BG64113B1 - Метод за получаване на дисперсионни макромолекулни състави - Google Patents
Метод за получаване на дисперсионни макромолекулни състави Download PDFInfo
- Publication number
- BG64113B1 BG64113B1 BG102875A BG10287598A BG64113B1 BG 64113 B1 BG64113 B1 BG 64113B1 BG 102875 A BG102875 A BG 102875A BG 10287598 A BG10287598 A BG 10287598A BG 64113 B1 BG64113 B1 BG 64113B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- particles
- interleukin
- drying
- gas stream
- factor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glanulating (AREA)
Description
Област на приложение
Настоящото изобретение се отнася до методи за получаване на макромолекулни състави и употребата им в областта на медицината. По-специално, настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на макромолекулни състави посредством изсушаване на спрей при определени условия, които запазват чистотата на протеин и се отразяват на доброто прахово разпръскване и други желани характеристики.
Предшестващо състояние на техниката
От години някои лекарства са продавани в състави, подходящи за образуване на лекарствена дисперсия за орална инхалация (пулмонарно предаване) за лекуване на различни болестни състояния. Такива пулмонарни лекарствени състави са предназначени да бъдат подавани на пациента чрез инхалация на лекарствена дисперсия, така че активното вещество в дисперсията може да достигне белия дроб.
Установено е, че някои лекарства, подавани към белия дроб, лесно се абсорбират чрез алвеоларната област, директно в кръвообращението. Пулмонарното предаване е поспециално перспективно за подаване на макромолекули (протеини, полипептиди, високомолекулни тежки полизахариди и нуклеинови киселини), които са трудни за подаване посредством други начини на даване. Такова пулмонарно подаване може да бъде ефективно както за системно даване, така и за локализирано даване за лечение на заболявания на белите дробове.
Пулмонарното приемане на лекарството може само по себе си да бъде реализирано посредством различни подходи, включващи течни небулизатори (разпръскватели), инхалатори с измерена доза на база аерозол (MDI) и устройства за разпръскване на сух прах.
Основаните на аерозоли MDI (инхалатори) не са предпочетени поради това, че се основават на използване на хлорофлуорни карбони (CFC), които са забранени, поради техния неблагоприятен ефект върху озоновия пласт. Устройствата за разпръскване на сух прах, които не се основават на CFC - аерозолна технология, са перспективни за даване на лекарства, които лесно могат да бъдат формулирани като сухи прахове.
Много лабилни по друг начин макромолекули могат да бъдат стабилно съхранени като лиофилизирани или изсушени като спрей прахове самостоятелно или в комбинация с подходящи прахови носители.
Тази способност за даване на фармацевтични композиции като сухи прахове е проблематична в някои отношения. Дозирането на много фармацевтични композиции е често критично, така че е желателно системите за даване на сух прах да създават възможност за точно, прецизно и сигурно даване на назначеното количество от лекарството. Така способността на ефикасно формиране, обработване, пакетиране и даване на сухи прахове с минимална загуба на лекарство е критична.
Докато проницаемостта за естествени макромолекули в белите дробове е добре известна, комбинираната неефективност на макромолекулното производство, обработване и доставка на макромолекули ограничава комерсиализацията на сухи макромолекулни прахове за пулмонарно предаване.
В частност, обещаващ подход за пулмонарно предаване на сухи прахообразни лекарства е използването на ръчно манипулирано устройство с ръчна помпа като източник за осигуряване на сгъстен газ. Сгъстеният газ се освобождава рязко чрез дисперсиращото прах устройство от вида на вентуриева дюза и дисперсираният прах дава възможност за инхалация на пациента.
Въпреки предимствата в много отношения, такива устройства за ръчно манипулиране са проблематични в някои други аспекти.
Частиците, които се освобождават, обикновено са по-малки от 5 gm по размер, което прави манипулирането и дисперсията много трудни в сравнение с това при по-големите частици. Проблемите се задълбочават от относително малките обеми сгъстен газ, който е на разположение при използването на ръчно задействани помпи.
По-специално вентуриевите дисперсионни устройства са неподходящи за трудни за дисперсиране прахове, когато се разполага с малки обеми сгъстен въздух, осигуряван с ръчна помпа.
Друго изискване за ръчно управляваните и други освобождаващи прах устройства е ефективността. Високата ефективност при даването на лекарство на пациента с оптимално по размер разпределение за пулмонарно предаване е съществена за комерсиално жизнеспособен продукт.
Конвенционалните технологии, използвани за даване на лекарство, нямат изискваната за комерсиализация и ефективност на разпространение. Способността да се постигат адекватно разпръскване и малки разпръсквани обеми е значително техническо предизвикателство, което изисква всяка единична доза от прахообразна композиция да бъде лесно и надеждно годна за дисперсиране.
Изсушаването на спрей е отделна конвенционална химическа операция за обработка, използвана за производство на отделни сухи солиди от множество течни и суспензирани изходни материали.
Използването на изсушаване на спрей за образуване на сухи фармацевтични продукти е известно, но обикновено е ограничено до малкомолекулни и други устойчиви лекарства, които са по-малко чувствителни към термична деградация или други строги условия на обработка.
Използването на подсушаване на спрей за изготвяне на биологични макромолекулни композиции, включващи протеини, полипептиди, високомолекулярни тежки полизахариди и нуклеинови киселини, може да бъде проблематично, тъй като такива макромолекули често са лабилни и са обект на деградация, когато са изложени на високи температури и други аспекти на процеса на подсушаване на спрей. Прекадената деградация на макромолекули може да доведе до лекарствени образувания, лишени от необходимата чистота. Може да бъде трудно да се контролира големината на частицата и размерът на разпрашаване в композиции, произведени чрез изсушаване на спрей.
За пулмонарното предаване е критично, че средният размер на частицата трябва да бъде поддържан под 5 цт, за предпочитане е този размер да бъде поддържан в интервала 0,4 до 5 цт и, че количеството на композицията, съдържаща частици извън целения размер, трябва да се минимизира. За предпочитане е поне 90% от теглото на праха да има размер на частицата в интервала от 0,1 до 7 цт. Още по-добре е поне 95% от частиците да имат размер в интервала от 0,4 до 5 цт. Освен това понякога може да бъде трудно да се постигне желаното ниско влагосъдържание, необходимо за физическата и химическа стабилност в крайния специфичен продукт и по-специално по икономичен начин.
Накрая и вероятно най-важно е това, че е трудно да се произведат малки частици, необходими за пулмонарно предаване по ефективен начин. За високо ценни макромолекулни лекарства ефективността за събиране (по-точно количеството специфично лекарство, получено от процеса в приложима форма) трябва да бъде над 80% тегл., за предпочитане 90% тегл. и желателно е 95% тегл.
Докато изсушаване на спрей е използвано при приготвяне на прах от макромолекули в оборудване от лабораторен мащаб, както е описано по-долу, комерсиалните сушилни на спрей не са предназначени за производство на прах в интервала размери за пулмонарно приложение. Методите за пулверизиране, изсушаване на прах и събиране трябва да бъдат променени за икономично производство на протеинов прах с желаните характеристики на продукт за пулмонарно предаване с достатъчен добив и комерсиално приемливи нива на производителност (повече от 30 g/hr).
Следователно, желателно е да се създадат подобрени методи за изсушаване на спрей от макромолекули за използване в пулмонарно и друго лекарствено доставяне. По-специално, желателно е да се осигурят подобрени методи за обработка и прахова композиция, които са насочени поне към преодоляване на някои от недостатъците, посочени по-горе.
Описание на предшестващото състояние на техниката
US №№ 5260306, 4590206, GB 2105189 и ЕР 072046 описват метод за изсушаване на спрей натриев недохромил за образуване на малки частици, за предпочитане в интервала от 2 до 15 цт за пулмонарно предаване. Известният метод включва етапи на осигуряване на изпаряема течна среда, последващо пулверизиране и изсушаване на спрей.
US 6376386 описва приготвяне на спе циални полизахаридни носители за пулмонарно предаване на лекарство, когато носителите съдържат частици с размери от 5 до 1000 μπι и притежаващи грапавина, по-малка от 1,75.
Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11:12 описва рекомбиниран човешки плазминогенен тъканен тип активатор.
Този преглед показва, че протеините могат да загубят активност по време на изсушаването на спрей и поради това могат да не запазят достатъчна активност за терапевтично използване.
WO 95/22613 описва приготвяне на пудра за инхалация на DNase посредством изсушаване на спрей, като се използва оборудване от лабораторен мащаб.
WO 91/16882 описва метод за изсушаване на спрей от протеини и други лекарства при липозомни носители.
На представителя на настоящата заявка са възложени следните заявки, всяка от които описва, че изсушаването на спрей може да бъде използвано за приготвяне на сухи прахове от биологични макромолекули: заявка, сериен № 08/423515, заявена на 14.04.1995 г.; заявка, сериен № 08/383475, която е продължение отчасти на заявка, сериен № 08/207472, заявена на 7.03.1994 г.; заявка, сериен № 08/ 472563, заявена на 14.04.1995 г., която е продължение отчасти на заявка, сериен № 08/ 417507, заявена на 4.04.1995 г., сега изоставена, която беше продължение на заявка, сериен № 08/044358, заявена на 7.04.1993 г., сега изоставена; заявка, сериен № 08/232849, заявена на 25.04.1994 г., която беше продължение на заявка, сериен № 07/953397, сега изоставена.
WO 94/07514, ползваща приоритет от заявка, сериен № 07/953397.
WO 95/24183, ползваща приоритет от заявки сериен № 08/207472 и № 08/383475.
Техническа същност на изобретението
Задачата на настоящото изобретение е да се създаде метод за приготвяне на композиции, съдържащи ултрафин сух прах от биологични макромолекули, предназначени за пулмонарно даване на пациенти за разнообразни терапевтични и клинични цели, където първи аспект на изобретението се отнася до контролиране на праховите характеристики, което по добрява използването на праховете за предназначените цели.
Втори аспект на настоящото изобретение се отнася до композициите сами по себе си, така както и за пакетирани композиции, по-специално включващи единични дозировъчни композиционни форми.
Трети аспект на настоящото изобретение се отнася до способността на демонстрирания процес за производство на прахове с желаните характеристики в мащаб, който може да поддържа пазарни изисквания на дадено лекарство.
Задачата се решава с метод за изготвяне на дисперсионни макромолекулни композиции и по-специално сухи прахове от биологични макромолекули, включващ етапи на осигуряване на изпаряема течна среда, пулверизиране и изсушаване. При това се осигурява изпаряема течна среда, съдържаща предварително определена концентрация на биологична макромолекула, имаща молекулно тегло, по-голямо от 2 kD, която впоследствие се пулверизира и се подлага на изсушаване на капчиците в нагрят газов поток до получаване на частици, имащи грапавост поне 2,0, измерена чрез въздушна проницаемост, влагосъдържание под 10% тегл. и размер, по-малък от 10 μ.
В едно предпочитано изпълнение на метода съгласно настоящото изобретение концентрацията на всички солиди в течната среда е под 10% тегл.
Тогава е за предпочитане метод, при който съдържанието на солиди е под 5 % тегл.
Методът съгласно друго предпочитано изпълнение на изобретението е такъв, че условията за пулверизиране са избрани за образуване на капчици, имащи среден размер под 11 μ.
Методът съгласно настоящото изобретение е целесъобразно да включва и етап на събиране на частиците.
Добре е методът съгласно изобретението да е изпълнен и така, че 90% от масата на дисперсионния прах съдържа частици, имащи диаметър в размерния интервал от 0,1 до 7 μ.
Предвидено е и изпълнение на метода, при което 95% от масата на дисперсионния прах съдържа частици, имащи диаметър в размерния интервал от 0,4 до 5 μ.
Методът съгласно изобретението за предпочитане е такъв, че капчиците протичат нас рещно спрямо газовия поток, при което газовият поток има входяща температура над 90°С.
Тогава методът е добре да бъде изпълнен по начин, че входящата температура на газовия поток е между 120 до 200°С.
Предвидено е и предпочитано изпълнение на метода, при което газовият поток има входяща температура над 110°С и изходяща температура над 50°С.
Тогава по целесъобразност методът е изпълнен така, че изходящата температура на газовия поток е между 60 и 80°С.
Предпочитано е и изпълнение на метод съгласно настоящото изобретение, който включва и пакетиране на поне няколко от събраните частици в контейнер, след етапа на събиране, при което частиците не са били класифицирани по размер преди пакетирането.
Тогава методът за предпочитане се изпълнява така, че частиците се пакетират в единичен дозировъчен контейнер.
Методът съгласно изобретението е изпълнен по такъв начин, че биологичната макромолекула е избрана от група, съдържаща калцитонин, еритропоетин, фактор IX, фактор, стимулиращ гранулоцитна колония, фактор, стимулиращ гранулоцитна макрофагна колония, растежен хормон, инсулин, интерферон а, интерферон β, интерферон γ, интерлеукин-2, лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормон (LHRH), соматостатин, аналог на васопресин, фоликул стимулиращ хормон (FSH), амилин, цилиарен невротропен фактор, растежен освобождаващ фактор, инсулиноподобен растежен фактор, инсулинотропин, антагонист на интерлеукин-1, рецептор, интерлеукин-3, интерлеукин-4, интерлеукин-6, макрофагна колония, растежен хормон, нервен растежен фактор, паратироиден хормон, тимозин α-l, инхибитор ПЬ/ Ша фактор, α-l, антитрипсин, анти-RSV антитяло, дезоксирибонуклеаза (DNase), протеин, повишаващ бактерицидна проницаемост (BPI), анти-CMV антитяло, интерлеукин-1 рецептор и антагонист на интерлеукин-1 рецептор.
Предпочитан е метод съгласно изобретението, при който частиците съдържат грапавост, измерена чрез въздушна проницаемост в интервала от 3 до 6.
Задачата се решава и с молекулен състав, приготвен по метода, изпълнен съгласно аспектите на настоящото изобретение.
Методите за изсушаване на спрей от био логични макромолекули, изпълнени съгласно настоящото изобретение, осигуряват фармацевтични композиции, имащи подобрени характеристики, които преодоляват недостатъците, отбелязани по-горе по отношение на известните от предшестващото състояние на техниката процеси на изсушаване на спрей.
Методите на настоящото изобретение включват осигуряване на предварително определена макромолекулна концентрация и незадължително други ексципиенти като разтвор, суспензия или подобни в течна среда, обикновено във вода, както и воден разтвор. Макромолекулата незадължително е образувана в разтвор със съвместими ексципиенти, такива като захари, буфери, соли и други протеини, които са необходими за осигуряване на терапевтично ефективна доза, за задържане на деградацията по време на сушене, за подпомагане на праховата дисперсност и за постигане на приемлива физикална и химическа стабилност на праха при стайна температура.
Течната среда се пулверизира при условия, подбрани за образуване на капчици, имащи среден размер на частицата, равен или помалък от предварително определена стойност и след това тези капчици се изсушават при условия, избрани за образуване на частици, имащи влагосъдържание под предварително определено ниво. Изсушените частици се събират и се консервират във форма, подходяща за използване, обикновено в единица дозировъчен разтвор.
Условията за пулверизиране и температурата на нагретия газов поток са подбрани така, че да се създаде достатъчна топлинна енергия за изпаряване на водата в частиците до желаното ниво, преди те да са събрани в процес на сепариране. Обикновено нагретият газов поток е предимно нагрят въздушен поток и има входяща температура 90°С, за предпочитане поне 120°С, още по-добре 135°С и най-вече за предпочитане поне 145°С и често 175°С или толкова висока, че да има стойност до 200°С, в зависимост от макромолекулата, която ще бъде изсушавана. Поне частично входящата температура на нагретия газов изсушаващ поток ще зависи от неустойчивостта на биологичната молекула, която ще бъде обработвана. При обработване на инсулин за предпочитане е входяща температура на газовия поток в интервала от 140 до 150°С.
За регулиране на крайното влагосъдържание на частиците, произвеждани в етапа на изсушаване, е желателно също да се регулира изходящата температура на газа. Изходящата температура на газа ще бъде функция от входящата температура, от топлинното натоварване, приложено при етапа на сушене на продукта (което зависи от входящата температура на течната среда, количеството вода, което ще бъде изпарено и други подобни величини) и от други фактори. За предпочитане е изходящата температура да бъде поддържана при стойност 50°С, по-добре е тази температура да бъде 70°С и обикновено в интервала от 60 до 80°С.
В още един специфичен аспект на метода съгласно настоящото изобретение условията за изсушаване ще бъдат избрани за регулиране морфологията на частицата, за да се повиши праховата дисперсност. По-специално, условията на изсушаване се избират за осигуряване на частици с грапавина поне 2. Грапавината е мярка за повърхностното огъване на частицата, при което по-голямото число индуцира по-голяма степен на повърхностна неравност. Без намерение за ограничаване обхвата на настоящото изобретение по какъвто и да е начин понастоящем се счита, че нарастването на повърхностната неравност, която е измерена чрез грапавината, се отразява в намаление на сцеплението между отделните частици. Такова намаление в повърхностните взаимодействия обратно подобрява дисперсността на получаваните прахове. Грапавостта на частицата се влияе от степента на изсушаване на индивидуалните капчици и състава на разтворените солиди.
Капчиците първоначално са изсушени до относително висока степен, която да създаде вискозен пласт от материал около външността на течната капчица. При продължаване на изсушаването вискозният пласт е неспособен да протече толкова бързо, колкото се свива частицата, докато разтворимите кондензати имат за последица повърхностно нагъване (набръчкване) на частицата. Вискозността на вискозния пласт е свързана с температурата на стъкления преход на материала чрез уравнението на WLF (уравнението на Williams Landel Ferry), справка - К. Alexander & С. J. King, Drying Technology, Vol. 3, No 3, 1985.
Температурният градиент в зоната на су шене трябва да бъде регулиран така, че изсушаването на частиците да става достатъчно бързо в резултат на повърхностно огъване и извиване, без да бъде предхождано от толкова бързо изсушаване, че да доведе до натрошаване на частицата.
В етапа на сепарация изсушените частици се събират посредством отделяне от газовия поток по същество на цялата частица, добита при етапа на изсушаване. Установено е, че точно управление на пулверизацията и условията на сушене може да произведе изсушен прах, имащ поне 90% от масата на частицата в интервала желани размери, като по този начин позволява добивът в етапа на сушене да бъде събран и прахът да бъде използван, без да е необходимо класифициране по размер на продукта преди консервиране. Събраният прах може след това да бъде използван по всеки конвенционален начин за праховите фармацевтки. Обикновено част от произведените частици ще бъде консервирана в подходящ контейнер, като дозиран единичен контейнер, използван в инхалаторите за сух прах.
В още един друг аспект на изобретението етапът на разделяне на праха ще съдържа преминаване на целия газов поток през сепаратор, където сепараторът отстранява поне около 90% тегл. от всички частици, имащи размер 1 μπι от газовия поток. Сепараторът може да се състои от високоефективен циклон, специално предназначен и работещ при условия, осигуряващи необходимата висока ефективност на отстраняване на ултрафините частици, произведени по метода съгласно настоящото изобретение.
Алтернативно сепараторът може да съдържа филтриращи елементи, такива като филтър от синтеровани метални нишки, мембранен филтър (например ръкавен филтър) или подобни.
Методите съгласно настоящото изобретение са използвани за произвеждане на сухи прахове от биологични макромолекули, обикновено макромолекули, които са подходящи за фармацевтични приложения, по-специално като лекарства за хуманни и ветеринарни цели. Биологичните макромолекули включват протеини, полипептиди, олигопептиди, високомолекулярни тежки полизахариди (обикновено притежаващи тегло над 2 kD).
Методът е полезен по-специално за произвеждане на сухи прахове от инсулин, който е полипептиден хормон, имащ молекулно тегло около 7,5 kD или повече. Инсулинови прахове, приготвени съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат доставени от животински източници, такива като волски инсулин или могат да бъдат приготвени рекомбинативно. Рекомбинативните инсулини могат да имат аминокиселинна последователност, идентична с тази на естествения човешки инсулин или могат да бъдат модифицирани в някаква степен, докато поддържат желаната инсулинова активност.
Композициите съгласно настоящото изобретение съдържат разтворими макромолекулни прахове, предназначени за пулмонарно предаване, т.е. за инхалация от пациента в алвеоларните области на белите дробове на пациента.
Композициите съдържат частици, имащи среден размер под 10 gm и грапавина над 2, за предпочитане е грапавината над 3 и понякога тя може да бъде над 5, обикновено в интервала от 2 до 6, за предпочитане от 3 до 6 и понякога в интервала 4-6.
За предпочитане е частиците от композицията да имат влагосъдържание под 5% тегл., още по-добре под 3% тегл. и най-често под 2% тегл. Грапавостта може да бъде измерена чрез ВЕТ или друга конвенционална техника за анализ на повърхността на частица.
За предпочитане е 90% тегл. от композициите да съдържат частици, имащи размер на частицата в интервала от 0,1 до 7 gm, още по-добре е 95% да бъде в интервала от 0,4 до 5 gm.
Композициите често ще бъдат пакетирани като единични дози, където терапевтично активното количество от композицията е в резервоар за единична доза, такава като опаковка с форма на мехур, желатинова капсула или подобни.
Описание на приложените фигури
Фигура 1 е блокова схема, илюстрираща първоначалните единични операции на методите съгласно настоящото изобретение;
фигура 2 е по-детайлна схема на протичане, илюстрираща система, подходяща за изпълнение на примерен метод съгласно настоя щото изобретение;
фигура 3 е схематично илюстративно изображение на пулверизираща дюза, приложима за изпълнение на етапа на пулверизация съгласно метода на настоящото изобретение;
фигура 4 илюстрира алтернативно устройство за системата от фиг. 2, приложима за изпълнение на етапа на сепарация съгласно метода от настоящото изобретение.
Примерно изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до методи за приготвяне на композиции, съдържащи ултрафин сух прах от биологични макромолекули, предназначени първоначално за пулмонарно даване на пациенти за разнообразни терапевтични и клинични цели, където първи начален аспект на изобретението се отнася до контролиране на праховите характеристики, които подобряват използването на праховете за предназначените цели.
Втори начален аспект на настоящото изобретение се отнася до композициите сами по себе си, така както и за пакетирани композиции, по-специално включващи единични дозировъчни композиционни форми.
Трети начален аспект на настоящото изобретение се отнася до способността на демонстрирания процес за производство на прахове с желаните характеристики в мащаб, който може да поддържа пазарни изисквания на дадено лекарство.
Терминът “биологична макромолекула” е предназначен да включва известни и бъдещи биологични компаунди, имащи терапевтични и други полезни активности. Биологичните макромолекули ще бъдат обикновено протеини, полипептиди, олигопептиди, нуклеинови киселини и относително високо тежки полизахариди и методите съгласно настоящото изобретение могат да подобрят такива компаунди в ултрафини сухи прахове, имащи желани характеристики, по-специално за пулмонарно предаване.
Някои примери на биологични макромолекули, подходящи за приготвяне на ултрафини сухи прахове съгласно метода на настоящото изобретение са изложени в таблица 1 по-долу.
Такива биологични макромолекули ще бъдат първоначално солубилизирани, суспензирани или по друг начин дисперсирани в из паряема течна среда, която след това се пулверизира, изсушава и събира съгласно метода на настоящото изобретение. Предпочитани биологични макромолекули включват инсулин, интерлеукин-1 рецептор, паратироид хормон (РТН34), а-1 антитрипзин, калцитонин, ниско молекулярен тежък хепарин, хепарин, интерферон и нуклеинови киселини. Подробен пример за приготвяне на инсулинови композиции, използващ методите на настоящото изобретение, е 5 изложен в експерименталната част по-долу.
ТАБЛИЦА 1»
ПРИМЕРНИ БИОЛОГИЧНИ МАКРОМОЛЕКУЛНИ
ЛЕКАРСТВА
ЛЕКАРСТВО | ИНДИКАЦИИ |
Calcitonin | Osteoporosis Prophylaxis Paget's Disease Hypercalcemia |
Erythropoietin (ЕРО) | Anemia |
Factor IX | Hemophilia B |
Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-GSF) | Neutropenia |
Granulocyte Macrophage Colony Factor (G-GSF) | Bone Marrow Engraftmejt*Transplant Failure |
Growth Hormone | Short Stature Renal Failure |
Heparin | Blood Clotting Asthma |
Heparin (Low Molecular Weight) * | Blood Clotting |
Insulin | Type I and Type 11 Diabetes |
Interferon Alpha | Hepatitis B and C Hairy Cell Leukemia Kaposi's Sarcoma |
Interferon Beta | Multiple Sclerosis |
Interferon Gamma | Chronic Granulomatous Diesease |
Interleukin-2 | Renal Cancer |
Luteinizing Hormone Releasing | Prostate Cancers |
Hormone (LHRH) | Endometriosis |
Somatostatin Analog | Gastrointestinal Canceres |
Vasopressin Analog | Diabetes Insipidus Bed Wetting |
Follicle Stimulating Hormone (FSH) | Fertility Type I Diabetes |
Amyhn | Lou Gehrig's Disease |
Ciliary Neurotrophic Factor | Short Stature |
Growth Hormone Releasing Factor (GRF) | Osteoporosis Nutritional Support |
Insulin-Like Growth Factor | Type II Diabetes |
Insulinotropin | Hepatitis B and C |
Interferon Beta | Rheumatoid Arthritis |
Interferon Gamma | Rheumatoid Arthritis |
Interleukin-1 Receptor Antagonist | Adjuvant to Chemotherapy |
Interleukin-3 | Immunodeficiency Disease |
Interleukin-4 | Thrombocytopenia |
Intefleukin-6 | Fungal Disease Cancer |
Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) | Hypercholesterolemia |
Peripheral Neuropathies | |
Nerve Growth Factor | Osteoporosis |
Parathyroid Hormone | Refractory Diarrheas |
Somatostatin Analog | Hepatitis B and C |
Thymosin Alpha 1 | Unstable Angina |
Iib/IIla Inhibitor | Cystic Fibrosis |
Alpha-1 Antitrypsin | Respiratory Syncytial Virus |
Anti-RSV Antibody | Cystic Fibrosis |
Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) Gene | Chronic Bronchitis |
Deoxyribonuclease (DNase) | Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) |
Bactericidal/Permeabi I ity Increasing Protein (BPI) | Cytomegalovirus |
Anti-CMV Antibody | Asthma |
Interleukin-1 Receptor | Asthma |
Interleukin-1 Receptor Antagonist |
Фразата “ултрафин сух прах” означава прахова композиция, съдържаща множество дискретни сухи частици, притежаващи характеристиките, изложени по-долу. В частност сухите частици ще имат размер под 5 pm, още по-добре е размерът на частиците да е в ин50 тервала от 0,4-5 pm, за предпочитане е този размер да е в интервала от 0,4-4 pm и найвече за предпочитане е интервал от 0,4-3 рш.
