BRPI0304821B1

BRPI0304821B1 - processo de preparação de uma suspensão estéril de partículas de corticosteróide para administração por inalação

Info

Publication number: BRPI0304821B1
Application number: BRPI0304821-7A
Authority: BR
Inventors: Sambuco Barbara; Pirrotta Daniele
Original assignee: Chiesi Farm Spa
Priority date: 2002-04-17
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2018-11-06
Also published as: WO2003086347A1; ES2272987T3; AR039317A1; DE60308164D1; PL373331A1; US7541021B2; PT1494647E; HRP20040964A2; US20050175546A1; PL207863B1; CN1292733C; CY1105800T1; HK1079986B; DK1494647T3; UA79453C2; MXPA04010117A; SI1494647T1; EP1494647B1; DE60308164T2; ITMI20020808A1

Abstract

"processo de preparação de uma suspensão estéril de partículas de corticosteróide para administração por inalação". descreve-se um procedimento para a preparação em escala industrial de suspensões de partículas de fármacos a serem administradas por inalação, que permite obter dispersões homogêneas de partículas de dimensão e distribuição dimensional otimizadas. o procedimento é realizado com a utilização de um turboemulsificador a partir de um princípio ativo estéril micronizado.

Description

(54) Título: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA SUSPENSÃO ESTÉRIL DE PARTÍCULAS DE CORTICOSTERÓIDE PARA ADMINISTRAÇÃO POR INALAÇÃO (51) Int.CI.: A61K 9/10; A61K 9/72; A61P 11/06.

(30) Prioridade Unionista: 17/04/2002 IT MI2002A000808.

(73) Titular(es): CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.

(72) lnventor(es): BARBARA SAMBUCO; DANIELE PIRROTTA.

(86) Pedido PCT: PCT EP2003003916 de 15/04/2003 (87) Publicação PCT: WO 2003/086347 de 23/10/2003 (85) Data do Início da Fase Nacional: 15/12/2003 (57) Resumo: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA SUSPENSÃO ESTÉRIL DE PARTÍCULAS DE CORTICOSTERÓIDE PARA ADMINISTRAÇÃO POR INALAÇÃÓ. Descreve-se um procedimento para a preparação em escala industrial de suspensões de partículas de fármacos a serem administradas por inalação, que permite obter dispersões homogêneas de partículas de dimensão e distribuição dimensional otimizadas. O procedimento é realizado com a utilização de um turboemulsificador a partir de um princípio ativo estéril micronizado.

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PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UMA SUSPENSÃO ESTÉRIL DE PARTÍCULAS DE CORTICOSTERÓIDE PARA ADMINISTRAÇÃO POR INALAÇÃO

A presente invenção está relacionada a um processo de preparação de suspensões aquosas de partículas de fármaco a serem administradas por inalação, que 5 produz dispersões homogêneas de partículas caracterizadas por distribuição de tamanho e tamanho ótimos.

TECNOLOGIA EXISTENTE

O método de administração de fármacos por inalação tem sido usado por vários

anos, e constitui a base para o tratamento de doenças que limitam o fluxo respiratório, 10 como a asma e a bronquite crônica.

As vantagens da inalação em relação à via sistêmica incluem o fato de o fármaco ser liberado diretamente no local de ação, dessa forma prevenindo efeitos colaterais sistêmicos e resultando em uma resposta clínica mais rápida e índice terapêutico mais alto.

Dentre os diversos tipos de fármacos administrados por inalação para o tratamento de doenças respiratórias, os corticosteróides, como o dipropionato de beclometasona (DPB), o furoato de mometasona, a flunisolida, a budesonida, o propionato de fluticasona, entre outros, são de grande importância. Em geral, eles são administrados na forma micronizada em suspensão, em uma fase aquosa que 20 normalmente contém surfactantes e/ou co-solventes, ou em um propelente. O fármaco é inalado na forma de aerossol, i.e. na forma de uma dispersão de partículas sólidas em um meio gasoso. A eficácia dessa forma de administração depende da deposição de uma quantidade suficiente de partículas no local de ação.

Para assegurar uma penetração efetiva no trato respiratório inferior do 25 paciente, i.e. bronquíolos e alvéolos, um dos parâmetros mais importantes é o tamanho das partículas, que deve ser igual ou inferior a 5-6 pm.

Esse tamanho é quantificado pela determinação do diâmetro equivalente a uma esfera característico, conhecido como diâmetro aerodinâmico mediano (DAM), que expressa a capacidade de transporte das partículas em suspensão em um fluxo aéreo.

Partículas com um DAM maior são ineficazes por serem depositadas na cavidade orofaríngea e, portanto, pela incapacidade de alcançarem as ramificações terminais da árvore respiratória. Elas também podem originar efeitos colaterais locais, ou podem ser absorvidas pela mucosa bucal e desencadear efeitos colaterais sistêmicos.

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Outra característica importante para assegurar a administração correta e, portanto, a eficácia terapêutica, é a dispersão homogênea das partículas em suspensão, sem a formação de aglomerados que impeçam a correta aerossolização. A formação de aglomerados mais ou menos compactos pode também originar problemas

de distribuição e, portanto, de uniformidade da dose durante o enchimento dos recipientes. Do ponto de vista tecnológico, também é muito importante que as partículas estejam dentro da faixa de distribuição de tamanho mais estreita e homogênea possível, e que sejam o mais finas possível em compatibilidade com o limite superior (5-6 pm); isso porque, mediante a variação das condições de umidade 10 ambientais, as suspensões em fase aquosa podem enfrentar problemas no decorrer do tempo quanto à estabilidade da distribuição das partículas devido à recristalização total ou parcial da pequena quantidade de soluto dissolvido (Davis S et al Int J Pharm 1,

303-314, 1978; Tiano S et al Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; Taylor K et al Int J

Pharm 153, 93-104, 1997). Como esse parâmetro é inversamente correlacionado ao

DAM das partículas, esse aumento pode prejudicar a eficácia da nebulização e eficácia terapêutica, pois as partículas com um DAM superior a 5-6 pm são incapazes de alcançar o local preferencial de ação.

Portanto, quanto mais finas são as partículas, menor é a probabilidade das mesmas alcançarem, após a recristalização parcial, o tamanho crítico responsável pelo 20 comprometimento das propriedades da formulação em termos de parâmetros tecnológicos e terapêuticos.

Outra importante exigência que deve ser cumprida pelas formulações farmacêuticas para inalação é a esterilidade. Essa condição vem se tornando cada vez mais obrigatória, como confirmado pela regulamentação final do FDA Sterílity

Requirement for Aqueous-Based Drug Products for Oral Inhalation [Necessidade de

Esterilidade de Produtos Medicamentosos com Base Aquosa para Inalação Oral], publicada no Federal Register [Diário Oficial Americano] de 26 de maio de 2000 (65 FR 34082), que regula a qualidade e segurança de produtos farmacêuticos por várias razões, incluindo o fato de os pulmões serem órgãos particularmente vulneráveis do 30 corpo humano, e de muitos pacientes que utilizam fármacos inalatórios apresentarem problemas de saúde gerais.

A tendência atual é produzir formulações inalatórias sem conservantes e bacteriostáticos, pois tem sido relatado na literatura que algumas das substâncias normalmente usadas com essa finalidade podem induzir reações alérgicas ou 35 desencadear irritação das mucosas respiratórias (Menendez R et al J Allergy Clin

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Immunol 84, 272-274, 1989; Afferty P et al Thorax 43, 446-450, 1988). Vários processos podem ser usados para produzir formulações farmacêuticas estéreis para inalação. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser esterilizado por calor seco ou

irradiação, em seguida havendo a preparação da formulação sob condições assépticas, 5 ou a formulação pode ser pré-preparada e esterilizada por tratamento em autoclave ou por filtração.

