TW201309346A - 噴霧乾燥萬古黴素 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種製備噴霧乾燥萬古黴素(vancomycin)之方法及調配物。在各種不同實施例中，該調配物包括下列一或多者：萬古黴素鹽酸鹽(10-20%)及PEG(0-5%)、甘露醇(0-5%)、乙醇(0-10%)及檸檬酸鹽緩衝液。噴霧乾燥萬古黴素具有良好的復原時間及水含量。

Description

噴霧乾燥萬古黴素
本申請案大體上係關於噴霧乾燥醫藥劑，且特定而言係關於一種製備噴霧乾燥萬古黴素之方法。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2011年1月5日申請之美國臨時專利申請案第61/429,844號之權益，該案以全文引用之方式併入本文中。
萬古黴素鹽酸鹽(HCl)(C66H75Cl2N9O24‧HCl，分子量1485.71)為一種用於對抗會引起體內感染之敏感性細菌的可注射抗生素。萬古黴素鹽酸鹽通常以粉末形式提供給健康照護提供者。舉例而言，注射用萬古黴素鹽酸鹽(Hospira公司,Lake Forest,Illinois)為萬古黴素鹽酸鹽之無菌乾燥混合物且可含有適合之穩定劑。通常藉由凍乾(冷凍乾燥)萬古黴素鹽酸鹽於水中之無菌填充溶液來將萬古黴素鹽酸鹽製備成其粉末形式。該凍乾法可能效率低且需要昂貴的生產設備及處理步驟。
作為凍乾之替代，噴霧乾燥包括藉由將調配物噴霧至熱乾燥介質中來使調配物自流體狀態轉化為乾燥形式。該調配物可為溶液、懸浮液或糊狀物。噴霧乾燥產物通常呈粉末形式，視調配物之物理與化學性質及乾燥器設計與操作而定該粉末由單一粒子或聚結體組成。基本技術包括以下四個步驟：a)將調配物溶液霧化為噴霧；b)使噴霧與氣體接觸；c)乾燥該噴霧；及d)使乾燥產物與乾燥氣體分離。與凍乾相比，無菌噴霧乾燥方法可為更有效及經濟合算的粉末生成法。
因此，本發明者已確認此項技術中需要有關噴霧乾燥萬古黴素之合適調配物及方法。
根據本發明之一個實施例，本發明係關於一種製備粉末形式之萬古黴素醫藥調配物的方法，其中該調配物可被復原及可藉由靜脈內輸注(IV infusion)投與。該方法包括使萬古黴素鹽酸鹽與聚乙二醇(PEG)之混合物溶解成溶液，及噴霧乾燥該溶液以形成粉末。在本發明之各個實施例中，該溶液亦包括甘露醇。在一個特定實施例中，該溶液包括約10-20重量%之萬古黴素鹽酸鹽、約2重量%至4重量%之PEG及約2重量%至4重量%之甘露醇。在另一實施例中，該溶液包括乙醇。
在另一實施例中，該方法包括噴霧乾燥包括萬古黴素鹽酸鹽、PEG及檸檬酸鹽緩衝溶液之溶液以形成可被復原及可藉由靜脈內輸注投與之粉末。
在本發明之各個態樣中，該方法可在加壓條件下執行，且該粉末可在正壓力下轉移至加壓儲存容器。
在本文中參考附圖描述本申請案之例示性實施例。
本發明提供用於提供噴霧乾燥萬古黴素產物之方法及調配物，其中該產物可被復原及藉由靜脈內輸注投與。較佳以無菌方式產生噴霧乾燥醫藥調配物以避免進一步滅菌之需要。欲被噴霧乾燥之醫藥調配物較佳經選擇以便提供(在噴霧乾燥時)實質上均一之具有良好水分含量及復原概況的粉末。
