BRPI0707314A2 - formulação de glicocorticosteróide nanoparticulado esterilizado - Google Patents

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BRPI0707314A2
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BRPI0707314-3A
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Jack Michael Shaw
David Slifer
Stephen B Ruddy
John Pruitt
Raj Kewalramani
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Elan Pharma Int Ltd
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Abstract

FORMULAçãO DE GLICOCORTICOSTERóIDE NANOPARTICULADO ESTERILIZADO. A presente invenção refere-se a composições estéreis de glicocortiçosteróides úteis na profilaxia e tratamento crónico de asma e outras condições alérgicas e inflamatórias em adultos e pacientes pediátricos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO DE GLICOCORTICOSTERÓIDE NANOPARTICULADO ESTERILIZADO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a composições estéreis úteis na profilaxia etratamento crônico de asma em pacientes adultos e pediátricos e para o alí-vio de sintomas de conjuntivite alérgica e rinite alérgica sazonal em pacien-tes adultos e pediátricos. As composições estéreis compreendem um glico-corticosteróide. A invenção refere-se também as composições farmacêuticasdestas úteis para administração parenteral, inalação e tópica para o trata-mento de uma variedade de condições inflamatórias e alérgicas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A. Antecedentes Referentes Aos GlicocorticosteróidesGlicocorticosteróides mostraram ser eficazes no tratamento demanutenção de asma como uma terapia profilática, para ocontrole dos sin-tomas nasais de rinite, alérgica e não alérgica, sazonal e perene, em pacien-tes adultos e pediátricos, e para o alívio dos sintomas e sinais de conjuntivitealérgica sazonal.
A Patente US 6.392.036 de Karlsson et al., para "Dry Heat Steri-lization of Glucocorticosteroid", refere-se a um processo para a esterilizaçãode um pó que compreende um glicocorticosteróide. O processo compreendetermotratar, a seco, o pó, em uma temperatura de 100 a 130 centígrados.Esse processo descreve a esterilização de pó de budesonida seguido poradição asséptica de líquidos e de excipientes para preparar o produto, Pul-micort Respules. A patente também ensina que a esterilização em presençade água (isto é, termoesterilização a úmido) não é um método aceitável paraesterilização devido à aglomeração de partículas. Ainda, óxido de etilenonão é um processo de esterilização aceitável porque gera resíduos tóxicos.Além disso, a irradiação beta e gama como um processo de esterilização debudesonida micronizada demonstrou ruptura química significante em baixosníveis de exposição à irradiação.
A Patente US 6.464.958 de Bernini et al., para "Process for thePreparation of Suspensions of Drug Particles for Inhalation Delivery", refere-se a um processo para a fabricação de dipropionato de beclometasona, mi-cronizado, estéril, terapeuticamente aceitável, como resultado da radiaçãogama. A referência descreve que dipropionato de beclometasona, quandosubmetido à irradiação gama em 2 a 9 kGy, sob condições particulares,permanece quimicamente estável. A irradiação é efetuada em um recipientede polietileno tendo ar substituído com nitrogênio e vedado em dois materi-ais à prova a oxigênio, bolsas de Polikem. O dipropionato de beclometasona,esterilizado, micronizado, é processado de modo asséptico usando um tur-bo-emulsificador, no qual os teores aquosos e excipientes foram previamen-te esterilizados por meio esterilização a vapor de água usando uma camisade vapor.
Pedido de Patente EP 1 454 636 A1, de Gentile et al., para "Ste-rilization of Glucocorticoid Drug Particles for Pulmonary Delivery", refere-se aum processo para a esterilização a vapor de água de glicocorticosteróides,que compreende aquecer uma mistura de glicocorticosteróides micronizadose água em uma temperatura que varia de entre 100 e 130 centígrados. Arazão de glicocorticosteróide/água é selecionada de uma faixa entre 3:100 e10:100. Glicocorticosteróides preferidos são beclometasona ou dipropionatode beclometasona. Esterilização preferida é efetuada a 1210C, por cerca de20 minutos. O perfil de impureza das suspensões de glicocorticosteróide es-terilizadas da invenção não é significantemente diferente do perfil do glico-corticosteróide não esterilizado.
A Patente US 6.039.932 de Govind et al., para "Medicinal Inhala-tion Aerossol Formulations Containing Budesonide", descreve uma formula-ção de glicocorticosteróide com base em propelente. Tensoativos reivindica-dos preferidos incluem ácido oléico, oleatos de sorbitano, e lecitina.
Pedido de Patente Internacional WO 98/00111 de Waldrep et al.,para "High Dose Liposomal Aerossol Formulations", refere-se a uma compo-sição, em aerossol, de budesonida-lipossomo, em dose alta, compreenden-do até cerca de 12,5 mg/mL de budesonida em até cerca de 187,5 mg dedilauroilfosfatidilcolina/mL. Outros fosfolipídios úteis na prática do processodescrito podem ser selecionados de um grupo que consiste em fosfatidilcoli-na de gema de ovo, fosfatidilcolina de soja hidrogenada, dilauroilfosfatidilco-lina, dimiristoilfosfatidilcolina, dioleilfosfatidilcolina, e dipalmitoil fosfatidilcolina.
Patente US 5.091.188 de Haynes1 para "Phospholipid-coatedmicrocrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs", refere-se àpreparação de uma composição injetável e seringável que consiste em umasuspensão de partículas sólidas de uma substância farmacologicamente ati-va insolúvel em água da ordem de cerca 50 nm a cerca de 10.000 nm, re-vestidas com uma camada de lipídio anfifático formador de membrana (fos-folipídio). A composição é também descrita para inalação e administração aoolho. A substância do fármaco é reduzida para tamanho de partícula pormeio um processo que envolve sonicação ou alto cisalhamento em presençade fosfolipídio.
Patente US 6.863.865 de McAffer et al., para "Sterilization ofpharmaceuticals", descreve a esterilização com sucesso de uma formulaçãode glicocorticosteróide (budesonida) usando uma elevação rápida para altatemperatura com retenção seguida por rápido retorno para a temperaturaambiente (também descrito em High Temperature Short Time Sterilization,"HTST Sterilization"). O ciclo de esterilização HTST não levou a um aumentodos níveis de impurezas na formulação de budesonida e a propriedades físi-cas da formulação não foram alteradas.
Patente US 6.139.870 de Verrecchia, para "Stabilized nanoparti-cles which are filterable under sterile conditions", descreve um processo paraa filtração estéril de uma suspensão de nanopartículas compreendendo umpolímero ou copolímero hidrofóbico, insolúvel em água e não dispersável emágua emulsificado em uma fase aquosa que compreende um fosfolipídio eum sal de ácido oléico. As nanopartículas contêm um agente farmacêuticocom foco na "família de taxóides" e uma composição injetável.
Patente US 5.922.355 de Parikh et al., para "Composition andmethod of preparing microparticles of water-insoluble substances", descreveuma técnica de sonicador com sonda, onde os fármacos fracamente insolú-veis em água são preparados em um tamanho submicrônico de partículaquando combinados com um ou mais modificadores de superfície ou tensoa-tivos juntamente com fosfolipídios naturais ou sintéticos. Uma abordagem demodificador de superfície ou tensoativo em combinação e um fosfolipídiogera um tamanho de partícula final com pelo menos uma metade menor emcomparação com o obtido quando se usa apenas o fosfolipídio. Os fosfolipí-dios podem ser fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfati-dilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolipídios, fosfolipídio deovo ou de soja (natural, hidrogenado parcial ou integralmente).
Patente US 5.858.410 de Muller et al., para "Pharmaceutical na-nosuspensions for medicament administration as systems with increasedsaturation solubility and rate of solution", descreve a preparação de partícu-las de veículo de fármaco contendo pelo menos um composto terapêuticofracamente solúvel na faixa de tamanho de partícula de 10 a 1.000 nm. Ten-soativos de ocorrência natural incluem fosfolipídios (lecitinas, fosfolipídios,esfingolipídios, esteróis, Iecitina do ovo, Iecitina de soja, e lecitinas hidroge-nadas são utilizados para estabilizar o sistema juntamente com outras subs-tâncias estabilizadoras de dispersão (por exemplo, poloxâmeros, mono &diglicerídeos, poloxaminas, álcoois de açúcar, alquilfenóis). Os medicamen-tos descritos na patente incluem corticóides (por exemplo, aldosterona, tri-ancinolona, e dexametasona). O dispositivo utilizado por Muller na produçãodas partículas pequenas foi um Microfluidizador ou Nanojet, um processopara criar alto cisalhamento de líquidos em uma corrente de jato.
Patente US 5.993.781 de Snell et al., para "Fluticasone Propio-nate Nebulizable Formulations", refere-se a suspensões volúmicas de propi-onato de fluticasona esterilizadas por meio vapor de água.
Pedido de Patente EP 1 310 243 A1 de Santesson et al., para"Novel Formulation", refere-se a uma dose unitária medida que compreende32 pg de budesonida, em que a budesonida é produzida como partículasfinas que são suspensas em um meio aquoso com um pH na faixa de 3,5 a5,0. Preferivelmente, a formulação contém agente quelante EDTA em cercade 0,005 a 0,1% p/p.Patente US 5.914.122 de Otterbeck et al., para "Stable Budeso-nide Solutions, Methods of Preparing Them and Use of These Solutions AsEnema Preparations And Pharmaceutical Foams", descreve que a estabili-dade das soluções de budesonida dependente, de modo crítico, do pH (rei-vindica pH<6). A estabilidade de budesonida é intensificada em presença deEDTA ou ciclodextrinas.
Pedido de Patente Publicado US 2002/0037257 A1 de Fraser etal., para "Budesonide Particles and Pharmaceutical Compositions ContainingThem", enfatiza a importância das partículas cristalinas de budesonida tendouma "superfície lisa" com valores BET de 1 a 4,5 m2/g. O processo descritousa um fluido supercrítico.
B. Antecedentes Referentes A Composições Nanoparticuladas
Composições nanoparticuladas, primeiramente descritas na Pa-tente US 5.145.684 (patente 684), são partículas que consistem em um a-gente terapêutico ou diagnóstico fracamente solúvel tendo adsorvido sobreou associado à superfície dele um estabilizante de superfície reticulado.
Métodos para fabricar composições nanoparticuladas estãotambém descritos, por exemplo, nas Patentes US 5.298.262 para "Use oflonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilizati-on"; 5.302.401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophi-lization"; 5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in MedicaiImaging;" 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blo-od Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfac-tants"; 5.328.404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated AromaticPropanedioates"; 5.336.507 para "Use of Charged Phospholipids to ReduceNanopartiele Aggregation"; 5.340.564 para "Formulations Comprising Olin10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5.346.702 para"Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggre-gation During Sterilization"; 5.349.957 para "Preparation and Magnetic Pro-perties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5.352.459 para "Üse ofPurified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilizati-on"; 5.399.363 e 5.494.683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nano-particles"; 5.401.492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Parti-cles as Magnetic Resonanee Enhaneement Agents"; 5.429.824 para "Use ofTyloxapol as a Nanopartieulate Stabilizer"; 5.447.710 para "Method for Ma-king Nanopartieulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecu-lar Weight Non-ionic Surfactants"; 5.451.393 para "X-Ray Contrast Composi-tions Useful in Medicai Imaging"; 5.466.440 para "Formulations of Oral Gas-trointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharma-ceutically Acceptable Clays"; 5.470.583 para "Method of Preparing Nanopar-ticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregati-on"; 5.472.683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydridesas X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging";5.500.204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast A-gents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.518.738 para "Na-noparticulate NSAID Formulations"; 5.521.218 para "Nanoparticulate Iododi-pamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5.525.328 para "Na-noparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for BloodPool and Lymphatic System Imaging;" 5,543,133 for "Process of PreparingX-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5.552.160 para"Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5.560.931 para "Formulations ofCompounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty A-cids"; 5.565.188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiersfor Nanoparticles"; 5.569.448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Sur-factant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5.571.536 pa-ra "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in DigestibleOils or Fatty Acids";5.573.749 for "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbox-ylic Anydrides as X- Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic Sys-tem Imaging"; 5.573.750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents";5.573.783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With ProtectiveOvercoats"; 5.580.579 para "Site-specific Adhesion Within the Gl Tract UsingNanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene O-xide) Polymers"; 5.585.108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal The-rapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays";5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfae-tants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5.591.456para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabili-zer"; 5.593.657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionicand Ânionie Stabilizers"; 5.622.938 para "Sugar Based Surfaetant for Nano-crystals"; 5.628.981 para "Improved Formulations of Oral GastrointestinalDiagnostie X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic A-gents"; 5.643.552 para "Nanoparticulate Diagnostie Mixed Carbonie Anhydri-des as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatie System Ima-ging"; 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutieal Subs-tances"; 5.718.919 para "Nanopart[iota]cles Containing the R(-)Enantiomer ofIbuprofen"; 5.747.001 para "Aerossóis Containing Beelomethasone Nanopar-ticle Dispersions"; 5.834.025 para "Reduetion of Intravenously AdministeredNanopartieulate Formulation Indueed Adverse Physiological Reactions";6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodefieieney Virus(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surfaee Stabilizers"; 6.068.858para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunode-ficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surfaee Stabilizers";6.153.225 para "Injeetable Formulations of Nanopartieulate Naproxen";6.165.506 para "New Solid Dose Form of Nanopartieulate Naproxen";6.221.400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline For-mulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors";6.264.922 para "Nebulized Aerossóis Containing Nanoparticle Dispersions";6.267.989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggre-gation in Nanopartiele Compositions"; 6.270.806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surfaee Stabilizers for Nanopartieulate Compositions";6.316.029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6.375.986para "Solid Dose Nanopartieulate Compositions Comprising a SynergistieCombination of a Polymerie Surfaee Stabilizer and Dioetyl Sodium Sulfosuc-cinate"; 6.428.814 para "Bioadhesive Nanopartieulate Compositions HavingCationie Surfaee Stabilizers"; 6.431.478 para "Small Seale Mill"; e 6.432.381para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gas-trointestinal Trãct"; 6.592.903 para "Nanoparticulate Dispersions Comprisinga Synergistic Combination of a Polymerie Surfaee Stabilizer and Dioetyl So-dium Sulfosuccinate"; 6.582.285 para "Apparatus for sanitary wet milling";6.656.504 para "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cy-closporine"; 6.742.734 para "System and Method for Milling Materials";6.745.962 para "Small Seale Mill and Method Thereof"; 6.811.767 para "Li-quid droplet aerossóis of nanoparticulate drugs"; e 6.908.626 para "Composi-tions having a combination of immediate release and controlled release cha-racteristics"; 6.969.529 para "Nanoparticulate compositions comprising co-polymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers";6.976.647 para "System and Method for Milling Materials"; 6.991.191 para"Method of Using a Small Scale Mill"; 7.101.576 para "Nanoparticulate Me-gestrol Formulation"; todas estas são especificamente incorporadas a títulode referência.
Além disso, a Publicação de Patente US 20060246142 para"Nanoparticulate quinazoline derivative formulations", Publicação de PatenteUS 20060246141 para "Nanoparticulate Iipase inhibitor formulations", Publi-cação de Patente US 20060216353 para "Nanoparticulate corticosteroid andantihistamine formulations", Publicação de Patente US 20060210639 para"Nanoparticulate bisphosphonate compositions", Publicação de Patente US20060210638 para "Injectable compositions of nanoparticulate immunosup-pressive compounds", Publicação de Patente US 20060204588 para "For-mulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydroc-hloride, and mixtures thereof", Publicação de Patente US 20060198896 para"Aerossol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine",Publicação de Patente US 20060193920 para "Nanoparticulate Compositi-ons of Mitogen-Activated (MAP) Kinase Inhibitors", Publicação de PatenteUS 20060188566 para "Nanoparticulate formulations of docetaxel and ana-Iogues thereof", Publicação de Patente US 20060165806 para "Nanoparticu-late candesartan formulations", Publicação de Patente US 20060159767 pa-ra "Nanoparticulate bicalutamide formulations", US 20060159766 para "Na-noparticulate tacrolimus formulations", Publicação de Patente US20060159628 para "Nanoparticulate benzothiophene formulations", Publica-ção de Patente US 20060154918 para "Injectable nanoparticulate olanzapineformulations", Publicação de Patente US 20060121112 para "Topiramatepharmaceutical composition", US 20020012675 Al, para "Controlled ReleaseNanoparticulate Compositions", Publicação de Patente US 20040195413 Al,para "Compositions and method for milling materiais", Publicação de PatenteUS 20040173696 Al para "Milling microgram quantities of nanoparticulatecandidate compounds", Publicação de Patente US 20050276974 para "Na-noparticulate Fibrate Formulations"; Publicação de Patente US 20050238725para "Nanoparticulate Compositions Having a Peptide as a Surface Stabili-zer", Publicação de Patente US 20050233001 para "Nanoparticulate Meges-trol Formulations"; Publicação de Patente US 20050147664 para "Composi-tions Comprising Antibodies and Methods of Using the Same for TargetingNanoparticulate Active Agent Delivery", Publicação de Patente US20050063913 para "Novel Metaxalone Compositions", Publicação de Paten-te US 20050042177 para "Novel Compositions of Sildenafil Free Base", Pu-blicação de Patente US 20050031691 para "Gel Stabilized NanoparticulateActive Agent Compositions", Publicação de Patente US 20050019412 para"Novel Glipizide Compositions", US 20050004049 para "Novel GriseofulvinCompositions", Publicação de Patente US 20040258758 para "Nanoparticu-late Topiramate Formulations", Publicação de Patente US 20040258757 para"Liquid Dosage Compositions of Stable Nanoparticulate Active Agents", Pu-blicação de Patente US 20040229038 para "Nanoparticulate MeloxicamFormulations", Publicação de Patente US 20040208833 para "Novel Flutica-sone Formulations", Publicação de Patente US 20040156895 para "SolidDosage Forms Comprising Pullulan", Publicação de Patente US20040156872 para "Novel Nimesulide Compositions", Publicação de PatenteUS 20040141925 para "Novel Triamcinolone Compositions", Publicação dePatente US 20040115134 para "Novel Nifedipine Compositions", Publicaçãode Patente US 20040105889 para "Low Viscosity Liquid Dosage Forms",Publicação de Patente US 20040105778 para "Gamma Irradiation of SolidNanoparticulate Active Agents", Publicação de Patente US 20040101566para "Novel Bènzoyl Peroxide Compositions", Publicação de Patente US20040057905 para "Nanoparticulate Beclomethasone Dipropionate Compo-sitions", Publicação de Patente US 20040033267 para "NanoparticulateCompositions of Angiogenesis Inhibitors", Publicação de Patente US20040033202 para "Nanoparticulate Sterol Formulations and Novel SterolCombinations", Publicação de Patente US 20040018242 para "Nanoparticu-late Nystatin Formulations", Publicação de Patente US 20040015134 para"Drug Delivery Systems and Methods"; Publicação de Patente US20030232796 para "Nanoparticulate Polycosanol Formulations & Novel Poly-cosanol Combinations", Publicação de Patente US 20030215502 para "FastDissolving Dosage Forms Having Reduced Friability", Publicação de PatenteUS 20030185869 para "Nanoparticulate Compositions Having Lysozyme asa Surface Stabilizer", Publicação de Patente US 20030181411 para "Nano-particulate Compositions of Mitogen- Activated Protein (MAP) Kinase Inhibi-tors", Publicação de Patente US 20030137067 para "Compositions Having aCombination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics",Publicação de Patente US 20030108616 para "Nanoparticulate Compositi-ons Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surfa-ce Stabilizers", Publicação de Patente US 20030095928 para "Nanoparticu-late Insulin", Publicação de Patente US 20030087308 para "Method for HighThroughput Screening Using a Small Scale Mill or Microfluidics", Publicaçãode Patente US 20030023203 para "Drug Delivery Systems & Methods", Pu-blicação de Patente US 20020179758 para "System and Method for MillingMaterials", e US 20010053664 for "Apparatus for Sanitary Wet Milling", des-crevem composições nanoparticuladas de agente ativo e são incorporadas atítulo de referência.
Composições de partículas pequenas amorfas estão descritas,por exemplo, nas Patentes US. 4.783.484 para "Particulate Composition andUse Thereof as Antimicrobial Agent"; 4.826.689 para "Method for MakingUniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds";4.997.454 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From InsolubleCompounds"; 5.741.522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particlesof Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; e5.776.496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound BackScatter".
Glicocorticosteróides nanoparticulados estão descritos, por e-xemplo, nas Patentes US 6.264.922 para "Aerossóis Containing Nanoparti-culate Dispersions", Patente US 5.747.001 para "Aerossóis Containing Be-clomethasone Nanoparticle Dispersions", US 20040208833 A1 de Hovey etal., para "Novel fluticasone formulations", US 20040057905 A1 de Wood etai-, para "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions", US20040141925 de Boseh et al., para "Novel triamcinolone compositions," e US20030129242 de Bosch et al., para "Sterile filtered nanoparticulate formulati-ons of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabili-zer".
C. Fundamentos Relacionados à Esterilização de Composições Nanoparticu-ladas de Agente Ativo
Existem vários métodos disponíveis para esterilizar produtosfarmacêuticos: termoesterilização, filtração estéril, exposição a dióxido deetileno e irradiação gama.
1. Termoesterilização de Composições de Agente Ativo Nanoparticulado
Um dos problemas que podem ser encontrados na termoesterili-zação de composição de agente ativo nanoparticulado é a solubilização esubseqüente recristalização das partículas do componente do agente ativo.Esse processo resulta em um aumento da distribuição de tamanho das par-tículas de agente ativo. Em casos onde as formulações de agente ativo na-noparticulado contêm estabilizador de superfície, que têm pontos de névoamenores que a temperatura de esterilização (geralmente cerca de 1210C),os estabilizadores de superfície podem se dessorverem ou se dissociaremdos estabilizadores de agente ativo nanoparticulado e precipitarem da solu-ção em ou abaixo da temperatura de esterilização. Assim, algumas formula-ções de agente ativo nanoparticulado exibem também agregação de partícu-las seguinte à exposição a temperaturas elevadas durante o processo determoesterilização.
Crescimento de cristal e agregação de partículas em prepara-ções de agente ativo nanoparticulado são altamente indesejáveis por váriasrazões. A presença de cristais grandes na composição de agente ativo na-noparticulado pode causar efeitos colaterais indesejáveis, especialmentequando a preparação está em uma formulação injetável. Isso também é ver-dadeiro para agregação de partículas, pois formulações injetáveis têm prefe-rivelmente um tamanho de partícula efetivo maior que cerca de 250 nm. Par-tículas maiores formadas por agregação de partículas e recristalização, taiscomo partículas tendo um tamanho maior quer 2 micra, podem interferir nofluxo sangüíneo, provocando embolia pulmonar e morte.
Além disso, em ambas as formulações injetáveis e orais, a pre-sença de cristais grandes, e, portanto, tamanhos de partículas variáveis,e/ou agregação de partículas podem alterar o perfil farmacocinético de agen-te ativo administrado. Para formulações orais, a presença de cristais grandesou agregados gera um perfil de biodisponibilidade variável porque partículasmenores se dissolvem mais rápido que os agregados maiores ou que a par-tículas de cristal maiores. Uma taxa mais rápida de dissolução está associa-da à biodisponibilidade maior e uma taxa menor de dissolução está associa-da a uma biodisponibilidade menor. Isso se deve ao fato da biodisponibilida-de ser proporcional à área de superfície de um fármaco administrado e, por-tanto, a biodisponibilidade aumenta com a redução do tamanho de partículado agente disperso (vide Patente US 5.662.833).