Alguns dos métodos de esterilização relatados apresentam desvantagens ou limitações. Por exemplo, os tratamentos pelo calor são inadequados no caso de suspensões aquosas de corticosteróides termolábeis, como o dipropionato de 10 beclometasona (DPB), e a esterilização por filtração é inviável para suspensões.

A WO 99/25359 diz respeito a um processo de esterilização de corticosteróides por meio de seu aquecimento a temperaturas inferiores às relatadas em algumas

Farmacopéias (U0-130°C vs. 140-180°C), mas não inclui nenhuma orientação quanto ao modo de preparo de formulações farmacêuticas relevantes na forma de suspensões.

No requerimento de patente WO 00/25746, o requerente descreveu um processo de preparação de suspensões aquosas para nebulização com base em um ingrediente ativo micronizado esterilizado com raios gama.

O processo mencionado basicamente envolve um primeiro estágio de preparação de uma solução aquosa, que constitui o veículo e contém excipientes 20 adequados, em um turboemulsificador, seguido da adição de um ingrediente ativo micronizado estéril que, por sua vez, é disperso à pressão atmosférica no mesmo

turboemulsificador. A dispersão do ingrediente ativo na fase aquosa pode envolver um tratamento de homogeneização adicional de alta pressão, que reduz ainda mais o tamanho médio das partículas em suspensão.

No texto, relata-se um exemplo (Ex. 2) de preparação de uma formulação em suspensão em escala piloto (100 litros), com início a partir da esterilização de DPB micronizado por radiação gama. No exemplo mencionado, o ingrediente ativo é adicionado à base aquosa estéril e sofre dispersão, inicialmente somente por meio de agitação magnética e, em seguida, pela utilização de um sistema de turbina por 15-20 30 minutos.

No entanto, quando esse processo foi aplicado em escala industrial, verificou-se que tempos de processamento longos são exigidos para o estágio de homogeneização. Um tempo de mistura superior a duas horas é necessário para as preparações com mais de 1000 litros. Além disso, as dispersões obtidas não cumprem a exigência de 35 homogeneidade de modo satisfatório.

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Observa-se que essas desvantagens são em grande parte atribuídas às características tecnológicas do ingrediente ativo micronizado estéril, que se dispersa mais lentamente e com maior dificuldade no veículo aquoso do que o composto não esterilizado. Na verdade, as partículas de corticosteróide micronizadas estéreis devem 5 ser armazenadas a vácuo para manter sua esterilidade e, conseqüentemente, tendem a se agregar mais fortemente do que as partículas não estéreis do mesmo ingrediente ativo, como demonstrado por determinações de densidade. A aglomeração mais forte é por sua vez responsável pelas dificuldades de dispersão.

RESUMO DA INVENÇÃO

Um processo de preparação de suspensões aquosas para nebulização em escala industrial incluindo um ingrediente ativo micronizado estéril, preferivelmente esterilizado por irradiação com raios gama, acaba de ser descoberto, e é o objeto desta invenção. O processo relativo à invenção reduz os tempos de processamento e origina suspensões com uma distribuição de partículas reprodutível e homogênea, e uma distribuição ótima por tamanho das partículas, dessa forma produzindo compostos com um alto nível de estabilidade física e eficácia terapêutica. As suspensões obtidas pelo processo relativo à invenção são usadas como formulações farmacêuticas para inalação de aerossol após sua introdução em recipientes adequados, como frascos de doses múltiplas para nebulização e, preferivelmente, frascos de dose única.

No desenvolvimento prático da invenção, o processo é realizado com a utilização de um turboemulsificador equipado com uma turbina de alta potência, e é caracterizado pela transferência do ingrediente ativo na forma de pó pela turbina por meio do aproveitamento do vácuo aplicado no turboemulsificador. Ao contrário, nas condições tecnológicas previamente existentes, o ingrediente ativo é adicionado diretamente pela parte superior no turboemulsificador.

