CN114432339B - 一种聚乙二醇钠钾散及其制备方法 - Google Patents

一种聚乙二醇钠钾散及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药生物技术领域，具体涉及一种聚乙二醇钠钾散的制备方法；包括以下步骤：制备溶液Ⅰ：聚乙二醇3350，加入热溶锅内，热溶得溶液Ⅰ；制备溶液Ⅱ：取氯化钠，氯化钾，碳酸氢钠和甜味剂，加3倍量的纯化水，搅拌溶澄清，得溶液Ⅱ；制备溶液Ⅲ：将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ中，搅拌加热，得混合溶液Ⅲ；喷雾干燥：开启喷雾干燥塔风机，进自然风，将溶液Ⅲ喷入喷雾塔中，全部喷完后，开启喷雾干燥塔风机加热，停机出料；过筛：将喷雾干燥后的物料加入振荡筛中；总混：取过筛后的物料加香味剂，混合得聚乙二醇钠钾散总混物。本发明的目的是解决现有的方法制备出的聚乙二醇钠钾散，均匀性差、总混物的流动性差，影响疗效的问题。

Description

一种聚乙二醇钠钾散及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药生物技术领域，具体涉及一种聚乙二醇钠钾散的制备方法。
背景技术
聚乙二醇钠钾散主要成分为聚乙二醇3350、氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠，其中，聚乙二醇3350在处方中占95％以上，氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠用量很小(4％)，因此，通过直接将聚乙二醇3350、氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠混合，很难将氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠混合均匀，在工业化生产中，经常出现氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠含量均匀度不合格，导致产品不合格，造成极大的损失。
聚乙二醇3350原料呈片状或比较粗的粉末，要处理成一定粒度的粉粒，在产业化工艺中非常难，聚乙二醇3350在处方中使用量非常大，其熔点非常低，粉碎过程中，粉碎机很快发热，会使聚乙二醇3350很快熔化，根本不能粉碎，用过筛的方式虽然可以分离较细的粉末，但剩下的粗块物很难处理成较细的粉末，另外，通过研磨的方式虽然能将聚乙二醇3350处理成较细的粉末，但处理后的粉粒不规则，流动性很差，并且对于产业化规模的样品，研磨方式根本没有生产效率。
现有技术中，如中国专利申请号为CN202011409369.X公开的一种聚乙二醇钠钾口服药物制剂的制备方法，采取碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、木糖醇、聚乙二醇3350、放入搅拌机，搅拌下喷入适量无水乙醇润湿，润湿后连续搅拌30分钟，取出；充分干燥，干燥后的粗粉经过研磨粉碎，过80目筛，得到粉末；分装即得。
然而，以上的现有技术，并未考虑大规模产业化的生产的过程中，怎样处理混合物成细粉问题、总混物的流动性问题以及碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾在制剂中的混合均匀性的问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提出一种聚乙二醇钠钾散的制备方法，以解决现有的方法制备出的聚乙二醇钠钾散，聚乙二醇钠钾散中的酸氢钠、氯化钠、氯化钾含量均匀性差，同时，使用现有的制备方法制备出的总混物的流动性差，造成装量差异大，影响疗效的问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种聚乙二醇钠钾散的制备方法，包括以下步骤：
制备溶液Ⅰ：聚乙二醇3350，加入热溶锅内，加热熔化，温度为60℃以上，得溶液Ⅰ；
制备溶液Ⅱ：取氯化钠，氯化钾，碳酸氢钠和甜味剂，加3倍量的温度为60℃以上的纯化水，搅拌溶澄清，得溶液Ⅱ；
制备溶液Ⅲ：将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ中，搅拌混合均匀，加热，温度为60℃以上，得混合溶液Ⅲ；
喷雾干燥：开启喷雾干燥塔风机，进自然风，将溶液Ⅲ喷入喷雾塔中，调节流量，使喷雾呈细雾状态，全部喷完后，开启喷雾干燥塔风机加热，直至进风温度为40℃时，关闭加热，持续吹风20～30分钟，停机出料；
过筛：将喷雾干燥后的物料加入振荡筛中，过80目筛后备用，未过筛的固体物循环投入下一批中；
总混：取过筛后的物料加香味剂，在三维运动混合机中混合10～20分钟，得出为聚乙二醇钠钾散的总混物。