Com uma composição tendo tamanhos de partículas altamentevariáveis, a biodisponibilidade se torna altamente variável e inconsistente eas determinações de dosagem ficam difíceis. Além disso, devido ao fato detal crescimento de cristal e agregação de partículas serem incontroláveis eimprevisíveis, a qualidade das composições nanoparticuladas é inconsisten-te. Para formulações particuladas injetadas intravenosamente, a presençade cristais grandes ou agregados podem induzir uma resposta do sistemaimune que faz com que as partículas maiores sejam transportadas por célu-las macrófagos para o fígado ou para o baço e metabolizadas, além dos e-feitos embolíticos descritos acima.
Para composições particuladas inaladas para agentes terapêuti-cos fracamente solúveis em água, o tamanho de partícula também é críticojá que o tamanho de partícula determina o sítio de distribuição bem como operfil farmacocinético. A distribuição pulmonar de fármacos é obtida por ina-lação de um aerossol através da boca e garganta. Partículas tendo diâme-tros aerodinâmicos acima de cerca de 5 micra geralmente não alcançam opulmão; em vez disso, ele tendem a impactar a parte de trás da garganta esão engolidos e possivelmente absorvidos oralmente. Partículas tendo diâ-metros de cerca de 2 a cerca de 5 micra são pequenas o suficiente para al-cançarem a região pulmonar média e superior (vias aéreas condutoras), massão também muitos grandes para alcançarem os alvéolos. Mesmo partículasmenores, isto é, cerca de 0,5 a cerca de 2 micra, são capazes de alcançar aregião alveolar. Partículas tendo diâmetros menores que cerca de 0,5 mícronpodem ser também depositadas na região alveolar por sedimentação, embo-ra partículas muitos pequenas possam ser exaladas.
Como ensinado na US 20020102294 A1, técnicas convencionaissão extremamente ineficazes na distribuição de agentes ao pulmão por vá-rias razões. Por exemplo, foi reportado que a nebulização ultra-sônica deuma suspensão contendo fluoresceína e esferas de fármaco de látex, repre-sentado partículas de fármaco insolúveis, resultou em somente 1% de aero-lização das partículas, enquanto a nebulização de jato de ar resultou emsomente uma fração de partículas sendo aerolizada. Susan L. Tiano, "Fun-cionality Testing Used to Rationally Assess Performance of a Model Respira-tory Solution or Suspension in a Nebulizer", Dissertation Abstracts Internati-onal, 56/12, pp. 6578 (1995). Um outro problema encontrado com a nebuli-zação de formulações líquidas foi o longo período de tempo requerido paraadministração de uma dose terapêutica. Tempos de administração longossão requeridos porque as formulações líquidas convencionais ou não parti-culadas para nebulização são soluções ou suspensões muito diluídas dasubstância de fármaco micronizada. Tempos de administração prolongadossão indesejáveis porque eles diminuem a complacência do paciente e fazemcom que fique difícil controlar a dose administrada, especialmente em paci-ente pediátricos. Por último, as formulações de aerossol de fármaco microni-zado não são exeqüíveis para distribuição pulmonar profunda de compostosinsolúveis em água porque as gotículas necessárias para atingirem a regiãoalveolar (0,5 a 2 micra) são muito pequenas para acomodar os cristais defármaco micronizados, que têm um diâmetro de tipicamente de 2 a 3 micraou mais.
Inaladores de doses medidas pressurizados (pMDs) são tambémineficazes na distribuição de fármaco ao pulmão. Na maioria dos casos, pM-Dls consistem em suspensões da substância de fármaco micronizado emhidrocarbonetos halogenados tais como clorofluorcarbonetos (CFCs) ou hi-drofluoralcanos (HFAs). O acionamento do pMDI resulta na distribuição deuma dose medida de fármaco e propelente, ambos destes saindo do disposi-tivo em altas velocidades por causa das pressões do propelente. A alta velo-cidade e o momento das partículas de fármaco resultam em um alto grau deimpacto orofaríngeo bem como uma perda para o dispositivo usado na dis-tribuição do agente. Essas perdas levam à variabilidade dos níveis do agen-te terapêutico e controle terapêutico fraco. Além disso, a deposição orofarín-gea de fármacos destinados à administração tópica para as vias aéreascondutoras (tais como corticosteróides) pode levar à absorção sistêmica comefeitos colaterais indesejáveis resultantes. Adicionalmente, a micronizaçãoconvencional (moagem por jato de ar) da substância de fármaco pura podereduzir o tamanho de partícula do fármaco para menos que cerca de 2 a 3micra. Assim, o material micronizado tipicamente usado nos pMDIs é ineren-temente inadequado para distribuição à região alveolar e não se espera quedeposite abaixo da região brônquica central do pulmão.
Distribuição de pós secos para o pulmão utilizando substânciade fármaco micronizada é também problemática. Na forma de pó seco, assubstâncias micronizadas tendem a terem forças atrativas eletrostáticas in-terpartículas substanciais que impedem os pós de fluírem suavemente e ge-ralmente os tornam difíceis de dispersarem. Assim, dois desafios chave paraa distribuição pulmonar de pós secos são a capacidade do dispositivo demedir precisamente a dose pretendida e a capacidade do dispositivo de dis-persar inteiramente as partículas micronizadas. Para muitos dispositivos eformulações, a extensão da dispersão é dependente da taxa de inspiraçãodo paciente, que por si só pode ser variável e pode levar a uma variabilidadeda dose distribuída.
A distribuição de fármacos para a mucosa nasal pode ser tam-bém conseguida com formulações aquosas, com base em propelente ou depó seco. Contudo, a absorção de fármacos fracamente solúveis em águapode ser problemática porque a depuração mucociliar que transporta partí-cuias depositadas da mucosa nasal para a garganta onde elas são engoli-das. A depuração completa ocorre geralmente dentro de cerca de 15 a 20minutos. Assim, fármacos fracamente solúveis em água que não se dissol-vem dentro da mesma extensão de tempo são indisponíveis tanto para ativi-dade local como sistêmica.
A agregação de composições de agente ativo nanoparticuladomediante aquecimento está diretamente relacionada à precipitação do esta-bilizador de superfície em temperaturas acima do ponto de névoa do estabi-lizador de superfície. Nesse ponto, as moléculas do estabilizador de superfí-cie ligadas provavelmente se dissociam das nanopartículas e se precipitam,deixando as nanopartículas desprotegidas. As nanopartículas desprotegidasentão se agregam em cachos de partículas. Foram sugeridos vários méto-dos da técnica anterior para impedir tais crescimento de cristal e agregaçãode partícula seguinte à termoesterilização, incluindo adicionar um modifica-dor de ponto de névoa ou modificador de crescimento de cristal à composi-ção de agente ativo nanoparticulado e purificar o estabilizador de superfície.Por exemplo, a Patente US 5.298.262 descreve o uso de um modificador deponto de névoa aniônico ou catiônico em composições de agente ativo na-noparticulado e a Patente US 5.346.702 descreve composições de agenteativo nanoparticulado tendo um estabilizador de superfície não iônico e ummodificador de ponto de névoa nãoiônico. O modificador de ponto de névoapermite a termoesterilização das composições de agente ativo nanoparticu-aldo com agregação de partículas resultante baixa. A Patente US 5.470.583descreve composições de agente ativo nanoparticulado tendo um estabiliza-dor de superfície não iônico e um fosfolipídio carregado como um modifica-dor de ponto de névoa.
A técnica anterior descreve também métodos para limitar o cres-cimento de cristal em uma composição de agente ativo nanoparticulado poradição de um modificador de crescimento de cristal (vide as Patentes US5.662.883 e US 5.665.331). Além disso, a Patente US 5.302.401 descrevecomposições de agente ativo nanoparticulado que têm polivinilpirrolidona(PVP) como um estabilizador de superfície e sacarose como crioprotetor(permitindo que as nanopartículas se estabilizem). As composições exibemagregação de partículas mínima seguinte à liofilização.
Um outro método para limitar a agregação de partículas ou cres-cimento de cristal de composição de agente ativo nanoparticulado durante aesterilização conhecida anteriormente a presente invenção era o uso de es-tabilizadores de superfície purificados. A Patente US 5.352.459 descrevecomposições de agente ativo nanoparticulado tendo um estabilizador de su-perfície purificado (tendo menos que 15% de impurezas) e um modificadorde ponto de névoa. A purificação dos estabilizadores de superfície pode sercara e consumir tempo, significando, assim, uma elevação dos custos deprodução das composições que requerem tais estabilizadores para a produ-ção de uma composição de agente ativo nanoparticulado estável.
2. Filtração Estéril
A filtração é um método eficaz para esterilizar soluções homo-gêneas quando o tamanho de poro do filtro de membrana é menor ou igual acerca de 0,2 mícron (200 nm) porque um filtro de 0,2 mícron é suficiente pa-ra remover essencialmente todas as bactérias. A filtração estéril não é nor-malmente usada para esterilizar suspensões convencionais de partículas defármacos de tamanho de mícron porque as partículas da substância de fár-maco são muito grandes para passarem através dos poros da membrana.Em princípio, filtração em 0,2 pm pode ser usada para esterilizar composi-ções de agente ativo nanoparticulado. Contudo, devido ao fato de as com-posições de agente ativo terem uma faixa de tamanho, muitas das partículasde uma composição de agente ativo nanoparticulado típico tendo um tama-nho de partícula médio de 200 nm podem ter um tamanho maior que 200nm. Tais partículas maiores tendem a entupir o filtro estéril. Assim, somentecomposições de agente ativo nanoparticulado tendo tamanhos médios departícula muito pequenos podem ser estéril-filtrados.
3. Método de Óxido de Etileno
O método de óxido de etileno tem sido um método de esteriliza-ção largamente usado para produtos de suspensão/dispersão onde o produ-to ou componentes são termo-instáveis. A maioria dos produtos corrente-mente no mercado utiliza essa técnica, por meio da qual componentes indi-viduais são esterilizados usando esse método e então processados ou mon-tados juntos de modo asséptico. Contudo, a técnica requer a eliminação deóxido de etileno residual do produto, que é consumidor de tempo e de difícilprocessamento com a possibilidade de óxido de etileno residual contaminaro produto de fármaco final.
4. Irradiação Gama
US 2004105778 A1 de Lee et al., para "Gamma Irradiation ofSolid Dose Nanoparticulate Active Agents", refere-se a métodos para esteri-lização terminal de formas sólidas de composições de agente ativo nanopar-ticulado por meio irradiação gama. O agente ativo nanoparticulado tem umtamanho de partícula médio eficaz de menos que cerca de 2 micra, antes deincorporação em uma forma sólida para esterilização. As composições este-rilizadas resultantes exibem re-dispersibilidade, homogeneidade e uniformi-dade excelentes. Também englobadas estão composições feitas por meio ométodo descrito e métodos para tratamento de animais e humanos usandotais composições.
WO 2004/105809 de Bosch et al., para "Sterilization of Disper-sions of Nanoparticulate Active Agentes with Gamma Radiation", refere-se amétodos para esterilização de dispersões de um ou mais agentes nanoparti-culados por meio irradiação gama e às composições farmacêuticas obtení-veis.
Assim há uma necessidade na técnica por composições de gli-cocorticosteróides exibindo eficácia farmacêutica aumentada. A presenteinvenção satisfaz essa necessidade.
SUMARIO DE INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada à descoberta inesperada deque glicocorticosteróides, em presença de um ou mais estabilizadores desuperfície não iônicos, podem ser prontamente termoesterilizados sem incor-rer em alterações substanciais do tamanho de partícula ou da pureza quími-ca, com a condição que o lipídio anfifílico seja adicionado à composição an-tes da etapa do processo de esterilização.
A presente invenção é direcionada a composições de fármacoque compreendem uma dispersão ou suspensão aquosa de glicocorticoste-róide termoesterilizada. Tais composições de fármacos são bem conhecidascomo eficazes no tratamento de manutenção de asma como uma terapiaprofilática para o controle dos sintomas nasais de rinite alérgica e não alérgi-ca sazonal e perene em pacientes adultos e pediátricos, e para o alívio dossinais e sintomas de conjuntivite alérgica sazonal. A dispersão é formuladacomo uma composição farmacêutica de partículas de glicocorticosteróidesuspensas em um veículo aquoso que compreende pelo menos um estabili-zador de superfície não iônico e pelo menos um lipídio anfifílico. As partícu-Ias de glicocorticosteróide têm um tamanho médio eficaz de menos que cer-ca de 2.000 nm. Assim, em uma modalidade da invenção, a composição en-globa uma composição estéril que compreende: (a) partículas de pelo menosum glicocorticosteróide, em que as partículas têm um tamanho médio departícula efetivo de menos que cerca de 2.000 nm; (b) pelo menos um esta-bilizador de superfície não iônico; e (c) pelo menos um lipídio anfifílico.
Em uma modalidade da invenção, a composição pode ser esteri-lizada por termoesterilização a úmido. Uma temperatura de esterilização e-xemplar é de cerca de 110°C a cerca de 135°C.
As composições da invenção compreendem suspensões aquo-sas de glicocorticosteróides (por exemplo, budesonida, propionato de flutica-sona, e dipropionato de beclometasona) e pelo menos um estabilizador desuperfície não inônico (por exemplo, polissorbato-80, tiloxapol, ou LutrolF127 NF) e um lipídio anfifílico (por exemplo, fosfatídeos de Iecitina da sojaou do ovo, que além da fosfatidilcolina constituinte primário devem contertambém fosfatídeos negativamente carregados, tais como fosfatidilinositol,fosfatidilserina, ácido fosfatídico, fosfatidilglicerol, e os lisofosfatídeos cor-respondentes). Lipídios anfifílicos preferidos são aqueles fosfatídeos queestão preferencialmente enriquecidos em fosfolipídios carregados negativa-mente tais como fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidili-nositol, e os lisofosfatídeos correspondentes. Contudo, lipídios anfifílicos en-riquecidos em fosfolipídios positivamente carregados são também úteis nainvenção reivindicada. As composições podem incluir, opcionalmente, um oumais excipientes (por exemplo, agentes de tamponamento, agentes de ajus-te de isotonicidade, agentes quelantes, e antioxidantes) adequados para apreparação de formulações farmacêuticas estéreis para administração pa-renteral, inalação, ou tópica.
Exemplos de glicocorticosteróides incluem, mas sem limitação,budesonida, triancinolona acetonida, trancinolona, mometasona, furoato demometasona, flunisolida, propionato de fluticasona, fluticasona, dipropionatode beclometasona, dexametasona, triamincinolona, beclometasona, fluocino-lona, fluocinonida, hemi-hidrato de flunisolida, furoato de mometasona hidra-tado, clobetasol, e combinações destes.
Em uma modalidade da invenção, a pureza química do glicocor-ticosteróide pode ser maior que cerca de 99%. Em uma outra modalidade, apureza química do glicocorticosteróide pode ser maior que cerca de 99%.
Quantidades exemplares do glicocorticosteróide que podem es-tar presentes na invenção incluem, mas sem limitação, em forma concentra-da ou mediante diluição em um veículo farmaceuticamente aceitável, de cer-ca de 0,01 % a cerca de 20% em peso.
Exemplos de estabilizadores de superfície não tônicos incluem,mas sem limitação, ésteres desorbitol, sorbitano ésteres de polioxietileno,poloxâmeros, polissorbatos, spans, ésteres de oleato de sorbitano, ésteresde palmitato de sorbitano, ésteres de estearato de sorbitano, sorbitano mo-nolaurato de polioxietileno, sorbitano monooleato de polioxietileno, monoole-ato de glicerol, monolaurato de glicerila, tensoativos contendo cadeias depoli(óxido de etileno), polissorbato 80, polissorbato 60, poloxâmero 407, Plu-ronic® F68, Plucronic® F108, Pluronic® F127, hidroxipropil metilcelulose, hi-droxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros aleatórios de vinil pirroli-dona e acetato de vinila, dextrano, colesterol, éteres alquílicos de polioxieti-leno, éteres de macrogol, cetomacrogol 1000, derivados de óleo de mamonacom polioxietileno, polietileno glicóis, Carbowax 3550®, Carbowax 934®, es-tearatos de polioxietileno, metilcelulose, hidroxietilcelulose, celulose não cris-talina, poli(álcool vinílico), tiloxapol, poloxâmeros, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), Ci8H37Ch2C(O)N(Ch3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2; decanoil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glicopiranosídeo; n-decil β-D-maltopiranosídeo;n-dodecil β-D-glicopiranosídeo; n-dodecil β-D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-β-D-glicopiranosídeo; n-heptil β-D-tioglicosídeo; n-hexil β-D-glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil β-D-glicopiranosídeo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil^-D-glicopiranosídeo;octil β-D-tioglicopiranosídeo; PEG-fosfolipídio, PEG-colesterol, derivado dePEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, e misturas destes.
Em uma modalidade da invenção, a concentração do estabiliza-dor de superfície não iônico presente nas composições pode ser de cerca de0,01% a cerca de 90%, de cerca de 0,1% a cerca de 50%, ou de cerca de1% a cerca de 10%, em peso, com base no peso seco total combinado de oglicocorticosteróide e o estabilizador de superfície.
Em uma outra modalidade da invenção, o estabilizador de super-fície não iônico pode ser poloxâmero 407, polissorbato 407, polissorbato 60,tiloxapol, ou copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno.Por exemplo, o estabilizador de superfície não iônico pode ser Pluronic®F68, Pluronic® F108, ou Pluronic® F127.
Em uma modalidade da invenção, o lipídio anfifílico pode ser umfosfolipídio que compreende pelo menos um fosfolipídio negativamente car-regado. Exemplos de tais fosfolipídios incluem, mas sem limitação, fosfatí-deos aniônicos, Iecitina NF, Iecitina NF sintética, fosfolipídios sintéticos, Ieci-tina hidrogenada parcialmente purificada, Iecitina hidrogenada, Iecitina parei-almente purificada, fosfatídeos de Iecitina de soja compreendendo fosfatí-deos aniônicos, fosfatídeos de Iecitina do ovo compreendendo fosfatídeosaniônicos, Iecitinas de soja hidrogenadas compreendendo fosfatídeos aniô-nicos, Iecitinas do ovo hidrogenadas compreendendo fosfatídeos aniônicos,lecitinas compreendendo fosfatídeos aniônicos, fosfatidil glicerol sintético,ácido fosfatídico sintético, fosfatidil inositol sintético, fosfatidil serina sintética,fosfatidil inositol, fosfatidil serina, ácido fosfatídico, fosfatidil glicerol, Iisofos-fatidil inositol, Iisofosfatidil serina, ácido lisofosfatídico, Iisofosfatidil glicerol,diestearil fosfatidil glicerol, diesteraril fosfatidil inositol, distearil fosfatidil seri-na, ácido diestearil fosfatídico, diestearil Iisofosfatidil glicerol, diestearil Iiso-fosfatidil inositol, diestearil Iisofosfatidii serina, ácido diestearil lisofosfatídico,dipalmitil fosfatidil inositol, dipalmitil fosfatidil serina, ácido dipalmitil fosfatídi-co, dipalmitil fosfatidil glicerol, dipalmitil Iisofosfatidil inositol, dipalmitil Iisofos-fatidil serina, ácido dipalmitil lisofosfatídico, dipalmitil Iisofosfatidil glicerol, e misturas destes. Em uma modalidade, o fosfolipídio é lecitina, a Iecitina écompreendida substancialmente de fosfatidilcolina hidrogenada, e a compo-sição remanescente é composta principalmente de fosfatídeos aniônicoshidrogenados.
Em uma modalidade, a composição da invenção compreendeainda sal de sódio de ácido etilenodiaminatetraacético, sal de cálcio de ácidoetilenodiamina tetraacético, ou uma combinação destes. Por exemplo, aquantidade de sal de sódio e/ou de sal de cálcio de ácido etilenodiaminate-traacético presente nas composições da invenção podem ser de cerca de0,0001% a cerca de 5%, de cerca 0,001% a cerca de 1%, ou de cerca de0,01% a cerca de 0,1%.
As composições da invenção podem compreender ainda um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, as composiçõesda invenção podem ser formuladas: (a) para administração por inalação, in-jetável, ótica, oral, retal, pulmonar, oftálmica, colônica, parenteral, intracis-ternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal, ou tópica; (b) em umpó, pó liofilizado, pó seco por atomização, pó granulado por atomização,pastilha sólida, cápsula, comprimido, pílula, grânulo, dispersão líquida, gel,aerossol, ungüènto, ou creme; (c) em uma forma de dosagem selecionadado grupo que consiste em formulação de liberação controlada, formulaçãode fusão rápida de dose sólida, formulações de fusão rápida, formulaçõesliofilizadas, formulações de liberação retardada, formulações de liberaçãoprolongada, formulações de liberação pulsátil, e formulações de liberaçãoimediata e liberação controlada mistas; ou (d) qualquer combinação destas.Em uma modalidade da invenção, as composições são formuladas em umspray nasal. Em uma modalidade, as composições são formuladas em umaaerossol pulmonar.
As composições de acordo com a invenção podem ser formula-das em formulações para inalação, nasais e oculares, onde a formulaçãoestéril é preferida ou exigida por agências reguladoras. Uma formulação pa-ra inalação está na forma de uma dispersão ou suspensão estéril, em queuma composição de acordo com a invenção é um líquido para distribuiçãode gotículas aquosas compreendendo um glicocorticosteróide por meio umnebulizador para o sistema pulmonar (por exemplo, sistema bronquial e pul-mões). É também contemplado que para inalação, a dispersão ou suspen-são estéril de uma composição de acordo com a invenção pode ser utilizadaem combinação com outros líquidos ou excipientes e opcionalmente um pro-pelente para distribuição por meio um inalador de dose medida (MDI) para osistema pulmonar. É ainda contemplado que para inalação, a dispersão oususpensão estéril de uma composição de acordo com a invenção pode serutilizada com outros líquidos ou excipientes e convertida em um pó seco so-zinho para distribuição por meio um inalador de pó seco (DPI) para o siste-ma pulmonar (vide, por exemplo, US 20020102294 A1 de Bosch et al., para"Aerossóis Comprising Nanoparticle Drugs"). Formulações nasais estéreispodem estar na forma de uma solução de uma composição de acordo com ainvenção em uma fase líquida apropriada com excipientes e estabilizadoresadicionais conforme requeridos. Formulações oculares podem estar na for-ma de uma solução de uma composição de acordo com a invenção em umafase líquida apropriada com excipientes e estabilizadores adicionais confor-me requeridos.Ainda um outro aspecto da invenção é direcionado a uma com-posição nanoparticulada de glicocorticosteróide que compreende uma sus-pensão aquosa para inalação e/ou spray nasal. A composição nanoparticu-lada farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz deuma composição de glicocorticosteróide nanoparticulado (por exemplo, bu-desonida, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona) junta-mente com um ou mais estabilizadores de superfície e um lipídio anfifílico.
Em uma modalidade da invenção, as composições da invençãosão formuladas em um aerossol aquoso e compreendem cerca de 0,015mg/mL até cerca de 600 mg/mL do glicocorticosteróide. Em uma outra mo-dalidade, as composições são formuladas em um aerossol aquoso e a con-centração de glicocorticosteróide é de cerca de 10 mg/mL ou mais, cerca de100 mg/mL ou mais, cerca de 200 mg/mL ou mais, cerca de 400 mg/mL oumais, ou cerca de 600 mg/mL.
A invenção engloba também as composições da invenção for-muladas em um aerossol aquoso, em que as gotículas do aerossol têm umdiâmetro aerodinâmico mediano mássico selecionado do grupo que consisteem menos que ou igual a cerca de 100 micra; de cerca de 0,1 a cerca de 10micra; de cerca de 2 a cerca de 6 micra; menos que cerca de 2 micra; decerca de 5 a cerca de 100 micra; e de cerca de 30 a cerca de 60 micra.
A invenção engloba ainda as composições da invenção formula-das em um aerossol e ainda compreendendo um ou mais de solventes e/oupropelentes dissolvidos em uma solução não aquosa para co-administraçãoa partir de um inalador de multidose.
Em uma outra modalidade da invenção, as composições da in-venção compreendem adicionalmente pelo menos um agente ativo não-glicocorticosteróide. Tal agente ativo não-glicocorticosteróide pode ser umagente ativo útil no tratamento de asma, conjuntivite alérgica, rinite alérgicasazonal, ou outra condição inflamatória ou alérgica para a qual glicocorticos-teróides são convencionalmente usados. Exemplos de tais aigentes ativosnão-glicocorticosteróide incluem, mas sem limitação beta-agonistas de longaação, modificadores de leucotrieno, teofilina, nedocromila, cromolina, beta-agonistas de curta ação, brometo de ipratrópio, prednisona, prednisolona,metilprednisolona, salmeterol, formoterol, monoleucasto, zafirlucasto, zileu-tona, albuterol, levalbuterol, bitolterol, pirbuterol, e terbutalina.
Em ainda uma outra modalidade, as composições da invençãopodem ser formuladas em um aerossol aquoso, em que: (a) essencialmentecada gotícula do aerossol aquoso compreende pelo menos uma partícula deglicocorticosteróide nanoparticulado; (b) as gotículas do aerossol têm umdiâmetro aerodinâmico mediano mássico (MMAD) menor ou igual a cerca de100 mcira; (c) o glicocorticosteróide é selecionado do grupo que consiste emfluticasona, budesonida, triancinolona acetonida, triancinolona, mometasona,furoato de mometasona, propionato de fluticasona, dipropionato de beclome-tasona, dexametasona, triamincinolona, beclometasona, fluocinolona, fluoci-nonida, hemi-hidrato de flunisolida, flunisolida, monoidrato de furoato demometasona, clobetasol, e combinações destes; (d) o glicocorticosteróideestá presente em uma concentração de cerca de 0,015 mg/mL até cerca de600 mg/mL; (e) o estabilizador não iônico é um éster de ácido graxo de poli-oxietileno sorbitano; e (f) o lipídio anfifílico é um fosfolipídio.
Ainda um outro aspecto da presente invenção é direcionado aum método para o tratamento de um mamífero sofrendo de uma condiçãopara a qual o glicocorticosteróide (por exemplo, budesonida, proprionato defluticasona, dipropionato de beclometasona) é indicado, compreendendoadministrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de umacomposição de glicocorticosteróide nanoparticulado da presente invenção.
Essa invenção descreve ainda um método para fabricação deuma composição de glicocorticosteróide nanoparticulado de acordo com ainvenção. Tal método compreende contatar um glicocorticosteróide e pelomenos um estabilizador de superfície não iônico por um tempo e sob condi-ções suficientes para proporcionar uma composição de glicocorticosteróideparticulado. Um ou mais estabilizadores de superfície podem ser contatadoscom um glicocorticosteróide antes, durante ou depois da redução de tama-nho do glicocorticosteróide. Antes da esterilização, pelo menos um lipídioanfifílico é adicionado à composição. A composição é então esterilizada. Olipídio anfifílico pode ser adicionado antes, durante ou depois da redução detamanho do glicocorticosteróide. Além disso, a dispersão pode ser formuladaem um pó seco antes da esterilização.
Por exemplo, em uma modalidade da invenção, é englobado ummétodo para fabricar uma composição estéril que compreende: (a) partículasde pelo menos um glicocorticosteróide, em que as partículas têm um tama-nho médio de partícula efetivo de menos que cerca de 2.000 nm; (b) pelomenos um estabilizador de superfície não iônico; e (c) pelo menos um lipídioanfifílico, em que o método compreende: (i) contatar partículas de um glico-corticosteróide com pelo menos um estabilizador de superfície não iônico porum tempo e sob condições para reduzir o tamanho médio de partícula efeti-vo das partículas para menos que cerca de 2.000 nm; (ii) adicionar pelo me-nos um lipídio anfifílico à composição de glicocorticosteróide, ou antes, oudurante ou depois da redução de tamanho de partícula: e (iii) aquecer comvapor de água a composição para uma temperatura de cerca de 115°C paracerca de 135°C.
A presente invenção é também direcionada a métodos para otratamento usando as composições de glicocorticosteróide nanoparticuladoesterilizadas da invenção. Em uma modalidade, a invenção engloba um mé-todo para tratar um paciente em necessidade, que compreende administrarao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãoestéril que compreende: (a) partículas de pelo menos um glicocorticosterói-de, em que as partículas têm um tamanho médio de partícula efetivo de me-nos que cerca de 2.000 nm; (b) pelo menos um estabilizador de superfícienão iônico; e (c) pelo menos um lipídio anfifílico.
Tal tratamento pode ser para uma doença inflamatória. Em umaoutra modalidade, o tratamento pode ser para asma, fibrose cística, doençapulmonar obstrutiva crônica, enfisema, síndrome da angústia respiratório,bronquite crônica, doença respiratória associada à síndrome de imunodefici-ência adquirida, e condições inflamatórias do olho, condições inflamatóriasda pele, condições inflamatórias do ouvido, condições alérgicas do olho,condições alérgicas da pele, e conjuntivite alérgica, e rinite alérgica sazonal.Em ainda uma outra modalidade, o tempo de distribuição ao pa-ciente para administração por aerossol da composição da invenção pode serde cerca de 15 segundos até cerca de 15 minutos.
Tanto a descrição geral acima como a seguinte descrição deta-lhada são exemplares e explanatórias e têm o objetivo de proporcionar maisexplanação da invenção conforme reivindicada. Outros objetivos, vantagens,e características novas tornar-se-ão aparentes para aqueles versados natécnica da seguinte descrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO DETALAHDA DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada à surpreendente e inespera-da descoberta que composições de glicocorticosteróide nanoparticulado,compreendendo pelo menos um estabilizador de superfície não iônico, podeser termoesterilizado a úmido, com sucesso, quando a composição a seresterilizada compreende adicionalmente pelo menos um lipídio anfifílico. Aspartículas de glicocorticosteróide têm um tamanho médio de partícula efetivode menos que cerca de 2.000 nm. Como mostrado nos exemplos abaixo, ainvenção é surpreendentemente aplicável a glicocorticosteróides tendo es-truturas químicas diferentes (por exemplo, budesonida, dipropionato de be-clometasona e propionato de fluticasona são exemplificados), estabilizado-res de superfície não iônica tendo estruturas diferentes e ambos os pesosmoleculares baixo e altos (polissorbato-80, tiloxapol, e Lutrol F127 NF foramexemplificados), e lipídios anfifílicos tendo estruturas diferentes (Lecitina NF,lecitina hidrogenada parcialmente purificada (LIPOID S75-3), lecitina parci-almente purificada (LIPOID S45), diestearil fosfatidil glicerol (LIPOID PG18:0/18:0), e ácido dipalmitil fosfatídico (LIPOID PA 16:0/16:0) foram exem-plificados). Os vários fármacos, estabilizadores de superfície não tônicos, elipídios anfifílicos mostraram, todos eles, que produzem, com sucesso, com-posições de glicocorticosteróide nanoparticulado que podem ser termoesteri-lizadas a úmido sem produzir crescimento de partícula de glicocorticosterói-de significante.
As dispersões esterilizadas de glicocorticosteróide nanoparticu-lado podem ser então formuladas em qualquer forma de dosagem adequa-da, tal como forma de dosagem sólida, semi-sólida ou líquida, incluindo for-mas de dosagem para administração oral, pulmonar, nasal, parenteral, retal,local, bucal, ou tópica. A invenção é particularmente útil para formas de do-sagens aquosas que podem ser suscetíveis de contaminação, tais comoformas de dosagens injetáveis, aerossol ou oculares, ou formas de dosa-gens líquidas para administração ótica. A dispersão esterilizada pode serformulada em um pó seco, tal como pó liofilizado, pó seco para atomização,ou pó granulado para atomização de uma dispersão de agente ativo nano-particulado. A forma de dosagem pode ser também uma formulação de Iibe-ração controlada, formulação de fusão rápida de dose sólida, formulação deaerossol, formulação liofilizada, comprimido, pastilha sólida, cápsula, pó,formulação ocular, formulação para administração ótica, ou um líquido parainjeção.
O processo de termoesterilização destrói substancialmente todaa contaminação microbiana ou viral na dispersão, tais como micróbios, mi-coplasma, levedura, vírus e bolor. A contaminação microbiana que é paraser destruída é geralmente aquela contaminação por bactéria, micoplasma,levedura e bolor. A etapa de termoesterilização a úmido: (1) resulta em umaumento mínimo, se alguma, do tamanho de partícula de glicocorticosteróidedurante armazenagem, (2) mantém a integridade química do glicocorticoste-róide nanoparticulado, e (3) mostra geralmente concentrações de impurezageralmente aceitáveis para a composição de glicocorticosteróide seguinte àtermoesterilização. O processo de termoesterilização a úmido não degradasignificantemente o glicocorticosteróide ou reduz a eficácia do glicocorticos-teróide. A presente invenção permite que os produtos satisfaçam a exigênciade cGMP para produtos estéreis sem prejudicar o agente ativo.
Surpreendentemente, seguinte à esterilização, a dispersão deum ou mais glicocorticosteróides nanoparticulados exibe estabilidade globalinesperada, mantém as propriedades físicas e químicas pré-esterilizadas,enquanto satisfaz as exigências cGMP para esterilidade. É particularmenteinesperado que a termoesterilização a úmido da dispersão de um ou maisglicocorticosteróides nanoparticulados não altere significativamente o tama-nho de partícula de um ou mais glicocorticosteróides. Isso é significante por-que se o produto esterilizado formar agregados ou cristais grandes, a dis-persão poderá perder os benefícios alcançados por ser formulada em umacomposição de glicocorticosteróide nanoparticulado.
As composições estéreis da invenção, tanto o pó aquosõ comoseco, são particularmente úteis no tratamento de doenças respiratórias rela-cionadas tais como asma, enfisema, síndrome da angústia respiratório,bronquite crônica, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica, doen-ça respiratória associada à síndrome da imunodeficiência adquirida, e condi-ções inflamatórias e alérgicas da derme (pele) (por exemplo, psoríase), olhoe ouvido. As formulações e método resultam na cobertura de área de super-fície aperfeiçoada do sítio de aplicação (por exemplo, pulmão, nasal, olho,ouvido, etc.) pela composição administrada de acordo com a invenção.
Formas de dosagens estéreis são particularmente desejáveispara pacientes em risco de infecção, tais como pacientes neonatais, pediá-tricos, idosos, e imunocomprometidos, bem como para formas de dosagensa serem administradas às áreas em risco de infecção (por exemplo, o olho, oouvido, a boca, pulmões, cavidade nasal). Essa necessidade por formas dedosagens estéreis é também demonstrada pela recente emissão, por USFood and Drug Administration, de diretrizes exigindo que os produtos inala-dos sejam estéreis. A exigência de esterilidade pode ser problemática paraformulações de fármacos nanoparticulados, na medida em que a termoeste-rilização pode resultar em solubilização e subseqüente recristalização daspartículas de fármacos componentes. Além disso, fármacos que se tornamsolúveis nos meios aquosos podem ser também instáveis à degradaçãoquímica. Esse processo resulta em um aumento da distribuição de tamanhodas partículas de fármaco. Além disso, algumas formulações nanoparticula-das exibem também agregação de partículas seguinte à exposição a tempe-raturas elevadas para termoesterilização.
O crescimento de cristal e a agregação de partículas em prepa-rações nanoparticuladas são altamente indesejáveis por várias razões. Apresença de cristais grandes na composição nanoparticulada pode provocarefeitos colaterais indesejáveis, especialmente quando a preparação está emuma formulação injetável. Isso é também verdadeiro para agregação de par-tículas. Partículas maiores formadas por agregação de partículas e recristali-zação podem interferir no fluxo sangüíneo, causando embolia pulmonar emorte.
Além disso, a presença de cristais grandes, e, portanto, tama-nhos de partículas variáveis, e/ou agregação de partículas podem alterar operfil farmacocinético do fármaco administrado. Para formulações orais, apresença de cristais grandes ou agregados cria um perfil de biodisponibilida-de variável porque as partículas menores se dissolvem mais rápido que osagregados maiores ou as partículas de cristal maiores. Um taxa mais rápidade dissolução é associada à biodisponibilidade maior e uma taxa menor dedissolução é associada a uma biodisponibilidade menor. Isso se deve ao fatoque a biodisponibilidade é proporcional à área de superfície de um fármacoadministrado e, portanto, a biodisponibilidade aumenta com redução do ta-manho de partícula do agente disperso (vide a Patente US 5.662.833). Comuma composição tendo tamanhos de partícula amplamente variáveis, a bio-disponibilidade se torna altamente variável e inconsistente e determinaçõesde dosagem se tornam difíceis. Além disso, devido ao fato de o crescimentode cristal e a agregação de partícula serem incontroláveis e imprevisíveis, aqualidade das composições nanoparticuladas é inconsistente. Para formula-ções particuladas injetadas por meio intravenosa, a presença de cristaisgrandes ou agregados pode induzir a uma resposta do sistema imune, quefaz com que as partículas maiores sejam transportadas por células macrófa-gos para o fígado ou baço e metabolizadas, além dos efeitos embolíticosdescritos acima.
Agregação das composições de nanopartícula mediante aque-cimento está diretamente relacionada à precipitação do estabilizador de su-perfície em temperaturas acima do ponto de névoa do estabilizador de su-perfície. Nesse ponto, as moléculas de estabilizador de superfície ligadassão provavelmente dissociadas das nanopartículas e precipitam, deixandoas nanopartículas desprotegidas. As nanopartículas desprotegidas então seagregam em cachos de partículas. Foi inesperadamente verificado que gli-cocorticosteróides, em combinação com pelo menos um estabilizador desuperfície não iônico e pelo menos um lipídio anfifílico, podem ser termoes-terilizados com sucesso, produzindo composições estéreis tendo um tama-nho de partícula médio efetivo de menos que cerca de 2.000 nm, com de-gradação mínima ou nenhuma do glicocorticosteróide. Tal crescimento detamanho de partícula resulta em perda dos benefícios farmacêuticos porformulação do agente ativo em uma forma de dosagem nanoparticulada, talcomo início de atividade mais rápida (particularmente crítica para o trata-mento de asma e condições alérgicas), toxicidade reduzida, e uma dosagemmais baixa de agente ativo.
A. Definições
A presente invenção aqui é descrita usando várias definições,como estabelecidas abaixo e por todo o relatório descritivo.
Por 1 "um tamanho de partícula médio eficaz", como usado aqui,deve ser entendido que pelo menos 50% (isto é, "D50"), das partículas deglicocorticosteróide têm um tamanho de partícula de menos que a médiaefetiva (por exemplo, menos que cerca de 2.000 nm, 1.900 nm, 1.800 nm,etc.), por peso, volume, número, ou por quaisquer outras técnicas de medi-ção adequadas, quando medido, por exemplo, por fracionamento de fluxo decampo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fótons, dispersãode luz, centrifugação em disco, e outras técnicas conhecidas daqueles ver-sados na técnica.
Como usado aqui, "cerca de" será entendido por pessoas deconhecimento ordinário na técnica e variará em alguma extensão no contex-to no qual ele é usado. Se existem usos do termo que não estão claros parapessoas com conhecimento ordinário da técnica dado o contexto no qual eleé usado, "cerca de" significará até mais ou menos 10% do termo particular.
Como usado aqui com referência a uma partícula de glicocorti-costeróide estável tem a conotação, mas sem limitação, de um ou mais dosseguintes parâmetros: (1) as partículas de glicocorticosteróide não floculamou se aglomeram apreciavelmente devido às forças atrativas interpartículasou de outro modo aumentam significativamente de tamanho de partículacom o tempo; (2) que as partículas de glicocorticosteróide não se solubilizamapreciavelmente nem durante a adição de estabilizador ou lipídio anfifílico,nem durante ao subseqüente termo-tratamento a úmido; (3) que a estruturafísica das partículas de glicocorticosteróide não seja alterada com tempo, talcomo por conversão de uma fase amorfa a uma fase cristalina; (4) que aspartículas de glicocorticosteróide não sejam quimicamente estáveis; e/ou (5)onde o glicocorticosteróide não tenha sido submetido a uma etapa de aque-cimento em ou acima do ponto de fusão do glicocorticosteróide na prepara-ção das nanopartículas da presente invenção.
O termo "agente ativo convencional" ou "não narioparticulado"deverá significar um agente ativo que é solubilizado ou que tem um tamanhomédio de partícula efetivo de mais que cerca de 2.000 nm. Agentes ativosnanoparticulados conforme definidos aqui têm um tamanho de partícula mé-dio de partícula eficaz de menos que cerca de 2.000 nm.
A frase "fármacos fracamente solúveis em água", conforme usa-da aqui, refere-se àqueles fármacos que têm uma solubilidade em água demenos que cerca de 30 mg/mL, preferivelmente menos que cerca de 20mg/mL, preferivelmente menos que cerca de 10 mg/mL, ou preferivelmentemenos que cerca de 1 mg/mL.
Como usada aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz"deverá significar que a dosagem de fármaco que proporciona a reposta far-macológica específica para a qual o fármaco é administrado em um númerosignificante de pacientes em necessidade de tal tratamento. É enfatizadoque uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco que é adminis-trada a um paciente particular em um caso particular não será sempre eficazno tratamento das condições/doenças descritas aqui, embora tal dosagemseja considerada como sendo uma quantidade terapeuticamente eficaz poraqueles versados na técnica.
B. Composições
Qualquer glicocorticosteróide fracamente solúvel em água quenão é quimicamente estável ao termo-tratamento a úmido de acordo com oprocesso proposto pode ser usado nas composições de acordo com a in-venção. Glicocorticosteróides mostraram que têm uma ampla faixa de ativi-dades inibidoras contra tipos de células múltiplas (por exemplo, mastocélu-Ias1 eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, e linfócitos) e mediadores (por e-xemplo, histamina, eicosanóides, Ieucotrienos e citocinas) envolvidos eminflamação mediada por alergia e não alergia/irritante. Os corticóides afetama resposta retardada (6 horas) a um desafio de alergênico mais que a res-posta imediata associada à histamina (20 minutos).
Glicocorticosteróides exemplares incluem, mas sem limitação,budesonida, triancilona, triancilona acetonida, mometasona, furoato de mo-metasona, flunisolida, fluticasona, propionado de fluticasona, beclometaso-na, dipropionato de beclometasona, dexametasona, fluocinolona, fluocinoni-da, flunisolida, hemi-hidrato de flunisolida, fuorato de mometasona monoidra-tado, clobetasol, e combinações destes. Glicocorticosteróides preferidos sãobudesonida, fluticasona, triancinolona, mometasona, beclometasona, e com-binações destes. A quantidade do glicocorticosteróide, em forma concentra-da ou mediante diluição em um veículo farmaceuticamente aceitável, variatipicamente de cerca de 0,01% a cerca de 20%, em peso, embora outrasconcentrações de glicocorticosteróide sejam contempladas nesta invenção.
Em uma modalidade da invenção, o glicocorticosteróide temuma pureza química maior que cerca de 99%. Em uma outra modalidade dainvenção, o glicocorticosteróide tem uma pureza química maior que 99%.Em uma outra modalidade da invenção, o glicocorticosteróide tem uma pu-reza química de mais que 99,5%.
As formulações de glicocorticosteróide esterilizadas da presenteinvenção compreendem ainda pelo menos um estabilizador de superfícienão iônico de peso molecular baixo ou alto, não reticulado. Estabilizadoresde superfície não iônicos úteis aqui aderem fisicamente sobre a superfície doglicocorticosteróide nanoparticulado, mas não reagem quimicamente com aspartículas de glicocorticosteróide ou com ele mesmo. Moléculas individuaisdo estabilizador de superfície são preferivelmente essencialmente isentas dereticulações. Como usado aqui, um estabilizador de superfície "não iônico" éum estabilizador no qual o grupo polar do composto não é carregado eletri-camente. Geralmente, o estabilizador de superfície tem uma cauda de hidro-carboneto e uma cabeça polar cujos átomos de oxigênio atraem moléculasde água e tornam a cabeça solúvel em água, mas não contém carga iônica.
Estabilizadores de superfície não iónicos exemplares incluem,mas sem limitação, ésteres de sorbitol, sorbitano ésteres de polioxietileno,isto é, polissorbato 80, polisorbato 60; poloxâmeros (por exemplo, poloxâme-ro 407 e Pluronic® F68, F108 e F127, que são copolímeros em bloco de oxi-do de etileno e oxido de propileno), Polissorbatos, spans, e outros ésteres desorbitol, ésteres de oleato de sorbitano, ésteres de palmitato de sorbitano,ésteres de estearato de sorbitano, sorbitano monolaurato de polioxietileno,sorbitano monooleato de polioxietileno, monooleato de glicerol e monolaura-to de glicerila, bem como outros tensoativos que são de natureza poliméricaou copolimérica, tais como aqueles contendo cadeias de poli(óxido de etile-no) e misturas destes, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, poli-vinilpirrolidona (PVP), copolímeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato devinila, dextrano, colesterol, éteres alquílicos de polioxietileno (por exemplo,éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de ma-mona com polioxietileno, polietileno glicóis (por exemplo, Carbowax 3550® eCarbowax 934® (UnionCarbide)), estearatos de polioxietileno, metilcelulose,hidroxietilcelulose, celulose não cristalina, poli(álcool vinílico) (PVA), políme-ro com 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído(também conhecido como tiloxapol, superiona, e triton), poloxâmeros (porexemplo, Pluronics F68® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxidode etileno e óxido de propileno), p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também co-nhecido como Olin-IOG® (Olin Chemicals, Stamford, CT); e SA90HC0, queé C18H37Ch2C(O)N(Ch3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); de-canoil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glicopiranosídeo; n-decil β-D-maltopiranosídeo; n-dodecil β-D-glicopiranosídeo; n-dodecil β-D-maltosídeo;heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil^-D-glicopiranosídeo; n-heptil β-D-tioglicosídeo; n-hexil β-D-glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil β-D-glicopiranosídeo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-β-Ο-glicopiranosídeo; octil β-D-tioglicopiranosídeo; PEG-fosfolipídio, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, esimilares. Estabilizadores de superfície não iônicos úteis incluem sorbitanoésteres de polioxiletilneo e, em particular, polissorbato 80, comercialmentedisponível como Tween 80.
