119097A (en) 1997-11-26
CZ295644B6 (cs) 2005-09-14
CZ359998A3 (cs) 1999-03-17
AP987A (en) 2001-08-01
EP0948317A1 (en) 1999-10-13
IL126754A (en) 2003-06-24
PL190732B1 (pl) 2005-12-30
CA2253393C (en) 2007-10-09
CN1138531C (zh) 2004-02-18
US20020122827A1 (en) 2002-09-05
NZ332480A (en) 2000-01-28
US20070020199A1 (en) 2007-01-25
LV12231A (lv) 1999-03-20
YU50198A (sh) 2000-12-28
OA10914A (en) 2001-10-26
RO118523B1 (ro) 2003-06-30
SK152598A3 (en) 1999-04-13
EP0948317A4 (en) 2006-02-01
SK285400B6 (sk) 2007-01-04
US20030215514A1 (en) 2003-11-20
US6051256A (en) 2000-04-18
JP2009191071A (ja) 2009-08-27
WO1997041833A1 (en) 1997-11-13
TR199802247T2 (xx) 2001-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000956B1 (ru) Диспергируемые композиции на основе макромолекулярных соединений
WO1997041833A9 (en) Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US6509006B1 (en) Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US7097827B2 (en) Devices, compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
KR100951750B1 (ko) 분무 건조 방법 및 그 조성물
US20030086877A1 (en) Devices, compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
EP1196236B1 (en) Spray drying process and system for preparing dry powders
KR100473212B1 (ko) 분산성고분자조성물과이의제조방법및용도
MXPA98009272A (en) Compositions of dispersible macromolecules and methods for their preparation and

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU