TW550089B - Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use - Google Patents

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550089 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 __五、發明説明（1 ) 發明背景 1.發明領域 本發明概略而言係關於一種巨分子組成物及其製法及 用法。特別，本發明係關於一種於可保有蛋白質純度的控 制條件下經由噴乾而而製備巨分子組成物之方法，結果獲 得良好粉末分散性和其它所需特性。 多年來，有些藥物係呈適合形成經口吸入（經肺輸藥) 的藥物分散體來治療人體各種病情的組成物出售。此種經 肺輸藥組成物係設計適合由病人藉吸入藥物分散體輸藥， 使分散體内的活性藥物可到達肺臟。發現某些輸送至肺臟 的藥物易經由肺泡區直接吸收入血循環。經肺輸藥對於輸 送巨分子（蛋白質，多肽，高分子量多醣，和核酸）其難以 藉其它投藥途徑輸送者特別有展望。此種經肺輸藥可有效 供系統輸藥與局部輸藥來治療肺臟疾病。 經肺輸藥本身可藉不同途徑達成，包含液體霧化器， 基於氣霧劑的計量式劑量吸入器（MDI)，和乾粉分散裝置 。基於氣霧劑的MDI的風采漸失，原因是其依賴氯氟碳化 物（CFC)，CFC由於對臭氧層的不良影響而受非難。乾粉分 散裝置其並非仰賴CFC氣霧劑技術，其對於易調配成乾粉 的藥物輸送上有展望。多種其它易感巨分子本身或與適當 粉末載劑組合，呈凍乾或噴乾粉末安定儲存。 然而，呈乾粉輸送醫藥組成物的能力於某些方面成問 胃。多種醫藥組成物劑量常有關鍵重要性，故希望乾粉輸 送系統可正確、準確、且可靠地輸送預期量的藥物◦此外 (請先閱讀背面之注意事 1·. ，項再填< 裝-- 寫本頁) 訂·- it 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550089 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) ，多種醫藥組成物相當昂貴◦如此，可有效配方、加工、 包裝、與輸送乾粉而藥物的損失極少相當具有關鐽重要性 。雖然天然巨分子於肺臟的透過性為眾所周知，但巨分子 製法和巨分子輸送合併無效，對經肺輸藥的巨分子乾粉的 商業化產生限製。 經肺輸送乾粉藥物的特別有展望的方法利用附有手動 唧筒的手持裝置提供加壓氣體源。加壓氣體遽然經由粉末 分散裝置如文氐管噴嘴釋放，而分散的粉末供病人吸入。 雖然就多方面而言優異，但此種手持裝置於多種其它方面 成問題。輸送粒子大小通常小於5iim，使粉末的處置與分 散比較較大粒子更因難。問題因相當小量加壓氣體（可使 用手動唧筒獲得）而惡化。特別，當僅有小量加壓氣體可 Μ手動唧筒獲得時，文氏管分散裝置不適合難Μ分散粉末 。另一種手持輸藥裝置和其它粉末輸送裝置的需求有效。 Μ最佳大小分布供經肺輸藥輸送藥物給病人的高裝置效率 乃市售產品。習知輸送藥物技術不具有商業化所需輸送效 率。達成充分分散與小分散容積乃有意義的技術挑戰，該 挑戰要求各單位劑量粉狀組成物容易且可靠地分散。 噴乾乃習知化學加工單元操作，其用Μ由多種液體和 漿液起始物料生產乾粒狀固體。使用噴乾調配乾粉藥物為 已知，但通常僅限於小分子和其它對照分解和其它激烈處 理條件較不敏感的安定藥物。使用噴乾製備生物巨分子組 成物，含蛋白質，多肽，高分子量多醣，和核酸可能成問 題，原因是此等巨分子易感，暴露於高溫及噴乾製程的其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝-----—V -訂·--------- 550089 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 它態樣時易分解。巨分子分解過度可能導致藥物配方缺所 需純度。也難Μ控制由噴乾產生的組成物之粒子分散和粒 子大小分布◦供經肺輸藥要緊地，平均粒徑須維持於〈Silm ，較佳0.4-5/im，而包括目標大小範圍以外的粒子之組成 物數量也須減至最低◦較佳，至少90社％粉末具有粒徑於 0·1-7*πη之範圍。更佳，至少95%之粒徑係於〇.4-5iim之範 圍。此外，偶爾難K對粒狀產物成品的物理與化學安定性 達成所需低水含量，特別K經濟方式達成。最後且或許最 要緊地，難有效方式生產經肺輸藥所需的小粒子。對 高價位巨分子藥物而言，收集效率（亦即，呈有用形式由 製程回收的粒狀藥物數量）須高於80wt%，較佳高於90社％ ，滿意地高於95wU。雖然如下述，噴乾曾用於實驗室規 模設備製備巨分子粉末，但商用噴乾機未設計供生產肺用 大小範圍的粉末。霧化、乾燥粉末、和收集方法須修改而 可Μ有效產率和Μ商業可接受的生產速率（超率30克/小 時）經濟地生產附有所需經肺輸藥產品物性的蛋白質粉末 0 因此，希望提供一種改良方法供噴乾巨分子供用於經 肺輸藥及其它輸藥。特別，希望提供一種改良製程方法和 粉末組成物其可解決至少部分前述缺憾。 2.背景技術說明 U.S· 5,260,306 ， 4,590,206 ， GB 2 105 189 ，和ΕΡ 072 046敘述噴乾1^(^〇(^〇111丨1鈉形成小粒較佳於2-15/1111之 範圍供經肺輸藥之方法。美國專利第5,376,386號敘述供 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-----i--訂·------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550089 A7 B7 五、發明説明（4 ) 經肺輸藥用之粒狀多醣載劑之製備，此處載劑包括粒子大 小於5-1000um之範圍且具縐摺度小於1.75 ° Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11:12敘述重組人類生長激素 和重組組織型胞質素原活化劑。研究驗證蛋白質可能於噴 乾期間分解，因而無法保有治療用的充分活性^ W0 95/ 23613敘述使用實驗室規模設備藉噴乾製備DNase吸入粉末 。W0 91/16882敘述一種噴乾蛋白質和其它藥物於脂小體 載劑之方法。 下列讓與本案受讓人之申請案各別敘述噴乾可用Μ製 備生物巨分子乾粉；申請案第08/423,515號，申請日1995 年4月14日；申請案第08/383,475號（其為08/207,472號申 請案，申請日1994年3月7日之部分連續案）；申請案第08/ 472,563號，申請日1995年4月14日（其乃申請案第08/417, 507號，申請日1995年4月4日現已放棄之部分連續案；申 請案第08/044,358號，申請日1993年4月7日現已放棄之連 續案）；申請案第號，申請日年月日；申請案第08/232, 849，申請之1994年4月25日（其乃申請案第07/953,397號 現已放棄之連續案）。TO 94/07514請求申請案第07/953, 397號之優先申請之。W0 95/24183請求申請案第08/207, 472和08/383,475號之優先申請日。 發明概述 根據本發明，噴乾生物巨分子之方法可提供醫藥組成 物，其具有改良之特性，該方法可克服至少部分前述先前 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------^^裝-----It -訂-------AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550089 A7 B7 五、發明説明（5 ) 技術之噴乾方法之缺點。本發明之方法包括提供預定濃度 之巨分子，及選擇性其它賦形劑呈於液體介質之溶液、漿 液、懸浮液等，通常於水圼水溶液。巨分子可選擇性視需 要與相容賦形劑如糖、媛衝液、鹽和其它蛋白質調配成溶 液而提供治療有效劑量，抑制乾燥過程的分解，促進粉末 分散性，及達成於室溫粉末之可接受的物理與化學安定性 。液體介質於特選條件下霧化，形成小滴具有於或低於預 定值的平均粒徑，然後，小滴於特選條件下乾燥而形成水 含量低於預定閾值的配方粒子。乾粒子經收集與包裝成適 合使用形式，典型為單位劑量容座。霧化與乾燥條件較佳 選擇使粒子於單一乾燥步驟乾燥至低於目標水含量，粒子 具有所需大小範圍而無需於包裝前進一步分離（例如，大 小篩選）粒子。 本發明之方法之第一較佳態樣中，液體介質內之總固 體含量（含巨分子和賦形劑）低於10%，通常係於0.5-lOwt% 介質包括水溶液。發現控制總固體濃度低於5%可顯著增進 之範圍。較佳，濃度係於約之範圍，液體獲得具所 需大小範圍亦即，〈5/im，較佳〇.4-5*im之範圍的乾粒子。 本發明之方法之第二較佳態樣中，溶液經霧化而生產 具有中等小滴大小於或小於11/im的小滴◦霧化器設計與操 作條件的最適化可使固體含量增至前述濃度而使高量生產 變實際且經濟。較佳，霧化步驟係經由Μ預定氣：液質量 流比較佳高於5，使溶液和霧化氣體流經雙流體噴嘴進行 。空氣孔口上游的氣壓維持高於25 psig。雖然氣壓高於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21Q χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝---- 訂-------0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550089 A7 ____ B7_ 五、發明説明（6 ) 獲得音速所得氣壓，亦即，速度未續增至高於音波，發現 較高壓霧化氣體密度增高可使產生的小滴大小減少。 本發明之方法之另一個態樣中，霧化小滴乾燥而形成 終水含量低於5wU的粒子。較佳，粒子於單次乾燥操作乾 燥至此程度，典型於單次噴乾操作進行，小滴係與具有足 量熱能的熱氣流同流流動，水位粒子內蒸發至所需濃度， 隨後，粒子由乾燥燥作收集。通常，熱氣流典型熱空氣流 具有入口溫度至少90°C，較佳至少120°C，更佳至少135°C ，又更佳至少145°C，常為175°C，或高達200¾ ,依接受 乾燥的巨分子而定。至少部分熱氣體乾燥流入口溫度依接 受處理的生物巨分子的可靠性而定。胰島素範圍中入口溫 度為140-150°C之範圍。 欲控制乾燥操作中產生的粒子的終水含量，也需控制 氣體出口溫度。氣體出口溫度為入口溫度、產物乾燥步驟 加諸的熱負載（依液體介質入口溫度、蒸發水量等）及其它 因素之函數。較佳氣體出口溫度維持至少50°C或K上，較 佳至少70°C，通常係於60-80°C之範圍。 本發明之方法之又另一個特定態樣中，乾燥條件係選 擇可控制粒子形態俾增進粉末分散性。特別，乾燥條件經 選擇而提供縐摺度至少2的粒子。縐摺度測量表面盤旋， 值愈高表不表面不規則性程度愈高。絕非欲限制本發明之 範圍，目前相信藉縐摺度測得之表面不規則性增高導至毗 鄰粒子間之内聚力減低。表面交互作用減少，改良所得粉 末的分散性。粒子縐摺度受個別小滴乾燥速率和溶解固體 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝-----L--訂·------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550089 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 組成的影響。 小滴最初於相當高速率乾燥，形成環繞液滴外部的黏 稠層。隨著乾燥的持續，黏層無法如溶液蒸發時粒子收縮 般快速流動’结果導致粒子表面盤旋（趨摺）。黏層M iiLF 方程式（Williams, Landel, Ferry方程式）參見K. Alexander & C. J. King, Drying Technology, Vol· 3, No. 3, 1985,與材料之玻璃轉變溫度相關◦乾燥區段内的溫 度梯度須控制使粒子乾燥夠快而使表面萎縮和盤旋而非快 速至使粒子破裂。 本發明之方法之又另一特定態樣中，乾燥妥的粒子藉 由氣體流分離大體整個乾燥步驟。發現妥為控制霧化與乾 燥條件產生乾粉具有至90%粒子之大小範圍為O.l-7/un，更 佳至少95%係於0.4-5*im之範圍，如此可使乾燥步驟輸出經 收集而粉末於包裝前無需作尺寸過篩。