O lipídio anfifílico que é incorporado às formulações de glicocor-ticosteróide esterilizadas da presente invenção pode ser selecionado de umou de uma variedade de fosfolipídios, com a condição que a composiçãocontenha alguns fosfolipídios negativamente carregados. Fosfolipídios e-xemplares incluem, mas sem limitação graus de Iecitina NF ou fosfolipídiossintéticos incluindo Iecitina NF, Iecitina purificada (LIPOID S45), Iecitina hi-drogenada (LIPOID S75-3), fosfatídeos de Iecitina da soja ou do ovo conten-do misturas de fosfatídeos aniônicos tais como fosfatidilinositol, fosfatidilseri-na, ácido fosfatídico, fosfatidilglicerol, os lisofosfatídeos correspondentes,fosfatidil glicerol sintético (LIPOID PG 18:0/18:0), ácido fosfatídico e misturasdestes. Fosfolipídios adicionais que podem ser utilizados na invenção inclu-em fosfatídeos aniônicos, Iecitina NF, Iecitina NF sintética, fosfolipídios sinté-ticos, Iecitina hidrogenada parcialmente purificada, Iecitina parcialmente puri-ficada, fosfatídeos de Iecitina da soja compreendendo fosfatídeos aniônicos,fosfatídeos de Iecitina do ovo compreendendo fosfatídeos aniônicos, Ieciti-nas da soja hidrogenadas compreendendo fosfatídeos aniônicos, Iecitinas doovo hidrogenadas compreendendo fosfatídeos aniônicos, Iecitinas compre-endendo fosfatídeos aniônicos, fosfatidil glicerol sintético, ácido fosfatídicosintético, fosfatidil inositol sintético, fosfatidil serina sintética, fosfatidil inosi-tol, fosfatidil serina, ácido fosfatídico, fosfatidil glicerol, Iisofosfatidil inositol,Iisofosfatidil serina, ácido lisofosfatídico, Iisofosfatidil glicerol, diestearil fosfa-tidil glicerol, diesteraril fosfatidil inositol, distearil fosfatidil serina, ácido dies-tearil fosfatídico, diestearil Iisofosfatidil glicerol, diestearil Iisofosfatidil inositol,diestearil Iisofosfatidil serina, ácido diestearil lisofosfatídico, dipalmitil fosfati-dil inositol, dipalmitil fosfatidil serina, ácido dipalmitil fosfatídico, dipalmitil fos-fatidil glicerol, dipalmitil Iisofosfatidil inositol, dipalmitil Iisofosfatidil serina,ácido dipalmitil lisofosfatídico, dipalmitil Iisofosfatidil glicerol, e misturas des-tes.
Em uma modalidade, o lipídeo anfifílico é lecitina, e a Iecitina compre-ende menos que 90% de fosfatidilcolina. Em uma outra modalidade da in-venção, o lipídio anfifílico é lecitina, e a lecitina é compreendida substanci-almente de fosfatidilcolina hidrogenada e a composição remanescente écomposta principalmente de fosfatídeos aniônicos hidrogenados.
As formulações de glicocorticosteróide esterilizadas da presente in-venção podem compreender adicionalmente um agente quelante, tal comoácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) ou ácido etileno glicol-bis(beta-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), que é adicionado à formulaçãoimediatamente antes da etapa de esterilização. Preferivelmente, a quantida-de de EDTA ou EGTA adicionada à formulação é dependente da quantidadede lipídio anfifílico adicionada como estabilizador de superfície. Quanto mai-or a quantidade de lipídeo anfifílico, maior a quantidade de EDTA ou EGTA éadicionada ou inversamente, vice-versa - quanto menos lipídio anfifílico adi-cionado, menos EDTA ou EGTA adicionado. Assim, em uma modalidade dainvenção, a composição pode compreender um sal de sódio ou sal de cálciode EDTA ou de EGTA, ou uma combinação destes. Em uma outra modali-dade da invenção, a quantidade de sal de sódio e/ou de cálcio de EDTA oude EGTA pode variar de cerca de 0,0001% a cerca de 5%, de cerca de0,001% a cerca de 1%, e de cerca de 0,01% a cerca de 0,1%.
As composições da invenção podem ser formuladas em qual-quer forma de dosagem adequada. Por exemplo, as composições da inven-ção podem ser formuladas para administração injetável, ótica, oral, retal,pulmonar, oftálmica, colônica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intrape-ritoneal, local, bucal, nasal ou tópica; as composições da invenção podemser formuladas em um pó, pó liofilizado, pó seco por atomização, pó granu-Iado por atomização, pastilha sólida, cápsula, comprimido, pílula, grânulo,dispersão líquida, gel, aerossol, ungüento ou creme; as composições da in-venção podem ser formuladas em uma forma de dosagem tal como formula-ção de liberação controlada, formulação de fusão rápida de dose sólida, for-mulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formulaçõesliofilizadas, formulações de liberação retardada, formulações de liberaçãoprolongada, formulações de liberação pulsátil, e formulações de liberaçãoimediata e liberação controlada mistas; ou qualquer combinação destas.Formas de dosagem que são preferiveImente estéreis incluem, mas semlimitação, aerossóis para distribuição nasal ou pulmonar, formas de dosa-gem injetável e oftálmica.
Aerossóis Aquosos
Uma modalidade de uma dispersão de glicocorticosteróide nanoparti-culado para distribuição nasal, pulmonar (pulmão superior), pulmão (pulmãoprofundo), boca, ocular, ou ótica é um aerossol (por exemplo, aerossóis na-sais, aerossóis Iinguais (boca), ou aerossóis para inalação). Formulaçõesaquosas da presente invenção consistem em dispersões coloidais de com-posições de glicocorticosteróide nanoparticulado fracamente solúvel em á-gua em um veículo aquoso, que é aerolizado usando nebulizadores de jatode ar ou ultra-sônicos. As vantagens do uso de tais aerossóis aquosos po-dem ser mais bem entendidas por comparação dos tamanhos das composi-ções de glicocorticosteróide nanoparticulado ou micronizado convencionaisde acordo com a invenção com os tamanhos das gotículas líquidas produzi-das por nebulizadores convencionais. O material micronizado convencional égeralmente de cerca de 2 a cerca de 5 micra ou mais de diâmetro e é apro-ximadamente do mesmo tamanho que o tamanho de gotícula líquida produ-zida por nebulizadores médicos. Em contraste, as composições de glicocor-ticosteróide nanoparticulado tendo um tamanho de 2 micra ou menos sãoequivalentes ou menores que as gotículas em tal aerossol. Assim, aerossóiscontendo composições de glicocorticosteróide nanoparticulado de acordocom a invenção aperfeiçoam a eficácia de distribuição de fármaco. Tais ae-rossóis podem conter também um número maior de nanopartículas por doseunitária, resultando em cada gotícula de glicocorticosteróide aerolizada con-tendo as composições ativas de acordo com a invenção.
Assim, com a administração das mesmas dosagens das compo-sições de acordo com a invenção, mais área de superfície tecidual bronco-pulmonar ou nasofaríngea é coberta pela formulação de aerossol contendouma composição de glicocorticosteróide nanoparticulado.
Uma outra vantagem do uso desses aerossóis aquosos é queeles possibilitam que composições fracamente solúveis em água de acordocom a invenção sejam distribuídas ao pulmão profundo por meio uma formu-lação aquosa. Substâncias de fármaco micronizado convencionais são muitograndes para atingir o pulmão periférico independente do tamanho das gotí-culas produzidas pelo nebulizador. Os aerossóis aquosos compreendidosdas composições de acordo com a invenção permitem que os nebulizadoresque geram gotículas aquosas muito pequenas (cerca de 0,5 a cerca de 2micra) distribuam composições insolúveis em água de acordo com a inven-ção, na forma de nanopartículas, aos alvéolos. Um exemplo de tais dispositi-vos é o aerossol Circular™ (Westemed Corp., Tucson, Arizona).
Ainda uma outra vantagem dos aerossóis de glicocorticosterói-des aquosos é que nebulizadores ultra-sônicos podem ser usados para dis-tribuição de uma composição fracamente solúvel em água, de acordo com apresente invenção, ao pulmão. Diferentemente das composições microniza-das convencionais de acordo com a invenção, as composições de acordocom a invenção na forma de nanopartículas são prontamente aerolizadas emostram boas características de deposição in vitro. Uma vantagem específi-ca desses aerossóis de glicocorticosteróides aquosos é que eles permitemque composições de glicocorticosteróides fracamente solúveis em água se-jam aerolizadas por nebulizadores ultra-sônicos que requerem que nanopar-tículas compreendidas de composições de acordo com a invenção passematravés de orifícios muito finos para controle do tamanho das gotículas aero-lizadas. Embora se espere que o material de fármaco convencional obstruaos poros, tais nanopartículas são muito menores e podem passar atravésdos poros sem dificuldade.
Para formulações de aerossol aquosas, uma composição de glicocor-ticosteróide nanoparticulado de acordo com a invenção está presente emuma concentração de cerca de 0,001 mg/mL a cerca de 600 mg/mL. Em ou-tras modalidades da invenção, o glicocorticosteróide pode estar presente emuma concentração de cerca de 0,015 mg/mL até cerca de 3 mg/mL; cerca de10 mg/mL ou mais, cerca de 100 mg/mL ou mais, cerca de 200 mg/mL oumais, cerca de 400 mg/mL ou mais, ou cerca de 600 mg/mL. Aerossóis depó seco das composições de glicocorticosteróides da invenção estão tam-bém englobados pela invenção. Para formulações de aerossol de pó seco,as composições de acordo com a invenção estão presentes em uma con-centração de cerca de 0,001 mg/g até cerca de 900 mg/g, dependendo dadosagem desejada. Aerossóis nanoparticulados concentrados, definidoscomo contendo uma composição de acordo com a invenção em uma con-centração de cerca de 0,015 mg/mL até cerca de 3 mg/mL, ou cerca de 10mg/mL até cerca de 600 mg/mL para formulações aerossóis de glicocorticos-teróide aquosas, e cerca de 0,015 mg/g até cerca de 3 mg/g, ou cerca de 10mg/g até cerca de 990 mg/g para formulações de aerossol de pó seco, sãoespecificamente englobados pela presente invenção. Tais formulações pro-porcionam distribuição eficaz a áreas apropriadas da boca, pulmão ou cavi-dades nasais em tempos de administração curtos, isto é, menos que cercade 15 segundos em comparação com os tempos de administração de até 4 a20 minutos como é o caso das terapias nebulizadoras pulmonares conven-cionais. Em outras modalidades da invenção, o aerossol pode ser adminis-trado em um tempo de cerca de 10 segundos até cerca de 30 minutos, decerca de 10 segundos até cerca de 25 minutos, de cerca de 10 segundos atécerca de 20 minutos, de cerca de 10 segundos até cerca de 15 minutos, decerca de 10 segundos até cerca de 10 minutos, de cerca de 10 segundos atécerca de 9 minutos, de cerca de 10 segundos até cerca de 8 minutos, decerca de 10 segundos até cerca de 7 minutos, de cerca de 10 segundos atécerca de 6 minutos, de cerca de 10 segundos até cerca de 5 minutos, decerca de 10 segundos até cerca de 4 minutos, de cerca de 10 segundos atécerca de 3 minutos, de cera de 10 segundos até cerca de 2 minutos, de cer-ca de 10 segundos até cerca de 1 minuto. Em outras modalidades da inven-ção, o aerossol da invenção pode ser administrado em um tempo de cercade 10 segundos ou mais, cerca de 15 segundos ou mais, cerca de 20 se-gundos ou mais, cerca de 25 segundos ou mais, cerca de 30 segundos oumais, cerca de 35 segundos ou mais, cerca de 40 segundos ou mais, cercade 45 segundos ou mais, cerca de 50 segundos ou mais, cerca de 55 se-gundos ou mais, ou qualquer combinação destes, tal como de cerca de 20segundos a cerca de 8 minutos.
Em uma modalidade da invenção, as gotículas do aerossol têm umdiâmetro aerodinâmico mediano mássico (MMAD) menor que ou igual a cer-ca de 100 micra. Em outras modalidades da invenção, as gotículas do ae-rossol têm um diâmetro aerodinâmico mediano mássico (MMAD) de (1) decerca de 0,1 a cerca de 10 micra; (2) de cerca de 2 a cerca de 6 micra; (3)menor que cerca de 2 micra; (4) de cerca de 5 a cerca de 100 micra; ou (5)de cerca de 30 a cerca de 60 micra. Em uma outra modalidade da invenção,essencialmente cada gotícula do aerossol aquoso compreende pelo menosuma partícula de glicocorticosteróide nanoparticulado.
2. Formulações de Aerossol de Pó Seco
Uma formulação de aerossol de pó seco pode ser feita por secagempor atomização de uma dispersão aquosa de glicocorticosteróide nanoparti-culado de uma composição de acordo com a invenção. Alternativamente,pós secos contendo uma composição nanoparticulada de acordo com a in-venção podem ser feitos por secagem por atomização das dispersões dasnanopartículas. Combinações dos pós nanoparticulados secos por atomiza-ção e Iiofilizados podem ser usados em DPIs e pMDIs. Para formulações deaerossol de pó seco, uma composição nanoparticulada de acordo com a in-venção pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,015 mg/gaté cerca de 990 mg/g.
Inaladores de pó seco (DPIs), que envolvem desagregação e formula-ção de aerossol de pós secos, normalmente se baseiam em uma explosãode ar inspirado que é puxado através da unidade para distribuir uma dosa-gem de fármaco. Tais dispositivos estão descritos em, por exemplo, a Paten-te US 4.807.814, cujo inteiro teor é aqui incorporado a título de referência,que é direcionado a um ejetor de pó pneumático tendo um estágio de sucçãoe um estágio de injeção; SU 628930 (Resumo), que descreve um dispersorde pó manual tendo um tubo de fluxo de ar axial; Fox et al e Bulk Enginee-ring, página 33-36 (março de 1988), que descrevem um edutor venturi tendoum tubo de entrada de ar axial a montante de uma restrição venturi; EP 347779 que descreve um dispersor de pó manual tendo um câmara de expan-são colapsável, e a Patente US 5.785.049, cujo inteiro teor é aqui incorpora-do a título de referência, descreve dispositivos de distribuição de pó secopara fármacos.
Uma formulação para inalação de pó seco pode ser também distribuí-da por meio de uma formulação de aerossol. Os pós podem consistir emagregados inaláveis de composições nanoparticuladas de acordo com a in-venção, ou de partículas inaláveis de um diluente que contém pelo menosuma composição embutida de acordo com a invenção. Pós contendo umacomposição nanoparticulada de acordo com a invenção podem ser prepara-dos de dispersões aquosas de nanopartículas por remoção da água por se-cagem por atomização ou liofilização (secagem por congelamento). A seca-gem por atomização consome menos tempo e é menos dispendiosa que aliofilização, e, portanto, de custo mais efetivo.
Dispositivos de distribuição de aerossol de pó seco devem ser capa-zes de distribuírem de forma acurada, precisa, e repetida a quantidade pre-tendida de uma composição de acordo com a invenção. Além disso, tais dis-positivos devem ser capazes de dispersarem integralmente o pó seco empartículas individuais de um tamanho respirável. Partículas de fármacos mi-cronizados convencionais de 2 a 3 micra de diâmetro são, freqüentemente,de difícil medição e se dispersam em pequenas quantidades devido às for-ças coesivas eletrostáticas inerentes a tais pós. Essas dificuldades podemlevar à perda da substância do fármaco ao dispositivo de distribuição bemcomo dispersão incompleta do pó e distribuição sub-ótima ao pulmão. Muitoscompostos de fármacos são destinados à distribuição ao pulmão profundo eabsorção sistêmica. Já que os tamanhos médios de partícula de pós secospreparados convencionalmente estão usualmente na faixa de 2 a 3 micra, afração do material que realmente atinge a região alveolar pode ser bem pe-quena. Assim, a distribuição de pós secos micronizados, especialmente paraa região alveolar, é geralmente muito ineficaz por causa das propriedadesdos próprios pós.Os aerossóis de pó seco que contêm as composições nanoparticula-das de acordo com a invenção podem ser fabricados menores que a subs-tância de fármaco micronizada comparável e, portanto, são apropriadas paradistribuição eficaz ao pulmão profundo. Além disso, agregados de composi-ções nanoparticuladas de acordo com a invenção são de geometria esféricae têm boas propriedades de fluidez, auxiliando, assim, na medição da dosa-gem e deposição da composição administrada ao pulmão e às cavidadesnasais.
Composições nanoparticuladas secas podem ser usadas tanto emDPIs como em pMDIs. (No contexto da presente invenção, "seco" refere-sea uma composição tendo menos que cerca de 5% de água). Formulações deaerossol nanoparticuladas estão descritas na Patente US 6.811,767, de Bos-ch et al., que é especificamente aqui incorporada a título de referência.
Formulações nasais podem estar na forma de uma solução de umacomposição de acordo com a invenção, em um solvente apropriado ou umadispersão ou suspensão de uma composição de acordo com a invenção, emuma fase líquida e um estabilizador e um pó seco. Uma solução é compre-endia de uma composição de acordo com a invenção e um solvente apropri-ado e opcionalmente um ou mais co-solventes. Água é o solvente típico.Contudo, a composição de acordo com a invenção não pode ser solúvel emágua apenas, em cujo caso um ou mais co-solventes podem ter que ser em-pregados de modo a formar uma solução. Co-solventes adequados incluem,mas sem limitação, álcoois de cadeia curta, e, em particular, etanol.
Formulações nasais podem também estar na forma de uma dispersãoou suspensão. Nesses tipos de formulações, uma composição de acordocom a invenção pode estar na forma de uma nanopartícula de glicocorticos-teróide que é dispersa ou suspensa em água com ou sem um ou mais agen-tes de suspensão. Terapias de inalação (isto é, inaladores de dose) conten-do as composições de glicocorticosteróide nanoparticulado de acordo com ainvenção e pMDIs (inaladores de dose medida pressurizados) podem com-preender nanopartículas separadas e estabilizador de superfície, agregadosdas nanopartículas e estabilizador de superfície, ou partículas diluentes demotivo contendo as nanopartículas embutidas ou soluções dos fármacos oucombinações em solventes e/ou propelentes. pMDIs podem ser usados paraalvejar a cavidade nasal, as vias áreas condutoras do pulmão ou os alvéo-los. Em comparação com as formulações convencionais, a presente inven-ção possibilita a distribuição aumentada às regiões do pulmão profundo de-vido ao fato das nanopartículas inaladas serem menores que o material mi-cronizado convencional (<2 micra) e são distribuídas sobre uma área de su-perfície mucosa e alaveolar maior com comparação com os fármacos micro-nizados.
10a. Pós secos por atomização Contendo Nanopartículas de Glicocor-ticosteróide
Pós compreendendo uma composição de glicocorticosteróidenanoparticulado de acordo com a invenção podem ser feitos por secagempor atomização de dispersões aquosas de uma composição nanoparticuladae um estabilizador de superfície para formar um pó seco, que consiste emuma composição nanoparticulada agregada de acordo com a invenção. Osagregados podem ter um tamanho de cerca de 1 a cerca de 2 micra, que éadequado para distribuição ao pulmão profundo. O tamanho de partícula doagregado pode ser aumentado para alvejar sítios de distribuição alternativos,tal como a região brônquica superior ou mucosa nasal por aumento da con-centração de uma composição de acordo com a invenção na dispersão secapor atomização ou por aumento do tamanho de partícula gerado pelo secorpor atomização.
Alternativamente, a dispersão aquosa de uma composição deglicocorticosteróide nanoparticulado de acordo com a invenção e o(s) estabi-lizador(es) de superfície pode(m) conter um diluente dissolvido tal como Iac-tose ou manitol que, quando secos por atomização, forma partículas de dilu-ente inaláveis, cada uma das quais contendo pelo menos uma nanopartículade glicocorticosteróide embutida, estabilizador de superfície não iônico, elipídio anfifílico de acordo com a invenção. As partículas de diluente comnanopartículas de glicocorticosteróide embutidas podem ter um tamanho departícula de cerca de 1 a cerca de 2 micra, adequadas para distribuição aopulmão profundo. Além disso, o tamanho de partícula diluente pode ser au-mentado para alvejar sítios de distribuição alternados, tal como a regiãobrônquica superior ou mucosa nasal pelo aumento da concentração de dilu-ente dissolvido na dispersão aquosa antes da secagem por atomização, oupor aumento do tamanho de gotículas geradas pelo secor por atomização.
Pós secos por atomização podem ser usados em DPIs ou pM-Dls, tanto sozinhos como combinados com pó nanoparticulado liofilizado.Além disso, pós secos por atomização contendo uma composição nanoparti-culada de acordo com a invenção podem ser reconstituídos e usados tantoem nebulizadores a jato como ultra-sônicos para gerar dispersões aquosastendo tamanhos de gotículas respiráveis, onde cada gotícula contém pelomenos uma composição nanoparticulada de acordo com a invenção. As dis-persões de nanoparticulado concentradas podem ser também usadas nestesaspectos da invenção.
b. Pós secados por congelamento contendo uma composiçãoNanoparticulada de acordo com a Invenção
As composições de glicocorticosteróide nanoparticulado de a-cordo com a invenção, na forma de dispersões de glicocorticosteróide nano-particulado, podem ser Iiofilizadas para obtenção de pós adequados paradistribuição nasal ou pulmonar. Tais pós podem conter composições de gli-cocorticosteróides nanoparticulados agregados de acordo com a invençãotendo pelo menos um estabilizador de superfície não tônico e pelo menosum lipídio anfifílico. Tais agregados podem ter tamanhos dentro de uma faixarespirável, isto é, de cerca de 2 a cerca de 5 micra. Tamanhos de partículasde agregados maiores podem ser obtidos para alvejar sítios de distribuiçãoalternativos, tal como a mucosa nasal.
Pós secados por congelamento do tamanho de partícula apro-priado podem ser também obtidos por dispersões aquosas secados por con-gelamento de uma composição de acordo com a presente invenção, quepodem conter, adicionalmente, um diluente dissolvido tal como Iactose oumanitol. Nesses casos, os pós secados por congelamento consistem empartículas respiráveis de diluente, cada uma das quais contendo pelo menosuma composição nanoparticulada embutida de acordo com a invenção.
Os pós secados por congelamento podem ser usados em DPIsou pMDIs, tanto sozinhos como combinados com pó nanoparticulado secopor atomização. Além disso, pós secados por congelamento contendo umacomposição nanoparticulada de acordo com a invenção podem ser reconsti-tuídos e usados tanto em nebulizadores de jato como ultra-sônicos para ge-rar dispersões aquosas que têm tamanhos de gotículas respiráveis, ondecada gotícula contém pelo menos uma composição nanoparticulada da in-venção. Dispersões nanoparticuladas concentradas podem ser também u-sadas nesses aspectos da invenção.