在一個實施例中，本發明係關於一種包括萬古黴素鹽酸鹽及一或多種賦形劑之調配物，該等賦形劑適宜於提供適於封裝、復原及藉由靜脈內輸注傳遞給患者的噴霧乾燥調配物。在各個實施例中，適於噴霧乾燥之萬古黴素鹽酸鹽調配物包括於極性溶劑(諸如注射用水(WFI))中之萬古黴素鹽酸鹽及聚乙二醇(PEG)。在一個特定實施例中，該調配物包括於注射用水中濃度為10-20重量%之萬古黴素鹽酸鹽、濃度為1-5重量%之PEG及濃度為1-5重量%之甘露醇。在另一實施例中，該調配物包括於檸檬酸鹽緩衝液中之萬古黴素鹽酸鹽(10-20重量%)及PEG(1-5重量%)。在另一實施例中，該調配物包括於注射用水中之萬古黴素鹽酸鹽(10-20重量%)、PEG(1-5重量%)及乙醇(至多25重量%)。
萬古黴素鹽酸鹽API係以具有不低於85%之層析純度的粉末物質形式供應。聚乙二醇(PEG)及甘露醇可自許多已知供應商獲得。關於本發明所用之PEG及甘露醇較佳具有醫藥品質，為非經腸用等級且符合美國藥典、日本藥典及/或歐洲藥典標準。根據本發明使用之聚乙二醇較佳具有約380至420道爾頓之分子量且通常指PEG-400。
在另一實施例中，噴霧乾燥萬古黴素之調配物包括濃度為約10%至約20%(以重量計)且更特定言之為約13%至約17%之萬古黴素鹽酸鹽。在一個實施例中，噴霧乾燥之調配物含有約15%(以重量計)之萬古黴素鹽酸鹽。該調配物進一步包括同等或非同等濃度為約1%至約5%(以重量計)且更特定言之為約2%與約4%(以重量計)的甘露醇及PEG-400。在一個實施例中，該調配物包括於注射用水中同等濃度為約3%(以重量計)之甘露醇與PEG-400(15%萬古黴素鹽酸鹽、3% PEG-400、3%甘露醇及79%注射用水)。
在另一實施例中，該調配物包括同等濃度為2.5%(以重量計)之PEG-400及甘露醇。對於此特定實施例，出於清楚起見，在表1中提供溶液形式之定量組合物且在表2中提供乾燥粉末形式之定量組合物。
在本發明之各個實施例中，鹽酸、氫氧化鈉或其他已知助劑可用於調節調配物之pH值至約3.0至3.7之pH值，例如約3.3-3.6，例如約3.5。
在各個替代性實施例中，該調配物包括於檸檬酸鹽緩衝水溶液(例如，檸檬酸/檸檬酸鈉，pH值3.0-3.5)中之萬古黴素鹽酸鹽及PEG-400。該調配物包括濃度為約10%至約20%(以重量計)且更特定言之為約13%至約17%(以重量計)之萬古黴素鹽酸鹽。在一個實施例中，噴霧乾燥之調配物含有約15%(以重量計)之萬古黴素鹽酸鹽。該調配物進一步包括約1%至約5%(以重量計)之間，且更特定言之約2%至約4%(以重量計)之間的PEG-400。例如，該調配物可包括濃度為約3%(以重量計)或濃度為約2.5%(以重量計)之PEG-400。在調配後，若需要則可調節調配物之pH值以達到所要pH值。
製備適於噴霧乾燥萬古黴素之替代性調配物的其他合適賦形劑包括甘胺酸(3%-7%(以重量計))、蔗糖(3%-7%(以重量計))、海藻糖(1%-4%(以重量計))及泊洛沙姆(poloxamer)(0.3%-1%(以重量計))。
較佳以無菌方式進行噴霧乾燥萬古黴素之製程。在噴霧乾燥步驟之前，可使用萬古黴素溶液混配系統以在環境控制系統中迅速混合活性醫藥成分(API)(亦即，萬古黴素鹽酸鹽)與賦形劑。該系統可為習知的槽與混合器摻合系統且應使操作者暴露於API之程度最小，且在噴霧乾燥前之處理、混合及保持各成分期間使API暴露於空氣/氧之程度最小以避免太早的萬古黴素降解。混配溶液在無菌噴霧乾燥製程之前經歷無菌過濾製程。在噴霧乾燥製程之後，將所得粉末收集至無菌容器中。在適當的時間，接著轉移乾燥粉末至填充器，該填充器在醫藥小瓶中填充所得噴霧乾燥萬古黴素，接著將醫藥小瓶加蓋且密封。