然後，收集的粉末 可Μ習知方式用作粉末藥物。通常，部分粒子輸出包裝於 適當容器，例如，用於乾粉吸入器之單位劑量容器。 本發明之方法之又另一特定態樣中，粉末分離步驟包 括整個氣體流通經分離器，分離器由氣體流去除至少約90 wt%大小為Ι/m的粒子。分離器包括高效旋風器，特別設計 及於條件下操作而對藉本發明之方法生產的超細粒子獲得 所需高去除效率。另外，分離器包括過濾元件，例如，燒 结金屬纖維過濾器、膜過濾器（例如，袋濾器）等。 本發明之方法可用於生產生物巨分子典型為適合藥用 ，亦即，作為人與動物用藥的巨分子乾粉。生物巨分子包 (請先閲讀背面之注意事 I# 項再填· 裝-- 填寫本頁) -訂· it 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550089 A7 B7 五、發明説明（8 ) 含蛋白質，多肽，寡肽，高分子量多醣（典型分子量高於2 kD)，和核酸等。特定生物巨分子列舉於下表1。該方法 特別可用於生產胰島素，其為分子量約7.5kD或Μ上之多 肽激素◦根據本發明製備之胰島素粉末可衍生自動物源， 例如，牛胰島素或重組製備。重組胰島素含有同天然人類 胰島素的胺基酸序列，或可修改至某種程度同時維持所需 胰島素活性。 根據本發明之組成物包括供經肺輸藥，亦即，由病人 吸入病人肺臟肺泡區的可分散巨分子粉末。組成物包括粒 子之平均粒徑〈lOum而縐摺度>2，較佳>3，偶爾>5，通常 係於2-6，較佳於3-6，偶爾於4-6之範圍◦較佳，組成物 粒子之水含量<5wt%，更佳<3wt%，典型<2wU。縐摺度可 藉BET或其它習知粒子表面分析技術測量。較佳，g〇wt%組 成物包括粒子之粒徑於0·1-7μιη，更佳95¾於0.4-5um之範 圍◦組成物常包裝為單位劑型，治療有效量之組成物存在 於單位劑量容座，例如，泡胞、明膠膠囊等。 圖式之簡單說明 第1圖為方塊圖，示例說明本發明之方法之主要單元 操作； 第2圖為細節流程圖，示例說明適合進行根據本發明 之範例方法之系統； 第3圖為示意說明圖，闡明可用於執行本發明之方法 之霧化步驟的較佳霧化噴嘴； 第4圖示例說明第2圖系統之替代裝置，其係供執行 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 丁 _ -:'口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550089 A7 B7 五、發明説明（9 ) 本發明之方法之分離步驟。 較佳具體例之說明 本發明係關於一種組成物之製法，該組成物包括主要 供經肺輸藥給病人供多種治療與臨床用途之生物巨分子超 细乾燥粉末。本發明之第一主要態樣係關於控制粉末特性 促進粉末用於預期用途◦本發明之第二主要態樣係關於組 成物本身和包裝妥的組成物，特別包含組成物單位劑量。 本發明之第三態樣係關於可Μ支撐特定藥物之市場需求而 生產具有所需特性之粉末。 「生物巨分子」一辭表示包含具有療效和其它有用活 性之已知和未來生物化合物。生物巨分子典型為蛋白質， 多肽，寡呔，和核，和相當高分子量多醣；本發明之方法 可修改化合物成為具有所需特性，特別供經肺輸藥的超細 乾燥粉末。根據本發明之方法適用於製備成超細乾燥粉末 的生物巨分子若干範例示於下表1。生物巨分子最初經溶 解、懸浮、或Μ其它方式分散於可揮發液體介質，然後， 根據本發明之方法霧化、乾燥、和收集。較佳生物巨分子 包含胰島素，介白素-1受體，副甲狀腺激素（ΡΤΗ-34)，α -1抗胰蛋白酶，抑鈣素，低分子量肝素，肝素，干擾素， 和核酸。使用本發明之方法製備胰島素組成物之細節例示 於如下實驗乙節。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公藶） --一，-------^-裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 550089 A7 B7五、發明説明（10 ) 表1 生物巨分子藥物範例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥物 谪應症 抑鈣素 預防鬆骨病 巴吉特氏病 高鈣血症 紅血球生成素（ΕΡ0) 貧血 第IX因子 Β型血友病 粒狀细胞群落剌激因子 嗜中性血球減少 (G-CSF) 粒狀细胞巨噬细胞群落 骨髓移植失敗 剌激因子（GM-CSF) 生長激素 矮小 腎臟衰竭 肝素 血液凝固 氣喘 肝素（低分子量） 血液凝固 胰島素 第一和第二型糖尿病 干擾素α 肝炎Β和C 髮细胞白血病 卡波西氏肉瘤 干擾素Θ 多發性硬化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —0 項再填. 裝· aw*-·· 一 V · . 、-V5 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550089 A7 B7 五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 干擾素7 慢性肉芽腫病 介白素-2 腎癌 黃體化激素釋放激素 前列腺癌 (LHRH) 子宮內膜癌 生長抑制素類似物 胃腸癌 增壓素類似物 糖尿病 尿床 濾泡剌激激素（FSH) 受孕 Amyl in 第一型糖尿病 睫狀嗜中性因子 Lou Gehri 氏病 生長激素釋放因子（GRF) 矮小 仿胰島素生長因子 鬆骨病 營養支持 促胰島素激素 第二型糖尿病 干擾素冷 B和C型肝炎 干擾素7 類風濕性關節炎 介白素-1受體拮抗劑 類風濕性關節炎 介白素-3 化學治療佐藥 介白素-4 免疫缺乏病 介白素-6 血小板減少症 巨噬细胞群落剌激因子 真菌病 (M-CSF) 癌症 高膽固醇血症 神經生長因子 周邊神經病變 : : 批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂： •4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550089 