CN102688226B - 一种药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有乙酰谷酰胺的药物组合物及其制剂。本发明所述组合物制得的注射剂有关物质少；由该组合物制得的注射剂稳定性好；由该组合物制得的冻干粉针剂稳定，复溶性好；方便临床用药与药品的贮存和运输。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有乙酰谷酰胺的药物组合物及其制剂。
背景技术
乙酰谷酰胺（Aceglutamide），白色结晶粉末，分子式为C7H12N2O4，分子量188.1，结构式为
乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化合物，有改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，并能通过血脑屏障，用于脑外伤昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、脑外伤后遗症、智力减退、神经性头痛及腰痛等。近年，因乙酰谷酰胺己能促进细胞生长，而被作为高强度训练(赛车／游泳／举重等)恢复过程的营养支持物。亦有学者指出乙酰谷酰胺促进氨基酸转运，加强细胞内谷胱甘肽和DNA合成，促进细胞分裂增长。美国堪萨斯州SAN公司网上公布的资料说明，乙酰谷酰胺能支持生长激素的产生，升高体内糖原的贮存，延长肌肉泵的工作。
发明内容
通过大量的试验我们发现向注射用乙酰谷酰胺中添加赤藓糖醇可增加制剂的稳定性，经加速试验及长期试验证实含有赤藓糖醇的注射用乙酰谷酰胺中有关物质无明显变化，制剂稳定好。
本发明的目的是提供一种乙酰谷酰胺新的组合物及其配制方法，该组合物制成的制剂具有有关物质少，稳定性高，复溶性好的特点。
本发明提供了一种药物组合物。
具体而言，本发明提供了：
一种药物组合物，其特征在于包含以下组分：
（a）1~50mg/ml的乙酰谷酰胺，按注射剂的总体积计；
（b）药学上可接受的载体；
（c）药学上可接受的稀释剂，所述的稀释剂选自0.9%重量/体积的氯化钠溶液、5%重量/体积的葡萄糖溶液、注射用水。
一种药物组合物，其特征在于包含以下组分：
（a）1~50重量份的乙酰谷酰胺；
（b）1~150重量份的药学上可接受的载体。
所述的乙酰谷酰胺与载体的重量比为1:1~1:3，优选地1:2。
所述的载体选自：甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80中的一种或几种和赤藓糖醇。
所述的载体为重量比为2:1~1:2的甘露醇与赤藓糖醇的混合物。
所述的组合物的pH值为4.5~7.0，更佳地为5.5~6.0。
所述的药物组合物的制备注射剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（a） 将1~50重量份乙酰谷酰胺溶于500~1000重量份注射用水，使乙酰谷酰胺溶解形成溶液；
（b） 将1~150重量份的药学上可接受的载体加入到步骤（a）的溶液中，搅拌溶解；
（c） 用药学上可接受的稀释剂稀释步骤（b）至全量，调节pH值为4.5~7.0；
（d） 用微孔滤膜过滤，罐装于输液瓶中。
本发明上述液态组合物可用常规的干燥方法（如冷冻干燥、真空干燥等）制成冻干粉针剂。
所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（a） 将1~50重量份乙酰谷酰胺溶于500~1000重量份注射用水，使乙酰谷酰胺溶解形成溶液；
（b） 将1~150重量份的药学上可接受的载体加入到步骤（a）的溶液中，搅拌溶解；
（c）对步骤（b）的溶液进行去除热源和灭菌；
（d）对步骤（c）的溶液进行冷冻干燥或真空干燥，获得乙酰谷酰胺冻干粉针剂。
本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍乙酰谷酰胺的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：抗氧化剂、pH调节剂等。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、由该组合物制得的注射剂放置过程中有关物质变化较小,含量保持稳定；
2、由该组合物制得的注射剂稳定性好；
3、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定，复溶性好；
4、方便临床用药与药品的贮存和运输。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
乙酰谷酰胺购自山东潍坊制药厂有限公司。
试验例
1、仪器与药品
高效液相色谱仪（HP1100型，美国惠普公司），DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站：YB-2型澄明度检查仪（天津大学精密仪器厂）；DU 640型紫外分光光度仪（美国贝克曼公司）；pHS-3C型数字酸度计（上海雷磁仪器厂）；WS/08-0l型调温调湿箱（杭州蓝天仪器生产有限公司）；METYLER.AE 200型分析天平（瑞士）；注射用乙酰谷酰胺（根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307，100309）。
2、方法
2.1色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂： 以甲醇-0.05 mol·L-1磷酸二氢钾缓冲液（pH=3.0）（25:75）为流动相；检测波长为210nm；理论板数按乙酰谷酰胺峰计算应不低于2000。
2.2考察项目及方法
2.2.1性状：连续3批注射用乙酰谷酰胺样品均为白色疏松块状物。
表1 注射用乙酰谷酰胺性状考察结果
2.2.2酸度：取注射用乙酰谷酰胺样品，加水制成50mg/ml的溶液，采用酸度计直接测定。结果pH值为4.5~7.0。
2.2.3溶液的澄清度与颜色：取注射用乙酰谷酰胺5支，分别加水制成50mg/ml的溶液，照溶液颜色检查法，3批样品溶液均澄清、无色。
2.2.4澄明度：取注射用乙酰谷酰胺5支，分别加注射用水制成50mg/ml的溶液，依中国药典检查，均符合规定。