3. Tamanho de Partícula
As composições da presente invenção compreendem partículasde glicocorticosteróide nanoparticulado, que têm um tamanho médio de par-tícula efetivo menor que cerca de 2.000 nm (isto é, 2 micra). Em uma outramodalidade da invenção, as partículas de glicocorticosteróide têm um tama-nho metido de partícula efetivo menor que cerca de 1.900 nm, menor quecerca de 1.800 nm, menor que cerca de 1.700 nm, menor que cerca de1.600 nm, menor que cerca de 1.500 nm, menor que cerca de 1.400 nm,menor que cerca de 1.300 nm, menor que cerca de 1.200 nm, menor quecerca de 1.100 nm, menor que cerca de 1.000 nm, menor que cerca de 990nm, menor que cerca de 980 nm, menor que cerca de 970 nm, menor quecerca de 960 nm, menor que cerca de 950 nm, menor que cerca de 940 nm,menor que cerca de 930 nm, menor que cerca de 920 nm, menor que cercade 910 nm, menor que cerca de 900 nm, menor que cerca de 890 nm, menorque cerca de 880 nm, menor que cerca de 870 nm, menor que cerca de 860nm, menor que cerca de 850 nm, menor que cerca de 840 nm, menor quecerca de 830 nm, menor que cerca de 820 nm, menor que cerca de 810 nm,menor que cerca de 800 nm, menor que cerca de 790 nm, menor que cercade 780 nm, menor que cerca de 770 nm, menor que cerca de 760 nm, menorque cerca de 750 nm, menor que cerca de 740 nm, menor que cerca de 730nm, menor que cerca de 720 nm, menor que cerca de 710 nm, menor quecerca de 700 nm, menor que cerca de 690 nm, menor que cerca de 680 nm,menor que cerca de 670 nm, menor que cerca de 660 nm, menor que cercade 650 nm, menor que cerca de 640 nm, menor que cerca de 630 nm, menorque cerca de 620 nm, menor que cerca de 610 nm, menor que cerca de 600nm, menor que cerca de 590 nm, menor que cerca de 580 nm, menor quecerca de 570 nm, menor que cerca de 560 nm, menor que cerca de 550 nm,menor que cerca de 540 nm, menor que cerca de 530, menor que cerca de520 nm, menor que cerca de 510 nm, menor que cerca de 500 nm, menorque cerca de 490 nm, menor que cerca de 480 nm, menor que cerca de 470nm, menor que cerca de 460, menor que cerca de 450 nm, menor que cercade 440 nm, menor que cerca de 430 nm, menor que cerca de 420 nm, menorque cerca de 410 nm, menor que cerca de 400 nm, menor que cerca de 390nm, menor que cerca de 380 nm, menor que cerca de 370 nm, menor quecerca de 360 nm, menor que cerca de 350 nm, menor que cerca de 340 nm,menor que cerca de 330 nm, menor que cerca de 320 nm, menor que cercade 310 nm, menor que cerca de 300 nm, menor que cerca de 290 nm, menorque cerca de 280 nm, menor que cerca de 270 nm, menor que cerca de 260nm, menor que cerca de 250 nm, menor que cerca de 240 nm, menor quecerca de 230 nm, menor que cerca de 220 nm, menor que cerca de 210 nm,menor que cerca de 200 nm, menor que cerca de 190 nm, menor que cercade 180 nm, menor que cerca de 170 nm, menor que cerca de 160 nm, menorque cerca de 150 nm, menor que cerca de 140 nm, menor que cerca de 130nm, menor que cerca de 120 nm, menor que cerca de 110 nm, menor quecerca de 100 nm, menor que cerca de 75 nm, ou menor que cerca de 50 nm,conforme medição por métodos de dispersão de luz, microscopia, ou outrosmétodos apropriados.
Por "um tamanho médio de partícula efetivo menor que cerca de2.000 nm" deve ser entendido que pelo menos 50% (isto é, "D50") das partí-culas de glicocorticosteróide têm um tamanho de partícula menor que a mé-dia efetiva - neste caso 2 micra - por peso, volume, por número, ou porquaisquer outras técnicas de medição adequadas, quando medido pelastécnicas citadas acima. Em outras modalidades da invenção, o "tamanhomédio de partícula efetivo" das partículas de glicocorticosteróide das compo-sições da invenção é definido como em que pelo menos cerca de 60%, pelomenos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%,pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99% das partículas deglicocorticosteróide têm um tamanho de partícula menor que a média efetivaconforme descrição acima, isto é, menor que cerca de 2.000 nm, menor quecerca de 1.900 nm, 1.900 nm, 1.700 nm, ... menor que cerca de 1.000 nm,menor que cerca de 990 nm, menor que cerca de 980 nm, menor que cercade 970 nm, etc. (também referidos como tamanhos de partícula D60, D70,D80, D90, D95 e D99). Em uma outra modalidade da invenção, o "tamanhode médio de partícula efetivo" conforme descrição acima é o tamanho médiode partícula da composição (isto é, a invenção engloba uma composição quetem um tamanho medido de partícula menor que cerca de 2.000 nm, ... me-nor que cerca de 1.000 nm, menor que cerca de 990 nm, menor que cercade 980 nm, menor que cerca de 970 nm, etc.).
Na presente invenção, o valor para D50 de uma composição deglicocorticosteróide nanoparticulado é o tamanho de partícula abaixo do qual50% das partículas de glicocorticosteróide se enquadram, por peso, volume,ou número, ou por qualquer outra medição adequada. Similarmente, D90 é otamanho de partícula abaixo do qual 90% das partículas de g Iicocorticoste-róide se enquadram, por peso, volume, ou número, ou por qualquer outramedição adequada.
4. Concentração do Glicocorticosteróide, Estabilizador de SuperfícieNão lônico, e Lipídio Anfifílico
As quantidades relativas de um glicocorticosteróide, um ou maisestabilizadores de superfície não iônicos, e pelo menos um lipídio anfifílicopodem variar amplamente. A quantidade ótima dos componentes individuaispode depender, por exemplo, de o glicocorticosteróide selecionado, o estabi-lizador não iônico particular selecionado, o lipídio anfifílico selecionado, obalanço hidrofílico lipofílico (BHL), o ponto de fusão, e a tensão superficial desoluções aquosas do estabilizador de superfície não iônico, etc.
Em uma modalidade, a concentração do glicocorticosteróide po-de variar de cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de0,1% ou de cerca de 90% a cerca de 0,5%, em peso, com base no pesocombinado total do glicocorticosteróide, pelo menos um estabilizador de su-perfície não iônico, e pelo menos um lipídio anfifílico, não incluindo outrosexcipientes.
Em uma outra modalidade, a concentração de pelo menos umestabilizador de superfície não iônico pode variar de cerca de 0,01% a cercade 99%, de cerca de 0,1% a cerca de 50%, e de cerca de 1% a cerca de10% em peso, com base no peso total combinado de o glicocorticosteróide,pelo menos um estabilizador de superfície não iônico, e pelo menos um lipí-dio anfifílico, não incluindo outros excipientes.
Em uma outra modalidade, a concentração do pelo menos umlipídio anfifílico pode variar de cerca de 0,01% a cerca de 99%, de cerca de0,1% a cerca de 50%, e de cerca de 1% a cerca de 10% em peso, com baseno peso combinado total de o glicocorticosteróide, pelo menos um estabili-zador de superfície não iônico, e pelo menos um lipídio anfifílico, não inclu-indo outros excipientes.
Em uma modalidade exemplar da invenção, as composições deglicocorticosteróide nanoparticulado compreendem uma concentração deglicocorticosteróide de cerca de 10 a 30% p/p em contato com um estabili-zador de superfície não iônico que compreende de cerca de 5 a 10% daconcentração total de glicocorticosteróide.
5. Composições em Combinação
As dispersões a serem esterilizadas podem compreender glico-corticosteróides múltiplos, composições de um ou mais glicocorticosteróidestendo múltiplos tamanhos de partícula, ou uma combinação destes. Por e-xemplo, uma dispersão pode compreender: (1) glicocorticosteróide não par-ticulado A e glicocorticosteróide nanoparticulado B; (2) glicocorticosteróidenanoparticulado A e glicocorticosteróide microparticulado A; (3) glicocorticos-teróide não particulado A e glicocorticosteróide microparticulado B; (3) glico-corticosteróide nanoparticulado A tendo um tamanho médio de partícula efe-tivo de 250 nm e glicocorticosteróide nanoparticulado A tendo um tamanhomédio de partícula efetivo de 800 nm, ou combinações destes.a. Composições Compreendendo Agentes Ativos Microparticula-dos
Partículas de glicocorticosteróide microparticulado esterilizadaspodem ser combinadas com a dispersão esterilizada de uma ou mais partí-cuias de glicocorticosteróide nanoparticulado, antes ou depois da esteriliza-ção, para proporcionarem uma composição de liberação constante ou con-trolada. Tais partículas de glicocorticosteróide microparticulado esterilizadaspodem ser também combinadas com uma dispersão esterilizada que foi pro-cessada em uma forma de pó ou de dosagem seca.
A combinação de partículas muito pequenas de glicocorticoste-róide, isto é, partículas de glicocorticosteróide nanoparticulado, em combina-ção com partículas de agente ativo maiores, isto é, partículas de glicocorti-costeróide micronizado, podem possibilitar a obtenção da apresentação si-multânea de componentes de glicocorticosteróide de liberação imediata (IR)ou de liberação controlada (CR). As partículas de glicocorticosteróide micro-nizado e partículas de glicocorticosteróide nanoparticulado podem ser omesmo glicocorticosteróide ou glicocorticosteróide diferente.
Para os propósitos desta invenção, os agentes ativos "nanopar-ticulados" têm um tamanho médio de partícula efetivo de menos que cercade 2 micra e agentes ativos micronizados têm um tamanho médio de partícu-la efetivo maior que cerca de 2 micra. As partículas de agentes ativos micro-nizados podem ser esterilizadas simultaneamente com as partículas de a-gentes ativos nanoparticulados ou em um processo separado usando ummétodo de esterilização adequado.
As partículas de glicocorticosteróide nanoparticulado, represen-tando o componente IR, permite rápida dissolução in vivo, devido a seu pe-queno tamanho e superfície específica grande. As partículas de glicocorti-costeróide micronizado, representando o componente CR, permitem umadissolução in vivo mais lenta, devido a um tamanho de partícula comparati-vãmente maior e pequena superfície específica satisfatória.
Componentes IR e CR representando uma faixa ampla de taxasde dissolução in vivo (e logo, taxas de entrada in vivo para absorção) podemser engenheirados através do controle do tamanho de partícula de glicocorti-costeróide. Assim, as composições podem compreender uma mistura departículas de glicocorticosteróides nanoparticulados, em que cada populaçãode partículas tem um tamanho definido que se correlaciona com uma taxa deliberação precisa, e as composições podem compreender uma mistura departículas de glicocorticosteróides microparticulados, em que cada popula-ção de partículas tem um tamanho definido que se correlaciona com um taxade liberação precisa.
b. Composições Compreendendo Tamanhos de Partícula Nano-particulada Múltiplos
Em ainda uma outra modalidade da invenção, uma dispersão deum primeiro glicocorticosteróide nanoparticulado que proporciona um perfilfarmacocinético desejado combinado com pelo menos uma outra dispersãode um glicocorticosteróide nanoparticulado que gera um perfil farmacocinéti-co diferente desejado. Mais que duas dispersões de glicocorticosteróide na-noparticulado podem ser combinadas. Embora a primeira dispersão de gli-cocorticosteróide tenha um tamanho de partícula nanoparticulada, um oumais glicocorticosteróides adicionais podem ser nanoparticulados, solubili-zados, ou terem um tamanho de partícula microparticulado convencional.
As segunda, terceira, quarta, etc. dispersões de glicocorticoste-róides podem diferir da primeira, e uma da outra, por exemplo: (1) nos tama-nhos médios de partícula efetivos do glicocorticosteróide; ou (2) na dosagemdo glicocorticosteróide.
Preferivelmente, quando a co-administração de uma formulaçãode "ação rápida" e uma formulação de "ação mais longa" é desejada, as du-as formulações são combinadas dentro de uma composição simples, porexemplo, composição de liberação dual.
6. Composições de Glicocorticosteróide Usadas em Conjunçãocom Outros Agentes Ativos
As composições de glicocorticosteróides da invenção podemcompreender adicionalmente um ou mais compostos úteis no tratamento deasma, conjuntivite alérgica e rinite alérgica sazonal, e outras condições in-flamatórias e alérgicas para as quais os glicocorticosteróides são convencio-nalmente usados. As composições da invenção podem ser co-formuladascom outros tais agentes ativos, ou as composições da invenção podem serco-administradas ou seqüencialmente administradas em conjunto com taisagentes ativos.
Exemplos dos agentes ativos úteis no tratamento de asma econdições alérgicas, e que podem ser usadas em conjunto com as composi-ções da invenção incluem, mas sem limitação, beta-agonistas de longa a-ção, tais como salmeterol (Serevent®) e formoterol (Foradil®); modificadoresde leucotrieno, tais como monoleucasto (Singulair®), zafirlucasto (Accolate®),e zileuton (Zyflo®; teofilina (Aerolate®, Choledyl®, Elixophyllin®, Quibron®,Slo-bid®, Theochron®, T-Phyl®, e Uniphyl®; nedocromil (Tilade®); cromolina(Intal®); beta-agonistas de curta ação (também conhecidos como "broncodi-latadores"), tais como albuterol (Airet®, Proventil®, e Ventolin®, Ievalbuterol(Xopenex®), bitolterol (Tornalate®), pirbuterol (Maxair®, e terbutalina (Brethai-re®); brometo de ipratrópio (Atrovent®); prednisona (Delatsone® e Orasone®);prednisolona (Prelone® e Pediapred®); e metilprednisolona (Medrol®).
7. Estabilizadores de Superfície Adicionais
Em uma modalidade da invenção, as composições podem incluirtambém um ou mais estabilizadores de superfície iônicos (inclusive catiôni-cos e aniônicos), aniônicos, ou zwitteriônicos de baixo ou de alto peso mole-cular e podem ser de natureza polimérica ou copolimérica. Se tais estabili-zadores de superfície são utilizados na composição de acordo com a inven-ção, eles são preferiveImente adicionados depois da termoesterilização aúmido da composição. Estabilizadores de superfície iônicos, aniônicos, cati-ônicos, não iônicos, ou zwitteriônicos incluem, mas sem limitação, excipien-tes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes in-cluem vários polímeros, copolímeros, oligômeros de baixo peso molecular,produtos naturais e tensoativos. Combinações de mais que um estabilizadorde superfície podem ser usadas na invenção.
Exemplos representativos de estabilizadores de superfície iôni-cos, aniônicos, catiônicos, não iônicos, ou zwitteriônicos incluem, mas semlimitação, albumina, incluindo, mas sem limitação, albumina sérica humana ebovina, Iauril sulfato de sódio, sulfossuccinato de dioctila, gelatina, caseína,goma arábica, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearatode cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera emulsifican-te de cetomacrogol, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosecálcica, carboximetilcelulose sódica, fatalato de hidroxipropilmetilcelulose,silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, poloxaminas (por exemplo,Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®, que é um copolí-mero em bloco tetrafuncional derivado da adição seqüencial de oxido depropileno e oxido de etileno à etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation,Parsippany, NJ)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation),Tritons X-200®, que é um poliéter sulfonato de alquil arila (Dow); CrodestasF-110®, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de saca-rose (Croda Inc.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); lisozima, copolímeros ale-atórios de PVP e PVA (por exemplo, Plasdone® S630), e similares.
Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicos úteis inclu-em, mas sem limitação, polímeros, biopolímeros, polissacarídeos, celulósi-cos, fosfolipídios, e compostos não poliméricos, tais como estabilizadoreszwitteriônicos, poli-n-metilpiridínio, cloreto de antriul piridínio, fosfolipídioscatiônicos, quitosana, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, poli(metacrilatode metila brometo de trimetilamônio) (PMMRMABr), brometo de hexildesil-trimetilamônio (HDMAB), e polivinilpirrolidona-metacrilato de 2-dimetilaminoetila sulfato de dimetila. Outros estabilizadores catiônicos úteisincluem, mas sem limitação, lipídios catiônicos, compostos de sulfônio, fos-fônio, e amônio quaternário, tais como cloreto de esteariltrimetilamônio, bro-meto de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de coco-trimetilamônio, cloreto ou brometo de coco-metil diidroxietil amônio, cloreto de deciltrietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloretoou brometo de C12-15 dimetil hidroxietil amônio, cloreto de coco-dimetil hidro-xietil amônio, metil sulfato de miristil trimetil amônio, cloreto ou brometo deIauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de Iauril dimetil (etenóxi)4amônio, cloreto de N-alquil (C12-Ie) dimetil benzil amônio, cloreto de N-alquil(Ch-18) dimetil-benzil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (Ci2-i4)dimetil 1-naftilmetilamônio, halogeneto de trimetilamônio, saisde alquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de Iauril tri-metil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado, e/ou um salde trialquilamônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, clore-to de N-didecildimetil amônio, monoidrato de cloreto de N-tetradecil dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (C12-14) dimetil 1-naftilmetil amônio e clore-to de dodecildimetilbenzilamônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio,cloreto de Iauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, brometode alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, Ci7 trimetil amônio,cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, poli(cloreto de dialildimetilamônio(DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenetos de alquildimetilamônio,cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo dedodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetil amônio, cloreto de metiltrioctil amônio (ALIQUAT 336®), POLYQUAT 10®, brometo de tetrabutila-mônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tais como éste-res de colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de clore-to estearalcônio (tais como cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridínio, sais de halogenetos depolioxietilalquilaminas quaternizadas, MIRAPOL® e ALKAQUAT® (AlkarilChemical Company), sais de alquil piridínio; aminas, tais como alquilaminas,dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N1N-dialquilaminoalquila, e vinil piridina, sais de amina, tais como acetato de Iaurilamina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridínio, e sal de alquilimidazó-lio, e óxidos de aminas; sais de imida azolínio; acrilamidas quaternárias pro-tonadas; polímeros quaternários metilados, tais como poli[coreto de dialildimetilamônio] e poli[cloreto de N-metil vinil piridínio]; e guar catiônico.
Tais estabilizadores de superfície catiônicos exemplares e outrosestabilizadores de superfície catiônicos úteis são descritos por J. Cross e E.Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (MareeiDekker, 1994); P. e D. Rubingh (Editor), Cationie Surfactants: Physieal Che-mistry (Mareei Dekker, 1991); e J. Richmond, Cationic Surfactants: OrganicChemistry, (Mareei Dekker, 1990).
Estabilizadores primários não poliméricos particularmente prefe-ridos compreendem qualquer composto não polimérico, tais como cloreto debenzalcônio, um composto de carbônio, um composto de fosfônio, um com-posto de oxônio, um composto de halônio, um composto organometálico ca-tiônico, um composto fosforoso quaternário, um composto de piridínio, umcomposto de anilínio, um composto de amônio, um composto de hidroxila-mônio, um composto de amônio primário, um composto de amônio, secun-dário, um composto de amônio terciário, e compostos de amônio quaternárioda fórmula NR1R2R3R4(+). Para os compostos da fórmula NR1R2R3R4(+):
nenhum de R1-T4 e CH3;
(ii) um de R1-R4 é CH3;
(iii) três de R1-R4 são CH3;
(iv) todos de R1-R4 são CH3;
(v) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2 e um de R1-R4 é uma cadeia de alquila de sete átomos de carbono ou menos;
(vi) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5H2 e um de R1-R4é uma cadeia de alquila de dezenove átomos de carbono ou mais;
(vii) dois de R1-R4 são CH3 e um de R1-R4 é o grupo C6H5(CH2)n,onde n>1;
(viii) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um heteroátomo;
(ix) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é CH6H5CH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um halogênio;
(x) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um de R1-R4 compreende pelo menos um fragmento cíclico;
(xi) dois de R1-R4 são CH3 e um de R1-R4 é um anel fenila; ou
(xii) dois de R1-R4 são CH3 e dois de R1-R4 são fragmentos pu-ramente alifáticos.
Tais compostos incluem, mas sem limitação, cloreto de benzal-cônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de beentrimô-nio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo de cetrimônio, clo-reto de cetrimônio, fluoridrato de cetilamina, cloreto de cloralilmetenamina(Quatérnio-15), cloreto de diesteraildimônio, (Quatérnio-5), cloreto de dodecildimetil etilbenzil amônio (Quatérnio-14), Quatérnio-22, Quatérnio-26,
Quatérnio-18 hectorita, cloridrato de cloreto de dimetilaminoetila,cloridrato de cisteína, díetanolamônio POE (10) etil éter fosfato, dietanola-mônio POE (3) oleil éter fosfato, cloreto de sebo alcônio, dimetil dioctacedilamônio bentonita, cloreto de estearalcônio, brometo de domifeno, benzoatode denatônio, cloreto de miristalcônio, cloreto de laurtrimônio, dicloridrato deetilenodiamina, cloridrato de guanidina, piridoxina HCI, cloridrato de iofeta-mina, cloridrato de meglumina, cloreto de metilbenzetônio, brometo de mir-trimônio, cloreto de oleiltrimônio, poliquatérnio-1, cloridrato de procaína, co-cobetaína, estearalcônio bentonita, estearalcônio hectonita, difluoridrato deestearil triidroxietil propilenodiamina, cloreto de sebo trimônio, e brometo dehexadeciltrimetil amônio.
A maioria desses estabilizadores de superfície compreende ex-cipientes farmacêuticos e está descrita no Handbook of Pharmaceutical Ex-cipients, publicado em parceria pela American Pharmaceutical Association eThe Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press,2000), especificamente incorporado a título de referência. Os estabilizadoresde superfície estão comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparadospor técnicas conhecidas da tecnologia.
8. Outros Excipientes Farmacêuticos
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem compreender também um ou mais agentes de ligação, agentes de car-ga, agentes lubrificantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes flavori-zantes, conservantes, tampões, agentes molhantes, desintegradores, agen-tes efervescentes e outros excipientes. Tais excipientes são conhecidos datécnica.
Exemplos de agentes de carga são monoidrato de lactose, Iac-tose anidra, e vários amidos; exemplos de agentes de ligação são váriasceluloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, tais comoAvicel® PH101 e Avicel® PH102, celulose microcristalina, e celulose micro-cristalina silicifizada (SMCC).
Lubrificantes adequados, incluindo agentes que agem sobre afluidez do pó a ser comprimido, inluem dióxido de silício coloidal, tal comoAerosil® 200; talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato decálcio, e sílica-gel.
Exemplos de adoçantes compreendem qualquer adoçante natu-ral ou artificial, tais como sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspar-tame, e acsulfame. Exemplos de agentes flavorizantes são Magnasweet®(marca registrada da MAFCO), flavorizante de chiclete de bola, e flavorizan-tes de fruta, e similares.
Exemplos de conservantes são sorbato de potássio, metilpara-beno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácidoparaidroxibenzóico tal como butilparabeno, álcoois tal como álcool etílico oubenzílico, compostos fenólicos tal como fenil, ou compostos quaternários talcomo cloreto de benzalcônio.
Diluentes adequados incluem cargas inertes farmaceuticamenteaceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibá-sico, sacarídeos, e/ou misturas de quaisquer destes. Exemplos de diluentesincluem celulose microcristalina, tais como Avicel® PH101 e Avicel® PH102;lactose tais como monoidrato de lactose, lactose anidra, e Pharmatose® D-CL21; fosfato de cálcio dibásico tal como Emcompress®*; manitol; amido;sorbitol; sacarose; e glicose.
Desintegradores adequados incluem polivinil pirrolidona Ieve-mente reticulada, amido de milho, amido de batata, amido de milho ("mai-ze"), e amidos modificados, croscarmelose sódica, crospovidona, glicolatode amida sódica, e misturas destes.