A7 B7 五、發明説明（12 ) 副甲狀腺激素 鬆骨病 生長抑制素類似物 頑固腹瀉 胸腺素αΐ B和C型肝炎 Ilb/IIIa抑制素 不穩的心絞痛 α -1抗胰蛋白酶 囊腫纖維變性 抗RSV抗體 呼吸融合病毒 囊腫纖維變性穿膜調節子 囊腫纖維變性 (CFTR)基因 去氧核糖核酸酶（DNase) 慢性支氣管炎 殺菌性/透過性增高蛋白質 成人呼吸窘迫症候群 (BPI) ' (ARDS) 抗CMV抗體 细胞巨病毒 介白素-1受體 氣喘 介白素-1受體拮抗劑 氣喘 (請先閱讀背面之注意事 ΙΦΙ 項再填· 裝-- 填寫本頁) 丁 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 「超细乾燥粉末」一辭表示粉末組成物包括具有下示 特徵的多數分立乾粒子◦特別，乾粒子具有平均粒徑〈5Wm ，更佳於0.4-5jum之範圍，較佳0,4_4um，最佳0.4-3]Lim之 範圍。粉末平均粒徑係藉習知技術以質量平均直徑（MMD) 測量。特殊粉末篩選技術係使用離心沈澱粒子大小分析儀 (Horiba Capa 700)。粉末易分散於吸入裝置，隨後，由 病人吸入，使粒子可穿透肺臟肺泡區。 本發明特別要緊地，藉本發明之方法生產的超细乾燥 粒子組成物具有粒徑分布，使組成物鎖定肺臟肺泡區目標 供經肺輸藥系統作用蛋白質。此等組成物較佳攙混於單位 .曠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550089 A7 B7 五、發明説明（13 ) 劑型和其它劑量而未經篩選。通常超细乾燥粉末之大小分 布為至少90wt%粉末包括平均粒徑0.1-7uni之範圍之粒子， 較佳至少95wU係於0.4-5wra之範圍。此外，希望粒徑分布 可避免過量粒子具極小平均直徑，亦即，〈〇.4im。 相反地，已知吸入供治療氣喘和慢性支氣管炎的治療 化合物粉末須輸送至呼吸道更中心（亦即，非輸送至肺泡 區）。粉末產生氣霧劑具有明顯較大粒徑分布，平均直徑 於◦此種大小的粉末比較具有最佳經肺輸藥粒徑的 粉末，更易Μ高產率收集於習知噴乾器。 「乾」一辭表示粉末粒子之水含量使粉末儲存於室溫 時之物理和化學性質安定，易分散於吸入裝置形成氣霧劑 。通常粒子水含量低於10wt%水，常見低於，較佳低 於，更佳低於2wU，選擇性低於約lwt%或以下。水含 量通常由乾燥條件控制（容後詳述）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —------丨裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •嘈 「乾」一辭表示粉末粒子之水含量使粉末易分散於吸 入裝置形成氣霧劑。通常粒子水含量低於10wt%水，常見 低於5vrU，較佳低於，更佳低於2社％，選擇性低於約 lwU或以下。水含量通常由乾燥條件控制（容後詳述）。但 某些情況下，非水介質用於分散生物巨分子，該種情況下 ，水含量趨近於零。 「治療有效量」一辭組成物内存在量其乃於接受治療 個體獲得預期生理反應提供所需藥物濃度之需要量。此量 對各藥物係依案例決定。「生理有效量」一辭表示投予個 體獲得所需緩解或治療效果的輸藥量。此量乃各種藥物及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550089 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 其最終核准劑量之特定量。 組成物內之治療有效量活性藥物將依所用生物巨分子 之生物活性和單位劑型之需要量改變。因本粉末可分散， 故高度較佳係製造成易由配方人與使用人操控的單位劑型 。通常表示單位劑量為乾粉組成物之總物料量約0.5-15mg ，較佳2-10mg。通常組成物之巨分子量為約0.05wt%至約 99.0wU。最佳組成物含約0.2wt%至約97.0wU巨分子。 醫藥可接受性載劑選擇性攙混於粒子（或作為粒子之 本體載劑）提供安定、分散、稠度及/或本體特性而促進 均勻經肺輸送組成物給有需要的個體◦「醫藥可接受性載 劑」一辭表示載劑可攝入肺臟而對肺並無顯著不良毒性。 數字上依使用藥物活性而定，數量為約0.05wU至約99.95 wt%。較佳約5wt%至約95wt%。 醫藥可接受性載劑可為一種或兩種或多種醫藥賦形劑 之組合，但通常大體不含「滲透促進劑」。滲透促進劑為 表面活性化合物，其可促進藥物穿過黏膜或內襯，提議用 於鼻內、直腸、和陰道內投藥藥物配方。滲透促進劑範例 包含膽鹽，例如，牛磺膽酸鹽，甘油膽酸鹽，和去氧膽酸 鹽；fusidates例如牛磺去氫fusidate ;和生物相容清潔 劑，例如，Tweenx, Laureth-9等。但肺用配方使用滲透 促進劑通常非所需，原因是肺臟的上皮血液障壁受界面活 性化合物之不良影響。本發明之方法乾粉組成物易吸收入 肺而無需使用滲透促進劑。 可用於本發明作為醫藥賦形劑之類型包含安定劑，例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---r--：---雙II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 550089 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 如，人血清白蛋白（HSA)，緩衝劑，例如，碳水化合物， 胺基酸，和多呔；pH調節劑或緩衝劑；鹽類如氯化鈉等。 載劑可呈結晶形或不定形，或可為二者之混合物。 發規HSA特別可作為載劑而提供改良分散性。 可與本發明之方法粉末併用的本體劑包含相容碳水化 合物、多肽、胺基酸或其組合。適當碳水化合物包含單醣 ，例如，半乳糖，D-甘露山梨等；雙醣，例如，乳糖，海 藻糖，等；環糊精，例如，2-羥丙基-0-環糊精；和多醣 ，例如，鼠李糖，麥芽糊精，葡萄聚糖，等；醛糖醇，例 如，甘露糖醇，木糖醇，等。較佳碳水化合物包含乳糖， 海藻糖，鼠李糖，麥芽糊精和甘露糖醇。適當多呔包含阿 斯巴甜。胺基酸包含丙胺酸和甘胺酸，Μ甘胺酸為佳。 