Средният размер на частица от праха ще бъде измерен като размера на средния диаметър (MMD), посредством конвенционални техники. Специалните техники за измерване на размера използват центробежен седиментен анализатор на размера на частицата (Horiba Сара 700). Праховете ще могат да бъдат лесно дисперсирани в инхалационно устройство и впоследствие инхалирани от пациент, така че частиците са в състояние да проникнат в алвеоларните области на белите дробове.
От особено значение е композициите от ултрафини сухи частици, произведени по метода съгласно изобретението да имат разпределения на размер на частица, които да им позволяват да проникнат в алвеоларната област на белия дроб за пулмонарно предаване на систематично действащи протеини. Такива композиции преимуществено могат да бъдат включени в единична дозировка и други форми, без допълнителна класификация по размер. Обикновено ултрафините сухи прахове ще имат размерно разпределение, като поне 90% тегл. от праха да съдържат частици със среден размер в интервала от 0,1 до 7 μπι, за предпочитане е поне 95 % от праха да съдържат частици в интервала от 0,4 до 5 μπι. Допълнително е желателно да се избягва разпределение на размера на частицдта с крайно количество от частици с много малки средни диаметри, по-точно под 0,4 μπι.
Обратно, известни прахове от терапевтични компаунди, които се инхалират за лечение на астма и хронични бронхити, е необходимо да бъдат подавани по-насочено във въздушните пътища (по-точно, не към алвеоларните области). От тези прахове могат да се произвеждат аерозоли със значително по-голям размер на частиците за разпределение, имащи среден диаметър между 3 и 10 μπι.
Праховете с този размер се събират полесно при голям добив в конвенционалните сушилни за спрей в сравнение с праховете, имащи оптимален размер на частицата за пулмонарно предаване.
Терминът “сух” означава, че частиците от праха имат толкова влагосъдържание, че прахът е физично и химично стабилен за съхранение при стайна температура и може лесно да се дисперсира в инхалаторно устройство под форма на аерозол.
Обикновено влагосъдържанието на частиците е по-ниско от 10% тегл. вода, то може да е под 5% тегл. вода, за предпочитане е да е под 3% тегл. вода, още по-добре е да бъде под 2% тегл. вода и незадължително е да е под около 1 % тегл. вода или по-ниско. Влагосъдържанието ще бъде регулирано обикновено посредством условията на сушене, както ще бъде описано по-подробно по-нататък.
Терминът “сух” означава, че частиците от праха имат такова влагосъдържание, че прахът е физично и химично стабилен за съхранение при стайна температура и може лесно да се дисперсира в инхалаторно устройство под формата на аерозол. Обикновено влагосъдържанието на частиците е по-ниско от 10% тегл. вода, то може да е под 5% тегл. вода, за предпочитане е да е под 3% тегл. вода, още по-добре е да бъде под 2% тегл. вода и незадължително е да е под около 1% тегл. вода или по-ниско. Влагосъдържанието ще бъде регулирано обикновено посредством условията на сушене, както ще бъде описано по-подробно по-нататък.
В някои случаи обаче може да не бъде използвана водна среда за дисперсиране на биологични макромолекули, при което влагосъдържанието може да клони към нула.
Терминът “терапевтично ефективно количество” означава количеството, участващо в композицията, което е необходимо да осигури желаното ниво на лекарство в подлежащия на лечение, което да предизвика очакваното физиологично противодействие. Това количество е определено за всяко лекарство въз основа на всеки конкретен случай.
Терминът “терапевтично ефективно количество” е това количество, дадено на субекта за осигуряване на желания облекчаващ или лечебен ефект. Това количество е специфично за всяко лекарство и неговото първично утвърдено ниво на дозиране.
Терапевтично активното количество на активното фармацевтично вещество ще се изменя в композицията в зависимост от биологичната активност на използваната биологична макромолекула и количеството, необходимо в единичната дозировъчна форма.
Тъй като праховете са дисперсни, за предпочитане е в голяма степен те да бъдат произведени в единична дозировъчна форма по начин, който позволява лесно манипулиране от производителя и от консуматора. Това в общия случай означава, че единичната доза ще бъде между около 0,5 и 15 цт от целия материал в сухата прахова композиция, за предпочитане е между 2 и 10 μπι. Обик новено количеството макромолекула в композицията ще се изменя от около 0,05% об. до около 99,0% об. най-вече за предпочитане ще бъде композиция с около 0,2% до около 97,0% об. макромолекула.
Приемливият фармацевтичен носител може по избор да бъде съединен в частиците (или като обемен носител за частиците) за осигуряване на стабилността, дисперсността, консистенцията и/или обемните характеристики за подобряване на еднородното пулмонарно предаване на композицията към субекта, нуждаещ се от нея.
Терминът “фармацевтично приемлив носител” означава, че носителят може да бъде доведен в белите дробове с незначителни неблагоприятни токсикологични ефекти върху белите дробове.
Цифрово количеството може да бъде от около 0,05% об. до около 99,95% об., в зависимост от активността на лекарството, което е използвано. За предпочитане е да бъде използвано количество от около 5% об. до около 95% об.
Такива фармацевтично допустими носители могат да бъдат един или комбинация от два или повече фармацевтични ексципиенти, но обикновено ще бъдат по същество без каквито и да са “усилватели на проникване”.
Усилватели на проникване са повърхностно активни компаунди, които подпомагат проникването на лекарство през слизеста мембрана или обвивка и се предлагат за използване в интраназални, интраректални и интравагинални лекарствени композиции. Примерни усилватели на проникване включват жлъчни соли, например: taurocholate, glycocholate и deoxycholate; fusidates, например taurodehydrofusidate; и биологично съвместими детергенти, например Tweens, Laureth-9 и подобните.
Използването на усилватели на проникване в композиции за белите дробове обаче обикновено е нежелателно, тъй като епителиарната кръвна бариера в белия дроб може да бъде неблагоприятно засегната от такива повърхностно активни компаунди.
Сухите прахови композиции на настоящото изобретение се абсорбират лесно в белите дробове, без да е необходимо да се използват усилватели на проникване.
Видовете фармацевтични ексципиенти, които са приложими като носители в това изобретение, включват стабилизатори, такива като хуманния серум албумин (HSA), обемни агенти, такива като карбохидрати, аминокиселини и полипептиди; PH-регулатори или буфери; соли, такива като натриев хлорид; и подобните. Тези носители могат да бъдат в кристална или аморфна форма или могат да бъдат във форма, смесена от двете.
Установено е, че HSA е особено ценен като носител, в който се осигурява подобрена дисперсност.
Обемните агенти, които могат да бъдат комбинирани с праховете от настоящото изобретение, са такива, включващи съвместими карбохидрати, полипептиди, аминокиселини или комбинации от тях. Подходящи са карбохидрати, които включват монозахариди от вида на галактоза, D-ментоза, сорбоза и подобните; дизахариди, от вида на лактоза, трехалоза и подобните; циклодехрини, такива като 2-хидроксипропил-Р-циклодекстрин; и полизахариди, такива като рафиноза, мелтодекстрини, декстрини и подобните; алдитоли, такива като манитол, ксилитол и подобните.
Предпочитана група карбохидрати включва лактоза, трехалоза, рафиноза малтодекстрини и манитол. Подходящи полипептиди включват аспартам. Аминокиселините включват аланин и глицин, като с глицин са предпочитани.
Могат да бъдат включени добавки, които са второстепенни компоненти на композицията от това изобретение, за съответстваща стабилност по време на сушенето на спрей и за подобряване на дисперсността на праха.
Тези добавки включват хидрофобни аминокиселини, такива като триптофан, тирозин, леуцин, фенилаланин и подобни.
Подходящи рН-регулатори или буфери включват органични соли, приготвени от органични киселини и основи, такива като натриев цитрат, натриев абсорбат и подобните. Натриев цитрат е за предпочитане.
Установени са методи съгласно настоящото изобретение за осигуряване на частици, които са дисперсивни и които освен това са устойчиви на агломерация и нежелателно пресоване по време на манипулиране и пакетиране.
Специфична характеристика, която е било установено да се свързва директно към такива подобрени характеристики на дисперсност и обработка, е грапавостта на продукта. Грапавост е отношението на специфичната площ (като измерена чрез ВЕТ, молекулярна повър хностна адсорбция или друга конвенционална технология) и повърхностната площ, пресметната от разпределението на размера на частицата (както е измерена чрез центробежен седиментен анализатор на размера на частица, Horiba Сара 700) и плътността на частицата (като измерена чрез пикнометрия), като се приемат непорьозни сферичните частици.
Ако е известно, че частиците са общо взето нодуларни (с възли) по форма, както в случая на изсушаване на спрей, грапавостта е мярка за степента на извиване или огъване на повърхността. Това може да бъде потвърдено за прахове, изготвени посредством настоящото изобретение чрез SEM-анализ. Грапавостта от 1 индицира, че повърхността на частицата е нееднородна и извита поне в някаква степен, а грапавостта с по-големи стойности индицира за по-голяма степен на нееднородност. За праховете съгласно настоящото изобретение е установено, че частиците за предпочитане имат грапавост от поне 2, най-вече за предпочитане е тази грапавост да е поне 3, обикновено в интервала от 2 до 6, за предпочитане е интервала от 3 до 6, най-вече предпочитан интервал е 4-6.
Единичните дозировъчни форми за пулмонарно предаване на дисперсионни сухи прахови биологични макромолекули съдържат единичен дозировъчен резервоар, съдържащ сух прах, както е описано по-горе. Сухият прах е поместен вътре в подходящ дозировъчен резервоар в количество, достатъчно да осигури вещество с лекарство за манипулация с единична доза.
Дозировъчният резервоар е един, този който се монтира вътре в подходящо инхалационно устройство, за да осигури възможност за създаване на аерозол от сухата прахова композиция посредством дисперсия в газов поток за образуване на аерозол и след това улавяне на аерозола за изразходване в патронник, притежаващ дюза (мундщук), закрепен за последваща инхалация от субекта (пациента), нуждаещ се от лечение.
Такъв дозировъчен резервоар включва някакъв контейнер, затварящ композицията, известен в тази област на техниката като желатинова или пластмасова капсула с отстраняема част, което позволява газов поток (например въздух) да бъде насочен в контейнера за разпръскване на сухата прахова композиция.
Такива контейнери са известни и показани в патенти US 4227522, издаден на 14.10.1980
г.; US 4192309, издаден на 11.03.1980 г. и US 4105027, издаден на 08.08.1978 г. Подходящи контейнери също са тези, използвани във връзка с “Glaxo’s Ventolin Rotohalter brand powder inhaler” или “Fison’s Spinhaler brand powder inhaler”. Друг подходящ контейнер c единична доза, които осигурява превъзходна бариера за влага, е изпълнен от алуминиев фолиен пластичен ламинат. Фармацевтичният прах се напълва по тегло или обем при разреждане в огъваемо фолио от пластичен ламинат. Такъв контейнер за използване с прахово инхалационно устройство се описва в патент US 4778054 и се използва с Glaxo’s Diskhaler ® (патенти US 4627432; US 4811731 и US 5035237). Предпочитани инхалатори за сух прах са тези, описани в US-патентна заявка, серийни №№ 08/ 309691 и 08/487184, възложена на представителя на настоящото изобретение. По-късната заявка е била публикувана като WO 96/09085.
Позовавайки се сега на фиг. 1, методът съгласно настоящото изобретение, за приготвяне на дисперсивни сухи прахове от биологични макромолекули включва процес пулверизиране 10, при който се изработват капчици от течна среда, която се изсушава в процес на изсушаване 20. Изсушаването 20 на течните капчици завършва с образуването на дискретни частици, които образуват сухите прахови композиции, които след това се събират в процес на сепарация 30. Всеки от тези отделни процеси ще бъде описан в поголеми подробности по-надолу.
Процесът на пулверизиране 10 може да използва всяка една от различните конвенционални форми на пулверизатори. Процесът на пулверизация 10 увеличава повърхностната площ на началната течност. Това изисква увеличение на повърхностната енергия на течността, величина, която е право пропорционална на увеличението на повърхността, което е обратно пропорционално на квадрата на диаметъра на капчиците. Източникът на това енергийно нарастване зависи от типа на използвания пулверизатор. Може да бъде използван всеки пулверизатор (центробежен, звуков, под налягане, с два флуида), способен да произвежда капчици с големина на средния диаметър, по-малка от 11 μιη, предпочитано за настоящото изобретение е използването на два флуидни пулверизатора, когато течната среда се освобождава през дюза, действаща съвмес тно c газов поток под високо налягане. Поспециално предпочитано е използването на дюзи за пулверизиране на два флуида, както е описано по-подробно по-долу, които са в състояние да произвеждат капчици със среден диаметър, по-малък от 10 μιη.
Пулверизираният газ обикновено ще бъде въздух, който е филтриран или очистен по друг начин за отделяне на прашинки и други замърсявания. Алтернативно могат да бъдат използвани други газове като азот.