优选的，所述总混步骤后，还包括分装步骤，所述分装步骤具体为：开启包装机，将总混物分装成13.8g/袋，即得聚乙二醇钠钾散。
优选的，所述制备溶液Ⅲ的步骤中，搅拌的时间为10～20分钟。
优选的，所述喷雾干燥塔风机的风机频率设为50Hz。
优选的，所述自然风温度低于25℃。
本发明还提供以上的方法制备的聚乙二醇钠钾散，按重量份计，包括以下成分：
聚乙二醇3350：13.1250g，氯化钠：0.3507g，氯化钾：0.0466g，碳酸氢钠：0.1785g和甜味剂：0.01g和香味剂：0.1g。
优选的，所述甜味剂包括阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊素和AK糖中的一种或多种混合。
优选的，所述香味剂包括香蕉香精、薄荷香精、甜橙香精和柠檬香精中的一种或多种混合。
本方案产生的有益效果是：
1、本发明中，将聚乙二醇3350加入热溶锅内加热熔化，得聚乙二醇3350溶液，便于与盐溶液(酸氢钠、氯化钠和氯化钾盐溶液)均匀混合，经后续喷雾干燥处理后的粉粒更加规则，流动性更好。
2、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾和聚乙二醇3350完全熔为均一体系后，通过喷雾干燥，制出的粉粒非常均匀，完美解决碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾的含量均匀差的问题。
3、通过喷雾干燥塔风机喷出来的混合溶液Ⅲ的粉粒呈类球状，物料流动性非常好，从而提高总混物的流动性，减少分装时装量差异，从而避免制备出的聚乙二醇钠钾散含量差异而降低本品的疗效。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
图1为实施例1中的制备方法制得的聚乙二醇钠钾散在显微镜下观察的粒子状态图；
图2为实施例2中的制备方法制得的聚乙二醇钠钾散在显微镜下观察的粒子状态图；
图3为实施例3中的制备方法制得的聚乙二醇钠钾散在显微镜下观察的粒子状态图；
图4为比较例1中的制备方法制得的聚乙二醇钠钾散在显微镜下观察的粒子状态图；
图5为比较例2中的制备方法制得的聚乙二醇钠钾散在显微镜下观察的粒子状态图；
图6为比较例3中的制备方法制得的聚乙二醇钠钾散在显微镜下观察的粒子状态图。
具体实施方式
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
请参阅图1，一种聚乙二醇钠钾散的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、制备溶液Ⅰ：聚乙二醇3350，加入热溶锅内，加热熔化，温度为60℃，得溶液Ⅰ。
步骤二、制备溶液Ⅱ：取氯化钠，氯化钾，碳酸氢钠和甜味剂，加3倍量的温度为60℃的纯化水，搅拌溶澄清，得溶液Ⅱ。
步骤三、制备溶液Ⅲ：将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ中，搅拌混合均匀，搅拌的时间为10后，加热，温度为60℃，得混合溶液Ⅲ。
步骤四、喷雾干燥：开启喷雾干燥塔风机，喷雾干燥塔风机的风机频率设为50Hz，进自然风，自然风温度为25℃，将溶液Ⅲ喷入喷雾塔中，调节流量，使喷雾呈细雾状态，全部喷完后，开启喷雾干燥塔风机加热，直至进风温度为40℃时，关闭加热，持续吹风20分钟，停机出料。
步骤五、过筛：将喷雾干燥后的物料加入振荡筛中，过80目筛后备用，未过筛的固体物循环投入下一批中。
步骤六、总混：取过筛后的物料加香味剂，在三维运动混合机中混合10分钟，得总混物。
步骤七、分装：开启包装机，分装成13.8g/袋，即得聚乙二醇钠钾散。
以上的技术方案，将聚乙二醇3350加入热溶锅内加热熔化，从而将聚乙二醇3350得到更好的粉碎，处理后的粉粒更加规则，流动性更好。
碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾和聚乙二醇3350完全熔为均一体系后，得聚乙二醇3350溶液，便于与盐溶液(酸氢钠、氯化钠和氯化钾盐溶液)均匀混合，经后续喷雾干燥处理后的粉粒更加规则，流动性更好。
通过喷雾干燥塔风机喷出来的混合溶液Ⅲ的粉粒呈圆球状，总混物的流动性非常好，从而提高总混物的流动性，减少分装时装量差异，从而避免制备出的聚乙二醇钠钾散含量均匀性差而影响疗效降低。
本发明还提供以上的制备方法制备的一种聚乙二醇钠钾散，按重量份计，包括以下成分：
聚乙二醇3350：13.1250g，氯化钠：0.3507g，氯化钾：0.0466g，碳酸氢钠：0.1785g和甜味剂：0.01g和香味剂：0.1g。
具体的，甜味剂包括阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊素和AK糖中的一种或多种混合。
