CN117838639A - 谷氨酰胺冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供谷氨酰胺冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂包括谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐和甘露醇，谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐和甘露醇的质量比为3～4：1.5～3：1～2。其制备方法包括：步骤1，将谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐一水合物、甘露醇溶解在适量的注射用水中形成溶液；步骤2，使用0.22μm滤器对所述溶液进行过滤；步骤3，将滤液灌装到无菌瓶中，并使用胶塞对无菌瓶进行半压塞；步骤4，冻干，冻干完毕对无菌瓶进行压塞，并采用铝塑组合盖对无菌瓶进行压盖。本发明开发了适用于谷氨酰胺注射液剂型的冻干制剂，该冻干粉处方合理，质量稳定，适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及谷氨酰胺冻干制剂及其制备方法。
背景技术
L-谷氨酰胺是蛋白质合成中的编码氨基酸，可用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎及胃酸过多，也用于改善脑功能；近期研究发现，L-谷氨酰胺可与抗生素联用，用于治疗临床耐药菌感染，解决细菌耐药的世界难题。L-谷氨酰胺不是必需氨基酸，它在人体内可由谷氨酸、颉氨酸、异亮氨酸等其他氨基酸合成而来，但是在疾病、营养状态不佳或高强度运动等应激状态下，机体对L-谷氨酰胺的需求量增加，以致自身合成不能满足机体的需要。
目前，谷氨酰胺制剂形式以口服固体制剂为主，主要有谷氨酰胺胶囊、谷氨酰胺颗粒等，但口服固体制剂吸收效果慢。
众所周知，注射液具有吸收效果快的优点，临床主要应用于危重病人的抢救等，但由于谷氨酰胺水溶液稳定性差，大致只能稳定存在13小时左右，因此无法开发成大容量注射液。
发明内容
本发明的目的在于提供谷氨酰胺冻干制剂及其制备方法，以解决谷氨酰胺无法开发成注射液剂型以及注射液不稳定的问题。该谷氨酰胺冻干制剂在临床上可以配置成注射液，即配即用。
为达到以上技术目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供谷氨酰胺冻干制剂，包括谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐和甘露醇，谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐和甘露醇的质量比为3～4：1.5～3：1～2。
优选地，谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐和甘露醇的质量比为3.2～4：1.5～3：1。
优选地，所述谷氨酰胺为L-谷氨酰胺。
优选地，还包括pH调节剂，调节所述谷氨酰胺冻干制剂pH为4.0～6.0。
第二方面，本发明提供所述的谷氨酰胺冻干制剂的制备方法，包括：
步骤1，将谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐一水合物、甘露醇溶解在适量的注射用水中形成溶液；
步骤2，使用0.22μm滤器对所述溶液进行过滤；
步骤3，将滤液灌装到无菌瓶中，并使用胶塞对无菌瓶进行半压塞；
步骤4，冻干，冻干完毕对无菌瓶进行压塞，并采用铝塑组合盖对无菌瓶进行压盖。
优选地，所述0.22μm滤器为PVDF材质。
优选地，所述无菌瓶为20R无菌中硼硅玻璃管制无菌注射剂瓶，优选每瓶的灌装量为10mL；所述胶塞为20mm注射用冷冻干燥用氯化丁基橡胶塞。