Пулверизираният газ ще бъде сгъстен за освобождаване през пулверизираща дюза, обикновено до налягане над 25 psig, за предпочитане е да бъде над 50 psig. Въпреки че протичането на пулверизирания газ е обикновено ограничено до скоростта на звука, по-високите налягания на освобождаване довеждат до увеличаване на плътността на пулверизирания газ. Такава увеличена газова плътност е установена за намаляване на размера на капчиците, образувани в процеса на пулверизиране. По-малките размери на капчицата съответно водят до по-малки размери на частицата.
Условията на пулверизиране, включващи скоростта на протичане на пулверизиращия газ, налягането на пулверизиращия газ, скоростта на течния поток и подобните, ще бъдат регулирани за произвеждане на течни капчици, имащи среден диаметър под 11 pm, както е измерен с фазово доплерово измерване на скоростта.
При определяне на предпочитаната конструкция на пулверизатора и условията на управление размерът на капчиците при разпределение на течния спрей се измерва директно с използване на Aerometric’s Phase Doppler particle Size Analyzer. Размерът на капчицата при разпределение може също да бъде изчислен от измерения размер на сухата капчица при разпределение (Horba Сара 700) и плътността на частицата. Резултатите от тези два метода са в добро съответствие един с друг.
За предпочитане пулверизираните капчици ще имат среден диаметър в интервала от 5 до 11 μιη, най-вече 6 μπι до 8 μπι. Отношението на средния поток газ : течност в рамките на тези граници е специално важно за контролиране на размера на отделната капчица.
Досега обикновено се е считало, че конвенционално пулверизиращо оборудване за сушилните на спрей не е подходящо за произ веждане на много фини капчици (> 11 pm), използвани в настоящото изобретение. Виж например “Masters, Handbook of Spray Drying”, 4th ed., Wiley & Sons 1985. Установено е обаче, че управление на две флуидни дюзи в рамките на параметрите, посочени по-горе, може надеждно да осигури капчици спрей в желания обхват на размера.
Течната среда може да бъде разтвор, суспензия или друга дисперсия от биологична макромолекула в подходящ течен носител. За предпочитане биологичната макромолекула ще присъства като разтвор в течен разтворител във фармацевтично допустима комбинация и течният носител ще бъде вода.
Възможно е обаче да се използват други течни разтворители, такива като органични течности, етанол и подобни. Общите разтворими солиди (включващи макромолекули и други носители, ексципиенти и други, които могат да присъстват в крайната суха частица) при широк обхват от концентрация, обикновено са налице от 0,1 до 10% тегл. Обикновено обаче ще бъде желателно да се увеличи концентрацията на солиди, които произвеждат частици в размерния обхват за инхалация и имат желаните дисперсни характеристики, като типичен интервал на концентрацията на солиди е от 0,5 до 10%.
Течната среда, съдържаща относително ниски концентрации на биологична макромолекула, ще доведе до изсушени частици, имащи относително малки диаметри, както е описано по-подробно по-долу.
Процесът на сушене 20 ще бъде изпълнен след изпаряване на течност от капчиците, произведени посредством процеса на пулверизиране 10. Обикновено сушенето ще изисква въвеждане на енергия в капчиците, което се осъществява обикновено чрез смесване на капчиците с нагрят газ, който предизвиква изпаряване на водата или другата течна среда, намираща се в тях.
За предпочитане смесването се осъществява в сушилня за спрей или еквивалентна на нея камера, където нагретият газов поток е въведен. За предпочитане нагретият газов поток ще тече съвместно с пулверизиращата течност, възможно е също да се използват противопосочно протичащ поток, напречно протичащ поток или други модели на протичане на потока.
Процесът на сушене 20 се управлява за осигуряване на изсушени частици, имащи характеристики, такива като грапавост над 2, както е споменато по-горе. Грапавост над 2 могат да бъдат получени чрез управление на степента на сушене, така че вискозният пласт на материала се оформя бързо по външността на капчицата. След това скоростта на сушене трябва да бъде достатъчно бърза, така че да се отделя влагата от външния пласт на материала, с което се осъществява срутване и нагъване на този външен пласт за осигуряване на неравна външна повърхност.
Сушенето 20 обаче не трябва да бъде толкова бързо, че външният пласт на материала да се напука. Скоростта на сушене може да бъде управлявана въз основа на броя на променливите, включително размера на капчиците при разпределението, входящата температура на газовия поток, изходящата температура на газовия поток, входящата температура на течните капчици и начинът, по който се смесват пулверизираният спрей и горещият изсушаващ газ. За предпочитане изсушаващият газов поток ще има входяща температура 90°С, още по-добре е температурата да бъде в обхвата, посочен по-горе. Изходящата температура ще бъде обикновено поне около 70°С, за предпочитане в обхвата, посочен по-горе.
Изсушаващият газ обикновено ще бъде въздух, който е бил филтриран или обработен по друг начин за отстраняване на прахови частици или други замърсявания. Въздухът ще бъде придвижен чрез системата, използваща конвенционални нагнетателни вентилатори или компресори.
Процесът на сепарация 30 е избран, за да се постигне много високоефективно събиране на ултрафините частици, произведени посредством процеса на изсушаване 20. За осъществяването на този процес могат да се използват конвенционални сепарационни операции, въпреки че в някои случаи те трябва да бъдат модифицирани, за да се осигури събиране на частици с размер под микрон.
В това примерно изпълнение процесът на сепарация 30 се осъществява с използване на филтърна среда, такава като мембранна среда (ръкавен филтър), синтерован метален нишков филтър или подобни средства.
Алтернативно и често за предпочитане сепарацията 30 може да се осъществи с използване на циклонни сепаратори, въпреки че е желателно да се вземат мерки за осъществява не на високоенергийна сепарация, за да се осигури ефективно събиране на частици с размер под микрон. Сепарацията 30 трябва да осъществи събирането на поне 80% от всички частици, над 85% от частиците със среден размер над 1 μπι, още по-добре е ефективността на събиране да бъде 90% и най-добре е тази ефективност да бъде 95%.
В някои случаи може да бъде използван циклонен сепаратор за сепариране на много фини частици, например 0,1 pm от крайните събирани частици. Параметрите по управление на циклона могат да бъдат избрани така, че да се осигурява изключване, когато частиците се съберат от частици над 0,1 μπι, докато частици под 0,1 pm се отнасят през горния изпускател. Наличието на частици под 0,1 pm в пулмонарния прах е нежелателно, тъй като те обикновено не се отлагат в алвеоларните области на белите дробове, а вместо това се изпаряват.
Специално предимство на метода съгласно настоящото изобретение е това, че всички произведени частици в процеса на сушене 20 и събрани в процеса на сепарация 30 могат да бъдат използвани за пакетиране в желаните фармацевтични опаковки, без да е необходимо допълнително да се сепарират и класифицират частиците в класове по размер. Този резултат се получава вследствие комбинация от условията за пулверизиране и сушене, при което се създава ултрафина суха прахова композиция, имаща индивидуално оразмерени частици в желаните диапазони за пулмонарно предаване. По този начин процесът на сепарация 30 е необходим само да сепарира частиците от изсушаващия газов поток (с незадължително изключване при 0,4 gm), когато се постига възможно високоефективна сепарация, тъй като по същество целият събран материал е подходящ за използване във фармацевтичните препарати.
Позовавайки се на фиг. 2 ще бъде описана примерната схема на протичане на процеса за изпълнение на метода съгласно настоящото изобретение. Схемата за протичане на процеса включва сушилня на спрей 50, която може да бъде разпространена на пазара сушилня на спрей (приспособена за метода съгласно настоящото изобретение), такава като тези, осигурени от доставчици като Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical company, Okawara Kakoki Company и други.
Сушилнята на спрей се захранва с разт вор на течна среда (захранване с разтвор) чрез захранваща помпа 52, филтър 54 и захранваща линия 56. Захранващата линия 56 е свързана към работеща с два флуида дюза 57, която е показана на фиг. 3 и ще бъде описана по-долу.
Пулверизираният въздух се подава от компресор, филтър 60 и линия 62 към дюзата 57.
Изсушеният въздух се осигурява също към сушилнята на спрей 50 чрез нагревател 65 и филтър 66.
Изсушените частици от сушилнята на спрей 50 се пренасят чрез въздушен поток през тръбопровод 70 към филтърен сепараторен корпус 72. Филтърният сепараторен корпус 72 включва множество филтърни елементи 74, които могат да бъдат филтърни торби или синтеровани метални нишкови филтри, такива като синтеровани нишкови филтри от неръждаема стомана от типа, описан в Smale, Manifacturing Chemist, р. 29, April 1992.
Една алтернативна филтърна среда 74 съдържа ръкавни, тъканни и касетъчни филтри. Във всички случаи газовият поток, пренасящ изсушените частици, ще протича в скелета на сепараторния корпус 72 и пренасяният газ ще преминава през филтърна среда 74, изградена от филтърните елементи 74. Преминаването на изсушените частици обаче ще бъде блокирано от филтърните елементи 74 и те ще падат чрез гравитация към дъното на сепараторния корпус 72, където ще бъдат събирани в събирателна кутия 76 за частици. Събирателната кутия 76 може периодично да бъде отстранявана и замествана с нова и сухият прах в нея да бъде използван за пакетиране в единични дози или под друга форма.
Пренасящият частиците газ ще излиза навън от горната част на сепараторния корпус 72 през линия 80 и изхвърлящ вентилатор 84. Предвидени са филтри 82, които ще събират всякакви частици, които могат по невнимание да преминат през филтърната среда 74. Предвиден е също и източник 90 на газ с високо налягане за осигуряване на периодично произвеждане на пулсиращ поток от насрещно протичащ въздух през филтърната среда 74. Такъв пулсиращ въздушен поток в обратна посока ще изтиква частици, които са прилепнали към входната страна на филтърната среда 74 за предотвратяване на спичането (втвърдяването) им там.
Примерна схема за произвеждане на ин сулинов прах съгласно метода от настоящото изобретение и използване на процес, протичащ съгласно фиг. 2, е представена по-долу, в експерименталния раздел на описанието.
На фиг. 3 е илюстрирано примерно изпълнение на дюза, пропускаща два флуида. Линията на потока включва вътрешен 100 и външен 102 тръбопровод. Вътрешният тръбопровод 100 пренася подавания разтвор от захранващата линия 56 и завършва с отвор 104 с диаметър в интервала 0,015-0,075 in., за предпочитане от 0,025-0,05 in., в зависимост от размера на течния поток.
Външният тръбопровод 102 е разположен коаксиално около вътрешния тръбопровод 100 и пренася пулверизиращия газ от линия 62 и образува отвор 110, който е концентричен на отвора 104 на вътрешния тръбопровод 100. Диаметърът на отвора 110 обикновено е по-голям в сравнение с този на отвора 104 и има напречно сечение, което е достатъчно за произвеждане на желаното средно ниво въздух с желаното противоналягане.
Незадължително може да бъде предвиден охладителен кожух 120 около дюзата за спрей (или между пулверизиращия газ и подавания разтвор) за поддържане на относително ниска температура на подавания разтвор, когато подаваният разтвор постъпва в сушилнята на спрей 50. Охладителният кожух 120 пренася обикновено охлаждаща вода при температура под нивото, при което биологичната макромолекула може да бъде деградирана, обикновено от 4 до 45°С. Общо охлаждане е необходимо само за чувствителни на топлина молекули. Високите температури на подавания разтвор водят до по-ниска вискозност, при което по-ниската вискозност може да намали размера на капчицата, която се образува чрез процеса на пулверизиране.
Фигура 4 е едно алтернативно изпълнение на филтърния сепаратор 72, илюстриран на фиг. 2. Процесът на сепариране може да бъде изпълнен чрез циклон 150. Циклонът 150 ще поема изсушените частици чрез тръбопровода 70 и пренасящият ги газ ще премине нагоре през линия 80 по начин, аналогичен на този, илюстриран на фиг. 2. Циклонът 150 е конструиран и управляван по такъв начин, че да осигури много висока ефективност на събиране на ултрафините частици, произведени чрез метода съгласно настоящото изобретение.
Използването на циклон ще доведе до пренасяне на крайно фини частици през горната изходяща тръба, представена като линия 80. При някои случаи това може да бъде нежелателно, като може да се разчита на допълнителната сепарация за отстраняване на частиците, които са много малки за достигане на алвеоларните области на белия дроб, например с размер под 7 μπι.
Експериментална част на изобретението
Предлагат се следните примери с оглед онагледяване, но не и като ограничаване на предмета на изобретението.
Пример 1. Конфигурацията на оборудването за изсушаване на спрей е показана на фиг. 2 и 4.
Общо 20 I от разтвор са обработени по време на протичане на процеса. Разтворът беше със съдържание 250 g (1,25% wt) общо солиди, 20% от които са инсулин. Балансът на солидите беше смес от манитол, натриев цитрат и глицин. Разтворът беше подаван към пулверизатора при 4°С, при скорост 44 ml/min с използване на перистална помпа Wdtson Marlow и силиконова тръба. Действителната скорост на подаване беше контролирана чрез PID-контур, използващ температурата на изхода на сушилнята на спрей като управляема промен лива. Управляващият температурата на пулверизатора циркулационен охладителен кожух беше снабден с вода с температура 4°С, циркулираща през него.