Verifica-se agora que, operando de acordo com a instrução desta invenção, i.e. com a alimentação do ingrediente ativo estéril no turboemulsificador por meio da turbina após a aplicação do vácuo, em vez da alimentação pela parte superior à pressão atmosférica, pode-se obter uma dispersão muito mais eficiente do ingrediente 30 ativo e, portanto, suspensões homogêneas com uma distribuição reprodutível de um lote para o outro em um tempo muito menor, em escala industrial. Com a operação a vácuo, também é possível evitar a formação de espuma e, conseqüentemente, a operação adicional para removê-la. Além disso, também se verificou inesperada mente que partículas mais finas com uma faixa de distribuição de tamanho das partículas

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mais homogênea e estreita podem ser obtidas pelo processo da invenção, sem a necessidade de tratamentos adicionais, como o tratamento em um homogeneizador de alta pressão, como descrito em WO 00/25746. Como mencionado anteriormente, essas propriedades conferem vantagens significativas durante a etapa de envase da suspensão a granel em recipientes adequados (frascos de doses múltiplas ou de dose única) e durante o armazenamento.

Nas suspensões obtidas pelo processo relativo à invenção, as partículas se depositam mais lentamente devido a seu tamanho menor, em conformidade com a lei de Stokes, expressa pela fórmula:

d² (p-po)g v ₌--------------18 η onde V é a velocidade de sedimentação, d é o diâmetro médio das partículas, η é a viscosidade do meio em poises, p é a densidade das partículas, p₀ é a densidade do meio dispersante e g é a aceleração da gravidade.

Durante a etapa de enchimento dos recipientes, as condições de recirculação às quais as partículas de ingrediente ativo estão sujeitas são suficientes para determinar a distribuição uniforme das partículas nos recipientes à medida que as mesmas passam pelo sistema de bocais radiais da turbina, não havendo necessidade de utilização de elementos externos como tubos ou pás para manter as partículas em suspensão. A utilização desses elementos tornaria necessária a abertura periódica do sistema para operações de limpeza, o que consequentemente prejudicaria a continuidade da produção sob condições estéreis. No processo da invenção, as partículas não apenas se depositam mais lentamente, mas também estão menos sujeitas à formação de aglomerados, o que significa que, uma vez introduzidas nos frascos, as suspensões serão mais estáveis fisicamente, e que o período de armazenamento poderá ser aumentado.

A formação de aglomerados, especialmente blocos, i.e. grupos de partículas suspensas aitamente compactas, pode prejudicar a dosagem correta do fármaco ou, no mínimo, tornar a administração menos eficaz terapeuticamente, pois a dose pode ser transferida de modo incompleto do frasco para o bulbo do aparelho nebulizador.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção será agora descrita em detalhes com a referência da Figura 1, que mostra um esquema de uma planta que pode ser usada para o processo relativo à invenção.

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Um turboemulsificador a vácuo (1), constituído de um recipiente de aço (2) e equipado com uma turbina de alta potência e, possivelmente, com um sistema de agitação, pode ser utilizado de maneira proveitosa para preparar a suspensão. A turbina de alta potência representa uma turbina com uma potência entre 15 e 55 quilowatts. De preferência, será utilizado um turboemulsificador, que consegue agitar a suspensão por meio do sistema de bocais radiais da turbina (3) pelos quais o ingrediente ativo passa, equipado com uma turbina de 30 quilowatts.

O sistema também é equipado com um funil de alimentação (4) instalado dentro de uma câmara de isolamento (5) e conectado à turbina do turboemulsificador por meio de um tubo ou mangueira rígida (6) com o propósito de carregar o pó. A entrada do pó no tubo pode ser regulada por uma válvula borboleta para minimizar a quantidade de entrada de ar, que pode contribuir para a formação de espuma. A câmara de isolamento representa um recipiente transparente, geralmente feito de plexiglas ou cloreto de polivinila (PVC), provido de uma ou mais portas de entrada e luvas de manuseio para a transferência do pó.