优选地，所述冻干程序为：采用-45～-30℃预冻4～5h，-20～-10℃退火之后，再在-20～-10℃预冻4～5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度-10～10℃，一次干燥时间20～60min，再进行解析干燥，解析干燥温度20～40℃，解析干燥时间30min～2h。
进一步优选地，采用-40～-35℃预冻4～5h，-18～-12℃退火之后，再在-18～-12℃预冻4～5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度-3～3℃，一次干燥时间30～50min，再进行解析干燥，解析干燥温度27～33℃，解析干燥时间40min～1.5h；更为优选地，所述冻干程序为：采用-38±1℃预冻4～4.5h，-15±1℃退火之后，再在-15±1℃预冻4～4.5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度0±1℃，一次干燥时间30～40min，再进行解析干燥，解析干燥温度30±1℃，解析干燥时间50～60min。
优选地，在真空度0.4-0.6bar下对无菌瓶进行压塞。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明开发了适用于谷氨酰胺注射液剂型的冻干制剂，该冻干粉处方合理，质量稳定，适合大规模工业生产。
附图说明
图1为本发明的表3中处方1-17的冻干产品外观，F1-17分别对应处方1-17。
图2为本发明的表3中处方1-17的冻干产品的复溶外观。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
处方筛选过程：
根据L-谷氨酰胺的注射剂量，选取海藻糖、蔗糖、精氨酸盐酸盐作为冻干保护剂，分别进行平衡溶解度研究。
称量约50-60mg的L-谷氨酰胺至液相小瓶中，分别加入1mL的注射用水、10％海藻糖水溶液、10％蔗糖溶液、4％精氨酸盐酸盐溶液(pH＝5.0)，震荡24个小时(25℃，700rpm)。通过离心(14,000rpm，3min)分离出固体与上清液，将上清液稀释16倍用于液相分析(如表1所示)，测定L-谷氨酰胺的平衡溶解度。
表1液相分析条件
根据平衡溶解度数据(表2)，精氨酸盐酸盐对L-谷氨酰胺有增溶作用，平衡溶解度为50.2mg/mL，其余冻干保护剂对L-谷氨酰胺的溶解度基本没有影响。因此可选用精氨酸盐酸盐作为L-谷氨酰胺的增溶剂。
表2L-谷氨酰胺的平衡溶解度
| 溶媒 | 平衡溶解度(mg/mL) |
| 注射用水 | 38.6 |
| 10％海藻糖水溶液 | 37.2 |
| 10％蔗糖水溶液 | 36.9 |
| 2％精氨酸盐酸盐溶液 | 43.2 |
| 8％精氨酸盐酸盐溶液 | 49.9 |
| 6％精氨酸盐酸盐溶液 | 50.0 |
| 4％精氨酸盐酸盐溶液(pH＝5.0) | 50.2 |
根据L-谷氨酰胺的平衡溶解度和对冻干保护剂的筛选，设计处方(表3)用于L-谷氨酰胺冻干工艺的探究。由于L-谷氨酰胺和冻干保护剂在溶解过程中存在溶胀行为，在配制冻干原液的过程中需使用容量瓶定容。
图1给出设计处方的冻干产品外观，图2给出设计处方复溶后的外观，并结合L-谷氨酰胺的冻干结果(表4)，2L-谷氨酰胺在冻干原液(1-7)有乳光现象，经过0.22μm的PVDF滤膜过滤后，乳光消失，浓度和纯度基本没有变化。以纯水为溶液体系(1)的L-谷氨酰胺冻干产品，目标浓度为32mg/mL，复溶后出现乳光现象。选用甘露醇作为冻干保护剂(2-7)，复溶后乳光现象得到改善，且改善程度与冻干保护剂的添加量正相关，其中当甘露醇比例为1％-2％时，复溶后的溶液澄清，乳光现象消失。添加4.0％精氨酸盐酸盐作为冻干保护剂和增溶剂(8)时，目标浓度提升至40mg/mL，复溶后无乳光现象，但该处方冻干塌陷温度较低，即使经过退火处理，产品依旧发生塌陷现象，加入0.1％或1.0％的赋形剂甘露醇(9-10)后无明显改善。保持目标浓度为40mg/mL，当精氨酸盐酸盐含量<1％(11-13)时，冻干产品均无塌陷，但复溶后溶液出现乳光现象。降低精氨酸盐酸盐的比例至1％，同时加入1％甘露醇(14)时，得到完整蛋糕体的冻干产品，复溶之后得到几乎澄清的溶液。因此，在14的基础上优化精氨酸的量，当精氨酸盐酸盐含量为1.5％-3％(15-17)时，冻干产品没有塌陷，复溶后溶液完全澄清。因此，选用1.5％-3％的精氨酸盐酸盐与1％甘露醇水溶液(pH＝5.0)(处方15-17)作为L-谷氨酰胺的冻干处方。