Въздухът на пулверизатора протичаше управляван и измерван при използване на иглен клапан и стъклен ротаметър при 12 scfm и 38 psig. Потоците въздух и течност преминаваха през изглаждащи филтри непосредствено преди навлизане в пулверизатора (Millipak 60 и Millipore Wafegrad II F-40 по линията на газовите филтри).
Прахът беше събиран във високоефективен циклон, работещ при капка под налягане 55 inches Н2О. Скоростта на протичане на изсушен въздух е управлявана чрез система за управление на скорост АС на нагнетателния вентилатор при 100 scfm и беше измервана при разтоварване на вентилатора, използвайки проходна плоча и преобразувател на диференциално налягане.
Температурата на изсушавания въздух беше управлявана при 130°С по време, пропорционално на PID-контура и 7,5 KW нагревател. Общо 225 g прах са възстановени в четири отделни колектора, даващи общ добив 90%. Прахът във всеки колектор е анализиран, както е показано в таблица 2.
ТАБЛИЦА 2
Количеетво/Метод | Изм. | Колектор | Колектор | Колектор | Колектор |
единици | 1 | 2 | 3 | 4 | |
Влага | Η,Ο % wt. | 3.4% | 2.8 % | 2.8 % | 3% |
Karl Fisher | |||||
Размер на частица | MMD | 1.8 pm | 1.4 μτη | 1.6 μιη | 1.4 urn |
I-Ioriba Сара 700 | % < 5 micron | 100 | )()0 | 100 | 100 |
Размер на аерозолната | |||||
частица | MMAD | 3.3 μπι | ND | ND | ND |
Cascade impactor | 68 % | ||||
Предавана доза | % t SD | 83 ±3 | 84 -i 5 | 84 ±4 | 81 =6 |
Ефективпост | |||||
Ижалиращо устройство | |||||
Гравиметрично | |||||
Повърхностна площ | m2/g | 11.3 | 11.7 | ND | ND |
Грапавина | 3.8 | 3.9 | ND | ND |
Пример 2. Общо 2,41 разтвор бяха обработвани. Разтворът съдържаше 100 g (4% wtl) общо солиди, 20% от които са инсулин. Балансът на солидите беше смес от манитол, натриев цитрат и глицин. Сушилнята на спрей, използвана в експеримент 1, беше използвана и за този експеримент. Разтворът беше подаван към пулверизатора при 4°С, при скорост, изменяща се с изходящата температура с използване на перистална помпа Wdtson Marlow и силиконова тръба. Действителната скорост на подаване беше контролирана чрез PID-контур, използващ изходящата температура на сушилнята на спрей като управляема променлива. Управляващият температурата на пулверизатора циркулационен охладителен кожух имаше температура 45°С на водата, циркулираща през него.
Въздухът в пулверизатора беше управляван и измерван чрез използване на иглен клапан и стъклен ротаметър при 13,8 scfm и 70 psig. Потоците въздух и течност преминаваха през изглаждащи филтри, непосредствено преди навлизане в пулверизатора (Millipak 60 и Millipore Wafegrad IIF-40 по линията на газовите филтри).
Скоростта на протичане на изсушен въздух е управлявана чрез система за управление на скорост АС на нагнетателен вентилатор при 95 scfm и беше измервана при разтоварване на вентилатора, използвайки проходна плоча и преобразувател на диференциално налягане.
Температурата на изсушавания въздух беше управлявана при 150°С по време, пропорционално на PID-контура и 7,5 KW нагревател. Изсушаваният изходящ въздух се изменяше от 70, 75 и 80°С.
Праховите колектори бяха разменяни за всяка температурна настройка. Прахът във всеки колектор е анализиран както е показано в таблица 3.
ТАБЛИЦА 3,
Количество/Метод | Изм. единици | Колектор 1 вход, въздух 70 °C | Колектор 2 вход.въздух 75 °C | Колектор 3 вход, въздух 80 °C |
Влага Karl Fisher | Н2О % wt. | 2.28 | 2.02 | 1.63 |
Размер на частица | MMD | 2.41 pm | 2.63 pm | 2.43 pm |
Horiba Сара 700 | % < 5 micron | 100 | 82.3 | 100 |
Предавана доза. Еф. | % ± SD | 71 ±3 | 73 ±3 | 71 ±2 |
Средна повърхностна площ Micrometries Gemini | m2/g ± SD | 6.76 ±19 | 6 ±.02 | 8.07 ±.12 |
Грапавина | 3.6 | 3.9 | 3.8 |
Пример 3. Сушилнята на спрей беше преконфигурирана с оборудване със синтеровани нишковидни филтърни елементи от неръждаема стомана (Fairey Microfiltrex). Конфигурацията на оборудването е показана на фиг. 2.
Общо 8 1 от разтвор са обработени по време на протичане на инсулин. Разтворът съдържаше 100 g (1,25% wt) общо солиди, 20% от които са инсулин. Балансът на солидите беше смес от манитол, натриев цитрат и глицин. Разтворът беше подаван към пулверизатора при 4°С, при скорост 55 ml/min с използване на перистална помпа Wdtson Marlow и силиконова тръба.
Управляващият температурата на пулверизатора циркулационен охладителен кожух беше снабден с вода с температура 4°С, циркулираща през него.
Въздухът на пулверизатора беше контролиран като поток и измерван при използване на иглен клапан и стъклен ротаметьр при 12 scfm и 42 psig. Потоците въздух и течност преминаваха през изглаждащ филтър непосредствено преди навлизане в пулверизатора (Millipak 60 и Millipore Wafegrad II F-40 по линията на газовите филтри).
Скоростта на протичане на изсушен въздух е управлявана чрез система за управление на скорост АС на нагнетателен вентилатор при 100 scfm и беше измервана при разтоварване на вентилатора, използвайки проходна плоча и преобразувател на диференциално налягане.
Температурата на изсушавания въздух беше управлявана при 145°С от нагревател Niro
7,5 KW. Събиране на частици бе осъществено от модифицирана самоочистваща се камера (улавящ кожух) на Pacific Engineering (Anaheim СА). Улавящият кожух беше поставен в корпус, модифициран, за да позволи да се промени броят на филтрите. Скелетът и фабричните филтри бяха заменени с два синтеровани метални нишкови филтри Fairey Microfiltrex (Hampshirep, UK).
Система за обратно пулсиране (обратно промиване на кутиите с въздух под високо налягане) на филтърните елементи беше вградена в горната част на улавящия кожух за подпомагане на възстановяването. Пулсирането беше активирано за по-малко от една секунда на всеки 20 секунди. Пулсиращото налягане беше 110 psig. Прахът падаше към дъното на улавящия кожух под действие на гравитация и механично подпомагане чрез друсане.
Прахът във всеки колектор е анализиран както е показано в таблица 4.
ТАБЛИЦА4.
Количество/Метод | Измерв. единици | Колектор |
Влага Karl Fisher | Н2О % wt | 4.8 % |
Размер на частица | MMD | 1.34 pm |
Horiba Сара 700 | % < 5 micron | 100% |
% <1.4 micron | 62% | |
% < 1.0 micron | 44% | |
Предавана доза. Еф. | %±SD | 73 ±2 |
Въпреки че изложеното по-горе изобретение е описано в подробности, чрез онагледяване и примери, за целите на яснотата при разбирането му е очевидно, че някои промени и модификации могат да бъдат направени в рамките и обхвата на приложените претенции.
Claims (16)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на дисперсионни макромолекулни състави и по-специално сухи прахове от биологични макромолекули, включващ етапи на осигуряване на изпаряема течна среда, пулверизиране и изсушаване, характеризиращ се с това, че се осигурява изпаряема течна среда, съдържаща предварително опре делена концентрация на биологична макромолекула, имаща молекулно тегло, по-голямо от
- 2 kD, която се пулверизира, и се подлага на изсушаване на капчиците в нагрят газов поток до получаване на частици, имащи грапавост поне 2,0, измерена чрез въздушна проницаемост, влагосъдържание под 10% тегл. и размер, по-малък от 10 μ.45 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че концентрацията на всички твърди вещества в течната среда е под 10% тегл.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържанието на твърди вещества е под 5% тегл.
- 4. Метод съгласно претенция 1, характе ризиращ се с това, че условията за пулверизиране са избрани за образуване на капчици, имащи среден размер под 11 μ.
- 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва и етап на събиране на частиците.
- 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 90% от масата на дисперсионния прах съдържа частици, имащи диаметър в размерния интервал от 0,1 до 7 μ.
- 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 95% от масата на дисперсионния прах съдържа частици, имащи диаметър в размерния интервал от 0,4 до 5 μ.
- 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че капчиците протичат насрещно спрямо газовия поток, при което газовият поток има входяща температура над 90°С.
- 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че входящата температура на газовия поток е от 120 до 200°С.
- 10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че газовият поток има входяща температура над 110°С и изходяща температура над 50°С.
- 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че изходящата температура на газовия поток е от 60 до 80°С.
- 12. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва и пакетиране на поне няколко от събраните частици в контейнер, след етапа на събиране, при което частиците не са били класифицирани по размер преди пакетирането.
- 13. Метод съгласно претенция 12, ха- 35 рактеризиращ се с това, че частиците се пакетират в единичен дозировъчен контейнер.
- 14. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че биологичната макромо-5 лекула е избрана от група, съдържаща калцитонин, еритропоетин, фактор IX, фактор, стимулиращ гранулоцитна колония, фактор, стимулиращ гранулоцитна макрофагна колония, растежен хормон, инсулин, интерферон а, интерферон β, интерферон γ, интерлеукин-2, лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормон (LHR.H), соматостатин, аналог на васопресин, фоликул стимулиращ хормон (FSH), амилин, цилиарен невротропен фактор, растежен освобождаващ фактор, инсулиноподобен растежен фактор, инсулинотропин, антагонист на интерлеукин-1, рецептор, интерлеукин-3, интерлеукин-4, интерлеукин-6, макрофагна колония, растежен хормон, нервен растежен фактор, паратироиден хормон, тимозин а-1, инхибитор ПЬ/Ша фактор, а-1, антитрипсин, анти-RSV антитяло, дезоксирибонуклеаза (DNase), протеин, повишаващ бактерицидна проницаемост (BPI), анти-CMV антитяло, интерлеукин-1 реПГ цептор и антагонист на интерлеукин-1 рецептор.
- 15. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че частиците съдържат грапавост, измерена чрез въздушна проницаемост в интервала от 3 до 6.