香味剂包括香蕉香精、薄荷香精、甜橙香精和柠檬香精中的一种或多种混合。
本技术方案中的酸氢钠、氯化钠和氯化钾含量更加的均匀，而避免制备出的聚乙二醇钠钾散的疗效降低。
实施例2
请参阅图2，在实施例1的基础上，本实施例与实施例1中的制备方法的区别如下：
一种聚乙二醇钠钾散的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、制备溶液Ⅰ：聚乙二醇3350，加入热溶锅内，加热熔化，温度为60℃以上，得溶液Ⅰ。
步骤二、制备溶液Ⅱ：取氯化钠，氯化钾，碳酸氢钠和甜味剂，加3倍量的温度为70℃，搅拌溶澄清，得溶液Ⅱ。
步骤三、制备溶液Ⅲ：将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ中，搅拌混合均匀，搅拌的时间为15分钟后，加热，温度为65℃，得混合溶液Ⅲ。
步骤四、喷雾干燥：开启喷雾干燥塔风机，喷雾干燥塔风机的风机频率设为50HZ，进自然风，自然风温度为20℃，将溶液Ⅲ喷入喷雾塔中，调节流量，使喷雾呈细雾状态，全部喷完后，开启喷雾干燥塔风机加热，直至进风温度为40℃时，关闭加热，持续吹风25分钟，停机出料。
步骤五、过筛：将喷雾干燥后的物料加入振荡筛中，过80目筛后备用，未过筛的固体物循环投入下一批中。
步骤六、总混：取过筛后的物料加香味剂，在三维运动混合机中混合15分钟，得总混物。
步骤七、分装：开启包装机，分装成13.8g/袋，即得聚乙二醇钠钾散。
实施例3
请参阅图3，在实施例1的基础上，本实施例与实施例1中的制备方法的区别如下：
一种聚乙二醇钠钾散的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、制备溶液Ⅰ：聚乙二醇3350，加入热溶锅内，加热熔化，温度为60℃以上，得溶液Ⅰ。
步骤二、制备溶液Ⅱ：取氯化钠，氯化钾，碳酸氢钠和甜味剂，加3倍量的温度为75℃，搅拌溶澄清，得溶液Ⅱ。
步骤三、制备溶液Ⅲ：将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ中，搅拌混合均匀，搅拌的时间为20分钟后，加热，温度为70℃，得混合溶液Ⅲ。
步骤四、喷雾干燥：开启喷雾干燥塔风机，喷雾干燥塔风机的风机频率设为50HZ，进自然风，自然风温度为18℃，将溶液Ⅲ喷入喷雾塔中，调节流量，使喷雾呈细雾状态，全部喷完后，开启喷雾干燥塔风机加热，直至进风温度为40℃时，关闭加热，持续吹风30分钟，停机出料。
步骤五、过筛：将喷雾干燥后的物料加入振荡筛中，过80目筛后备用，未过筛的固体物循环投入下一批中。
步骤六、总混：取过筛后的物料加香味剂，在三维运动混合机中混合20分钟，得总混物。
步骤七、分装：开启包装机，分装成13.8g/袋，即得聚乙二醇钠钾散。
试验分析：
比较例1
请参阅图4，参照中国专利CN202011409369.X制备聚乙二醇钠钾散的方法(碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾处方量与实施例1一致)：采取碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、木糖醇、聚乙二醇3350、放入搅拌机，搅拌下喷入适量无水乙醇润湿，润湿后连续搅拌30分钟，取出；充分干燥，干燥后的粗粉经过研磨粉碎，过80目筛，得到粉末；分装即得。
比较例2(原辅料配比与实施例1一致)
请参阅图5，本比较例制备聚乙二醇钠钾散的方法：将聚乙二醇3350，碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾分别研磨过80目筛，称取处方量聚乙二醇3350，碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、甜味剂和香精，在三维运动混合机中混合30分钟，然后分装成13.8g/袋，即得聚乙二醇钠钾散。
比较例3(原辅料配比与实施例1一致)
请参阅图6，本比较例制备聚乙二醇钠钾散的方法：取碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾和甜味剂加3倍量水溶解得溶液1；
将聚乙二醇3350研磨过80目筛，加入湿法制粒机中，开低速搅拌5分钟，然后将溶液1喷入湿法制粒机，高速搅拌40秒，出料，将物料吸入沸腾干燥机，风机频率50HZ，进风温度40℃，干燥30分钟，取出，加入振荡筛中，过80目筛，最后加入香味剂，在三维运动混合机中混合20分钟，分装成13.8g/袋即得聚乙二醇钠钾散。
试验数据：
1、成品性状检测
(1)取实施例1～3和比较例1～3散剂，放于同一白纸上，自然光线下观察。
(2)取实施例1～3和比较例1～3散剂，通过显微镜观察散剂状态。