表3L-谷氨酰胺冻干处方的筛选
注：表3中‘％’表示100mL溶液中对应成分的g数，比如1％甘露醇水溶液，表示100mL水溶液中含有1g甘露醇。
表4冻干结果
注：复溶方法为：将设计处方的冻干粉采用注射用水溶解至该处方中L-谷氨酰胺的对应浓度，比如，处方2的冻干粉加入注射用水溶解至L-谷氨酰胺浓度为32mg/mL，操作在室温下进行，室温的定义为25±3℃。实施例同。
结合L-谷氨酰胺的注射剂量和冻干保护剂在注射剂中的最大使用剂量，选用具有增溶作用的精氨酸盐酸盐和赋形剂甘露醇作为L-谷氨酰胺的冻干保护剂，pH＝4.0-6.0为L-谷氨酰胺在该体系中稳定性较好的pH值。其冻干粉的优选处方为：3.2-4％ L-谷氨酰胺+1.5％-3％精氨酸盐酸盐+1％甘露醇的水溶液(pH＝4.0-6.0)。
通过对处方的冻干产品外观，含水量和复溶情况等的考察结果，进一步探究适用于L-谷氨酰胺冻干工艺的样品装载量，优化冻干程序。
确定的冻干程序为：采用-45～-30℃预冻4～5h，-20～-10℃退火之后，再在-20～-10℃预冻4～5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度-10～10℃，一次干燥时间20～60min，再进行解析干燥，解析干燥温度20～40℃，解析干燥时间30min～2h。
在最初工艺摸索时，我们发现，如果采用在-45～-30℃冷冻4～5h，然后升温至-20～-10℃冷冻4～～5h，用冻干显微镜观察，谷氨酰胺制剂会出现冻干坍塌的现象，因此，我们在-45～-30℃预冻和-20～-10℃预冻之间加入-20～-10℃退火程序，用冻干显微镜观察，则消除了谷氨酰胺制剂冻干坍塌的现象。
所采用的冻干显微镜型号为林肯FDCS196。
进一步地，如果只采用一次干燥，温度在0～10℃之间，则存在谷氨酰胺制剂冻干后复溶容易出现乳光的问题，因此，我们将干燥程序分成两部分，一次干燥温度-10～0℃，二次干燥0～10℃，但操作时间会很长，谷氨酰胺制剂冻干后复溶容易出现乳光的问题也无法彻底解决。因此，我们又进一步尝试一次干燥温度-10～10℃，解析干燥温度20～40℃，彻底解决了谷氨酰胺制剂冻干后复溶容易出现乳光的问题。
最终确定的制备方法具体如下：
(1)配液：称取4％-6％的L-谷氨酰胺，1.5％-3％精氨酸盐酸盐一水合物，1％-2％甘露醇于容量瓶中，加入注射用水定容；加入搅拌子，搅拌，使物料溶解至均一；使用盐酸调节pH到4.0-6.0(目标偏差±0.1)。
(2)过滤：使用PVDF材质的0.22μm滤器，对溶液进行过滤。
(3)灌装：将上述过滤液灌装到20R的无菌中硼硅玻璃管制注射剂瓶，每瓶灌装量为10mL。
(4)半压塞：使用20mm注射用冷冻干燥用氯化丁基橡胶塞，对注射剂瓶进行半压塞。
(5)冻干：采用-45～-30℃预冻4～5h，-20～-10℃退火之后，再在-20～-10℃预冻4～5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度-10～10℃，一次干燥时间20～60min，再进行解析干燥，解析干燥温度20～40℃，解析干燥时间30min～2h。
优选地，采用-40～-35℃预冻4～5h，-18～-12℃退火之后，再在-18～-12℃预冻4～5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度-3～3℃，一次干燥时间30～50min，再进行解析干燥，解析干燥温度27～33℃，解析干燥时间40min～1.5h。