- 16. Молекулен състав, получен по метода от някоя от претенциите от 1 до 15.Приложение: 4 фигуриИздание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-БЕксперт: М. СтанковаПор. № 42127Редактор: Р. НиколоваТираж: 40 MBТЕЧНА СРЕДА
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/644,681 US6051256A (en) | 1994-03-07 | 1996-05-08 | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
PCT/US1997/007779 WO1997041833A1 (en) | 1996-05-08 | 1997-05-07 | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG102875A BG102875A (bg) | 1999-05-31 |
BG64113B1 true BG64113B1 (bg) | 2004-01-30 |
Family
ID=24585923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG102875A BG64113B1 (bg) | 1996-05-08 | 1998-10-28 | Метод за получаване на дисперсионни макромолекулни състави |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6051256A (bg) |
EP (1) | EP0948317A4 (bg) |
JP (2) | JP2000510471A (bg) |
CN (1) | CN1138531C (bg) |
AP (1) | AP987A (bg) |
AU (1) | AU730059B2 (bg) |
BG (1) | BG64113B1 (bg) |
BR (1) | BR9709057A (bg) |
CA (1) | CA2253393C (bg) |
CZ (1) | CZ295644B6 (bg) |
EA (1) | EA000956B1 (bg) |
EE (1) | EE03591B1 (bg) |
GE (1) | GEP20012345B (bg) |
HK (1) | HK1020319A1 (bg) |
IL (1) | IL126754A (bg) |
IS (1) | IS4879A (bg) |
LT (1) | LT4553B (bg) |
LV (1) | LV12231B (bg) |
NO (1) | NO985196L (bg) |
NZ (1) | NZ332480A (bg) |
OA (1) | OA10914A (bg) |
PL (1) | PL190732B1 (bg) |
RO (1) | RO118523B1 (bg) |
SI (1) | SI9720031A (bg) |
SK (1) | SK285400B6 (bg) |
TR (1) | TR199802247T2 (bg) |
TW (1) | TW550089B (bg) |
UA (1) | UA65538C2 (bg) |
WO (1) | WO1997041833A1 (bg) |
YU (1) | YU49206B (bg) |
Families Citing this family (359)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
CZ295827B6 (cs) | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
ATE299892T1 (de) * | 1994-05-18 | 2005-08-15 | Nektar Therapeutics | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
US6165976A (en) * | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
PL320856A1 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-10 | Astra Ab | Aerosol drug preparations |
US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
US6165463A (en) | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US6019968A (en) * | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
PT877602E (pt) | 1996-01-24 | 2002-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Processo para o fabrico de composicoes de surfactantes pulmonares em po |
US6503480B1 (en) * | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
TR200001021T2 (tr) * | 1997-07-18 | 2000-09-21 | Infimed Inc. | Aktif maddelerin kontrollü salınması için biyo aşındırılabilir makromerler. |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
WO1999055310A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
US6541606B2 (en) | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
TW581681B (en) | 1998-02-20 | 2004-04-01 | Nektar Therapeutics | Liquid crystal forms of cyclosporin |
WO1999055362A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Genentech, Inc. | Spray dried formulations of igf-i |
US6284282B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
GB9810559D0 (en) * | 1998-05-15 | 1998-07-15 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for particle formation |
US6451349B1 (en) | 1998-08-19 | 2002-09-17 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-drying process for the preparation of microparticles |
US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
AU773556B2 (en) | 1999-04-05 | 2004-05-27 | Mannkind Corporation | Methods for fine powder formation |
JP2002541213A (ja) | 1999-04-13 | 2002-12-03 | インヘール セラピューティック システムズ, インコーポレイテッド | 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与 |
WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
JP4874483B2 (ja) | 1999-06-09 | 2012-02-15 | ロバート イー. シーバース | 超臨界流体補助ネブライゼーション及びバブル乾燥 |
US6858199B1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
JP4713798B2 (ja) * | 1999-06-29 | 2011-06-29 | マンカインド コーポレイション | ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
WO2001000312A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying process for preparing dry powders |
EP1074248A1 (en) * | 1999-07-08 | 2001-02-07 | Arnold Hilgers | Delivery system for biological material |
ITMI991582A1 (it) * | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
US6586008B1 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
KR100702878B1 (ko) | 1999-10-29 | 2007-04-04 | 넥타르 테라퓨틱스 | 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 |
US7507687B2 (en) * | 2000-03-22 | 2009-03-24 | Cabot Corporation | Electrocatalyst powders, methods for producing powder and devices fabricated from same |
US7442388B2 (en) * | 2000-05-10 | 2008-10-28 | Weers Jeffry G | Phospholipid-based powders for drug delivery |
US20030003057A1 (en) * | 2000-07-07 | 2003-01-02 | Jeffry Weers | Methods for administering leuprolide by inhalation |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
EP1309312A2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
AU2002224408B2 (en) * | 2000-10-18 | 2007-08-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides |
US7374782B2 (en) | 2000-10-27 | 2008-05-20 | Baxter International Inc. | Production of microspheres |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
WO2002055101A2 (en) * | 2000-12-21 | 2002-07-18 | Inhale Therapeutic Syst | Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
US6887462B2 (en) | 2001-04-09 | 2005-05-03 | Chiron Corporation | HSA-free formulations of interferon-beta |
US6848197B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-02-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Control of process humidity to produce large, porous particles |
US20050282188A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20040198682A1 (en) * | 2001-11-30 | 2004-10-07 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050159382A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050159380A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of angiopoietin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050233344A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of platelet derived growth factor (PDGF) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050187174A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of intercellular adhesion molecule (ICAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050222066A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050054596A1 (en) * | 2001-11-30 | 2005-03-10 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050159376A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-07-21 | Slrna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20080161256A1 (en) * | 2001-05-18 | 2008-07-03 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050014172A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-01-20 | Ivan Richards | RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050288242A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050119212A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-06-02 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of FAS and FASL gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050256068A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-11-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050182009A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-18 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of NF-Kappa B / REL-A gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050148530A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-07-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050233997A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US9994853B2 (en) | 2001-05-18 | 2018-06-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
US20050176666A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-11 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of GPRA and AAA1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050182007A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-18 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA) |
US20070270579A1 (en) * | 2001-05-18 | 2007-11-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050164968A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-07-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of ADAM33 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20070042983A1 (en) * | 2001-05-18 | 2007-02-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050227935A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-10-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of TNF and TNF receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050143333A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-06-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA) |
US20060241075A1 (en) * | 2001-05-18 | 2006-10-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US7517864B2 (en) * | 2001-05-18 | 2009-04-14 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050267058A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-01 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (sINA) |
US20050287128A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-12-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050176664A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-08-11 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of cholinergic muscarinic receptor (CHRM3) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20060019913A1 (en) * | 2001-05-18 | 2006-01-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibtion of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050203040A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-09-15 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
EP1270012A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Use of pulmonary administration of insulin for treatment of diabetes |
US20050123509A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
WO2003035051A2 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
EP1446104B2 (en) * | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
DK1455755T3 (da) * | 2001-11-20 | 2013-07-15 | Civitas Therapeutics Inc | Forbedrede partikelsammensætning til levering i lunge |
US20030099601A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-05-29 | Gordon Marc S. | Inhalation lung surfactant therapy |
US20070203333A1 (en) * | 2001-11-30 | 2007-08-30 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050075304A1 (en) * | 2001-11-30 | 2005-04-07 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20040138163A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-07-15 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular edothelial growth factor and vascular edothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
US20050042632A1 (en) * | 2002-02-13 | 2005-02-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Antibodies having specificity for nucleic acids |
US20050137153A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-06-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US9181551B2 (en) | 2002-02-20 | 2015-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
US20040014679A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof |
US9657294B2 (en) | 2002-02-20 | 2017-05-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
US20040063912A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-04-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
AU2002316574B2 (en) * | 2002-03-15 | 2008-05-01 | Brandeis University | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
EP1494732B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-01-30 | MannKind Corporation | Inhalation apparatus |
US20050163725A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-07-28 | Blizzard Charles D. | Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery |
CA2478327A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Hgh (human growth hormone) formulations for pulmonary administration |
US7008644B2 (en) * | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
KR20100112206A (ko) * | 2002-04-11 | 2010-10-18 | 메디뮨 엘엘씨 | 분무 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 보존 |
US20040087543A1 (en) * | 2002-04-25 | 2004-05-06 | Zachary Shriver | Methods and products for mucosal delivery |
GB0216562D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
WO2004058156A2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-15 | Medimmune Vaccines, Inc. | High pressure spray-dry of bioactive materials |
US8110209B2 (en) | 2002-12-20 | 2012-02-07 | Xeris Pharmaceuticals Inc. | Intracutaneous injection |
MXPA05007154A (es) * | 2002-12-30 | 2005-09-21 | Nektar Therapeutics | Atomizador prepeliculizacion. |
TW200503781A (en) * | 2002-12-31 | 2005-02-01 | Nektar Therapeutics | Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy |
KR20050095838A (ko) * | 2002-12-31 | 2005-10-04 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐 투여용 불용성 활성제를 갖는 약제학적 제형물 |
KR100500675B1 (ko) * | 2003-02-10 | 2005-07-11 | 주식회사 에이앤피사이언스 | 고유량 입자 분무장치 |
GB0304540D0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-04-02 | Elan Drug Delivery Ltd | Particle formulation and its preparation |
WO2005000267A2 (en) * | 2003-05-28 | 2005-01-06 | Nektar Therapeutics | Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-insoluble active agentmicroparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat |
US20050014230A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-20 | Ccl Holding Co., Ltd. | Preparation of fully human antibodies |
EP1645186A3 (en) * | 2003-07-28 | 2006-04-26 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Apparatus, method, and system for applying substances to pre-harvested or harvested forage, grain, and crops |
US20050042180A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder |
US20050043247A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative |
US20050042179A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine |
US20050042178A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder |
GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2005032483A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
WO2005044226A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Nectar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
KR20050056799A (ko) * | 2003-12-10 | 2005-06-16 | 엘지.필립스 엘시디 주식회사 | 액정 표시패널의 실 패턴 구조 |
WO2005067898A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
ES2584867T3 (es) * | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
EP1713441A2 (en) * | 2004-02-12 | 2006-10-25 | Nektar Therapeutics | Interleukin-13 antagonist powders, spray-dried particles, and methods |
ATE433746T1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-07-15 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
EP2708225B1 (en) | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
DE102004022926A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete Pulver enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und Verfahren zu deren Herstellung |
DE102004022928A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulver enthaltend neuartige Oligosacharidgemische und Verfahren zu deren Herstellung |
US7611709B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
US7723306B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
US7727962B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
US10508277B2 (en) | 2004-05-24 | 2019-12-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
US8513204B2 (en) * | 2004-06-21 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems |
MXPA06015220A (es) * | 2004-06-21 | 2007-12-13 | Nektar Therapeutics | Composiciones comprendiendo anfotericina b, metodos y sistemas. |
NZ553263A (en) | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
US20060024272A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Large Scale Biology Corporation | C-terminally truncated interferon |
KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
SE0402345L (sv) * | 2004-09-24 | 2006-03-25 | Mederio Ag | Uppmätt läkemedelsdos |
CA2595065A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Nebulizing treatment method |
US9149433B2 (en) * | 2004-11-30 | 2015-10-06 | Basf Corporation | Method for formation of micro-prilled polymers |
US20060160871A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Stable non-crystalline formulation comprising losartan |
WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
US20090053314A1 (en) * | 2005-03-22 | 2009-02-26 | Regeron, Inc. | Submicronization of proteins using supercritical fluids |
JP5087539B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-12-05 | ネクター セラピューティックス | 気管支内治療のためのバルブ、デバイス、および方法 |
WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
IN2014DN09128A (bg) | 2005-09-14 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
JP5096363B2 (ja) | 2005-12-16 | 2012-12-12 | ネクター セラピューティックス | Glp−1のポリマ複合体 |
WO2007102946A2 (en) | 2006-01-23 | 2007-09-13 | Amgen Inc. | Crystalline polypeptides |
BRPI0706947B8 (pt) | 2006-01-24 | 2021-05-25 | Ansun Biopharma Inc | método de preparação de uma composição de micropartícula |
GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
JP2009533471A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル, インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
DK2080408T3 (da) | 2006-10-23 | 2012-11-19 | Starkey Lab Inc | Undgåelse af medrivning med et auto-regressivt filter |
GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
US7985058B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-07-26 | Mark Gray | Method and apparatus for making uniformly sized particles |
WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
US8747872B2 (en) * | 2007-05-02 | 2014-06-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