添加劑乃本發明之組成物之次要成分，可包含於其中 供獲得噴乾期間的形穩性與改良分末分散性。添加劑包含 疏水胺基酸，例如，色胺酸，酪胺酸，苯基丙胺酸，等。 適當pH調節劑或緩衝劑包含製自有機酸和鹼的有機鹽 ，例如，檸檬酸鈉，抗壞血酸鈉等；及檸檬酸鈉為佳。 本發明之方法可提供粒子，其可分散，其又可對抗處 理與包裝操作期間粒子的附聚與非期望的壓密。發現與改 良分散性和處理性有關的特性為產品縐摺度。縐摺度為比 面積（藉BET，分子表面吸附，或其它習知技術）與表面積 之比，而表面積係假定無孔球形粒子，由粒徑分布（藉離 心沈積粒徑分析儀Horiba Capa 700測量）與粒子密度（藉 比重瓶測量）求得◦若已知粒子形狀概略结節，如同噴乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2 i 0 X 297公釐） --------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550089 A7 B7 五、發明説明（16 ) 之例，則縐摺度係測量表面盤旋或摺疊程度◦此可由SEM 分析藉本發明之製造的粉末獲得證實。縐摺度丨表示粒子 表面球形且無孔。縐摺度值大於1表示粒子表面不均勻， 盤曲至至少某種程度，值愈高表示不均勻度愈大^對本發 明之粉末而言，發現縐摺度至少為2，更佳至少3，通常係 於2-6，較佳3-6，更佳4-6之範圍。 可分散乾粉生物巨分子之經肺輸藥單位劑型包括含有 前述乾粉的單位劑量容座。粉末置於適當劑量容座内，其 量足夠使個體接受單位劑量治療。劑量容座嵌合於適當吸 入裝置，使乾粉組成物氣霧化，係經由分散乾粉於氣體流 ，形成氣霧劑，然後，捕集如此生產的氣霧劑於腔室内， 腔室附接有口件供隨後由需要治療的個體吸入。劑量容座 包含業界已知之任一種包圍組成物的容器，例如，明膠或 塑膠膠囊附有可去除部分，可使氣體流（例如，空氣流）導 入容器內而分散乾粉組成物。此等容器範例例如美國專利 第4,227,522號，1980年10月14日獲頒；美國專利第4,192 ,309號，1980年3月11日獲頒；美國專利第4,105,027號， 1978年8月8日獲頒所示。適當容器亦包含與Glaxo’s Ventolin Rotohaler品牌粉末吸入器或FisorTs Spinhaler 品牌粉末吸入器併用者。另一種可提供優異水障壁的單位 劑量容器係由鋁箔/塑膠層合物形成。以藥物為主的粉末 係Μ重量或容積計填充於可成形箔的凹部内，及Μ蓋材箔 -塑膠層合物氣密封閉。此種用於粉末吸入裝置的容器述 於美國專利第4,778,〇54號並併用〇1^〇、〇丨3心3101^(美 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） AWI ^----- L--:tT----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —19 — 550089 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 國專利第4,627,432,4,811,731,和5,035,237號）◦較佳乾 粉吸入器述於讓與本發明之受讓人的美國專利申請案第08 /309,691 和08/487,184號，後案公告為W0 96/09085。 現在，參見第1圖，根據本發明之製備生物巨分子可 分散乾粉之方法，包括一種霧化操作10，其生產液體介質 小滴，小滴於乾燥操作20乾燥。乾燥液體小滴，導致形成 分立粒子，其形成乾粉組成物，然後，於分離操作30收集 。各個單元操作容後詳述。 霧化操作10可使用任一型習知霧化器。霧化過程增加 起始液體表面積。结果導致液體表面能增高，增高幅度係 與表面積增加直接成正比，而表面積的增加又與小滴直徑 平方成反比。能量增加源依使用的霧化器類型而定。任何 可產生質量平均直徑小於約lUm的小滴的霧化器（離心、 音振、加壓、雙流體）皆可使用◦本發明之較佳者為使用 雙流體霧化器，此處，液體介質與高壓氣體流同流輸送經 噴嘴◦特性使用雙流體霧化噴嘴（容後詳述），其可產生質 量平均直徑小於lOiim的小滴。 霧化氣體通常為空氣，其已經過濾或Μ其它方式清潔 去除微粒和污染物。另外，可使用其它氣體如氮。霧化氣 體將加壓輸送經霧化噴嘴，典型至高於25 psig壓力，較 佳高於50 paig ◦雖然霧化氣體流通常限於音速，但輸送 壓力愈高導致霧化氣體密度增高。氣體密度增高可減小霧 化操作形成的小滴大小。小滴大小愈小，又導致粒子大小 愈小。霧化條件包含霧化氣體流速、霧化氣體壓力、液體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） — ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、言 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550089 A7 B7___ 五、發明説明（18 ) 流速等，控制成可產生質量平均直徑小於Π Wm的液體 ，藉相位都卜勒速度儀測量◦界定較佳霧化器設計與操作 條件時，液體噴霧的小滴大小分布直接使用氣體比重相位 都卜勒粒徑分析儀測量◦小滴大小分布亦可由乾粒徑分布 (Horiba Capa 700)和粒子密度測量值求出。兩種方法的 結果符合一致。較佳，霧化小滴之平均直徑係於5-llirn， 較佳6-8μιπ之範圍◦氣：液質量流量比較佳較佳維持大於5 ，更佳於8至10之範圍。控制氣：液質量流量比於此範圍 對於粒子小滴大小控制特別重要。 至今為止，一般認為習知噴乾機的霧化裝置不適用於 生產本發明使用的極細小滴011/im) ◦例如參見Masters, Handbook of Spray Drying, 4th ed., Wiley & Sons 1985。但發現於前述參數範圍内的雙流體霧化噴嘴可可靠 地獲得於所需大小範圍的噴霧小滴。 液體介質可為生物巨分子於適當液體載劑的溶液、懸 浮液或其它分散液。