該製程可利用經由流量計添加至氮氣淨化槽的預冷卻、經氮氣淨化之WFI來量測水量。因為該製程可以重量計，因此最初可饋入全部水量，該全部水量將以欲混合之API重量計。
一旦已完成混配行為且混合溶液已達到預先定義之化學限制(例如pH值)，即將溶液無菌過濾且轉移至噴霧乾燥器。實際的噴霧乾燥包括將液體溶液(原料)霧化成液滴噴霧及使液滴與熱氣在乾燥室中接觸。該等液滴可藉由例如噴嘴霧化器來產生。繼續在控制溫度與氣流條件下自所產生之液滴蒸發水分且形成乾燥顆粒。當液滴足夠小且腔室足夠大時，液滴可在其到達腔室壁之前乾燥。所得產物以自由流動物質形式收集。不斷地自乾燥室排出粉末。根據產物之乾燥特徵及粉末規格選擇乾燥操作條件及噴霧乾燥器設計。
噴霧乾燥器通常包括原料泵、霧化器、氣體加熱器、氣體分散器、乾燥室及廢氣清潔與粉末回收系統。參看圖1，例示性噴霧乾燥系統100包括引入預濾器104中之乾燥氣體102。在一個態樣中，該乾燥氣體為氮氣，且避免氧氣之存在。在一個實施例中，乾燥氣體包含氮氣加上小於1%之氧氣。乾燥氣體102接著通過風扇106及加熱器108，加熱器108可為電加熱器。乾燥氣體102接著通過無菌氣體過濾器110且入口氣體溫度計111監測入口氣體經由頂板氣體分配器引入乾燥室114之前之入口氣體溫度。可採用冗長過濾來確保產物品質。
來自槽與混合器摻合系統115之調配物先經過無菌過濾製程113後再在饋送至乾燥室114且藉由霧化器112霧化。霧化器112可為允許無菌操作之任何類型的已知霧化器，諸如壓力噴嘴或雙流體噴嘴(例如，可獲自GEA Process Engineering Inc.,Columbia,Maryland，過去稱為Niro Inc.)。霧化器112將液體調配物分散為控制液滴尺寸之噴霧116。在一個特定實施例中，在80℃下於80 kg/小時之氮氣的噴嘴保護下操作霧化器。接著在乾燥室114中加熱噴霧116。經加熱之乾燥氣體使噴霧中之液體蒸發且形成乾燥顆粒。
在溶液經過霧化及加熱後，乾燥顆粒離開乾燥室116且向前進入旋流分離器118，旋流分離器118使粉末與氣體分離。粉末在出口119處流出旋流分離器118，進入無菌粉末收集容器200中，其餘氣體流出通過出口氣體溫度計125，流向濾筒過濾裝置120。濾筒過濾裝置120在出口121處移除細小顆粒。剩餘乾燥氣體接著流經第二過濾器122(例如無菌過濾器)，且在某些實施例中通過第三過濾器124，且隨後返回102之乾燥氣體供給源中。在一個實施例中，可在旋流分離器118之底部附近使用渦旋消除器，以消除通過出口119之熱氣體。
如圖1所示，來自出口119之乾燥粉末被收集於無菌粉末收集容器200中。收集容器200可為例如316L等級之不鏽鋼額定壓力容器，且在使用之前可經蒸汽滅菌。收集容器200可經過自動清潔，滅菌，且填充正壓力之無菌過濾氮氣。
在圖1所示之本發明的一個實施例中，收集容器200包括可為分離蝶型閥或封鎖閥門的閥門組件300，其允許將粉末自噴霧乾燥器100之旋流分離器118無菌轉移至收集容器200，且隨後自收集容器200轉移至無菌粉末填充器(未圖示)。閥門組件300位於例如收集容器200與旋流分離器118底部之間。