EP2207890A4 (en) | 2007-10-05 | 2010-12-15 | Barofold Inc | HIGH PRESSURE PROCESSING OF AGGREGATED INTERFERONS |
AU2008340304B2 (en) * | 2007-12-21 | 2016-03-03 | Aptevo Biotherapeutics Llc | Stabilized factor IX formulations containing trehalose |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
US20090175840A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
KR101621986B1 (ko) | 2008-05-15 | 2016-05-17 | 노파르티스 아게 | 플루오로퀴놀론의 폐 전달 |
CN109568740B (zh) | 2008-06-13 | 2022-05-27 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
AU2009293019A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
AU2009292643B2 (en) | 2008-09-19 | 2016-02-18 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
JP5722782B2 (ja) * | 2008-09-26 | 2015-05-27 | ナノバイオ コーポレーション | ナノエマルジョン治療用組成物及びその使用方法 |
US8337905B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-12-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Multi-component peracid generation system |
CA2743904A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
US9827205B2 (en) * | 2008-12-12 | 2017-11-28 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
MX2011007065A (es) | 2008-12-29 | 2011-08-03 | Mannkind Corp | Analogos de dicetopiperazina substituida para usarse como agentes de suministro de farmaco. |
US8573027B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-11-05 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
US8974828B2 (en) | 2009-03-18 | 2015-03-10 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
CA2755773A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
JP2012520685A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたGATA結合タンパク質3(GATA3)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
WO2010111497A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20120022143A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA) |
US20120004281A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
EP2411516A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20120022142A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
JP5670421B2 (ja) | 2009-03-31 | 2015-02-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | コンポーネント表面のコーティング方法 |
CA2757500A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Promedior, Inc. | Pulmonary and nasal delivery of serum amyloid p |
WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
BRPI1012951A2 (pt) | 2009-06-09 | 2016-07-26 | Defyrus Inc | "administração de interferon para profilaxia ou tratamento de infecção por patôgeno" |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
US8758323B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-06-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
US8222012B2 (en) | 2009-10-01 | 2012-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Perhydrolase for enzymatic peracid production |
NZ599783A (en) | 2009-11-03 | 2013-10-25 | Grifols Therapeutics Inc | Composition and use for alpha-1 proteinase inhibitor |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
UA107097C2 (en) | 2009-11-25 | 2014-11-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Dispenser |
JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
EP2330094B1 (en) * | 2009-12-03 | 2017-02-08 | PURAC Biochem BV | Alkali metal cinnamate powder and method for preparation |
EP2509991B1 (en) * | 2009-12-09 | 2015-11-11 | Nitto Denko Corporation | Modulation of hsp47 expression |
CN101816913B (zh) * | 2010-05-20 | 2015-10-21 | 吴传斌 | 一种微球制造方法及制造设备 |
KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
US20120046225A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
WO2012040707A2 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Materials and methods for improving gastrointestinal function |
ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
CA2823628A1 (en) | 2011-01-05 | 2012-07-12 | Hospira, Inc. | Spray drying vancomycin |
WO2012107436A1 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crucell Holland B.V. | Pneumatic alternating pressure membrane cell separation system |
US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
US8708159B2 (en) * | 2011-02-16 | 2014-04-29 | Oakwood Laboratories, Llc | Manufacture of microspheres using a hydrocyclone |
US10307549B2 (en) | 2011-02-25 | 2019-06-04 | Koninklijke Philips N.V. | Aerosol generating device for nebulizing a liquid and a method of temperature control of a liquid to be nebulized |
EP2681314B1 (en) | 2011-03-03 | 2017-11-01 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating lung disease and injury |
CA2829400C (en) | 2011-03-10 | 2022-02-15 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs |
EP3225235B1 (en) | 2011-03-10 | 2020-12-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable peptide formulations for parenteral injection |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
WO2012159103A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Savara, Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
US9572774B2 (en) | 2011-05-19 | 2017-02-21 | Savara Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
US10196637B2 (en) | 2011-06-08 | 2019-02-05 | Nitto Denko Corporation | Retinoid-lipid drug carrier |
EP2718261B1 (en) | 2011-06-08 | 2016-02-24 | Nitto Denko Corporation | Compounds for targeting drug delivery and enhancing sirna activity |
TWI658830B (zh) | 2011-06-08 | 2019-05-11 | 日東電工股份有限公司 | Hsp47表現調控強化用類視色素脂質體 |
US9011903B2 (en) | 2011-06-08 | 2015-04-21 | Nitto Denko Corporation | Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
EP4088736A1 (en) | 2011-10-25 | 2022-11-16 | Prothena Biosciences Limited | Humanized anti-amyloid antibody formulations and methods |
JP6117811B2 (ja) | 2011-10-31 | 2017-04-19 | ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 糖尿病を処置するための製剤 |
US9643996B2 (en) * | 2011-11-04 | 2017-05-09 | Battelle Memorial Institute | Processes for producing protein microparticles |
EP2601941A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-12 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents |
CN103998087B (zh) | 2011-12-16 | 2017-04-05 | 诺华股份有限公司 | 用于吸入分布独立性给药的雾化装置 |
WO2013114371A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-08 | Protalix Ltd. | Dry powder formulations of dnase i |
ES2691083T3 (es) | 2012-04-05 | 2018-11-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Composición para el tratamiento de fibrosis quística y la inducción de secreción de iones |
US8753643B1 (en) | 2012-04-11 | 2014-06-17 | Life-Science Innovations, Llc | Spray dried compositions and methods of use |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
KR20140147891A (ko) | 2012-04-13 | 2014-12-30 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 응집체 입자 |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
JP2015527310A (ja) | 2012-06-28 | 2015-09-17 | アンサン バイオファーマ, インコーポレイテッドAnsun Biopharma, Inc. | 下気道および中枢気道への送達用微粒子製剤ならびに製造方法 |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
US9956287B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-05-01 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
KR102060292B1 (ko) | 2013-03-11 | 2019-12-27 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크. | 폐 기능의 개선 및 방사선 유발된 폐 합병증의 예방 및/또는 치료를 위한 물질 및 방법 |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
WO2014178891A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
WO2014207213A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Medizinische Universität Innsbruck | Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling |
BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
JP6643231B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
CN112656780A (zh) | 2014-02-20 | 2021-04-16 | 奥迪托皮克股份有限公司 | 用于吸入的干粉制剂 |
US10195374B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10722666B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator |
LT3928818T (lt) | 2014-05-07 | 2023-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purkštuvas ir talpa |
EP2947460A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-25 | Medizinische Universität Wien | Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists |
CA2954287C (en) | 2014-07-08 | 2020-12-22 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing inhalable micronized insulin for pulmonary delivery |
EP3871709A1 (en) | 2014-08-06 | 2021-09-01 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes |
US10575417B2 (en) | 2014-09-08 | 2020-02-25 | The Stanley Works Israel Ltd. | Jobsite communications center |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
US20170304459A1 (en) | 2014-10-10 | 2017-10-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide |
JP7158853B2 (ja) | 2014-10-10 | 2022-10-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 対象における食物アレルギーまたは呼吸器アレルギーを処置するための、かつ上記対象の鼻腔内に投与するための免疫原性組成物 |
DK3212212T3 (da) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | Pulverformulering |
EP3223809A4 (en) | 2014-11-24 | 2018-08-15 | Entrinsic Health Solutions, Inc. | Amino acid compositions for the treatment of symptoms of disease |
MX2017008567A (es) | 2015-01-04 | 2018-04-26 | Protalix Ltd | Dnasa modificada y usos de la misma. |
WO2016135140A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
WO2016135139A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
WO2016135138A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
WO2016135137A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
US10864190B2 (en) | 2015-04-22 | 2020-12-15 | CeMM—FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH | Combination of an antiandrogen with a vitamin K antagonist or with a gamma-glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer |
CN108704200A (zh) * | 2015-05-16 | 2018-10-26 | 苏州汉方医药有限公司 | 由手动悬浮微颗粒发生器和白花蛇舌草或白花蛇舌草素组成的药盒 |
US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
WO2016196976A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon delivery apparatuses and related methods |
EP3307295A1 (en) | 2015-06-10 | 2018-04-18 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Use of low dose glucagon |
US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
MX2018006953A (es) | 2015-12-09 | 2019-05-16 | Univ Wien Med | Compuestos de platino funcionalizados con monomaleimida para la terapia del cancer. |
CN106968984B (zh) * | 2015-12-11 | 2020-10-23 | 松下知识产权经营株式会社 | 涡轮机 |
US10322168B2 (en) | 2016-01-07 | 2019-06-18 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same |
CA3011192A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Universitat Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue |
CA3011185A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Flurry Powders, Llc | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation |
US11833118B2 (en) | 2016-01-20 | 2023-12-05 | Flurry Powders, Llc | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation |
MX2018009248A (es) | 2016-02-01 | 2019-01-21 | Incarda Therapeutics Inc | Combinacion de monitoreo electronico con terapia farmacologica inhalada para manejar arritmias cardiacas incluyendo fibrilacion auricular. |
MX2018009870A (es) | 2016-02-15 | 2018-11-29 | Cemm Forschungszentrum Fuer Molekulare Medizin Gmbh | Inhibidores de taf1 para la terapia del cancer. |
GB2555264A (en) | 2016-04-15 | 2018-04-25 | Univ Oxford Innovation Ltd | Adenosine receptor modulators for the treatment of circadian rhythm disorders |
US10704425B2 (en) * | 2016-07-14 | 2020-07-07 | General Electric Company | Assembly for a gas turbine engine |
JP7267546B2 (ja) | 2016-10-04 | 2023-05-02 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | アミノ酸組成物及びその使用 |
KR20190103154A (ko) | 2016-11-14 | 2019-09-04 | 체엠엠 - 포르슝스첸트룸 퓨어 몰레쿨라레 메디친 게엠베하 | 암의 치료법을 위한 brd4 억제제 및 항폴레이트의 조합 |
CA3060702A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
CA3062567A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-11-29 | Insmed Incorporated | Glycopeptide derivative compounds and uses thereof |
AU2018275686B2 (en) | 2017-06-02 | 2024-02-01 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
EP3655021B1 (en) | 2017-07-19 | 2023-03-22 | Unikeris Limited | Adenosine deaminase for treating or ameliorating scleroderma-associated vasculopathy |
WO2019110139A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Eth Zurich | New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors |
US10744087B2 (en) | 2018-03-22 | 2020-08-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Method to slow ventricular rate |
WO2019193161A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Universität Wien | Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs |
CA3096146A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Zilentin AG | Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis |
DK3599243T3 (da) | 2018-07-26 | 2023-07-10 | Cvie Therapeutics Ltd | 17beta-heterocyklyl-digitalis-lignende forbindelser til behandlingen af hjertesvigt |
EP3898614A1 (en) | 2018-12-17 | 2021-10-27 | Tolremo Therapeutics AG | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer |
CA3138530A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof |
RU193395U1 (ru) * | 2019-06-17 | 2019-10-28 | Евгений Викторович Крейдин | Генератор сухого солевого аэрозоля |
US11020384B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-06-01 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
WO2021064141A1 (en) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Tolremo Therapeutics Ag | Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b |
MX2022003617A (es) | 2019-10-02 | 2022-05-30 | Tolremo Therapeutics Ag | Derivados heterociclicos, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento o mejora del cancer. |
DK3805243T3 (da) | 2019-10-09 | 2024-01-02 | Windtree Therapeutics Inc | Androstanderivater med aktivitet som rene eller hovedsageligt rene stimulatorer af serca2a til behandling af hjertesvigt |
WO2021074418A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
CA3157896A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Cemm - Forschungszentrum Fur Molekulare Medizin Gmbh | Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
WO2021216547A1 (en) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Pulmonary administration of ace2 polypeptides |
CN116113417A (zh) | 2020-06-25 | 2023-05-12 | 托雷莫治疗股份公司 | 杂环衍生物、药物组合物及其在治疗、改善或预防纤维化疾病中的用途 |
EP3939578A1 (en) | 2020-07-13 | 2022-01-19 | Novaremed Ltd. | Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease |
EP3964497A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-09 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain |
CN116635056A (zh) | 2020-10-07 | 2023-08-22 | 波塔力克斯有限公司 | 长效脱氧核糖核酸酶 |
EP4229037A2 (en) | 2020-10-16 | 2023-08-23 | CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH | Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
AR125312A1 (es) | 2021-04-07 | 2023-07-05 | Tolremo Therapeutics Ag | Derivados heterocíclicos, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento o la mejora del cáncer |
WO2023150747A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof |
WO2023203174A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Proxygen Gmbh | Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof |
Family Cites Families (193)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE421211A (bg) | 1936-05-02 | |||
GB621785A (en) | 1943-07-27 | 1949-04-20 | Teco Sa | Apparatus for the pulverisation of liquids in the form of aerosols |
US2598525A (en) * | 1950-04-08 | 1952-05-27 | E & J Mfg Co | Automatic positive pressure breathing machine |
US3362405A (en) * | 1964-04-06 | 1968-01-09 | Hamilton O. Hazel | Method and apparatus for admixing gas with solid particles |
US3674901A (en) * | 1966-07-26 | 1972-07-04 | Nat Patent Dev Corp | Surgical sutures |
US3425600A (en) * | 1966-08-11 | 1969-02-04 | Abplanalp Robert H | Pressurized powder dispensing device |
DE2121066C3 (de) | 1971-04-29 | 1974-05-30 | Knapsack Ag, 5033 Huerth-Knapsack | Zerstäubungsdüse für einen Zerstäubungstrockner |
US4052255A (en) | 1971-10-07 | 1977-10-04 | J. M. Huber Corporation | Spray dryer discharge system |
US3790079A (en) * | 1972-06-05 | 1974-02-05 | Rnb Ass Inc | Method and apparatus for generating monodisperse aerosol |
US3825188A (en) * | 1973-03-23 | 1974-07-23 | Par Wey Mfg Co | Liquid spray head |
US4069819A (en) * | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
GB1479283A (en) * | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
FR2257351A1 (en) | 1974-01-11 | 1975-08-08 | Obert Jean Claude | Aerosol device for solid vaccines - feed and breaker screws deliver material sideways into blower chamber |
IT1016489B (it) * | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
US4005711A (en) * | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
US3964483A (en) * | 1975-01-13 | 1976-06-22 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
FR2299011A1 (fr) * | 1975-01-29 | 1976-08-27 | Obert Jean Claude | Generateur d'aerosols de part |
US3991304A (en) * | 1975-05-19 | 1976-11-09 | Hillsman Dean | Respiratory biofeedback and performance evaluation system |
US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
US4035317A (en) * | 1975-06-30 | 1977-07-12 | American Cyanamid Company | Rapidly dissolving, water-soluble polymers and spray drying method for their production |
GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
US3994421A (en) * | 1975-09-29 | 1976-11-30 | American Cyanamid Company | Unitary therapeutic aerosol dispenser |
JPS5254709A (en) * | 1975-10-31 | 1977-05-04 | Lion Corp | Multi-stage spray drying method |
DK150716C (da) | 1976-12-01 | 1987-10-26 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade ved behandling af et pulver- eller partikelformet produkt og apparat til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden |
FI54093C (fi) | 1976-12-20 | 1978-10-10 | Outokumpu Oy | Saett att framstaella pulverformigt selen fraon raoselen |