O primeiro estágio do processo de preparação envolve o preparo da solução aquosa que constitui o veículo em um tanque adequado, preferivelmente de aço inoxidável. A solução, que pode ser esterilizada por calor ou filtração, pode conter excipientes ou aditivos adequados, de preferência selecionados a partir de agentes umectantes como o polissorbato 20 ou monolaurato de sorbitan, agentes isotônicos como o cloreto de sódio e, opcionalmente, agentes estabilizantes como o edetato dissódico e/ou tampões. O veículo deve ser, de preferência, esterilizado a 121°C por 20 minutos. Se necessário, a solução assim obtida será submetida à filtração de clarificação e transferida para um turboemulsificador equipado com uma bomba de vácuo. No segundo estágio, após a aplicação do vácuo no turboemulsificador, um ou mais ingredientes ativos micronizados estéreis serão adicionados ao meio aquoso, com sua introdução a partir do funil de alimentação por meio da turbina.

Alternativamente, a solução aquosa que constitui o veículo pode ser preparada e a esterilização realizada em um turboemulsificador provido de um revestimento adequado tanto para calor úmido como para resfriamento pela água.

Favoravelmente, o ingrediente ativo deverá ser um corticosteróide, como o dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, flunisolida, ciclesonida ou budesonida; micronizado por processos comuns e esterilizado por radiação ou calor. De preferência, o ingrediente ativo deverá ser o dipropionato de beclometasona micronizado esterilizado pelo tratamento com raios

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gama, de acordo as condições descritas em WO 00/25746. No terceiro estágio, o ingrediente ativo será homogeneizado, novamente a vácuo, por meio da utilização do sistema de turbina e operação a uma velocidade entre 750 e 4000 rpm, preferivelmente entre 1000 e 3600 rpm, e com preferência ainda maior para velocidades entre 1600 e 3000 rpm, por 5-60 minutos e, preferivelmente, por 20-40 minutos. Nas condições preferenciais, utiliza-se um sistema de turbina operando a 2900 rpm por 30 minutos.

A suspensão de produto micronizado obtida no final do tratamento é distribuída em recipientes adequados, de preferência representados por frascos de dose única préformados para nebulização, opcionalmente pré-esterilizados por irradiação com raios beta ou produzidos com a tecnologia blow, fíll and seal [formar, encher e fechar].

Como consequência, esta invenção também se relaciona com formulações farmacêuticas a serem usadas para nebulização, principalmente em preparações de dose unitária contendo as suspensões aquosas obtidas pelo processo relativo à invenção.

Nas formulações mencionadas, o diâmetro de Feret de pelo menos 90% das partículas suspensas no recipiente final deverá ser favoravelmente igual ou inferior a 8 pm. Preferivelmente, o diâmetro de pelo menos 50% das partículas deverá ser inferior a 3 pm, e de pelo menos 90% das partículas, inferior a 7 pm. Existe uma preferência ainda maior para que o diâmetro de pelo menos 50% das partículas seja inferior a 2,5 pm, e para que o diâmetro de pelo menos 90% das partículas seja inferior a 6 pm. O diâmetro de Feret representa a distância entre linhas paralelas imaginárias tangenciais a uma partícula aleatoriamente orientada e perpendiculares à escala ocular (USP 26, 2003, página 2185).

As características dimensionais das partículas também foram avaliadas por meio da utilização de um equipamento Malvern. Esse tipo de teste avalia a difração de um feixe de laser pelas partículas para determinar a distribuição de tamanho das partículas na suspensão. O parâmetro considerado é o diâmetro volumétrico mediano em pm de 10%, 50% e 90% das partículas, expresso como d(v,0,l), d(v,0,5) e d(v,0,9), respectiva mente, o qual é determinado partindo do pressuposto que as partículas apresentam um formato geométrico equivalente a uma esfera. Favoravelmente, na formulação da suspensão da invenção, o d(v,0,9) após a sonicação deve ser inferior a 8 pm e o d(v,0,5) deve estar compreendido entre 2 e 3,5 pm. Existe uma maior preferência para que o d(v,0,9) seja inferior a 7 pm, o d(v,0,5) esteja entre 2,5 e 3 pm

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e a distribuição de tamanho das partículas (i.e. a diferença entre d(v,0,9) e d(v,0,l) [sic] não ultrapasse 7 pm, havendo a preferência para que não ultrapasse 6 pm.