如圖2a至圖2e中作為例示性實施例示意性顯示，閥門組件300具有緊固至收集容器200之主動部分302及緊固至噴霧乾燥器100之旋流分離器118的被動部分304。閥門組件300進一步包括安全聯鎖裝置(未圖示)，當閥門組件300打開時，安全聯鎖裝置防止主動部分302與被動部分304分離。在一個特定實施例中，該閥門為CHARGEPOINT Excel閥門(ChargePoint Technology,Bayville,New Jersey)。
在例示性使用中，使收集容器200置於使收集容器200集中在噴霧乾燥器旋流分離器118以下正中以便對接的小型提昇機構上。在對接期間，如圖2a顯示，閥門組件300之主動部分302以汽化過氧化氫(VHP)202在位滅菌(SIP)。接著，如圖2b所示，將被動部分304連接至主動部分302且以VHP淨化以清除主動與被動部分302、304之先前暴露的面之污染。如圖2c所示，閥門組件300包括閥盤306，其可打開以允許將產品或粉末自噴霧乾燥器旋流分離器118轉移至收集容器200中。
當粉末轉移完成時，閥門關閉且原料自萬古黴素鹽酸鹽調配物轉換為WFI。在使用CHARGEPOINT Excel閥門之例示性實施例中，如圖2d顯示，閥門關閉且控制系統傳遞信號至閥門致動器以鬆開分離蝶型閥之兩個部分，從而如圖2e所示，允許收集容器200與被動部分304分離。操作者可經由現場控制盤降低收集容器200且手動地放置壓力蓋(未圖示)於收集容器200上且鎖定壓力蓋於適當位置。在壓力蓋處於適當位置後，操作者可經由現場控制盤誘導控制系統來獲得收集容器之壓力讀數且記錄所有顯著的容器特徵(亦即，容器內徑(I.D.)數值、日期、時間及收集容器壓力)。當完成時，收集容器可被儲存以供以後用於粉末填充器。
在一個實施例中，在習知噴霧乾燥器(包括視為「醫藥等級」之彼等乾燥器)之正常操作壓力的數倍壓力下操作噴霧乾燥器。詳言之，本發明在約1.5至7.0 psig(磅/平方吋(錶壓力))，更尤其為約5.5 psig下操作。需要此較高壓力以使得當粉末轉移完成且分離蝶型閥關閉時粉末轉移容器處於此較高壓力。當容器及萬古黴素鹽酸鹽粉末冷卻至室溫時此較高壓力允許壓力降低，同時在粉末轉移容器內維持正壓力。在大於1.5 psig之正氮氣壓力下，製程及所得粉末將在收集容器中保持無菌，同時正壓力在長期時間(例如14-28天)內提供防開啟密封。
在各個實施例中，噴霧乾燥器可利用具有約150℃至250℃及較佳為約170℃至230℃之入口溫度的乾燥氣體。乾燥氣體可具有約70℃至150℃及較佳為約80℃至120℃之出口溫度。氮氣流動速率可在650至750公斤/小時範圍內，但其他流動速率可用於調節原料比率及溫度變化。
收集容器200可隨後轉移至無菌粉末填充器且用作無菌粉末至填充器系統之直接轉移容器。第二閥門，諸如如上所述之CHARGEPOINT Excel閥門可用於轉移無菌粉末至填充器系統。可隨後轉移該粉末至劑量小瓶。在填充後，用塞子塞住且壓接小瓶，可對小瓶進行檢查，標上標籤，且裝盒以供儲存直至獲得最後釋放。