較佳，生物巨分子係合併醫藥可接受 性載劑存在於液體溶劑呈溶液，液體載劑較佳為水◦但較 佳使用其它液體溶劑，例如，有機液體、乙醇等。總溶解 固體（含巨分子和其它載劑、賦形劑等存在於最終乾粒子） 存在於廣泛濃度範圍，典型O.l-lOwt%。但通常希望放大 粒徑於可吸入大小範圍的固體濃度且具有所需分散特性， 典型固體濃度係於0.5-10%，較佳1.0-5¾。含相當低濃度 生物巨分子的液體介質可得具有相當小直徑的乾粒（容後 詳述）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） --------裝----Ί ----:訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550089 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 其次，進行乾燥操作20而由霧化操作10產生的小滴蒸 發液體。通常，乾燥需將能量引至小滴，典型係經由混合 小滴與引起水或其它液體介質氣化的加熱氣體。較佳，混 合係於嗔乾機或相當腔室內其中已經引進加熱氣體進行。 較佳，熱氣流與霧化液體同流流動，但亦可使用逆流、交 叉流或其它流類型。 乾燥操作控制成獲得具有特殊特性的乾粒，例如，如 前述縐摺度大於2。縐摺度大於2可經由控制乾燥速率獲得 ，故黏性材料層於小滴外表快速形成。隨後，乾燥速率須 夠快可使水分經由材料外層去除，结果導致外層萎縮盤曲 而得高度不規則外表面。但乾燥不可太快而致材料外層破 裂。乾燥速率須基於多種變因控制，含小滴大小分布，氣 體流入口溫度，氣體流出口溫度，液滴入口溫度，以及霧 化噴嘴與熱乾氣體混合方式。較佳，乾燥氣體流之入口溫 度至少90°C，更佳於前述範圍◦出口溫度通常至少約70°C ，較佳於前述範圍。乾燥氣體通常為經過濾或經其它處理 去除微粒和其它污染物的空氣。空氣將使用習知鼓風機或 壓縮機經系統移除。 分離操作30係選擇可以極高效率收集乾燥操作20生產 的超细粒子◦可用習知分離操作條件，但某些情況下，可 修改俾確保收集次微米粒子。範例具體例中，分離係使用 過濾介質如膜介質（濾袋）、燒结玻璃纖維濾器等達成。另 外且常較佳，分離係使用旋風分離器達成，但通常希望提 供高能分離俾確保有效收集次微米粒子。分離操作可達成 --------_-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -口 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 550089 B7 五、發明説明（20 ) 收集的全部粒子中至少80¾之平均粒徑大於Um，較佳大於 85%，更佳大於99%，又更高於95%之收集效率。 某些情況下，旋風分離器可用於由最終收集粒子分離 極细粒子，例如，O.Um。旋風操作參數可經選擇而得適 當截留，收集大於約O.lum的粒子，而小於O.lMm粒子載於 頂排放物。肺臟粉末存在有小於O.Um粒子不合所需，原 因是其通常未沈積於肺臟肺泡區反而被排出。 本發明之方法之特殊優點為乾燥操作產生的和分離操 作30收集的全部粒子可用於包裝於所需藥包而無需進一步 分離或篩選粒子成所需大小範圍。结果為霧化條件與乾燥 條件組合，產生超细乾粉組成物具有於經肺輸藥所需個別 粒徑範圍。如此，分離操作30僅由乾燥氣體流分離粒子 (選擇性截留0.4iim)，分離係K儘可能高效率達成，原因 是大體全部收集物料皆適用於醫藥配方。 現在，參照第2圖，敘述進行本發明之方法之範例製 程流程圖。製程流程圖包含噴乾器50，可為市售噴乾器 (設計適合本發明之方法）例如得自Buchi, Niro, APV, Yamato化學公司，Okawara Kakoki公司等供應商。噴乾器 50經由供應唧筒52，過濾器54，和供應管路56進料前述液 體介質溶液（溶液進料）。供應管路56連接至雙流體霧化噴 嘴57，如下就第3圖所述。霧化空氣係由壓縮機58，過濾 器60，及管路62供應至噴嘴57。乾燥空氣也經由加熱器65 和過濾器66供應給噴乾器50。 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝----Ί -----^訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 550089 A7 B7 五、發明説明（21 ) 來自噴乾器50的乾燥粒子由氣流經由導管70載至過濾 器殼體72。過滤器殼體72包含多個内部過濾元件74，其乃 過濾袋或燒结金屬纖維濾器，例如，Smale，製造化學師 29頁，1992年4月所述類型燒结不鏽鋼纖維濾器。替代過 濾介質包括濾袋、濾布、和濾匣。所有情況下，載有乾粒 子的氣體流流入過濾器殼體72，載氣通經過濾元件74 ◦但 乾燥妥的粒子的通過被過濾元件阻斷，乾燥妥的粒子藉重 力落至過濾器殼體72底，收集於粒子收集罐76。罐76定期 取出替換，罐內乾粉用Μ呈單位劑型或其它型式包裝◦載 氣由過濾器殻體72頂經由管路80和通風扇84排出。過濾器 82收集任何意外通經過濾介質74的粒子。高壓氣體源90供 定期經由過濾介質74產生逆流空氣脈衝流。此種反向脈衝 空氣流鬆脫黏附於過濾介質入口側的粒子以防结塊。根據 本發明之並使用第2圖之流程圖生產胰島素粉末之範例系 統示於如下實驗乙節。 現在參照第3圖，示例說明範例雙流體霧化噴嘴。流 動管路56包含內導管100和外導管102 ◦內導管100載有 進料溶液並止於孔口 104，依液體流速而定，孔口直徑於 0.015-0.075吋，較佳0.025-0.05吋之範圍。外導管102套 住内導管100同軸設置，載有來自管路62的霧化氣體。導 管62止於孔口 110，孔口 110係同心套於內導管100的孔口 104 ◦孔口110直徑典型大於孔口104直徑，孔口110通常剖 面積夠大而可產生附所需上游壓力的所需空氣質量流速。 選擇性地，冷卻夾套120設於噴霧噴嘴周圍（或霧化氣 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝----J—-訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550089 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（22 ) 體與進料溶液間）俾於進料溶液進入噴乾器50時維持相對 低溫進料溶液。