Exemplos de agentes efervescentes são duplas efervescentestal como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgâni-cos adequados incluem, por exemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, fumári-co, adípico, succínico, e algínico e anidridos e sais de ácidos. Carbonatos ebicarbonatos adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbo-nato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato demagnésio, carbonato de sódio glicina, carbonato de L-lisina, e carbonato dearginina. Alternativamente, somente o componente ácido da dupla eferves-cente pode estar presente.
Composições adequadas para injeção parenteral podem com-preender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis, aquosasou não aquosas, fisiologicamente aceitáveis e pós estéreis para reconstitui-ção em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos,diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluemágua, etanol, cloreto de sódio, solução de Ringer, solução de Ringer Iacta-das, soluções estabilizadoras, intensificadores de tonicidade (sacarose, dex-trose, manitol, etc.), polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e simi-lares), misturas adequadas destes, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) eésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Fluidos adequados es-tão referenciados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição,publicado por Mack Publishing Co., página 1543.
D. Métodos para Fabricar as Composições da Invenção
Em um outro aspecto da invenção é proporcionado um métodopara preparar as formulações de glicocorticosteróides nanoparticulados dainvenção. O método compreende um dos seguintes métodos: trituração ouatrito (incluindo, mas sem limitação, moagem a úmido), homogeneização,precipitação, congelamento, técnicas de emulsão modelo, técnicas com flui-do supercrítico, técnicas de nano-eletrospray, ou qualquer combinação des-tes. Métodos exemplares para preparar as composições nanoparticuladasestão descritos na Patente US 5.145.684. Métodos para fabricar composi-ções nanoparticuladas estão também descritas na Patente US 5.518.187para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente US5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substan-ces"; Patente US 5.862.999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Subs-tances"; Patente US 5.665.331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticula-te Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente US5.662.883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents with Crystal Growth Modifiers"; Patente US 5.560.932 para "Micro-precipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente US5.543.133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Contai-ning Nanoparticles"; Patente US 5.534.270 para "Method of Preparing StableDrugs Nanoparticles"; Patente US 5.510.118 para "Process for PreparingTherapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; e Patente US5.470.583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions ContainingCharged Phospolipids to Reduce Aggregation", todas estão especificamenteaqui incorporadas a título de referência.
Seguinte à trituração, homogeneização, precipitação etc., acomposição de glicocorticosteróide nanoparticulado pode ser esterilizada eentão utilizada em uma forma de dosagem adequada para administração.
Preferivelmente, os meios de dispersão usados para os proces-sos de redução de partícula são aquosos. Contudo, qualquer meio no qual oglicocorticosteróide seja fracamente solúvel e dispersável pode ser usadocomo um meio de dispersão. Exemplos não aquosos de meios de dispersãoincluem, mas sem limitação, soluções de sais aquosas, óleo de açafrão esolventes tais como etanol, t-butanol, hexano, e glicol.
Métodos eficazes para proporcionar força mecânica para redu-ção do tamanho de partícula de glicocorticosteróides incluem moagem debolas, moagem de meios, e homogeneização, por exemplo, com um Micro-fluidizer® (Microfluidics Corp.). Moagem de bolas é um processo de moer debaixa energia que usa moer os meios, o fármaco, o estabilizador, e o líquido.Os materiais são colocados em um vaso de moagem que é girado em velo-cidade ótima de modo que o meio cai em cascata e reduz o tamanho de par-tícula do fármaco por impacto. Os meios usados devem ter uma densidadealta conforme a energia para a redução de partícula é provida por gravidadee a massa dos meios de atrito.
1. Moagem dos Glicocorticosteróides para Redução do Tamanho dePartícula
Para moagem, as partículas da composição de acordo com ainvenção são dispersas em um meio de dispersão líquido no qual as partícu-Ias são fracamente solúveis e meio mecânico é aplicado em presença demeios de trituração para reduzir o tamanho de partícula da composição deacordo com a invenção para o tamanho medido de partícula efetivo deseja-do. As partículas podem ser reduzidas de tamanho em presença de um oumais estabilizadores de superfície não iônicos. Alternativamente, as partícu-las podem ser contatadas com um ou mais estabilizadores de superfície nãoiônicos depois do atrito. Outros compostos, tal como diluente, podem seradicionados à composição durante o processo de redução de tamanho. Asdispersões podem ser fabricadas de modo contínuo ou em batelada.
Moagem de meios é um processo de moagem de alta energia. Ofármaco, o estabilizador e o líquido são colocados em um reservatório e re-circulados em uma câmara contendo os meios e um eixo giratório/propulsor.
O eixo giratório agita os meios submetendo o fármaco ao impacto e às for-ças de cisalhamento, reduzindo, assim, o tamanho de partícula do fármaco.
Para moagem, uma composição de acordo com a invenção podeser adicionada a um meio líquido no qual ela é essencialmente insolúvel pa-ra formar uma pré-mistura. A concentração da composição de acordo com ainvenção no meio líquido pode variar de cerca de 5 a cerca de 60%, de cer-ca de 15 a cerca de 50% (p/v), e de cerca de 20 a cerca de 40%. O estabili-zador de superfície não iônico pode estar presente na pré-mistura ou podeser adicionado à dispersão de fármaco seguinte à redução de tamanho departícula. A concentração de estabilizador de superfície não iônico pode va-riar de cerca de 0,1 a cerca de 50%, de cerca de 0,5 a cerca de 20%, e decerca de 1 a cerca de 10% em peso.
A pré-mistura pode ser usada diretamente submetendo-se amesma ao meio mecânico para reduzir o tamanho médio de partícula dacomposição de acordo com a invenção na dispersão para menos que cercade 2.000 nm. É preferido que a pré-mistura seja usada diretamente quandoum moinho de bolas é usado para atrito. Alternativamente, uma composiçãode acordo com a invenção e o estabilizador de superfície podem ser disper-sos no meio líquido usando agitação adequada, por exemplo, um misturadortipo Cowles, até que seja observada uma dispersão homogênea na qual nãohaja aglomerados grandes visíveis a olho nu. É preferido que a pré-misturaseja submetida a tal etapa de dispersão de pré-moagem quando um moinhode meios recirculantes é usado para atrito.
O meio mecânico aplicado para reduzir o tamanho de partículade uma composição de acordo com a invenção pode, convenientemente,tomar a forma de um moinho de dispersão. Moinhos de dispersão adequa-dos incluem um moinho de bolas, um moinho de atrito, um moinho vibratório,e moinhos de meios, tais como um moinho de areia e um moinho de contas.Um moinho de meios é preferido devido ao tempo de moagem relativamentemais curto requerido para proporcionar a redução desejada do tamanho departícula. Para moagem de meios, a viscosidade aparente da pré-mistura épreferivelmente de cerca de 100 a cerca de 1.00 cP, e para moinho de bolasa viscosidade aparente da pré-mistura é preferivelmente de cerca de 1 atécerca de 100 cP. Tais faixas tendem a produzir um equilíbrio ótimo entre aredução de tamanho de partícula eficiente e a erosão do meio.
O tempo de atrito pode variar amplamente e pode depender pri-mariamente do meio mecânico particular e das condições de processamentoselecionados. Para moinhos de bolas, tempos de processamento de até cin-co dias ou mais podem ser requeridos. Alternativamente, tempos de proces-samento de menos que um dia (tempos de residência de um minuto a atévárias horas) são possíveis com o uso de moinho de meios de alto cisalha-mento.
2. Sistema de Moagem Não Pressurizado Não Aquoso
Em um sistema de moagem não pressurizado, não aquoso, umlíquido não aquoso tendo uma pressão de vapor de cerca de 1 atm ou me-nos à temperatura ambiente e na qual a composição de acordo com a inven-ção é essencialmente insolúvel é usado como um meio de moagem a úmidopara preparar uma composição nanoparticulada de acordo com a invenção.Em tal processo, uma suspensões compreendida da composição de acordocom a invenção é moída em um meio aquoso para gerar uma composiçãode acordo com a invenção, seguido por termoesterilização a úmido. Exem-plos de meios não aquosos adequados incluem etanol, tricloromonofluorme-tano, (CFC-11), e diclorotetrafluoretano (CFC-114). Uma vantagem de usarCFC-11 é que ele pode ser manuseado somente em temperaturas margi-nalmente frias, ao passo que o CFC-114 requer condições mais controladaspara evitar evaporação. Depois de completada a moagem, a composiçãopode ser esterilizada e o meio líquido pode ser removido e recuperado sobvácuo ou aquecimento, resultando em uma composição nanoparticulada se-ca compreendida de uma composição de acordo com a invenção. Alternati-vamente, seguinte à remoção do meio líquido, a composição seca pode seresterilizada. A composição seca pode ser então preenchida em um recipien-te adequado e carregada com o propelente final. Propelentes de produto,finais, exemplares, que idealmente não contêm hidrocarbonetos clorados,incluem HFA-134a (tetrafluoretano) e HFA-227 (heptafluorpropano). Emborapropelentes não clorados possam ser preferidos por razões ambientais, pro-pelentes clorados podem ser também usados neste aspecto da invenção.
Em um sistema de moagem pressurizado, não aquoso, um meiolíquido não aquoso tendo uma pressão de vapor significantemente maior que1 atm, na temperatura ambiente, é usado no processo de moagem para pre-parar uma composição compreendida de uma composição nanoparticuladade acordo com a invenção. A composição é então esterilizada. Se o meio demoagem é um propelente de hidrocarboneto halogenado adequado, a dis-persão resultante pode ser preenchida diretamente em um recipiente depMDI. Alternativamente, o meio de moagem pode ser removido e recupera-do sob vácuo ou aquecimento para render uma composição seca compre-endida de uma composição de nanopartícula de acordo com a invenção.Essa composição pode ser então esterilizada, preenchida em um recipienteapropriado, e carregado com um propelente adequado para uso em um pM-Dl.
3. Meios de Moagem
Os meios de moagem podem compreender partículas que sãode preferência de configuração substancialmente esférica, por exemplo, con-tas, consistindo essencialmente èm resina polimérica ou copolimérica. Alter-nativamente, os meios de moagem podem compreender um núcleo que temum revestimento de uma resina polimérica ou copolimérica aderida sobreele.
Em geral, resinas poliméricas ou copoliméricas adequadas sãoquímica e fisicamente inertes, substancialmente isentas de metais, solvente,e monômeros, e de dureza e friabilidade suficientes para permitir que elessejam impedidos de serem cortados ou despedaçados durante a trituração.
Tais resinas poliméricas ou copoliméricas adequadas incluem poliestirenosreticulados, tal como poliestireno reticulado com divinilbenzeno; copolímerosde estireno; policarbonatos; poliacetais, tal como Delrin® (E.l. du Pont deNemours and Co.); polímeros e copolímeros de cloreto de vinila; poliureta-nos; poliamidas; poli(tetrafluoretilenos), por exemplo, Teflon® (E.l. Du Pontde Nemours and Co.), e outros fluorpolímeros; polietilenos de alta densida-de; polipropilenos; éteres e ésteres de celulosecomo acetato de celulose;poliidroximetacrilato; poli(acrilato de hidroxietila); e polímeros contendo sili-cone tais como polissiloxanos e similares. O polímero pode ser biodegradá-vel. Polímeros ou copolímeros biodegradáveis exemplares incluem po-li(lactídeos), copolímeros de poli(glicolídeo) de lactídeos e glicolídeo, poliani-dridos, poli(metacrilato de hidroxietila), poli(imino carbonatos), poli(N-acilhidroxiprolina)ésteres, poli(N-palmitoil hidroxiprolina)ésteres, copolímerosde etileno-acetato de vinila, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas), e po-li(fosfazenos). Para polímeros ou copolímeros biodegradáveis, a contamina-ção do próprio meio pode vantajosamente metabolizar in vivo em produtosbiologicamente aceitáveis que podem ser eliminados do corpo.
O meio de trituração varia preferiveImente de tamanho de cercade 0,01 a cerca de 3 mm. Para a trituração, o meio de trituração é, preferi-velmente, de cerca de 0,02 a cerca de 2 mm, e mais preferivelmente de cer-ca de 0,03 a cerca de 1 mm de tamanho.
A resina polimérica ou copolimérica pode ter uma densidade decerca de 0,8 a cerca de 3,0 g/cm3.
Em um processo de trituração preferido, as partículas são feitascontinuamente. Tal método compreende introduzir continuamente uma com-posição de acordo com a invenção em uma câmara de moagem, contatar acomposição de acordo com a invenção com o meio de moagem, enquantona câmara, para reduzir o tamanho de partícula da composição, de acordocom a invenção, e remover continuamente as nanopartículas da composiçãonanoparticulada de acordo com a invenção da câmara de moagem.
O meio de moagem é separado das nanopartículas da composi-ção nanoparticulada de acordo com a invenção usando técnicas de separa-ção convencionais, em um processo secundário tal como por filtração sim-ples, peneiramento através de um filtro de malha ou tela, e similares. Outrastécnicas de separação, tal como centrifugação, podem ser também empre-gadas.
4. Homogeneidade de Glicocorticosteróides para Redução deTamanho de Partícula
Homogeneização é uma técnica que não usa meio de moagem.O fármaco, o estabilizador de superfície não iônico, e o líquido (ou o fármacoe o líquido com o estabilizador de superfície aniônico adicionado depois daredução de tamanho de partícula) constituem uma corrente de processopropelida em uma zona de processo, que no Microfludidizer® é chamado deCâmara de Interação. O produto a ser tratado é empurrado para a bomba eentão forçado para fora. A válvula de escovação do Microfluidizer® purga arfora da bomba. Uma vez que a bomba está preenchida com o produto, aválvula de escovação é fechada e o produto é forçado através da câmara deinteração. A geometria da câmara de interação produz forças poderosas decisalhamento, impacto e cavitação que são responsáveis pela redução dotamanho da partícula. Especificamente, dentro da câmara de interação, oproduto pressurizado é dividido em duas correntes e acelerado para veloci-dades extremamente altas. Os jatos formados são então direcionados umpara outro e colidem na zona de interação. O produto resultante tem um ta-manho de partícula ou de gotícula muito fina e uniforme, que é então ade-quado para esterilização. O Microfluidizer® proporciona também um trocadorde calor para permitir o resfriamento do produto. A Patente US 5.510.118,que é especificamente incorporado a título de referência, se refere a um pro-cesso usando um Microfluidizer® resultando em partículas nanoparticuladas.5. Precipitação para Obter Composições Nanoparticuladas deAcordo com a Invenção
Um outro método para formar a dispersão de glicocorticosteróidenanoparticulado desejada é por microprecipitação. Esse é um método parapreparar dispersões estáveis de partículas nanoparticuladas da composiçãode acordo com a invenção em presença de um ou mais estabilizadores desuperfície não iônicos e um ou mais agentes ativos de superfície intensifica-dores de estabilidade coloidal isentos de quaisquer traços de solventes tóxi-cos ou de impurezas de metais pesados solubilizadas. Tal método compre-ende, por exemplo, (1) dissolver a composição de acordo com a invenção,em um solvente adequado com misturamento; (2) adicionar a formulaçãoproveniente da etapa (1) com misturamento a uma solução que compreendepelo menos um estabilizador de superfície não iônico para formar uma solu-ção límpida; e (3) precipitar a formulação proveniente da etapa (2) com mis-turamento usando um não solvente apropriado. O método pode ser seguidopor remoção de qualquer sal formado, se presente, por diálise ou diafiltraçãoe concentração da dispersão por meios convencionais. A composição nano-particulada de acordo com a presente invenção, resultante, pode ser esterili-zada e então utilizada, por exemplo, em nebulizadores líquidos ou processa-da para formar um pó seco para uso em um DPI ou pMDI.
6. Métodos de Fluido Supercrítico para Preparar Nanopartículas
As composições nanoparticuladas podem ser também prepara-das em métodos que utilizam fluidos supercríticos. Em tal método, um glico-corticosteróide é dissolvido em uma solução ou veículo que pode contertambém pelo menos um estabilizador de superfície não iônico. A solução eum fluido supercrítico são então co-introduzidos em um vaso de formação departículas. Se um estabilizador de superfície não iônico não foi previamenteadicionado ao veículo, ele pode ser adicionado ao vaso de formação de par-tícula. A temperatura e pressão são controladas, de modo que a dispersão eextração do veículo ocorrem de modo substancialmente simultâneo pela a-ção do fluido supercrítico. As substâncias químicas descritas como sendoúteis como fluidos supercríticos incluem dióxido de carbono, óxido nitroso,hexafluoreto de enxofre, xenônio, clorotrifluormetano, etano, e trifluormetano.
Exemplos de métodos supercríticos conhecidos para prepararnanopartículas incluem o Pedido de Patente Internacional WO 97/144407 dePace et al., publicado em 24 de abril de 1997, que se refere a partículas decompostos biologicamente ativos insolúveis em água com um tamanho mé-dio de 100 nm a 300 nm preparadas por dissolução do composto em umasolução e então espargir a solução em um gás comprimido, líquido, ou fluidosupercrítico em presença de estabilizadores de superfície apropriados. Paraa presente invenção, o estabilizador de superfície utilizado é um estabiliza-dor de superfície não iônico.
Similarmente, a Patente US 6.406.718, de Cooper et al., descre-ve um método para formar um produto de propionato de fluticasona particu-Iado que compreende a co-introdução de um fluido supercrítico e um veículoque contém pelo menos propionato de fluticasona em solução ou suspensãoem um vaso de formação de partícula, em que a temperatura e pressão sãocontroladas, de modo que a dispersão e a extração do veículo ocorrem demodo substancialmente simultâneo pela ação do fluido supercrítico. As subs-tâncias químicas descritas como sendo úteis como fluidos supercríticos in-cluem dióxido de carbono, óxido nitroso, hexafluoreto de enxofre, xenônio,etileno, clorotrifluormetano, etano, e trifluormetano. O fluido supercrítico po-de conter opcionalmente um ou mais modificadores, tal como metanol, eta-nol, acetato de etila, acetona, acetonitrila ou qualquer mistura destes. Ummodificador de fluido supercrítico (ou co-solvente) é uma substância químicaque quando adicionada a um fluido supercrítico altera as propriedades intrín-secas do fluido supercrítico em ou em torno do ponto crítico. De acordo comCooper et al., as partículas de propionato de fluticasona produzidas usandoos fluídos supercríticos têm uma faixa de tamanho médio de partícula de 1 a10 micra, preferivelmente 1 a 5 micra.
7. Metodologias Criogênicas Para Obter Composições de Glico-corticosteróide Nanoparticulado
Um outro método para formar as composições de g Iicocorticos-teróide nanoparticulado desejadas é por congelamento por atomização emlíquido ("SFL"). Essa tecnologia compreende uma solução orgânica ou orga-noaquosa de um glicocorticosteróide com estabilizadores, que é injetada emum líquido criogênico, tal como nitrogênio líquido. As gotículas da solução deglicocorticosteróide congelam em uma taxa suficiente para minimizar a cris-talização e o crescimento de partículas, formulando, assim, partículas deglicocorticosteróide nanoestruturadas. Dependendo da escolha do sistemasolvente e das condições processuais, as partículas de glicocorticosteróidenanoparticulado podem ter morfologia de partícula variável. Na etapa de iso-lamento, o nitrogênio e o solvente são removidos sob condições que evitema aglomeração e o amadurecimento das partículas de glicocorticosteróide.
Como uma tecnologia complementar ao SFL, congelamento ul-tra-rápido ("URF") pode ser também usado para partículas de glicocorticos-teróide nanoestruturadas, equivalentes, geradas, como área de superfíciebastante aumentada. URF compreende uma solução orgânica ou organoa-quosa de um glicocorticosteróide com estabilizadores sobre um substratocriogênico.
8. Metodologias de Emulsão para Obter Composições de Glico-corticosteróide Nanoparticulado
Um outro método para preparar a composição de gIicocorticoste-róide nanoparticulado desejada é por emulsão com modelo. A emulsão commodelo gera partículas de glicocorticosteróide nanoestruturadas com distri-buição de tamanho de partícula controlada e desempenho de dissoluçãorápida. O método compreende uma emulsão de óleo em água que é prepa-rada, então intumescida com uma solução não aquosa que compreende oglicocorticosteróide e estabilizadores. A distribuição de tamanho de partículadas partículas de glicocorticosteróide é o resultado direto do tamanho dasgotículas de emulsão antes do carregamento com o glicocorticosteróide,uma propriedade que pode ser controlada e otimizada neste processo. Alémdisso, através do uso selecionado de solventes e estabilizadores, a estabili-dade de emulsão é obtida sem ou com amadurecimento de Ostwald. Subse-qüentemente, o solvente e a água são removidos e as partículas de glicocor-ticosteróide nanoparticulado nanoestruturadas são recuperadas. Várias mor-fologias de partícula de glicocorticosteróides podem ser obtidas por controleapropriado das condições processuais.
9. Técnicas de Nano-eletrospray Usadas para Obter Composi-ções de Glicocorticosteróide Nanoparticulado
Em ionização por eletrospray, um líquido é empurrado atravésde um capilar muito pequeno carregado, usualmente de metal. Esse líquidocontém a substância desejada, por exemplo, um glicocorticosteróide ("anali-sado"), dissolvido em uma quantidade grande de solvente, que é usualmentemuito mais volátil que o analisado. Ácidos, bases ou tampões voláteis sãofreqüentemente também adicionados a essa solução. O analisado existecomo um íon em solução em uma forma protonada ou como um ânion. Co-mo cargas iguais se repelem, o líquido empurra ele próprio para fora do capi-lar e forma uma névoa ou um aerossol de gotículas pequenas de cerca de10 pm na transversal. Esse jato de gotículas de aerossol é pelo menos par-cialmente produzido por um processo que envolve a formação de um conede Taylor e um jato a partir da ponta deste cone. Um gás carreador neutro,tal como nitrogênio gasoso, é algumas vezes usado para auxiliar a nebulizaro líquido e auxiliar a evaporar o solvente neutro nas gotículas pequenas. Namedida em que as gotículas evaporam, suspensas no ar, as moléculas deanalisado carregadas são forçadas a se juntarem. As gotas se tornam instá-veis conforme as moléculas similarmente carregadas se tornam próximas eas gotículas, uma vez mais, se rompem. Isso é referido como a fissão Cou-Iomb porque são as forças Coulomb entre as moléculas do analisado carre-gadas que a acionam. Esse processo se repete até o analisado ficar isentode solvente e ficar um íon sozinho.
Em nanotecnologia, o método de eletrospray pode ser emprega-do para depositar partículas simples sobre superfícies, por exemplo, partícu-las de um glicocorticosteróide. Isso é obtido por atomização de colóides epor assegurar que na média não há mais que uma partícula por gotículas.Secagem conseqüente do solvente circundante resulta em uma corrente deaerossol de partículas simples do tipo desejado. Aqui a energia ionizante doprocesso não é crucial para a aplicação, mas pode ser colocada em uso naprecipitação eletrostática das partículas.
10. Métodos Exemplares para Preparar as Composições de Gli-cocorticosteróide
Em uma método exemplar, a composição nanoparticulada com-preendendo um glicocorticosteróide e um estabilizador de superfície não tô-nico é diluída com água para cerca de 5 a 20% (p/p) de glicocorticosteróidee cerca de 0,25% a cerca de 2,0% (p/p) de estabilizador de superfície nãoiônico. Fosfatídeos de Iecitina que contêm alguns fosfatídeos aniônicos sãoadicionados à composição de glicocorticosteróide nanoparticulado diluídoem uma concentração que representa menos que cerca de 1% para menosque cerca de 5% (p/p) da concentração de glicocorticosteróide. Assim, cercade 0,05% a cerca de 1% (p/p) de fosfatídeos de Iecitina geram nanopartícu-Ias de glicocorticosteróide.