进一步优选地，采用-38±1℃预冻4～4.5h，-15±1℃退火之后，再在-15±1℃预冻4～4.5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度0±1℃，一次干燥时间30～40min，再进行解析干燥，解析干燥温度30±1℃，解析干燥时间50～60min。
(6)压塞：冻干机腔体中充入氮气，在真空度0.4-0.6bar下对注射剂瓶进行压塞。
(7)压盖：采用20mm的抗生素瓶用铝塑组合盖对注射剂瓶进行压盖。
通过以上处方筛选，确定了冻干制剂的成分组成以及制备工艺，进一步提供以下实施例以及相关结果。
实施例1
(1)配液：称取4％的L-谷氨酰胺，1.5％精氨酸盐酸盐一水合物，1％的甘露醇于容量瓶中，加入注射用水定容；加入搅拌子，搅拌，使物料溶解至均一；使用盐酸调节pH到5.0(目标偏差±0.1)。
(2)过滤：使用PVDF材质的0.22μm滤器，对溶液进行过滤。
(3)灌装：将上述过滤液灌装到20R的无菌中硼硅玻璃管制注射剂瓶，每瓶灌装量为10mL。
(4)半压塞：使用20mm注射用冷冻干燥用氯化丁基橡胶塞，对注射剂瓶进行半压塞。
(5)冻干：采用-38℃预冻4h，-15℃退火之后，再在-15℃预冻4h，一次干燥温度0℃、40min，解析干燥温度30℃、50min的冻干工艺对上述样品进行冻干。
(6)压塞：冻干机腔体中充入氮气，在真空度0.4bar下对注射剂瓶进行压塞。
(7)压盖：采用20mm的抗生素瓶用铝塑组合盖对注射剂瓶进行压盖。
获得的产品外观为蛋糕体，复溶后溶液澄清。
实施例2
(1)配液：称取3.2％的L-谷氨酰胺，2％精氨酸盐酸盐一水合物，1.5％的甘露醇于容量瓶中，加入注射用水定容；加入搅拌子，搅拌，使物料溶解至均一；使用盐酸调节pH到5.0(目标偏差±0.1)。
(2)过滤：使用PVDF材质的0.22μm滤器，对溶液进行过滤。
(3)灌装：将上述过滤液灌装到20R的无菌中硼硅玻璃管制注射剂瓶，每瓶灌装量为10mL。
(4)半压塞：使用20mm注射用冷冻干燥用氯化丁基橡胶塞，对注射剂瓶进行半压塞。
(5)冻干：采用-35℃预冻4h，-15℃退火之后，再在-20℃预冻4h，一次干燥温度0℃，解析干燥温度30℃的冻干工艺对上述样品进行冻干。
(6)压塞：冻干机腔体中充入氮气，在真空度0.5bar下对注射剂瓶进行压塞。
(7)压盖：采用20mm的抗生素瓶用铝塑组合盖对注射剂瓶进行压盖。
获得的产品外观为蛋糕体，复溶后溶液澄清。
实施例3
(1)配液：称取4％的L-谷氨酰胺，3％精氨酸盐酸盐一水合物，2％的甘露醇于容量瓶中，加入注射用水定容；加入搅拌子，搅拌，使物料溶解至均一；使用盐酸调节pH到5.0(目标偏差±0.1)。
(2)过滤：使用PVDF材质的0.22μm滤器，对溶液进行过滤。
(3)灌装：将上述过滤液灌装到20R的无菌中硼硅玻璃管制注射剂瓶，每瓶灌装量为10mL。
(4)半压塞：使用20mm注射用冷冻干燥用氯化丁基橡胶塞，对注射剂瓶进行半压塞。
(5)冻干：采用-30℃预冻4h，-10℃退火之后，再在-10℃预冻4h，一次干燥温度10℃，解析干燥温度40℃的冻干工艺对上述样品进行冻干。
(6)压塞：冻干机腔体中充入氮气，在真空度0.6bar下对注射剂瓶进行压塞。
(7)压盖：采用20mm的抗生素瓶用铝塑组合盖对注射剂瓶进行压盖。
获得的产品外观为蛋糕体，复溶后溶液澄清。
进一步将实施例1的样品经过影响因素考察和加速实验考察，结果如表6所示。
表6中的鉴别、含量测定采用表1的液相色谱条件。
表6中的有关物质的检测方法为：赛默飞U3000液相色谱仪(检测器：CAD，电喷雾检测器)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，3μm或性能相当的色谱柱)；以0.3％三氟乙酸-7mmol/L七氟丁酸-水为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表5进行梯度洗脱，流速为每分钟0.8ml，柱温35℃，电喷雾检测器雾化温度35℃。进样体积20μl。