A concentração de ingrediente ativo nas formulações farmacêuticas com relação à invenção varia entre 0,01 e 0,1% p/v, preferivelmente 0,04% p/v no caso do DPB e 0,025-0,05% no caso da budesonida.

Outro objetivo desta invenção é o uso das formulações farmacêuticas em preparações de dose unitárias contendo as suspensões aquosas obtidas pelo processo descrito pela invenção para o tratamento de doenças pulmonares, como asma e bronquite crônica, com uma única administração diária.

Como descrito na literatura para a budesonida (Tunek et al. Drug Metab Dispôs 1997, 25, 1311-1317), foi verificado que ésteres estáveis do metabólito ativo do DPB, isto é, o 17-monopropionato de beclometasona (17-MPB), são formados nos microssomos de células pulmonares humanas com ácidos graxos de cadeia longa, como o ácido oléico.

Esses ésteres são retidos nas células por muito mais tempo do que o esteróide de origem, e liberam o ingrediente ativo inalterado de maneira controlada, de forma a aumentar o período de exposição tecidual ao fármaco.

Também se observa que, devido à formação do monoéster nas células pulmonares, a meia-vida de eliminação e o tempo médio de permanência do 17-MPB são mais longos após a administração de suspensões aquosas de DPB por nebulização em relação a formulações em suspensão administradas na forma de aerossóis pressurizados.

Esse último achado tem sido atribuído à distribuição das partículas obtida após a (re)suspensão do ingrediente ativo micronizado no veículo aquoso. Como pode ser observado na Tabela 2 e Figura 2 do Exemplo 3, as partículas do ingrediente ativo micronizado estéril da suspensão aquosa relativa à invenção são realmente muito mais finas do que as obtidas de acordo com as condições tecnológicas prévias, e apresentam também uma distribuição de tamanho das partículas mais homogênea e restrita. As partículas mencionadas podem se dissolver mais facilmente nos fluidos pulmonares e penetrar melhor nas células, permitindo que o ingrediente ativo, devido à formação de ésteres nas células, permaneça no local de ação por um período mais longo, consequentemente originando uma atividade prolongada.

Como consequência das características ótimas quanto ao tamanho das partículas das formulações em suspensão obtidas pelo processo relativo à invenção,

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bem como do comportamento observado para seus metabólitos ativos, pode-se obter formulações farmacêuticas de DPB e budesonida para nebulização úteis para o tratamento de doenças pulmonares com uma única administração diária.

Isso representa uma vantagem considerável em termos de adesão dos pacientes.

A invenção é ilustrada em maior detalhe nos exemplos abaixo.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1: Características tecnológicas do dipropionato de beclometasona (DPB) micronizado esterilizado por irradiação com raios gama em comparação com o produto eouivalente não esterilizado,

O DPB micronizado estéril foi obtido conforme descrito em WO 00/25746.

Os volumes e densidades aparentes foram determinados de acordo com a Farmacopéia Européia, 4^a edição, parágrafo 2.9.15.

Cem gramas (100 g) da substância-teste são introduzidos em um cilindro seco de 250 mL sem compressão. O volume aparente sem compressão (Vo) é lido e, em seguida, 10, 500 e 1250 batidinhas são dadas no cilindro, e os volumes (V_i0, V_5Oo e V1250) são lidos. Se a diferença entre V500 e V1250 for maior do que 2 mL, 1250 batidinhas adicionais deverão ser dadas (V2500)·

A Tabela 1 mostra: i) a densidade aparente antes da acomodação (dv), que é a razão entre o peso (g) e 0 volume antes da acomodação (mL); ii) a densidade aparente após a compactação (ds), que é a razão entre o peso (g) e 0 volume após a compressão (mL); iii) a capacidade de compactação (Cs), que é a diferença entre Vi₀ e V500 (mL).

As características dimensionais das partículas foram avaliadas por um equipamento Malvern. Os resultados são apresentados na Tabela 1.