2.2.5有关物质：取注射用乙酰谷酰胺，加流动相溶解并稀释制成0.1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取3ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰高度为满量程的10%~25%，再取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，扣除辅料色谱峰后，各杂质峰的面积之和，不得大于对照溶液的峰面积（1%）。
2.2.6含量测定：取注射用乙酰谷酰胺样品10支，分别加流动相5ml使内容物溶解。并移于100ml容量瓶中，用流动相多次洗涤容器。洗液并入量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取乙酰谷酰胺对照品适量，加流动相制成0.1mg/ml的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每瓶中乙酰谷酰胺的含量，再计算出平均含量。即得。
3.1稳定性试验
取本品适量（约相当于乙酰谷酰胺10mg），精密称定，加流动相溶解并稀释制成0.1mg/ml的溶液，在25℃条件下放置，经0、1、2、3、4h，于不同时间点取样10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果RSD为0.5%，小于2.0%，说明在流动相溶液中在25℃条件下放置4h，主峰峰面积变化不大，溶液稳定性良好。
3.2线性关系测定
取乙酰谷酰胺对照品适量（约相当于乙酰谷酰胺50mg），精密称定。置于100 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0ml，置于10ml容量瓶中。加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液各10ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果表明乙酰谷酰胺在0.025 60～0.102 4 mg/ml浓度范围内，浓度与其峰面积线性关系良好。
3.3精密度试验
取本品适量（约相当于乙酰谷酰胺40、50、60mg），精密称定，分别加流动相溶解并稀释制成0.08、0.10、0.12 mg/ml的溶液，摇匀，分别取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。每个样品重复测定三次，测的峰面积RSD为0.2%、0.2%和0.6% ，说明仪器精密度良好。
3.4回收率试验
分别取乙酰谷酰胺对照品适量，各三份，并按处方量加入辅料制成0.08、0.10、0.12mg/ml的溶液进行回收率试验。乙酰谷酰胺对照品加辅料后的流动相溶液在0.08、0.10、0.12mg/ml三个浓度梯度上回收率良好，数据见表2。
表2 回收率试验结果（n=3）
2.5影响因素实验
在上市药品包装条件下，分别将样品置于高湿（93%±5%）、高温（60℃）、强光（4500±500LX）条件下考察5、10d，对其性状、酸度、含量及有关物质等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表3、4、5。
表3高湿试验结果
表4高温试验结果
表5强光试验结果
A、B、C、D代表批号为100305、100307、100309、中国专利200510072272.3实施例1的样品。
从表3、表4、表5可以看出，本发明所得的注射用乙酰谷酰胺的稳定性优于中国专利200510072272.3实施例1的样品。
2.6加速实验
在上市药品包装条件下，将样品（批号为100305，100307，100309）在温度（40±2）℃ 、相对湿度75%土5%条件下存放，分别于0、1、2、3个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为白色疏松块状物。符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度均符合规定。酸度、有关物质和含量测定结果见表6。
表6 加速试验考察结果
A、B、C、D代表批号为100305、100307、100309、中国专利200510072272.3实施例1的样品。
结论：加速试验结果显示，本发明所述注射用乙酰谷酰胺的酸度、有关物质、含量无明显变化，稳定性良好；中国专利200510072272.3实施例1所述方法制备的注射用乙酰谷酰胺的有关物质显著增加，含量明显下降。
注射用乙酰谷酰胺复溶后的稳定性测定试验
将100305、100307、100309、中国专利200510072272.3实施例1的样品的样品用注射用水250ml复溶后，置于4℃冰箱中，每天测定一次，连续测定14天，以测定值（Y）对时间（X）进行直线回归分析。结果如表7所示。
表7 注射用乙酰谷酰胺复溶后的稳定性
P>0.05说明乙酰谷酰胺的浓度在所测定的时间内基本稳定。
结论：从表7可知，本发明所述方法制备的三批产品复溶后连续测定14天后，乙酰谷酰胺保持含量稳定。说明本发明所示方法制备的注射用乙酰谷酰胺复溶后性质稳定。
药效学试验
小鼠血尿素氮（BUN）影响试验
实验动物来源与分组选取健康成年昆明种小鼠60只，体重l8-22 g，雌雄不限。随机分为三组（实验组、阳性对照组、空白对照组），每组20只。实验组注射用乙酰谷酰胺(批号为100305的样品经加速试验放置3个月后的样品)200mg/(kg·d)，阳性对照组给予注射用乙酰谷酰胺(中国专利200510072272.3实施例1的样品经加速试验放置3个月后的样品)200mg/(kg·d)，空白对照组蒸馏水10 mg/(kg·d)。每组连续用药21 d。末次给药0.5 h后，放入泳池中游泳(水温(30±1.0)℃)，90min后取出，立即摘取小鼠眼球采血，离心血清，测定BUN含量。
实验组小鼠运动后血清BUN含量下降27.8％ (P<0.01)，与阳性对照组相比减少13.1％ ，差异有统计学显著意义(P<0.05)。见表8。
表8 乙酰谷酰胺对小鼠HB和BUN的影响(
)
注：与空白对照组比较，*P<0.01；与阳性对照组比较， #P<0.05
结论：BUN的含量随机体运动负荷的增加而增高，机体负荷适应能力越差，BUN增加就越明显。乙酰谷酰胺能够减少运动后BUN的含量，本发明的注射用乙酰谷酰胺使其减少幅度较中国专利200510072272.3实施例1的样品更明显。
制备例
实施例1
在洁净的条件下，将100g乙酰谷酰胺投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，投入100g甘露醇和50g赤藓糖醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到50mg/ml乙酰谷酰胺溶液。分装4ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。