可使用各種方法維持噴霧乾燥系統之無菌狀態。該系統可包括過濾器元件，例如可移動的過濾器元件，且可使用完全自動的現場清潔(clean in place，CIP)方法清潔該系統。在CIP方法完成後，可安裝過濾器元件且亦可對其進行完好性檢驗。在可接受之過濾器完好性檢驗後，可使用完全自動的現場蒸汽(SIP)方法對系統進行蒸汽滅菌。當蒸汽滅菌完成時，可以無菌過濾氮氣淨化噴霧乾燥器以移除殘留蒸汽及維持正內壓力。
可使用無菌過濾氮氣維持系統內之壓力直至噴霧乾燥過程完成。
可提供兩個混合系統以使得一個系統可用於對噴霧乾燥器饋料約18小時，同時對第二個系統進行現場清潔，現場滅菌且用於混合可在接著的18個小時時期內被噴霧乾燥的溶液。
在另一實施例中，本發明之噴霧乾燥系統包括如圖3所示之粉末抽樣系統400，其利用該系統之高操作壓力作為動力以自噴霧乾燥器產物瀉槽402排出粉末，噴霧乾燥器產物瀉槽402可用於將產物自噴霧乾燥器之旋流分離器的基底輸送至收集容器。閥門406允許粉末自乾燥室114無菌轉移至容器408，容器408安裝於與噴霧乾燥器產物瀉槽402連通之實驗室型抽樣器旋流分離器404的排放口。產物自噴霧乾燥器產物瀉槽402至抽樣器旋流分離器404之轉移為無菌的且系統之關鍵完好性未受損害。
本申請案之噴霧乾燥萬古黴素鹽酸鹽優於凍乾萬古黴素鹽酸鹽。例如，本申請案之噴霧乾燥製程可用來比標準凍乾製程更迅速地產生粉末，同時明顯減少處理時間及操作者操縱/介入。
此外，噴霧乾燥萬古黴素調配物允許至少如凍乾調配物一樣快之復原時間。例如，噴霧乾燥調配物可具有小於1分鐘，例如小於50秒，小於40秒，且甚至小於30秒之復原時間。該調配物適合於藉由靜脈內輸注傳遞至患者。
實例
實例1
製備於WFI中含有萬古黴素鹽酸鹽(15重量%)、PEG-400(3重量%)及甘露醇(3重量%)之五個批次且隨後根據上述方法噴霧乾燥。所得噴霧乾燥粉末如表3所示進行測試。
實例2
以各種濃度溶解萬古黴素鹽酸鹽、PEG-400及甘露醇於乙醇及WFI中。如上所述噴霧乾燥各種調配物。所得粉末如表4所示加以測試。
實例3
使用噴霧乾燥製程之不同參數(諸如氣體溫度、噴嘴規格)且利用大規模的噴霧乾燥設備執行萬古黴素鹽酸鹽之各種調配物的噴霧乾燥。實驗結果展示於如下表5及表6中。
實例4
使用萬古黴素鹽酸鹽(15重量%)、PEG-400(3重量%)、甘露醇(3重量%)之噴霧乾燥調配物於WFI中製備用於穩定性檢驗之批次，其中API源自Abbott實驗室(North Chicago，Illinois)。噴霧乾燥批次在25℃/60%相對濕度(RH)、30℃/60% RH及40℃/75% RH下儲存三個月。由Karl Fischer得知之水分穩定性資料、pH值(復原溶液)、復原時間及層析純度呈現於表7中。使用在當前美國藥典(United States Pharmacopeia，USP)專題論文中針對萬古黴素所述之分析HPLC方法檢定層析純度。亦列出用以製備噴霧乾燥產物之API批次的測試結果以供比較。
此研究中測試之所有樣品之萬古黴素B的層析純度在美國藥典規格之內。所有樣品在40℃/75% RH之加速條件下儲存3個月且根據層析純度得知，滿足萬古黴素B之美國藥典標準(不低於80%萬古黴素B)。
實例5
於WFI或檸檬酸鹽緩衝液中製備三種萬古黴素調配物。如上所述噴霧乾燥該等溶液。對所得粉末與萬古黴素鹽酸鹽API一起針對如表8中所示之雜質、復原時間及水分進行測試。