US4211769A (en) * | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
NL7712041A (en) | 1977-11-01 | 1979-05-03 | Handelmaatschappij Voorheen Be | Suction equipment for powdery material - incorporates ejector type suction pump and cyclone type separator |
JPS5829150B2 (ja) | 1977-12-03 | 1983-06-21 | ナカヤ産業株式会社 | 噴霧装置 |
US4268460A (en) * | 1977-12-12 | 1981-05-19 | Warner-Lambert Company | Nebulizer |
DE2960616D1 (en) * | 1978-05-03 | 1981-11-12 | Fisons Plc | Inhalation device |
US4253468A (en) * | 1978-08-14 | 1981-03-03 | Steven Lehmbeck | Nebulizer attachment |
US4503035B1 (en) * | 1978-11-24 | 1996-03-19 | Hoffmann La Roche | Protein purification process and product |
SU1003926A1 (ru) | 1979-01-24 | 1983-03-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Автогенного Машиностроения | Порошковый питатель |
DE3013839A1 (de) | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
IT1116047B (it) * | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
WO1981001243A1 (en) * | 1979-10-30 | 1981-05-14 | Riker Laboratories Inc | Breath actuated devices for administering powdered medicaments |
US4294624A (en) * | 1980-03-14 | 1981-10-13 | Veltman Preston Leonard | Drying co-mingled carbohydrate solution and recycled product by dielectric heating |
US4452239A (en) * | 1980-03-25 | 1984-06-05 | Hilal Malem | Medical nebulizing apparatus |
US4484577A (en) * | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
GB2105189B (en) | 1981-07-24 | 1985-03-20 | Fisons Plc | Inhalation drugs |
DE3268533D1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
CH656077A5 (de) | 1982-01-29 | 1986-06-13 | Glatt Maschinen & Apparatebau | Verfahren zum ueberziehen von teilchen, insbesondere arzneimittel-teilchen, und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens. |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
US4823784A (en) * | 1982-04-30 | 1989-04-25 | Cadema Medical Products, Inc. | Aerosol inhalation apparatus |
IE56059B1 (en) * | 1982-10-08 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
CA1200416A (en) * | 1983-05-13 | 1986-02-11 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Food process |
US4486435A (en) | 1983-05-16 | 1984-12-04 | Basf Wyandotte Corporation | Spray-dried vitamin powders using hydrophobic silica |
US5038769A (en) | 1983-06-29 | 1991-08-13 | Krauser Robert S | Method and apparatus for treating ailments |
US4649911A (en) * | 1983-09-08 | 1987-03-17 | Baylor College Of Medicine | Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs |
DE3345722A1 (de) * | 1983-12-17 | 1985-06-27 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Inhalator |
US4534343A (en) * | 1984-01-27 | 1985-08-13 | Trutek Research, Inc. | Metered dose inhaler |
US4721709A (en) * | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
US4624251A (en) * | 1984-09-13 | 1986-11-25 | Riker Laboratories, Inc. | Apparatus for administering a nebulized substance |
NZ209900A (en) * | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
FR2575678B1 (fr) * | 1985-01-04 | 1988-06-03 | Saint Gobain Vitrage | Ejecteur pneumatique de poudre |
US4942544A (en) * | 1985-02-19 | 1990-07-17 | Kenneth B. McIntosh | Medication clock |
US4946828A (en) * | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
IL78342A (en) * | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
GR861995B (en) * | 1985-07-30 | 1986-11-04 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
US4702799A (en) | 1985-09-03 | 1987-10-27 | Nestec S.A. | Dryer and drying method |
SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US5017372A (en) * | 1986-04-14 | 1991-05-21 | Medicis Corporation | Method of producing antibody-fortified dry whey |
US4739754A (en) * | 1986-05-06 | 1988-04-26 | Shaner William T | Suction resistant inhalator |
US4926852B1 (en) * | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
US4790305A (en) * | 1986-06-23 | 1988-12-13 | The Johns Hopkins University | Medication delivery system |
US5042975A (en) * | 1986-07-25 | 1991-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
WO1988001165A1 (en) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
US4871489A (en) | 1986-10-07 | 1989-10-03 | Corning Incorporated | Spherical particles having narrow size distribution made by ultrasonic vibration |
US4760093A (en) * | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
DE3636669C2 (de) * | 1986-10-28 | 2001-08-16 | Siemens Ag | Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten |
US5049388A (en) * | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
US4833125A (en) * | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
DE3642106A1 (de) | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von polymerisatpulvern durch zerstaeubungstrocknung |
US5114917A (en) * | 1986-12-24 | 1992-05-19 | John Lezdey | Treatment of inflammation using alpha 1-antichymotrypsin |
US4784878A (en) | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Damrow Company, Inc. | Spray drying method and apparatus for concurrent particle coating |
GB8710290D0 (en) * | 1987-04-30 | 1987-06-03 | Unilever Plc | Preparation of granular detergent composition |
US4835187A (en) * | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
US5139016A (en) * | 1987-08-07 | 1992-08-18 | Sorin Biomedica S.P.A. | Process and device for aerosol generation for pulmonary ventilation scintigraphy |
IT1222509B (it) * | 1987-08-17 | 1990-09-05 | Miat Spa | Insufflatore per la somministrazione di farmaci sotto forma di polvere predosata in opercoli |
CH672048A5 (bg) * | 1987-09-16 | 1989-10-31 | Nestle Sa | |
GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
US5081228A (en) * | 1988-02-25 | 1992-01-14 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
US4968607A (en) * | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
WO1989004838A1 (en) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
JP2524379B2 (ja) | 1988-01-29 | 1996-08-14 | 大川原化工機株式会社 | ノズル装置とそれを組込んでなるスプレ―ドライヤ―装置 |
ATE98094T1 (de) | 1988-06-03 | 1993-12-15 | Niro Sterner Inc | Spruehtrocknungsverfahren und vorrichtung zum gleichzeitigen beschichten von teilchen. |
IT1217890B (it) * | 1988-06-22 | 1990-03-30 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati |
US5066522A (en) | 1988-07-14 | 1991-11-19 | Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation | Supercritical fluids as diluents in liquid spray applications of adhesives |
EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
ES2051371T3 (es) * | 1988-10-04 | 1994-06-16 | Univ Johns Hopkins | Inhalador de aerosoles. |
US4984158A (en) * | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
IT1228459B (it) * | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
SE466684B (sv) * | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
US5009367A (en) * | 1989-03-22 | 1991-04-23 | Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation | Methods and apparatus for obtaining wider sprays when spraying liquids by airless techniques |
US5206306A (en) * | 1989-03-31 | 1993-04-27 | The B. F. Goodrich Company | Process for making a polymer for an optical substrate by hydrogenating a cycloolefin copolymer |
IT1230313B (it) * | 1989-07-07 | 1991-10-18 | Somova Spa | Inalatore per medicamenti in capsule. |
US5232707A (en) | 1989-07-10 | 1993-08-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Solvent extraction process |
US5238920A (en) * | 1989-08-22 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Pulmonary surfactant protein fragments |
IT1237118B (it) * | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5113855A (en) * | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
DE4004904A1 (de) * | 1990-02-16 | 1990-09-13 | Gerhard Brendel | Trommel-applikator |
EP0527940A1 (en) * | 1990-05-08 | 1993-02-24 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
US5000888A (en) * | 1990-05-23 | 1991-03-19 | Basf Corporation | Process for spray drying riboflavin to produce a granulate product having low binder content |
EP0461930B1 (en) | 1990-06-15 | 1995-09-13 | Merck & Co. Inc. | A crystallization method to improve crystal structure and size |
IT1243344B (it) * | 1990-07-16 | 1994-06-10 | Promo Pack Sa | Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere |
US5037912A (en) * | 1990-07-26 | 1991-08-06 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Polymerization of 1,3-butadiene to trans-1,4-polybutadiene with organolithium and alkali metal alkoxide |
GB9017155D0 (en) * | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Ici Plc | Spray drying |
US5235969A (en) * | 1990-08-20 | 1993-08-17 | Intersurgical (Guernsey) Limited | Nebulizer having combined structure for removing particles over two microns |
US5230884A (en) * | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
US5200399A (en) * | 1990-09-14 | 1993-04-06 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state |
US5217004A (en) * | 1990-12-13 | 1993-06-08 | Tenax Corporation | Inhalation actuated dispensing apparatus |
AU9089591A (en) * | 1990-12-17 | 1992-07-22 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhaler |
US5099833A (en) * | 1991-02-19 | 1992-03-31 | Baxter International Inc. | High efficiency nebulizer having a flexible reservoir |
WO1992014449A1 (en) * | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
US5186164A (en) * | 1991-03-15 | 1993-02-16 | Puthalath Raghuprasad | Mist inhaler |
DE59107894D1 (de) * | 1991-03-21 | 1996-07-11 | Ritzau Pari Werk Gmbh Paul | Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie |
GB9106648D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New inhaler |
GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
DE4193534T1 (de) * | 1991-04-15 | 1997-07-24 | Leiras Oy | Vorrichtung zum Abmessen einer Dosis pulverförmigen Arzneimittels für die Inhalation |
DE4117751A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-03 | Bayer Ag | Verfahren zur isolierung von polycarbonaten |
ATE359842T1 (de) * | 1991-07-02 | 2007-05-15 | Nektar Therapeutics | Abgabevorrichtung für nebelförmige medikamente |
US5161524A (en) * | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
US5269980A (en) | 1991-08-05 | 1993-12-14 | Northeastern University | Production of polymer particles in powder form using an atomization technique |
US6123924A (en) | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
ATE154241T1 (de) | 1991-10-01 | 1997-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-zusammenfassung zur verlängerten freigabe und herstellung derselbe |
US5733731A (en) | 1991-10-16 | 1998-03-31 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
US5320094A (en) * | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
ATE146359T1 (de) * | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
ES2177544T3 (es) * | 1992-06-12 | 2002-12-16 | Teijin Ltd | Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion. |
US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
AU4198793A (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
KR100291620B1 (ko) | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
DE59309257D1 (de) * | 1992-10-26 | 1999-02-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
GB9226474D0 (en) * | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Ici Plc | Production of particulate materials |
US5364838A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
US5354934A (en) * | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
IL105658A (en) * | 1993-05-11 | 1995-10-31 | Ultrasonic Dryer Ltd | Spray drying system |
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5595761A (en) | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
CA2184582C (en) * | 1994-03-04 | 2001-12-25 | Hak-Kim Chan | Pharmaceutically acceptable dnase formulation |
CZ295827B6 (cs) * | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
ATE299892T1 (de) * | 1994-05-18 | 2005-08-15 | Nektar Therapeutics | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
US5580856A (en) * | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
KR970705979A (ko) * | 1994-09-29 | 1997-11-03 | 디 히스 | 치료용 매개체로서의 분무-건조 미소입자 (Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles) |
US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
WO1996028205A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Siemens Aktiengesellschaft | Ultrasonic atomizer device with removable precision dosing unit |
US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
US5687905A (en) | 1995-09-05 | 1997-11-18 | Tsai; Shirley Cheng | Ultrasound-modulated two-fluid atomization |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
DE19617487A1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-06 | Merck Patent Gmbh | Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6503480B1 (en) * | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
TW305239U (en) | 1996-06-28 | 1997-05-11 | Ind Tech Res Inst | Generating apparatus of gaseous glue capable of distributing particles with narrow diameters |
JP3585654B2 (ja) | 1996-07-11 | 2004-11-04 | 株式会社パウダリングジャパン | 2段乾燥式スプレードライヤー装置 |
US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
AU6014098A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
US6383810B2 (en) * | 1997-02-14 | 2002-05-07 | Invitrogen Corporation | Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof |
US6051257A (en) * | 1997-02-24 | 2000-04-18 | Superior Micropowders, Llc | Powder batch of pharmaceutically-active particles and methods for making same |
US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
GB9727102D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Andaris Ltd | Microparticles and their therapeutic use |
GB9825883D0 (en) | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Aea Technology Plc | Formation of monodisperse particles |
US6223455B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-05-01 | Acusphere, Inc. | Spray drying apparatus and methods of use |
US20020081266A1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
NL1013893C2 (nl) | 1999-12-20 | 2001-06-21 | Stork Friesland Bv | Inrichting voor het verstuiven van een vloeibaar product, een daarvan voorziene sproeidroog- en conditionerings-inrichting alsmede een werkwijze voor het conditioneren van een vloeibaar product. |
US6656492B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
US6455028B1 (en) | 2001-04-23 | 2002-09-24 | Pharmascience | Ipratropium formulation for pulmonary inhalation |
EP1446104B2 (en) | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
-
1996
- 1996-05-08 US US08/644,681 patent/US6051256A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-07 JP JP09540191A patent/JP2000510471A/ja not_active Withdrawn
- 1997-05-07 TR TR1998/02247T patent/TR199802247T2/xx unknown
- 1997-05-07 GE GEAP19974599A patent/GEP20012345B/en unknown
- 1997-05-07 CA CA002253393A patent/CA2253393C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 EA EA199800983A patent/EA000956B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 YU YU50198A patent/YU49206B/sh unknown
- 1997-05-07 PL PL97329870A patent/PL190732B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 IL IL12675497A patent/IL126754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 BR BR9709057A patent/BR9709057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-07 CN CNB971944709A patent/CN1138531C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-07 AP APAP/P/1998/001369A patent/AP987A/en active
- 1997-05-07 RO RO98-01547A patent/RO118523B1/ro unknown
- 1997-05-07 SK SK1525-98A patent/SK285400B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 EP EP97926420A patent/EP0948317A4/en not_active Withdrawn
- 1997-05-07 CZ CZ19983599A patent/CZ295644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 NZ NZ332480A patent/NZ332480A/xx unknown
- 1997-05-07 WO PCT/US1997/007779 patent/WO1997041833A1/en active Application Filing
- 1997-05-07 SI SI9720031A patent/SI9720031A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 AU AU31190/97A patent/AU730059B2/en not_active Ceased
- 1997-05-07 EE EE9800376A patent/EE03591B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-14 TW TW086108261A patent/TW550089B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-05 UA UA98126441A patent/UA65538C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-26 IS IS4879A patent/IS4879A/is unknown
- 1998-10-28 BG BG102875A patent/BG64113B1/bg unknown
- 1998-11-05 OA OA9800212A patent/OA10914A/en unknown
- 1998-11-06 NO NO985196A patent/NO985196L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-11-09 LT LT98-157A patent/LT4553B/lt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 LV LVP-98-273A patent/LV12231B/en unknown
-
1999
- 1999-11-29 HK HK99105537A patent/HK1020319A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-04 US US09/498,397 patent/US6423344B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-09 US US10/007,868 patent/US6592904B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-31 US US10/403,482 patent/US7138141B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-28 US US11/536,348 patent/US8173168B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-15 JP JP2009099209A patent/JP2009191071A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG64113B1 (bg) | Метод за получаване на дисперсионни макромолекулни състави | |
US6509006B1 (en) | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
US7097827B2 (en) | Devices, compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
WO1997041833A9 (en) | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use | |
US6673335B1 (en) | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
KR100473212B1 (ko) | 분산성고분자조성물과이의제조방법및용도 | |
MXPA98009272A (en) | Compositions of dispersible macromolecules and methods for their preparation and |