实施例2
在洁净的条件下，将100g乙酰谷酰胺投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，投入150g乳糖和50g赤藓糖醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到50mg/ml乙酰谷酰胺溶液。分装4ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。
实施例3
在洁净的条件下，将40g葡萄糖和50g赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水750ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入40g乙酰谷酰胺搅拌约30min使之全溶，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到50mg/ml乙酰谷酰胺溶液。分装2ml于10ml安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格100mg/瓶。
实施例4
在洁净的条件下，依次将20g乳糖、40g葡萄糖和20g赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水750ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入40g乙酰谷酰胺搅拌约30min使之全溶，投入40g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到50mg/ml乙酰谷酰胺溶液。分装2ml于10ml安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格100mg/瓶。
实施例5
在洁净的条件下，将100g赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入100g乙酰谷酰胺搅拌约30min使之全溶，投入100g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到50mg/ml乙酰谷酰胺溶液。分装4.0ml于10ml安培瓶中，冷冻干燥36小时制成无菌冻干粉针剂。规格200mg/瓶。
实施例6
在洁净的条件下，将10g赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入20g乙酰谷酰胺搅拌约30min使之全溶，投入20g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2mg/ml乙酰谷酰胺溶液，分装于安培瓶中。规格5ml/支。
实施例7
在洁净的条件下，将20g 赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入20g乙酰谷酰胺搅拌约1小时使之全溶，投入10g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2mg/ml乙酰谷酰胺溶液，分装于安培瓶中。规格10ml/支。
实施例8
在洁净的条件下，将25g 赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入25g乙酰谷酰胺搅拌约30min使之全溶，投入25g右旋糖苷20溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加注射用水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2.5mg/ml乙酰谷酰胺溶液，分装于安培瓶中。规格10ml/支。
实施例9
在洁净的条件下，将4g赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃0.9%重量/体积的氯化钠溶液750ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入4g乙酰谷酰胺搅拌约30min使之全溶，投入8g右旋糖酐80溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加0.9%重量/体积的氯化钠溶液至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到4mg/ml乙酰谷酰胺溶液，分装于安培瓶中。规格5ml/支。
实施例10
在洁净的条件下，将10g乳糖和5g赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入10g乙酰谷酰胺搅拌约30min使之全溶，投入15g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到10mg/ml乙酰谷酰胺溶液，分装于安培瓶中。规格2ml/支。
实施例11
在洁净的条件下，将10g乳糖、5g赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入10g乙酰谷酰胺搅拌约30min使之全溶，投入10g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到1mg/ml乙酰谷酰胺溶液，分装于安培瓶中。规格10ml/支。
Claims (2)
1.一种药物组合物，其特征在于药物组合物组成为：
（a）100重量份的乙酰谷酰胺；
（b）100重量份的赤藓糖醇和100重量份甘露醇。
2.一种冻干粉针剂，其制备方法为：
将100g赤藓糖醇投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入100g乙酰谷酰胺搅拌30min使之全溶，投入100g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到50mg/ml乙酰谷酰胺溶液，分装4.0ml于10ml安培瓶中，冷冻干燥36小时制成无菌冻干粉针剂。
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