儘管已在本文中描述了本發明之各種特定實施例，但應瞭解本發明不限於彼等確切的實施例且熟習此項技術者可在不偏離本發明之範疇及精神的情況下對其作出各種變更或修改。
100．．．噴霧乾燥系統
102．．．乾燥氣體
104．．．預濾器
106．．．風扇
108．．．加熱器
110．．．無菌氣體過濾器
111．．．入口氣體溫度計
112．．．霧化器
113．．．無菌過濾製程
114．．．乾燥室
115．．．槽與混合器摻合系統
116．．．噴霧
118．．．旋流分離器/噴霧乾燥器旋流分離器
119．．．出口
120．．．濾筒過濾裝置
121．．．出口
122．．．第二過濾器
124．．．第三過濾器
125．．．出口氣體溫度計
200．．．收集容器
202．．．汽化過氧化氫(VHP)
302．．．主動部分
304．．．被動部分
306．．．閥盤
400．．．粉末抽樣系統
402．．．噴霧乾燥器產物瀉槽
404．．．抽樣器旋流分離器
406．．．閥門
408．．．容器
圖1顯示根據本發明之一個實施例之例示性噴霧乾燥系統的示意圖。
圖2a至圖2e顯示用於本發明方法之閥門的示意圖。
圖3為用於本發明方法之粉末抽樣系統的示意圖。
100．．．噴霧乾燥系統
102．．．乾燥氣體
104．．．預濾器
106．．．風扇
108．．．加熱器
110．．．無菌氣體過濾器
111．．．入口氣體溫度計
112．．．霧化器
113．．．無菌過濾製程
114．．．乾燥室
115．．．槽與混合器摻合系統
116．．．噴霧
118．．．旋流分離器/噴霧乾燥器旋流分離器
119．．．出口
120．．．濾筒過濾裝置
121．．．出口
122．．．第二過濾器
124．．．第三過濾器
125．．．出口氣體溫度計
200．．．收集容器

Claims (13)

  1. 一種製備注射用粉末狀萬古黴素(vancomycin)醫藥調配物之方法，該方法包括：提供包含萬古黴素鹽酸鹽及聚乙二醇(PEG)之溶液；及噴霧乾燥該溶液以形成可被復原及藉由靜脈內輸注投與之粉末。
  2. 如請求項1之方法，其中該溶液進一步包含甘露醇。
  3. 如請求項2之方法，其中該溶液包含約10重量%至20重量%之萬古黴素鹽酸鹽、約2重量%至4重量%之PEG及約2重量%至4重量%之甘露醇。
  4. 如請求項3之方法，其中該溶液包含約2.5重量%之PEG及約2.5重量%之甘露醇。
  5. 如請求項3之方法，其中該溶液含有約15%之萬古黴素鹽酸鹽。
  6. 如請求項3之方法，其中該溶液包含約3重量%之PEG及約3重量%之甘露醇。
  7. 如請求項1之方法，其中該PEG為PEG-400。
  8. 如請求項1之方法，其中該溶液之pH值為約3.0至3.7。
  9. 如請求項1之方法，其中該溶液進一步包含檸檬酸鹽緩衝液。
  10. 如請求項1之方法，其中該溶液進一步包含乙醇。
  11. 如請求項1之方法，其中該噴霧乾燥法係在無菌環境中進行。
  12. 如請求項1之方法，其中該噴霧乾燥法係在1.5至7.5 psig之壓力下進行。
  13. 如請求項12之方法，該方法進一步包括在正壓力下轉移該粉末至加壓容器。
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