冷卻夾套120典型載有冷卻水而其溫度和 數量足Μ維持進料溶液低於生物巨分子分解程度，通常4-45°C。冷卻通常僅需熱敏巨分子。更高進料溶液溫度獲得 低黏度，低黏度可縮小經由霧化操作形成的小滴大小。 玆參照第4圖，至於使用過濾分離器72(如第2圖之 示例說明）之替代之道，收集操作可藉旋風器150進行。旋 風器150經由導管70接受乾燥妥的粒子，載氣經由管路80 向上行，其方式類似第2圖之示例說明。旋風器150係以 可確保經由本發明之方法生產的超细粒子極高收集效率的 方式設計與操作。使用旋風器可使極细粒子略攜載通過頂 出口80。雖然某些情況下，此乃非期望者，需進一步分離 去除過而可達肺臟肺泡區的粒子，例如，小於7wm的粒子 〇 下列實例僅供舉例說明而絕非視為囿限本發明之範圍 〇 貫驗 實驗1 噴乾設備構造如第2和4圖所示，該回合共處理20升 溶液。溶液含有250克（1.25wU)總固體，其中20%為胰島 素。固體之差額為甘露糖醇、氯化鈉和甘胺酸混合物。溶 液於4°C使用Watson Marlow脈動唧筒與矽膠管以約44ml/ min速率進料霧化器。真正進料速率係藉PID回路使用噴 乾器出口溫度作為控制變因控制◦霧化器溫控循環夾套有 本紙張尺度適用中國國篆系^(€奶）八4規格（210\ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 錚 項再填. 裝· ,·--:1Τ 噃 -- 550089 A7 B7____ 五、發明説明（23 ) 4。0水循環通過其中。霧化器空氣經控流，使用針閥和轉 子流速計M12 scfm和38 psig測量。空氣和液體恰於流進 霧化器（Millipak 60和Millipore Wafergard II F-40線 上氣體過濾器）之前通過拋光濾器。粉末於55吋水柱壓 降收集於高效率旋風器。乾燥空氣流速藉交流控速系統於 100 scfm鼓風機傳動馬達控制，使用孔板和差壓轉換器於 鼓風機出口測量◦乾燥空氣溫度於時間分配PID回路和7.5 kW加熱器控制於130°C。四部收集器共回收225克粉末獲得 總產率90%。各個收集器内粉末分析示如表2。 表2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

屬性/方法 單 位 收集器1 收集器2 收集器3 收集器4 水，卡爾費雪 H2O %wt. 3·4% 2.8¾ 2Μ 3.0% 粒徑，Horiba Capa 700 MMD % < 5ym Ι.δμπι 100 1·4μι 100 100 1·4μπι 100 氣霧劑粒徑， 串級衝擊器 MMAD 3·3μιη 68% ND ND ND 輸藥劑效率， 重力吸入裝置 % ± SD 83±3 84±5 84±4 81±6 表面積 ra2/g 11.3 11.7 ND ND 縐摺度 3.8 3·9 ND ND 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550089 A7 B7_____ 五、發明説明（24 ) 實例2 共處理2.4升溶液。溶液含有100克（4.0wt%)總固體， 其中20%為胰島素。固體之差額為甘露糖醇、氯化納和甘 胺酸混合物。實驗1使用的噴乾器用於本實驗。溶液於 4°C使用Watson War low脈動唧筒與矽膠管Μ隨出口溫度改 變之速率進料霧化器。真正進料速率係藉PID回路使用噴 乾器出口溫度作為控制變因控制。霧化器溫控循環夾套有 45°C水循環通過其中。霧化器空氣經控流，使用針閥和轉 子流速計以13.8 scfm和70 psig測量。空氣和液體恰於流 進霧化器（Millipak 60和Millipore Wafergard II F-40 線上氣體過濾器）之前通過拋光濾器。乾燥空氣流速藉交 流控速系統於95 scfm鼓風機傳動馬達控制，使用孔板和 差壓轉換器於鼓風機出口測量。乾操空氣溫度於時間分配 PID回路和7·5 KW加熱器控制於150°C乾燥出口空氣於70 , 75和80°C改變。各個設定溫度更換粉末收集器。各個收集 器内粉末分析示如表3。 m nn mi ml . .- nn - n I— «- 1-1— i .....- a— mi in n (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 550089 A7 B7 五、發明説明（25 ) 表3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 屬性/方法 單 位 進氣70°C 進氣75°C 進氣30°C 水，卡爾費雪 H2O %wt· 2· 28 2.02 1.63 粒徑，Horiba MMD 2.41/im 2.69/im 2-43jum Capa 700 % < 5ium 100 82.3 100 輸藥劑量效率 % ± SD 71 土 3 73±3 71 土 2 平均表面積， m2/g±SD 6.76±.19 6±0·2 8.07±.12 Gemini微計量儀 縐摺度 3.6 3.9 3.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填办 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 550089 A7 _____B7 五、發明説明（26 ) 實例3 噴乾器另外構造成附有殼袋外方嵌合燒结不鏽鋼纖維 過濾元件。（Fairey Microfiltrex)噴乾設備構造如第2 圖所示。 胰島素回合共處理8升溶液。溶液含有100克（1.25wU) 總固體，其中20%為胰島素◦固體之差額為甘露糖醇、氯 化鈉和甘胺酸混合物。溶液於4°C使用Watson Marlow脈動 唧筒與矽膠管以約55 ml/min速率進料霧化器。霧化器溫 控循環夾套有4°C水循環通過其中。