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Tabela 1 - Características tecnológicas do DPB micronizado antes e depois da esterilização por radiação

Características tecnológicas	DPB não irradiado	DPB irradiado
dv (g/mL)	0,21	0,32
ds (g/mL)	0,27	0,42
Cs (mL)	16	12
Tamanho da partícula (pm, Malvern) d (ν,Ο,Ι)	0,49	0,48
d (v,0,5)	1,91	1,81
d (v,0,9)	5,98	5,73

Os resultados demonstram que, após a radiação, embora não sofra nenhuma variação no tamanho das partículas, o DPB apresenta um maior grau de compactação 5 do que o produto não irradiado, conforme indicado pelo valor da capacidade de compactação (Cs).

EXEMPLO 2: Preparação de uma suspensão estéril de DPB micronizado esterilizado com raios gama.

Composição: Quantidade total da Quantidade por unidade

Ingredientes preparação farmacêutica

DPB micronizado estéril	0,6 kg	(0,8 mg)
Polissorbato (Tween) 20	1,5 kg	(2,0 mg)
Monolaurato de sorbitan	0,3 kg	(0,4 mg)
Cloreto de sódio	13,5 kg	(18,0 mg)
Água para injeção q.s.p.	1500 L	(2,0 mL)

O primeiro estágio de preparação da suspensão estéril envolve o preparo da 10 base aquosa em um turboemulsificador Unimix equipado com uma turbina de 30 quilowatts.

Após a adição da água para injeção a 60-70°C no equipamento, são acrescentados o cloreto de sódio e surfactantes, e a preparação é misturada com a turbina para a obtenção de uma dispersão homogênea dos surfactantes.

A preparação é então esterilizada em um turboemulsificador provido de um revestimento adequado tanto para calor úmido como para resfriamento pela água. O tratamento de esterilização é conduzido a 121°C por aproximadamente 20 minutos.

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Após a filtração e resfriamento da preparação até a temperatura de 30-35°C, o vácuo é aplicado no turboemulsificador, e o DPB estéril é transferido para o veículo aquoso estéril por intermédio da turbina usando o vácuo aplicado. O ingrediente ativo é disperso a vácuo ao longo de todo o estágio de homogeneização usando o sistema de turbina a 2900 rpm por 30 minutos.

O turboemulsificador é subsequentemente conectado via tubulação estéril ao tanque de armazenamento da máquina de enchimento de recipientes, e posicionado em capela de fluxo laminar em um ambiente com contaminação controlada, e a suspensão é distribuída em frascos de dose única até o volume de 2,15 mL, usando a tecnologia blow, fill and seal [formar, encher e fechar].

EXEMPLO 3: Análise do tamanho das partículas das preparações obtidas de acordo com o exemplo 2.

As características dimensionais das partículas foram avaliadas por meio do uso de um equipamento Malvern e por microscopia.

Os testes de Malvern foram conduzidos conforme relatado no Exemplo 1. O diâmetro volumétrico mediano das partículas foi determinado antes e depois da sonicação.

Com o propósito de exame ao microscópio, uma gota da suspensão foi colocada em uma lâmina e coberta com uma lamínula. O diâmetro das partículas, expresso como diâmetro de Feret, foi determinado com o auxílio de um micrômetro.

Os resultados, expressos como d(v,0,l), d(v,0,5) e d(v,0,9), i.e. como o diâmetro em pm de 10%, 50% e 90% das partículas, são apresentados na Tabela 2, para efeito de comparação com os resultados relativos a uma suspensão obtida conforme descrito em WO 00/25746.

Os dados referentes à freqüência de distribuição relativa dos diâmetros das partículas, determinados microscopicamente, são apresentados na Figura 2 para suspensões obtidas com o processo relativo à invenção (a) e de acordo com o processo descrito em WO 00/25746 (b), respectiva mente.

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Tabela 2: Características de tamanho das partículas de duas suspensões estéreis de DPB preparadas de acordo com o exemplo 2 (Prep. 1) e de acordo com o processo descrito em WO 00/25746 (Prep. 2), respectivamente.