Excipientes ou componentes adicionais úteis na proteção quími-ca do glicocorticosteróide (por exemplo, EDTA, antioxidante, nitrogênio), du-rante o processo de termoesterilização, podem ser também adicionados àcomposição de glicocorticosteróide nanoparticulado.
A composição de glicocorticosteróide nanoparticulado é entãosubmetida à corrente de termo-autoclavagem em temperaturas de cerca de116°C a cerca de 130°C, otimamente na temperatura de 1210C, por um perí-odo de tempo apropriado para obter um ciclo de esterilização contra poten-cial contaminação microbiana, levedura, e bolor.
A composição de glicocorticosteróide nanoparticulado esteriliza-da é diluída e ainda formulada sob condições assépticas para obter umacomposição farmacêutica estéril aceitável adequada para o tratamento decondições inflamatórias e alérgicas, tal como para o tratamento de condiçõesinflamatórias e alérgicas dos sistemas pulmonares, nasais, oculares, e óti-cas. A formulação adicional pode incluir excipientes tais como tampões eagentes de tonicidade.
Composições farmacêuticas finais exemplares podem consistirem glicocorticosteróide em uma concentração de cerca de 0,00125% a cercade 0,05 de estabilizador de superfície não iônico em uma concentração decerca de 0,000625% a cerca de 0,005%, e um lipídio anfifílico em uma con-centração de cerca de 0,0000125% a cerca de 0,0025%. A composição far-macêutica final seguinte à termo-autoclavagem por vapor de água demons-tra que as nanopartículas de glicocorticosteróide com um tamanho médio departícula efetivo de menos que cerca de 2.000 nm, e degradadores químicosde glicocorticosteróide respondem por menos que cerca de 1% dos níveistotais de glicocorticosteróide.
11. Métodos Para Preparar Formulações de AerossolUma composição nanoparticulada de acordo com a invençãopara administração de aerossol pode ser feita por, por exemplo, (1) nebulizaruma dispersão aquosa de composição nanoparticulada de acordo com ainvenção; (2) aerolizar um pó seco de agregados de uma composição nano-particulada de acordo com a invenção (a composição aerolizada pode conteradicionalmente um diluente); ou (3) aerolizar uma suspensão de agregadosde nanoparticulados de uma composição de acordo com a invenção em umpropelente não aquoso. Os agregados de uma composição não particuladade acordo com a invenção, que podem conter adicionalmente um diluente,podem ser feitos em um sistema não aquoso não pressurizado ou pressuri-zado. As formulações concentradas de aerossol podem também ser feitaspor tais métodos.
a. Formulações de Aerossol de Pó Seco por atomizaçãoSecagem por atomização é um processo usado para obter umpó que contém partículas de fármacos nanoparticulados seguinte à reduçãodo tamanho de partícula de uma composição compreendida de uma compo-sição nanoparticulada de acordo com a invenção em um meio líquido. Emgeral, secagem por atomização é usada quando o meio líquido tem umapressão de vapor de menos que cerca de 1 atm na temperatura ambiente.Um secor por atomização é um dispositivo que permite evaporação do líqui-do e coleta do pó. Uma amostra líquida, tanto uma solução como uma sus-pensão, é alimentada em um bocal de spray. O bocal gera gotículas da a -mostra dentro de uma faixa de cerca de 20 a cerca de 100 pm ("mícron") dediâmetro que são então transportadas por um gás carreador para uma cã-mara de secagem. A temperatura do gás carreador está tipicamente entrecerca de 80 e cerca de 200°C. As gotículas são submetidas à rápida evapo-ração de líquido, deixando para trás partículas secas que são coletadas emum reservatório especial embaixo de um aparelho de ciclone.
Se a amostra de líquido consiste em uma dispersão aquosa denanopartículas de uma composição de acordo com a invenção, o produtocoletado consistirá em agregados esféricos de nanopartículas compreendi-das da composição de acordo com a invenção. Se a amostra de líquido con-siste em uma dispersão aquosa de nanopartículas na qual um material inertediluente foi dissolvido (tal como Iactose ou manitol), o produto coletado con-sistirá em partículas de diluente (por exemplo, Iactose ou manitol) que con-têm uma composição nanoparticulada embutida de acordo com a invenção.O tamanho final do produto coletado pode ser controlado e depende da con-centração da composição nanoparticulada de acordo com a invenção e/oudiluente na amostra líquida, bem como o tamanho de gotícula produzido pelobocal do secor por atomização. Para distribuição ao pulmão profundo, é de-sejável que o tamanho do produto coletado seja menor que cerca de 2 micrade diâmetro, para distribuição para as vias aéreas condutoras, é desejávelque o tamanho do produto coletado seja de cerca de 2 a cerca de 6 micra dediâmetro, e para distribuição nasal, um tamanho de produto coletado de cer-ca de 5 a cerca de 100 pm é preferido. As composições para distribuiçãoocular, ótica, ou tópica podem variar de tamanho de partícula de glicocorti-costeróide. Os produtos coletados podem ser então usados em DPIs con-vencionais para distribuição pulmonar ou nasal, dispersos em propelentespara uso em pMDIs, ou as partículas podem ser reconstituídas em água pa-ra uso em nebulizadores.
Em alguns casos, pode ser desejável adicionar um veículo inerteao material seco por atomização para aperfeiçoar as propriedades de medi-ção do produto final. Isso pode ser especialmente o caso quando o pó secopor atomização é muito pequeno (menor que cerca de 5 micra) ou quando adose pretendida é extremamente pequena, pelo que a medição da dose ficadifícil. Em geral, tais partículas de veículo (também conhecidas como agen-tes de aumento de volume) são muito grandes para serem distribuídas parao pulmão e simplesmente impactam a boca e a garganta e são engolidas.Tais veículos consistem tipicamente em açúcares tal como lactose, manitol,ou trealose. Outros materiais inertes, inclusive polissacarídeos e celulósicos,podem ser também úteis como veículos.
Pós secos por atomização contendo uma composição de acordocom a invenção podem ser usados em DPIs convencionais, dispersos empropelentes para uso em pMDIs, ou reconstituídos em um meio líquido parauso com nebulizadores.
b. Composições Nanoparticuladas Liofilizadas
Sublimação, também conhecida como secagem por congela-mento ou liofilização, pode ser também usada para obter uma composiçãonanoparticulada de pó seco. A sublimação pode também aumentar a estabi-lidade de prateleira de uma composição de acordo com a invenção, particu-larmente para produtos biológicos. Partículas Iiofilizadas podem ser tambémreconstituídas e usadas em nebulizadores. Agregados de nanopartículassecadas do congelamento de uma composição de acordo com a invençãopodem ser combinadas com intermediários de pó seco ou usados sozinhosem DPIs e pMDIs para distribuição nasal ou pulmonar.
A sublimação envolve congelar o produto e submeter a amostraa condições de vácuo forte. Isso permite que o gelo formado seja transfor-mado diretamente de um estado sólido para um estado de vapor. Tal pro-cesso é altamente eficaz e, portanto, proporciona rendimentos maiores quea secagem por atomização. O produto Iiofilizado resultante contém umacomposição de acordo com a invenção. A composição de acordo com a in-venção está tipicamente presente em um estado agregado e pode ser usadapara inalação sozinha (seja pulmonar seja nasal), em conjunto com materiaisdiluentes (lactose, manitol, etc.), em DPIs ou pDMIs, ou reconstituída parauso em um nebulizador.
E. Métodos Para Uso das Composições de Glicocorticosteróide Nanoparticu-lado
A presente invenção proporciona um método para tratar ummamífero, que inclui um ser humano, que requer a administração de umaforma de dosagem estéril de um glicocorticosteróide. O método compreendeadministrar a um paciente uma quantidade eficaz de uma composição estérilde acordo com a invenção.
As composições estéreis da invenção podem ser administradasa um paciente por meio qualquer meio convencional incluindo, mas sem limi-tação, inalação, oral, retal, ocular, parenteral (por exemplo, intravenoso, in-tramuscular, ou subcutâneo), ótico, intracisternal, pulmonar, intravaginal,intraperitoneal, local (por exemplo, pós, ungüentos ou gotas) ou como spraybucal ou nasal. Como usado aqui, o termo "paciente" significa um animal,preferivelmente mamífero, incluindo ser humano ou não-humano. Os termos"paciente" e "indivíduo" podem ser usados intercambiavelmente.
As composições estéreis da invenção, tanto aquosas como empó seco, são particularmente úteis no tratamento de doenças respiratóriastais como asma, enfisema, síndrome da angústia respiratório, bronquite crô-nica, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença respiratóriaassociada à síndrome da imunodeficiência adquirida, e condições inflamató-rias e alérgicas da derme (pele), olho e ouvido. As formulações e métodoresultam em cobertura de área de superfície aperfeiçoada do sítio de aplica-ção (por exemplo, boca, pulmão, nasal, olho, ouvido, etc.) pela composiçãoadministrada de acordo com a invenção.
A administração por inalação de glicocorticosteróides, em com-paração com administração oral, reduz o risco de efeitos colaterais sistêmi-cos. O risco reduzido de efeito colateral sistêmico surge do modo de admi-nistração porque os glicocorticosteróides são altamente ativos topicamente esomente fracamente ativos sistemicamente, minimizando, assim, os efeitossobre o eixo pituitário-adrenal, a pele, e o olho. Os efeitos colaterais associ-ados à terapia de inalação são primariamente candidíase orofaríngea e dis-fonia (devido à atrofia dos músculos laríngeos). Glicocorticosteróides oraiscausam a atrofia da derme com pele fina, estria, e equimoses, mas glicocor-ticosteróides inalados não causam alterações similares no aparelho respira-tório.Outras vantagens da administração inalada sobre a oral incluemdeposição direta do esteróide nas vias aéreas, que geralmente proporcionaadministração mais previsível. As doses orais requeridas para controle ade-quadas variam substancialmente, ao passo que glicocorticosteróides inala-dos são usualmente eficazes em uma faixa mais estreita. Contudo, existemvários fatores que influenciam a disponibilidade dos glicocorticosteróidesinalados: a extensão da inflamação das vias aéreas; o grau de metabolismopulmonar; quantidade de fármaco ingerida e metabolizada no trato Gl; a ca-pacidade do paciente de coordenar a liberação e inspiração da medicação; otipo de glicocorticosteróide e o sistema de liberação.
Composições adequadas para injeção parenteral podem com-preender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis, aquosasou não aquosas, fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis para reconstitui-ção em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos,diluentes, solventes, ou carreadores aquosos e não aquosos adequados in-cluem água, etanol, cloreto de sódio, solução de Ringer, solução de Ringerlactada, soluções estabilizadoras, intensificadores de tonicidade (sacarose,dextrose, manitol, etc.), polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, esimilares), misturas adequadas destes, óleos vegetai (tal como óleo de oliva)e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila.
As composições de agente ativo nanoparticulado podem contertambém adjuvantes tais como agentes conservantes, umectantes, emulsifi-cantes, e dispensadores. A prevenção do crescimento de microorganismospode ser assegurada por vários agentes antifúngicos e antibacterianos, taiscomo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, e similar. Pode sertambém desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto desódio, e similares. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável po-de ser produzida pelo uso de agentes de absorção retardada, tais como mo-noestearato de alumínio e gelatina.
Formas de dosagens sólidas para administração oral incluem,mas sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em taisformas de dosagens sólidas, o agente ativo é misturado com pelo menos umdos seguintes: (a) um ou mais excipientes inertes (ou veículos), tal comocitrato de sódio ou fosfato dicálcio; (b) cargas ou agentes de diluição, taiscomo amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico; (c) Iigan-tes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirolidona,sacarose, e arábica; (d) umectantes, tal como glicerol; (e) agentes desinte-gradores, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou detapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio; (f)retardadores de solução, tal como parafina; (g) aceleradores de absorção,tais como compostos de amônio quaternário; (h) agentes molhantes, taiscomo álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (i) adsorventes, tais comocaulim e bentonita; e (j) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio,estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, oumisturas destes. Para cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosa-gem podem compreender também agentes de tamponamento.
Formas de dosagens líquidas para administração oral incluememulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acei-táveis. Além do agente ativo, as formas de dosagens líquidas podem com-preender diluentes inertes comumente usados na técnica, tal como água ououtros solventes, agentes solubilizantes, e emulsificantes. Emulsificantesexemplares incluem álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, ace-tato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, tais como óleo de algodão, óleo deamendoim, óleo de germe de trigo, óleo de oliva, óleo de mamona e óleo degergelim, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis, ésteres de áci-do graxo de sorbitano, ou misturas destas substâncias, e similares.
Além de tais diluentes inertes, a composição pode incluir tam-bém adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e desuspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, e perfumantes.
Aquele com conhecimento ordinário da técnica apreciará quequantidades eficazes de um agente ativo podem ser determinadas empiri-camente e podem ser empregadas na forma pura ou, quando tais formasexistem, em sal, éster farmaceuticamente aceitável, ou na forma de pró-fármaco. Os níveis de dosagem reais de um agente ativo nas composiçõesnanoparticuladas da invenção podem ser variadas para obter uma quantida-de de agente ativo que é eficaz para obter uma resposta terapêutica deseja-da para uma composição e método de administração em particular. Portanto,o nível de dosagem selecionado depende de o efeito desejado, a por meiode administração, a potência do agente ativo administrado, a duração dese-jada do tratamento, e outros fatores.
As composições de dosagem unitária podem conter tais quanti-dades de tais submúltiplos destas conforme podem ser usadas para perfaze-rem a dose diária. Contudo, será entendido que o nível de dose específicopara qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores: otipo e grau da resposta celular ou fisiológica a ser obtida; a atividade do a -gente específico ou da composição empregada; os agentes específicos ou acomposição empregada; a idade, o peso corpóreo, a saúde geral, sexo edieta do paciente; o tempo de administração, a por meio de administração, ataxa de excreção do agente; a duração do tratamento; os fármacos usadosem combinação ou em coincidência com o agente específico; e fatores simi-lares bem conhecidos da técnica médica.
Tanto a descrição geral acima como a detalhada são exempla-res e explanatórias e os seguintes exemplos têm o objetivo de proporcionarmais explanação da invenção como reivindicada. Outros objetivos, vanta-gens e características novas tornar-se-ão prontamente aparentes para aque-les versados na técnica a partir dos seguintes exemplos que são proporcio-nados para mais especificamente determinar como se prepara e se usa asformulações de glicocorticosteróides da invenção. Deve ser observado, con-tudo, que eles servem a propósitos ilustrativos apenas, e não devem serconsiderados como Iimitativos do espírito e do escopo da invenção comodescritos adiante nas reivindicações.
Exemplo 1
A finalidade deste exemplo foi o de avaliar o tamanho de nano-partícula das dispersões nanoparticuladas de budesonida tendo polissorbato80 como estabilizador de superfície não iônica, tanto em presença como emausência de Iecitina de lipídio anfifílico.
A budesonida tem a seguinte fórmula:
Budesonida é designada quimicamente como (RS)-11,16, 17,21-tetraidróxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona cíclica 16,17-acetal com butiraldeído.Budesonida é fornecida como uma mistura de dois epímeros (22R e 22S). Afórmula empírica da budesonida é C2SH34O6 e seu peso molecular é de430,5.
A budesonida é um pó inodoro de branco a branco esmaecidoque é praticamente insolúvel em água e em heptano, fracamente solúvel emetano, e livremente solúvel em clorofórmio.
Uma dispersão coloidal aquosa (NCD) contendo 30% (p/p) debudesonida e 1,5% (p/p) de Polissorbato-80 foi preparada por adição de 10 gde Polissorbato-80 a 456,7 g de Água Estéril para Injeção (Abbott Labs) e200 g de budesonida (Farmabios). A suspensões foi então combinada com593 g de meio de atrito polimérico PolyMill™-500 (Dow Inc.) e carregada nacâmara de 1.215 ml_ de um sistema de moagem NanoMill®-1. A suspensõesfoi moída por 45 minutos, a 1.000 rpm. Depois de completada a moagem, adispersão moída resultante de budesonida/polissorbato-80 foi coletada atra-vés de uma tela de aço inoxidável. A análise do tamanho de partícula dadispersão de budesonida/polissorbato-80, usando um analisador de tamanhode partícula Horiba LA-910 (Irvine, CA), mostrou um tamanho médio de par-tícula de 205 nm, com um D50 de 192 nm e uma D90 de 291 nm. Uma por-ção da dispersão de 30% de budesonida, 1,5% de Polissorbato-80 foi entãoainda diluída com água estéril para injeção para produzir 20% (p/p), 10%(p/p), e 5% (p/p) de budesonida contendo 1% (p/p), 0,5% (p/p), e 0,25% (p/p)de Polissorbato-80, respectivamente.
Para a Tabela I, porções separadas da dispersão de 30% debudesonida, 1,5% de Polissorbato-80 foram ainda formuladas e diluídas paraa preparação de:
(#1) 20% (p/p) de budesonida, 0,33% (p/p) de Lecitina NF (Ll-POID), 1% (p/p) de Polissorbato-80,
(#2) 1% (p/p) de budesonida, 0,05% (p/p) de Lecitina NF, 0,5%(p/p) de Polissorbato-80, ou
(#3) 5% (p/p) de budesonida, 0,25% (p/p) de Lecitina NF, 0,25%(p/p) de Polissorbato-80.
A Lecitina NF é derivada da soja e é composta de vários compo-nentes, fosfatidilcolina, fosfatidil inositol, fosfatidilserina, e outros componen-tes de lipídio. Todas as dispersões de budesonida resultantes foram coloca-das em frascos de vidro vedados com rolhas de borracha frisadas com alu-mínio, então aquecidas com vapor de água em uma autoclave Fedagari, por48,5 minutos, a 116°C, o alumínio retorce.
Seguinte ao termo-tratamento em autoclave, as amostras foramexaminadas quanto ao tamanho de partícula de budesonida, no analisadorde tamanho de partícula Horiba LA-910, em que os resultados estão mostra-dos na Tabela I.
Tabela I: Tamanho de Partícula da Dispersão de BudesonidaSeguinte ao Termo-tratamento na Autoclave: Efeito do Polissorbato-80 sozi-nho ou de Polissorbato-80 mais Lecitina-NF<formula>formula see original document page 78</formula>
Os resultados demonstram que a presença de um crescimentode partícula reduzido de lipídio anfifílico da budesonida foi observada seguin-te ao termo-tratamento na autoclave. Os tamanhos médios de partícula dasformulações de budesonida compreendendo um lipídio anfifílico foi cerca dametade, ou menos, que das formulações de budesonida carecendo de lipídioanfifílico. Além disso, resultados ainda mais dramáticos foram obtidos com amedição do tamanho de partícula D90, demonstrando que a presença de umlipídio anfifílico eliminou eficazmente o crescimento de quaisquer cristaisgrandes de budesonida seguinte ao termo-tratamento.
Exemplo 2
A finalidade deste exemplo foi determinar o efeito de diferentesquantidades de um estabilizador de superfície não iônico e um lipídio anfifíli-co sobre o tamanho de partícula de uma dispersão de budesonida nanopar-ticulada seguinte ao termo-tratamento na autoclave.
Porções separadas da dispersão moída de 30% de budesonida,1,5% de Polissorbato-80 descrita no Exemplo 1 foram ainda diluídas e for-muladas com a adição de níveis variados de água estéril para injeção (SW-Fl), Lecitina NF, e Polissorbato-80 para examinar os efeitos de diferentespercentagens de Polissorbato-80 e Lecitina NF sobre o tamanho de partículade budesonida seguinte ao termo-tratamento na autoclave. Os efeitos dediferentes temperaturas de exposição à autoclave são também ilustrados naTabela II ("API" é o ingrediente farmacêutico ativo, ou budesonida). Todas aspercentagens na Tabela Il estão em peso.
Tabela II: Tamanho de Partícula de Dispersão de Budesonida
Seguinte ao Termo-Tratamento em Autoclave. Efeito de percentagens dife-rentes de Polissorbato-80 e Lecitina NF
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Os dados mostram que percentagens maiores de Polissorbato-80 resultam em crescimento de tamanho de partícula maior durante exposi-ção ao termo-tratamento na autoclave, em comparação com percentagensmenores de Polissorbato-80. Percentagens maiores de Lecitina NF parecemser benéficas na produção de tamanhos de partículas menores, depois daautoclave.
Exemplo 3
A finalidade deste exemplo foi determinar o efeito de tipo de fos-fatídeo sobre o tamanho de partícula da butesonida seguinte ao termo tra-tamento na autoclave.Uma dispersão aquosa de 30% (p/p) de budesonida e 1,5% (p/p)de Polissorbato-80 foi preparada por adição de 12 g de Polissorbato-80 a548 g de Água Estéril para Injeção (Abbott Labs) e 240 g de budesonida(Farmabios). A suspensões foi então combinada com 474,3 g de meio deatrito polimérico PolyMill™-500 (Dow Inc.) e carregada na câmara de 1.215ml_ de um sistema de moagem NanoMill®-1. A suspensões foi moída por 95minutos, a 1.200 rpm. Depois de completada a moagem, a dispersão moídaresultante de budesonida/polissorbato-80 foi coletada através de uma tela deaço inoxidável. A análise do tamanho de partícula da dispersão de budeso-nida/polissorbato-80, usando um analisador de tamanho de partícula HoribaLA-910 (Irvine, CA), mostrou um tamanho médio de partícula de 197 nm,com um D50 de 185 nm, e um D90 de 277 nm.
A dispersão resultante de budesonida/polissorbato-80 foi entãodiluída com Água Estéril para Injeção e ainda formulada com EDTA dissódi-co e um de vários fosfatídeos diferentes. A seguir, 10 g de amostras foramcolocados em 20 cm3 de frascos de vidro com rolhas de borracha frisadascom alumínio e aquecidos com vapor de água em uma autoclave Fedagaripor 15 minutos, a 121°C. Os vários fosfatídeos examinados no trabalho deformulação representaram Lecitina NF e exemplos adquiridos da companhia,Lipoid, que incluiu Lecitina parcialmente purificada (LIPOID S45), LecitinaHidrogenada parcialmente purificada (LIPOID S75-3), Lecitina purificada (LI-POID S100-3), Diestearil Fosfatidiletanolamina (PE 18:0/18:0), DiestearilFosfatidilglicerol (PG 18:0/18:0) e Ácido Dipalmitil Fosfatídico (PA 16:0/16:0).