霧化器空氣經控流， 使用針閥和轉子流速計M12 scfm和42 psig測量。空氣和 液體恰於流進霧化器（Millipark 60和Millipore Wafer-gard II F-40線上氣體過濾器）之前通過拋光濾器。乾燥 空氣流速藉交流控速系統於100 scfm鼓風機傳動馬達控制 ’使用孔板和差壓轉換器於鼓風機出口測量。乾燥空氣溫 度於Niro 7.5 KW加熱器控制於145°C。粒子收集係於經修 改的大西洋工程公司（加州阿尼罕）自清式腔室（殼袋或濾 器殼體）進行。殼袋帶入殼内並修改而可改變濾器數目。 籠和過據織物以兩個Fairey Microfiltrex(英國漢普夏） 燒結金屬纖維濾器替代◦反向脈衝（Μ高壓空氣回沖洗袋 子）過濾元件系統建於殻袋俾輔助回收。每20秒作動脈衝 少於1秒。脈壓110 PSig。粉末因重力與機械助力（振搖） 落至殼袋底。各個收集器內粉末分析示如表4。 尺度適用中國國家榡隼（CNS) A4規格（210X297公釐） m ^ϋϋ 1^1 ϋ^— m·— ϋϋ ml —fan·' HBJA ·ϋϋι« ^ ^ >1 mu 11 111 mi nl__— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 550089 A7 B7 五、發明説明（27 ) 表4 屬性/方法 單 位 收集器 水，卡爾費雪 H2O %wt. 4.8% 粒徑，Horiba MMD 1.34iim Capa 700 % < 5iim 100¾ % < lAum 62¾ %〈 1·0 44¾ 輸藥劑量效率， % ± SD 73±2 乾粉裝置 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然前文已藉示例說明和實例說明本發明之若干细節 Μ求清晰瞭解，但顯然易知於隨附之申請專利範圍內可做 出某些變化與修改。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 550089 A7 B7 五、發明説明（23 ) 元件標號對照 10.. ..霧化操作 20----乾燥操作 30——分離操作 50.. ..噴乾器 52.. ..供應唧筒 54.. ..過滤器 56.. ..供應管路 57.. ..雙流體霧化噴嘴 53.. ..壓縮機60.66.82.. ..過濾器62.. ..管路 72.. ..過濾器殼體 74.. ..過濾介質 76····筒 80.. ..管路 84.. ..通風麽 90.. ..高壓氣體源 100.·..内導管 102.. ..外導管110,104____孔口 120.·..冷卻夾套 150----旋風器 (請先閱讀背面之注意事 丨# 項再填. 裝-- :寫本頁) 丁. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 550089 六、申請專利範圍 第86108261號專利再審查案申請專利範圍修正本p年h 修正日期：92年6月 1· 一種製備生物性巨分子之可分散性乾粉的方法，該方法包 含： ’ 提供-可氣化性液體介質’其含有—預定漢度之生物性 巨分子，該生物性巨分子具有一大於2kD之分子量； 將該液體介質予以霧化；及 在加熱後的氣體流中乾燥該等小滴以產生粒子，該等粒 子具有-以空氣通透率測量為至少2 〇之_纟、低於1〇 重量％之溼度含量及小於10微米之粒子尺寸。 2·如申請專利範圍第！項之方法，其中該液體介質中之總固體 濃量係低於1 〇重量％。 3.如申請專利範圍第2項之方法，其令該液體介質中之總固體 濃量係低於5重量％。 Φ 4·如申請專利範圍第w之方法，其中該霧化條件係以欲形成 具有平均小滴尺寸小於丨丨以爪之小滴來選定。 5·如申請專利範圍第㈣之方法，其更包含收集該等粒子。 6·如申請專利範圍第旧之方法，其㈣％之質量的該分散性粉 末係由具有直徑在(Μ#—” m直徑之範圍内的粒子所組 成。 7·如申請專利範圍第旧之方法，其中㈣之質量的分散性粉末 係由具有直控在〇·4 # m至5 # m直徑之範圍内的粒子所組成。 8·如申請專利範圍第W之方法，其中該等小滴係與該加熱後 -32- 550089

   的氣體流同步流動 口溫度。 9· 以及其中該氣體流具有一高於90°C之入 如申請專利範圍第8項 °C之間。 之方法，其中該入口溫度係在12〇_2⑻ 10. 之方法，其中該氣體流具有一高於 高於50°c之出口溫度。

   如申請專利範圍第8項 110°C之入口溫度以及一 U·如申請專利範圍第10項 60-80°C 之間。 之方法，其中該出口溫度係在 12. 如申請專利範圍第5項之方法，其更包含在收集步驟後， 將至v些粒子包裝於一容器内，其中該等粒子於包裝前未 經尺寸檢選。 13·如申請專利範圍第12項之方法，其中該等粒子係被包裝於 一單位劑量容器中。

   14.如申凊專利範圍第旧之方法，其中該巨分子係選自於由 下列所構成之群組中：抑鈣素、紅血球生成素、第ιχ因子、 粒狀細胞群落刺激因子、粒狀細胞巨噬細胞群落刺激因子、 生長激素、胰島素 '干擾素^、干擾素点、干擾素，、間白 素-2、黃體化激素釋放激素（LHRH)、生長抑制素類似物、增 壓素類似物、濾泡刺激激素（FSH)、糊精、纖毛性神經營養 因子、生長激素釋放因子（GRF)、仿胰島素生長因子、促胰 島素激素、間白素-1受體拮抗劑、間白素、間白素·4、間 白素-6、巨噬細胞群落刺激因子（M_CSF)、神經生長因子、 副甲狀腺激素、胸腺素al、Ilb/HIa抑制素、α-1抗胰蛋白

   -33- 550089 六、申請 1¾¾¾ — ~- ~ 酶、抗-RSV抗體、去氧核糖核酸酶（DNase)、殺菌性/通透性 增高蛋白質（BPI)、抗-CMV抗體、間白素-1受體及間白素q 受體拮抗劑。 15 •如申請專利範圍第1項之方法，其中該等粒子包含有以空 Μ氣通透率測量為在3至6之範圍中的縐摺度。 、 種巨分子組成物，其係由如申請專利範圍第卜15項之方 法所製備者。

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