Características de tamanho das partículas	Prep. 1 (pm)	Prep. 2 (pm)
Diâmetro de Feret (microscopia) d(0,l)	0,35	2,04
d(0,5)	1,82	5,75
d(0,9)	5,18	13,89
Diâmetro volumétrico mediano (Malvern) sem sonicação d(v,O,l)	0,78	1,32
d(v,0,5)	2,97	6,54
d(v,0,9)	7,88	15,94
Diâmetro volumétrico mediano (Malvern) após a sonicação d(v,O,l)	0,77	0,96
d(v,0,5)	2,59	4,51
d(v,0,9)	6,25	11,54

Os resultados apresentados na Tabela 2 e Figura 2 confirmam que o processo relativo à invenção produz partículas mais finas com uma distribuição de tamanho das partículas mais homogênea e restrita.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA SUSPENSÃO AQUOSA ESTÉRIL em escala industrial a ser usada em formulações farmacêuticas para inalação por nebulização, caracterizado pelo fato de compreender as etapas:

a) preparar uma solução aquosa constituindo o veículo em um tanque adequado e, então, é transferida para um turbo emulsificador (1) constituído de um recipiente de aço (2) e equipado com uma bomba a vácuo e uma turbina de alta potência (3) conectada a um funil de alimentação (4) por meio de um tubo ou mangueira rígida (6);

b) aplicar o vácuo no turbo emulsificador (1);

c) adicionar um ou mais princípios ativos na forma de um pó estéril à solução aquosa;

d) homogeneizar o princípio ativo na suspensão aquosa ao operar o sistema da turbina (3); em que o pó estéril micronizado do princípio ativo da etapa c) é carregado colocado no funil (4), então transferido para o turbo emulsificador (1) através da turbina de alta potência (3).
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o fato de a solução aquosa conter aditivos ou excipientes selecionados entre agentes umedecedores, estabilizantes, isotônicos ou tamponantes.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o fato de a solução aquosa ser esterilizada por calor ou filtração.
4. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de o fato de a concentração do ingrediente ativo estar entre 0,01% p/v e 0,1% p/v.
5. PROCESSO, de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de o princípio ativo ser um corticosteróide micronizado.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de o corticosteróide ser selecionado entre o dipropionato de beclometasona, mometasona, fuorato de mometasona, flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona ou ciclesonida.
7. PROCESSO, de acordo com as reivindicações 5 e 6, caracterizado pelo fato de o corticosteróide micronizado ser o dipropionato de beclometasona em uma concentração de 0,04% p/v.
8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de o dipropionato de beclometasona micronizado ser esterilizado por calor ou por radiação gama.

Petição 870170040803, de 14/06/2017, pág. 10/11

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9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o fato de a etapa d) de homogeneização da suspensão ser efetuada em uma velocidade entre 750 e 4000 rpm.
10. PROCESSO, de acordo com as reivindicações 1 e 9, caracterizado pelo fato de o

5 fato de a etapa d) de homogeneização da suspensão ser efetuada em uma velocidade entre 1600 e 3000 rpm.
11. PROCESSO, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o fato de a etapa d) de homogeneização da suspensão ser efetuada por um tempo compreendido entre 5 e 60 minutos.

10 12. PROCESSO, de acordo as reivindicações 1 e 11, caracterizado pelo fato de o fato de a etapa d) de homogeneização da suspensão ser efetuada por um tempo compreendido entre 20 e 40 minutos.

Petição 870170040803, de 14/06/2017, pág. 11/11

FIGURA 1

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Frequência relativa °/o

Freqüênda relativa %
14 —...— —........—..—.................................................

Diâmetro de Feret (pm)

FIGURA 2 - Freqüência de distribuição das partículas em função dos intervalos dimensionais, expressos com o diâmetro de Feret determinado por via microscópica: a) obtidas com o procedimento da invenção; b) obtidas com o procedimento descrito em WO 00/25746.

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