表5梯度检测条件
表6中的其他项目检测采用中国药典2020版第四部通则各项下的通用方法。
表6影响因素考察和加速实验考察结果
综上所述，本发明提供了适用于谷氨酰胺注射液剂型的冻干制剂，该冻干粉处方合理，质量稳定，适合大规模工业生产。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.谷氨酰胺冻干制剂，其特征在于，包括谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐和甘露醇，谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐和甘露醇的质量比为3～4：1.5～3：1～2。
2.根据权利要求1所述的谷氨酰胺冻干制剂，其特征在于，谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐和甘露醇的质量比为3.2～4：1.5～3：1。
3.根据权利要求1或2所述的谷氨酰胺冻干制剂，其特征在于，所述谷氨酰胺为L-谷氨酰胺。
4.根据权利要求1～3任一项所述的谷氨酰胺冻干制剂，其特征在于，还包括pH调节剂，调节所述谷氨酰胺冻干制剂pH为4.0～6.0。
5.权利要求1～3任一项所述的谷氨酰胺冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1，将谷氨酰胺、精氨酸盐酸盐一水合物、甘露醇溶解在适量的注射用水中形成溶液；
步骤2，使用0.22μm滤器对所述溶液进行过滤；
步骤3，将滤液灌装到无菌瓶中，并使用胶塞对无菌瓶进行半压塞；
步骤4，冻干，冻干完毕对无菌瓶进行压塞，并采用铝塑组合盖对无菌瓶进行压盖。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述0.22μm滤器为PVDF材质。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述无菌瓶为20R无菌中硼硅玻璃管制无菌注射剂瓶，优选每瓶的灌装量为10mL；所述胶塞为20mm注射用冷冻干燥用氯化丁基橡胶塞。
8.根据权利要求5～7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述冻干程序为：采用-45～-30℃预冻4～5h，-20～-10℃退火之后，再在-20～-10℃预冻4～5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度-10～10℃，一次干燥时间20～60min，再进行解析干燥，解析干燥温度20～40℃，解析干燥时间30min～2h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述冻干程序为：采用-40～-35℃预冻4～5h，-18～-12℃退火之后，再在-18～-12℃预冻4～5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度-3～3℃，一次干燥时间30～50min，再进行解析干燥，解析干燥温度27～33℃，解析干燥时间40min～1.5h；优选地，所述冻干程序为：采用-38±1℃预冻4～4.5h，-15±1℃退火之后，再在-15±1℃预冻4～4.5h，然后进行一次干燥，一次干燥温度0±1℃，一次干燥时间30～40min，再进行解析干燥，解析干燥温度30±1℃，解析干燥时间50～60min。
10.根据权利要求5～9任一项所述的制备方法，其特征在于，在真空度0.4-0.6bar下对无菌瓶进行压塞。
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