(3)取实施例1～3和比较例1～3散剂转入塑料袋中，倾倒，观察自然流动性。
成品性状检测的结果见表1：
Figure BDA0003509722840000101
注：显微镜下观察的粒子状态参见图1～6。
表1
2、粉体学性质检测
取实施例1～3和比较例1～3散剂，检测成品的流动性(休止角)、松密度、振实密度和粒度分布测定。粉体学性质检测结果见表2。
Figure BDA0003509722840000111
表2
3、参照聚乙二醇钠钾散进口注册标准JX19990166测定实施例1～3和比较例1～3散剂中钾离子、钠离子和碳酸氢根离子含量均匀度。均匀度的测定结果见表3。
Figure BDA0003509722840000112
表3
4、装量差异
参照中国药典2020年版四部附录对实施例1～3和比较例1～3散剂进行装量差异检测。装量差异的结果见表4。
Figure BDA0003509722840000121
表4
试验总结：采用本发明专利提供的实施例1-3制备的散剂其显微镜下的形状为类球形状，自然观察流动性非常好，比较例1-3制备的散剂，显微镜下的形状不规则，自然观察流动性较差。
实施例1-3制备的散剂的卡尔系数在10～11之间，休止角在34°～35°，其指标显示实施例1-3制备的散剂流动性非常好，而比较例1-3制备的散剂卡尔系数在17.5～17.9之间，休止角在41.2°～42.3°之间，与实施例1-3比较，其指标显示比较例1-3制备的散剂流动性不好。
同时，实施例1-3和比较例1-3中的钾离子、钠离子和碳酸氢根离子含量均匀度测试结果显示，实施例1-3中的三种离子的含量均匀性非常好，并且非常稳定，比较例1-3中的三种离子的含量均差异大，甚至超过规定范围。
并且，通过装量差异检测结果显示，实施例1-3制备的散剂装量非常稳定，差异范围小，比较例1-3制备的散剂装量差异范围大，并超出规定范围。
上述研究结果充分显示了采用本发明的工艺制备方法制备的散剂其粒子形态非常好，呈类球形，可以解决本品长期以来流动性较差，装量差异不合格的问题，另外采用均相溶液喷雾干燥法可以解决本品中小规格药物的混合均匀性问题，大大提高了产品疗效稳定性。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。

Claims (8)

1.一种聚乙二醇钠钾散的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备溶液Ⅰ：聚乙二醇3350，加入热溶锅内，加热熔化，温度为60℃以上，得溶液Ⅰ；
制备溶液Ⅱ：取氯化钠，氯化钾，碳酸氢钠和甜味剂，加3倍量的温度为60℃以上的纯化水，搅拌溶澄清，得溶液Ⅱ；
制备溶液Ⅲ：将溶液Ⅱ加入溶液Ⅰ中，搅拌混合均匀，加热，温度为60℃以上，得混合溶液Ⅲ；
喷雾干燥：开启喷雾干燥塔风机，进自然风，将溶液Ⅲ喷入喷雾塔中，调节流量，使喷雾呈细雾状态，全部喷完后，开启喷雾干燥塔风机加热，直至进风温度为40℃时，关闭加热，持续吹风20~30分钟，停机出料；
过筛：将喷雾干燥后的物料加入振荡筛中，过80目筛后备用，未过筛的固体物循环投入下一批中；
总混：取过筛后的物料加香味剂，在三维运动混合机中混合10~20分钟，得出为聚乙二醇钠钾散的总混物。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇钠钾散的制备方法，其特征在于，所述总混步骤后，还包括分装步骤，所述分装步骤具体为：开启包装机，将总混物分装成13.8g/袋，即得聚乙二醇钠钾散。
3.根据权利要求1所述的聚乙二醇钠钾散的制备方法，其特征在于，所述制备溶液Ⅲ的步骤中，搅拌的时间为10~20分钟。
4.根据权利要求3所述的聚乙二醇钠钾散的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥塔风机的风机频率设为50Hz。
5.根据权利要求4所述的聚乙二醇钠钾散的制备方法，其特征在于，所述自然风温度低于25℃。
6.根据利要求1-5中的任一项的聚乙二醇钠钾散的制备方法制备的聚乙二醇钠钾散，其特征在于，按重量份计，包括以下成分：
聚乙二醇3350：13.1250g，氯化钠：0.3507g，氯化钾：0.0466g，碳酸氢钠：0.1785g 和甜味剂：0.01g和香味剂：0.1g。
7.根据权利要求6所述的聚乙二醇钠钾散，其特征在于，所述甜味剂包括阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊素和AK糖中的一种或多种混合。
8.根据权利要求7所述的聚乙二醇钠钾散，其特征在于，所述香味剂包括香蕉香精、薄荷香精、甜橙香精和柠檬香精中的一种或多种混合。
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