Seguinte ao ciclo de aquecimento com vapor de água na auto-clave, o dimensionamento de partícula foi realizado usando o Horiba LA-910com os resultados mostrados na Tabela III.Tabela III: Tamanho de Partícula de Dispersão de BudesonidaSeguinte ao Termo-Tratamento na Autoclave: Efeito do Tipo de Fosfatídeo
<table>table see original document page 81</column></row><table>
Os resultados indicam que somente misturas impuras de fosfatí-deos (isto é, Lecitina NF, Lipoid S 45, ou Lipoid S 75-3) e fosfatídeos queestão carregados negativamente nessas soluções aquosas (isto é, Lipoid PG18:0/18:0 e Lipoid PA 16:0/16:0) são eficazes na manutenção de tamanhode partícula pequeno e em impedir o crescimento de tamanho de partículaseguinte à exposição a altas temperaturas durante o ciclo de autoclave. Emcontraste, aqueles fosfatídeos que não estão negativamente carregados emsoluções aquosas tal como fosfatidilcolina (Lipoid S 100-3) ou Lipoid PE16:0/16:0 em combinação com Polissorbato-80 levam ao crescimento detamanho de partícula acentuado seguinte à exposição ao termo-tratamentona autoclave.
Exemplo 4
A finalidade deste exemplo foi determinar a resistência de umadispersão de budesonida nanoparticulada à degradação química termo-induzida da budesonida e para determinar se EDTA poderia proporcionarproteção contra tal degradação.
A NCD descrita no Exemplo 3 foi ainda formulada com LecitinaNF com e sem EDTA para investigar a estabilidade química da dispersão debudesonida seguinte ao termo-tratamento na autoclave. Amostras de 50 gforam autoclavadas a 1210C1 por 15, 25, e 35 minutos, onde ambos o tama-nho de partícula e o nível total de degradantes de budesonida, resultantes,foram determinados. A Tabela IV sumariza o nível total de degradantes debudesonida conforme examinado por HPLC em três períodos de tempo determo-tratamento em autoclave.
Tabela IV: Resistência da Dispersão de Budesonida à degrada-ção química: Proteção Adicional em Presença de EDTA
<table>table see original document page 82</column></row><table> Os resultados demonstram a resistência de cada formulaçãocom ou sem EDTA à degradação química de budesonida. Contudo, a pre-sença de EDTA oferece uma leve vantagem em que um nível reduzido totalde degradantes de budesonida foi observado. Um controle não esterilizadoteve um nível total de degradantes de 0,12%.
Exemplo 5
A finalidade deste exemplo foi determinar se a diluição e posteri-or formulação de uma dispersão de glicocorticosteróide para níveis de con-centração adequados para uso terapêutico como um produto de inalaçãotêm algum efeito sobre o tamanho de partícula do glicocorticosteróide.
Uma dispersão aquosa de budesonida nanoparticulada (NCD)compreendendo 30% (p/p) de budesonida e 1,5% (p/p) de Polissorbato-80foi preparada por adição de 12 g de Polissorbato-80 a 548 g de Água Estérilpara Injeção (Abbott Labs) e 240 g de budesonida (Farmabios). A suspen-sões foi então combinada com 474,3 g de meio de atrito polimérico Poly-Mill®-500 (Dow lnc) e carregada na câmara de 1.215 mL de um sistema demoagem NanoMill®-1. A suspensões foi moída por 95 minutos a 1.200 rpm.Depois de completada a moagem, a NCD resultante foi coletada através deuma tela de aço inoxidável. A análise do tamanho de partícula da dispersãode butesonida/polissorbato-80, usando um analisador de tamanho de partí-cula Horiba LA-910 (Irvine, CA), mostrou um tamanho de partícula médio de197 nm, com um D50 de 185 nm e um D90 de 277 nm.
A NCD resultante foi então diluída com Água Estéril para Inje-ção, Lecitina NF, e EDTA dissódico para preparar uma formulação contendo10% (p/p) de budesonida, 0,5% (p/p) de Polissorbato-80, 0,5% (p/p) de Leci-tina NF, e 0,002% (p/p) de EDTA. Alíquotas de 10 g da formulação foramcolocadas em frascos de vidro de 20 cm3 e estes vedados com rolhas deborracha frisadas com alumínio e aquecidos com vapor de água em umaautoclave Fedagari por 15 min, a 1210C. Seguinte ao termo-tratamento naautoclave, cada uma das dispersões a 10% (p/p) de budesonida foi entãodiluída com água, ácido cítrico, citrato de sódio, e Polissorbato-80 adicional eEDTA dissódico para produção de dispersões contendo ou 0,1% de budeso-nida ou 0,0125% de budesonida e níveis variáveis de Polissorbato-80 e Leci-tina NF.
As amostras diluídas e formuladas foram armazenadas, à tem-peratura ambiente, por 7 dias, e então medidas quanto ao tamanho de partí-cula, usando o analisador de tamanho de partícula Horiba LA-910. Os resul-tados estão mostrados na Tabela V abaixo.
Tabela V: Diluição e formulação de NCD de Budesonida paraNíveis para Uso Terapêutico como Produto de Inalação: Retenção de Tama-nho Pequeno de Partícula da Dispersão<table>table see original document page 84</column></row><table>
Os resultados demonstram que a dispersão de budesonida na-noparticulada pode ser diluída e formulada para níveis antecipados para usocomo um produto terapêutico de inalação, sem alterações acentuadas dotamanho de partícula da dispersão.
Exemplo 6
A finalidade deste exemplo foi avaliar a esterilizada de uma dis-persão de budesonida nanoparticulada seguinte ao termo-tratamento emautoclave.
Preparações de NCD selecionadas tendo sido expostas a ciclos determo-tratamento em autoclave Fedagari Modelo FOB2-3 ou Getinge GEV-6613, por períodos de tempo variáveis, a 1210C1 foram avaliadas quanto àesterilidade usando Esterilidade 6454 USP/EP por Transferência Direta comTransferência. Os resultados do teste de esterilidade estão mostrados naTabela Vl e satisfazem a exigências conforme descritas no teste de esterili-dade corrente USP <71> e esterilidade corrente EP w.6.1. Não houve evi-dência de crescimento microbiano depois de completados os períodos deincubação. A composição das formulações autoclavadas de NCD era:
(1) formulação R&D #1: 5% (p/p) de budesonida, 0,25% (p/p) dePolissorbato-80, 0,25% (p/p) de LIPOID S75-3, 0,001% (p/p) de EDTA,94,5% (p/p) de Água.
(2) formulação R&D #3: 10% (p/p) de budesonida, 0,5% (p/p) dePolissorbato-80, 0,5% (p/p) de LIPOID S75-3, 0,001% (p/p) de EDTA1 89,9%(p/p) de Água.
(3) formulação R&D #4: 5% (p/p) de budesonida, 0,25% (p/p) dePolissorbato-80, 0,25% (p/p) de LIPOID S75-3, 0,001% (p/p) de EDTA,94,5% (p/p) de Água.
(4) formulação GMP #5: 5% (p/p) de budesonida, 0,25% (p/p) dePolissorbato-80, 0,25% (p/p) de LIPOID S75-3, 0,001% (p/p) de EDTA,94,5% (p/p) de Água Estéril para Injeção.
Tabela VI: Esterilidade de Dispersões de Budesonida seguinteao Termo-Tratamento em Autoclave
<table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo 7
A finalidade deste exemplo foi avaliar o tamanho de partícula dedispersões nanoparticuladas do dipropionato de beclometasona tendo Polis-sorbato-80 como um estabilizador não iônico tanto em presença como em15 ausência do lipídio anfifílico, LIPOID 4 ou LIPOID S75-3.
Dipropionato de beclometasona tem a seguinte fórmula estrutu-ral:
<formula>formula see original document page 85</formula>E um pó branco com um peso molecular de 521,25 e é ligeira-mente solúvel em água.
Uma dispersão nanoparticulada aquosa (NCD) compreendendo10% (p/p) de dipropionato de beclometasona e 0,5% (p/p) de Polissorbato-80 foi preparada por moagem em um Sistema DynoMill® usando um meio deatrito polimérico PolyMill®-500 (Dow Inc), com moagem por 40 minutos. Aná-lise do tamanho de partícula da dispersão de dipropionato de beclometaso-na/polissorbato-80, usando um analisador de tamanho de partícula HoribaLA-910 (Irvine, CA), indicou aglomeração, com um tamanho médio de partí-cuia de 30.503 nm. Polissorbato-80 adicionado foi colocado em uma formu-lação para render 10% (p/p) de dipropionato de beclometasona e 1,0% dePolissorbato-80 (p/p). Moagem foi reiniciada por 5 minutos e então foi re-analisada quanto ao tamanho de partícula, que indicou um tamanho médiode partícula de 272 nm, com um D50 de 254 nm e um D90 de 386 nm.
A dispersão nanoparticulada de dipropionato de beclometaso-
na/polissorbato-80 foi então diluída para preparar três formulações separa-das, a saber:
(1) 5% (p/p) de dipropionato de beclometasona, 0,5% (p/p) dePolissorbato-80, e 0,5% (p/p) de LIPOID S45;
(2) 5% (p/p) de dipropionato de beclometasona, 0,5% (p/p) dePolissorbato-80, e 0,25% (p/p) de LIPOID S75-3; e
(3) 5% (p/p) de dipropionato de beclometasona, 0,5% (p/p) dePolissorbato-80, e 0,5% (p/p) de LIPOID S75-3.
Todas as amostras resultantes de NCD foram colocadas emfrascos de vidro, e vedados com rolhas de borracha e frisos de alumínio,seguido por termo-tratamento em autoclave e uma autoclave Fedagari, por10 minutos, a 121,10C. Seguinte ao termo-tratamento na autoclave, as a-mostras foram examinadas quanto ao tamanho de partícula no analisador detamanho de partícula Horiba LA-910 e os resultados estão mostrados naTabela VII.
Tabela VII: Tamanho de Partícula da Dispersão de Dipropionatode Beclometasona Seguinte ao Termo-Tratamento em Autoclave: Efeito doPolissorbato-80 sozinho e do Polissorbato-80 mais Lipoid S75-3
<table>table see original document page 87</column></row><table>
Exemplo 8
A finalidade deste exemplo foi determinar o efeito do estabiliza-dor de superfície não iônico, tiloxapol, sozinho, em comparação com tiloxa-pol em combinação com um lipídio anfifílico sobre o tamanho de partícula dodipropionato de beclometasona seguinte ao termo-tratamento em autoclave.
Uma dispersão nanoparticulada aquosa (NCD) de dipropionatode beclometasona contendo 10% (p/p) de dipropionato de beclometasona e1,0% de (p/p) de tiloxapol foi preparada por moagem em um Sistema Dyno-Mill® usando um meio de atrito polimérico PolyMill®-500 (Dow Inc), com mo-agem por 30 minutos. Análise do tamanho de partícula da dispersão de di-propionato de beclometasona/tiloxapol, usando um analisador de tamanhode partícula Horiba LA-910 (Irvine, CA), mostrou um tamanho médio de par-tícula de 146 nm, com um D50 de 141 nm e um D90 de 201 nm.
A NCD resultante foi então diluída para preparar quatro formula-ções separadas:
(1) 5% (p/p) de dipropionato de beclometasona, 0,5% (p/p) detiloxapol;
(2) 5% (p/p) de dipropionato de beclometasona, 0,5% (p/p) detiloxapol, e 0,5% (p/p) de Lecitina NF;
(3) 5% (p/p) de dipropionato de beclometasona, 0,5% (p/p) detiloxapol, e 0,25% (p/p) de Lecitina NF; e
(4) 5% (p/p) de dipropionato de beclometasona, 0,5% (p/p) detiloxapol, e 0,25% (p/p) de LIPOID S75-3.Todas as amostras foram colocadas fechadas com rolhas deborracha de topo de friso e esterilizadas com vapor de água por 10 minutosa 121,10C. Os tamanhos de partícula depois da esterilização são mostradosna Tabela VIII, abaixo.
Tabela VIII: Tamanho de Partícula de Dispersão de Dipropionatode Beclometasona Seguinte ao Termo-Tratamento em Autoclave: Efeito do
Tiloxapol sozinho ou Tiloxapol mais Fosfatídeo
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Exemplo 9
A finalidade deste exemplo foi determinar o efeito de um estabili-zador de superfície não iônico em combinação com um lipídio anfifílico sobreo tamanho de partícula do glicocorticosteróide propionato de fluticasona se-guinte ao termo-tratamento em autoclave.
Propionato de fluticasona tem um nome químico S-(fluormetil)6a,9-diflúor-11 b, 17-diidróxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17b-carbotioato, 17-propionato e a seguinte estrutura química:
O propionato de fluticasona é um pó de branco para branco es-maecido com um peso molecular de 500,6, e a fórmula empíricaC25H31F3O5S. É praticamente insolúvel em água.
Uma dispersão aquosa nanoparticulada (NCD) de propionato defluticasona tendo 10% (p/p) de propionato de fluticasona e 0,5% (p/p) de Po-lissorbato-80 (p/p) foi preparada por moagem em um sistema DynoMill® uti-lizando meio de atrito polimérico PolyMill™-500 (Dow Inc) por 25 minutos. Aanálise de tamanho de partícula da dispersão de propionato de fluticaso-na/polissorbato-80, usando um analisador de tamanho de partícula HoribaLA-910 (Irvine, CA), indicou aglomeração, com um tamanho médio de partí-cuia de 23.145 nm.
Polissorbato-80 adicional foi colocado na formulação para render10% (p/p) de propionato de fluticasona e 1,0% (p/p) de Polissorbato-80 (p/p).A moagem foi continuada por 5 minutos antes da re-análise, que continuou amostrar um tamanho de partícula grande (D médio de 20.675 nm).
Lecitina NF foi colocada na formulação para render 10% (p/p) depropionato de fluticasona, 1,0% (p/p) de Polissorbato-80, e 0,5% (p/p) deLecitina NF. A moagem foi continuada por 10 minutos. O tamanho médio departícula final era de 171 nm, com um D50 de 164 nm, e um D90 de 232 nm.
A NCD resultante foi então diluída para 5% (p/p) de propionatode fluticasona, 0,5% (p/p) de Polissorbato-80, e 0,5% (p/p) de Lecitina NF.Ambas as amostras foram colocadas em frascos tampados com rolhas deborracha com o topo de friso de alumínio e aquecidos com vapor de águaem uma autoclave Fedagari por 10 minutos, a 121,1°C. Os tamanhos de par-tícula depois da esterilização estão mostrados na Tabela IX abaixo.
Tabela IX: Tamanho de Partícula de Dispersão de Propionato deFluticasona Seguinte ao Termo-Tratamento em Autoclave: Efeito do Polis-sorbato-80 mais Lecitina NF<table>table see original document page 90</column></row><table>
Exemplo 10
A finalidade deste exemplo foi determinar o efeito do estabiliza-dor de superfície não iônico Lutrol F127 NF em comparação com Lutrol F127NF em combinação com um lipídio anfifílico, Lecitina NF ou LIPOID S75-3sobre o tamanho de partícula da budesonida seguinte ao termo-tratamentoem autoclave.
Uma dispersão aquosa nanoparticulada (NCD) de budesonidatendo 10% (p/p) de budesonida e 1,0% (p/p) Lutrol F127 NF foi preparadapor moagem em um sistema DynoMill® utilizando meio de atrito poliméricoPolyMill™-500 (Dow Inc) por 40 minutos. A análise de tamanho de partículada dispersão de budesonida/Lutrol F127 NF1 usando um analisador de ta-manho de partícula Horiba LA-910 (Irvine, CA), mostrou um tamanho médiode partícula de 221 nm, com um D50 de 202 nm e um D90 de 324 nm. ANCD resultante foi então diluída para preparar três formulações separadas, asaber:
(1) 5% (p/p) de budesonida, 0,5% (p/p) de Lutrol F127 NF, e0,5% (p/p) de Lecitina NF;
(2) 5% (p/p) de budesonida, 0,5% (p/p) de Lutrol F127 NF,0,25% (p/p) de Lecitina NF; e
(3) 5% (p/p) de budesonida, 0,5% (p/p) de Lutrol F127 NF,0,25% (p/p) de LIPOID S75-3.
Todas as amostras foram colocadas em frascos com rolha deborracha com o topo de friso de alumínio, aquecidos em vapor de água emuma autoclave Fedagari por 10 minutos, a 1210C. Os tamanhos de partículadepois da esterilização estão mostrados na Tabela X abaixo.
Tabela X: Tamanho de Partícula da Dispersão de BudesonidaSeguinte ao Termo-Tratamento em Autoclave: Efeito de Lutrol F127 NF eLutrol F127 NF mais Lecitina NF
<table>table see original document page 91</column></row><table>
Os resultados indicam que a presença de lipídio anfifílico duran-te o termo-tratamento em autoclave reduz significativamente o tamanho departícula da dispersão de budesonida.
Exemplo 11
A finalidade deste exemplo foi determinar o efeito de tiloxapolem comparação com tiloxapol em combinação com Iecitina NF sobre o ta-manho de partícula da budesonida seguinte ao termo-tratamento em auto-clave.
Uma dispersão aquosa nanoparticulada (NCD) de budesonidatendo 10% (p/p) de budesonida e 1,0% (p/p) tiloxapol foi preparada por mo-agem em um sistema DynoMill® utilizando meio de atrito polimérico PoIyMiI-l™-500 (Dow Inc) por 30 minutos. A análise de tamanho de partícula da dis-persão de budesonida/tiloxapol, usando um analisador de tamanho de partí-cula Horiba LA-910 (Irvine, CA), mostrou um tamanho médio de partícula de159 nm, com um D50 de 152 nm e um D90 de 221 nm. A NCD resultante foientão diluída para preparar quatro formulações separadas, a saber:
(1) 5% (p/p) de budesonida e 0,5% (w/w) de tiloxapol;
(2) 5% (p/p) de budesonida, o,5% (p/p) de tiloxapol, e 1,0% (p/p) deLecitina NF;
(3) 5% (p/p) de budesonida, 0,5% (p/p) de tioxapol, e 0,5% (p/p) deLecitina NF; e(4) 5% (p/p) de budesonida, 0,5% (p/p) de tiloxapol, e 0,25% (p/p) deLecitina NF.
Todas as amostras foram colocadas em frascos tampados com rolhade borracha com topo de friso de alumínio, aquecidos em vapor de água emuma autoclave Fedagari, por 10 minutos, a 121,1°C. Os tamanhos de partí-culas depois da autoclavagem estão mostrados na Tabela Xl abaixo.
Tabela XI: Tamanho de Partícula de Dispersão de Budesonida Se-guinte ao Termo-Tratamento em Autoclave: Efeito de Tiloxapol e Tiloxapolmais Lecitina NF
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Os resultados demonstram que a presença de um lipídio anfifíli-co, em combinação com um estabilizador de superfície não iônico, reduzdramaticamente o tamanho de partícula de glicocorticosteróide esterilizado.
Tornar-se-á aparente para aqueles versados na técnica que vá-rias modificações e variações podem ser efetuadas nos métodos e composi-ções da presente invenção sem se desviar do espírito ou escopo da inven-ção. Assim, é pretendido que a presente invenção englobe as modificaçõese variações desta invenção desde que elas se enquadrem no escopo dasreivindicações apensas e seus equivalentes.

Claims (38)

1. Composição estéril que compreende:(a) partículas de pelo menos um glicocorticosteróide, em que aspartículas têm um tamanho médio de partícula efetivo de menos que cercade 2.000 nm;(b) pelo menos um estabilizador de superfície não iônico;(c) pelo menos um lipídio anfifílico.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição é esterilizada por esterilização por calor úmido.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que a tem-peratura de esterilização é de cerca de 110°C a cerca de 135°C.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, em que o glicocorticosteróide é selecionado do grupo que consiste embudesonida, triancinolona acetonida, triancinolona, mometasona, furoato demometasona, flunisolida, propionato de fluticasona, fluticasona, dipropionatode beclometasona, dexametasona, triamincinolona, beclometasona, fluocino-lona, fluocinonida, hemi-hidrato de flunisolida, monoidrato de furoato de mo-metasona, clobetasol, e combinações destes.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, em que o estabilizador de superfície não iônico é selecionado do gru-po que consiste em ésteres de sorbitol, sorbitano ésteres de polioxietileno,poloxâmeros, polissorbatos, spans, ésteres de oleato de sorbitano, ésteresde palmitato de sorbitano, ésteres de estearato de sorbitano, sorbitano mo-nolaurato de polioxietileno, sorbitano monooleato de polioxietileno, monoole-ato de glicerol, monolaurato de glicerila, tensoativos contendo cadeias depoli(óxido de etileno), polissorbato 80, polissorbato 60, poloxâmero 407, Plu-ronic® F68, Plucronic® F108, Pluronic® F127, hidroxipropil metilcelulose, hi-droxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros aleatórios de vinil pirroli-dona e acetato de vinila, dextrano, colesterol, éteres alquílicos de polioxieti-leno, éteres de macrogol, cetomacrogol 1000, derivados de óleo de mamonacom polioxietileno, polietileno glicóis, Carbowax 3550®, Carbowax 934®, es-tearatos de polioxietileno, metilcelulose, hidroxietilcelulose, celulose não cris-talina, po-li(álcool vinílico), tiloxapol, polaxâmeros, p-isononilfenopoli-(glicidol), Ci8H37Ch2C(O)N(Ch3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2; decanoil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glicopiranosídeo; n-decil β-D-maltopiranosídeo;n-dodecil β-D-glicopiranosídeo; n-dodecil β-D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil^-D-glicopiranosídeo; n-heptil β-D-tioglicosídeo; n-hexil β-D-glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil β-D-glicopiranosídeo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil^-D-glicopiranosídeo;octil β-D-tioglicopiranosídeo; PEG-fosfolipídio, PEG-colesterol, derivado dePEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, e misturas destes.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, em que o es-tabilizador de superfície não iônico é selecionado do grupo que consiste empolaxâmero 407, polissorbato 80, polissorbato 80, tiloxapol, e copolímerosem bloco de oxido de etileno e oxido de propileno.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, em que o es-tabilizador de superfície não iônico é selecionado do grupo que consiste emPluronic® F68, Pluronic® F108, e Pluronic® F127.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7, em que o lipídio anfifílico é um fosfolipídio contendo pelo menos umfosfolipídio carregado negativamente.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, em que o fos-folipídio é selecionado do grupo que consiste em fosfatídeos aniônicos, Ieci-tina NF, Iecitina NF sintética, fosfolipídios sintéticos, Iecitina hidrogenadaparcialmente purificada, Iecitina hidrogenada, Iecitina parcialmente purifica-da, fosfatídeos de Iecitina de soja compreendendo fosfatídeos aniônicos,fosfatídeos de Iecitina do ovo compreendendo fosfatídeos aniônicos, Ieciti-nas de soja hidrogenadas compreendendo fosfatídeos aniônicos, Iecitinas doovo hidrogenadas compreendendo fosfatídeos aniônicos, Iecitinas compre-endendo fosfatídeos aniônicos, fosfatidil glicerol sintético, ácido fosfatídicosintético, fosfatidil inositol sintético, fosfatidil serina sintética, fosfatidil inosi-tol, fosfatidil serina, ácido fosfatídico, fosfatidil glicerol, Iisofosfatidil inositol,Iisofosfatidil serina, ácido lisofosfatídico, Iisofosfatidil glicerol, diestearil fosfa-tidil glicerol, diesteraril fosfatidil inositol, distearil fosfatidil serina, ácido dies-tearil fosfatídico, diestearil Iisofosfatidil glicerol, diestearil Iisofosfatidil inositol,diestearil Iisofosfatidil serina, ácido diestearil lisofosfatídico, dipalmitil fosfati-dil inositol, dipalmitil fosfatidil serina, ácido dipalmitil fosfatídico, dipalmitil fos-fatidil glicerol, dipalmitil Iisofosfatidil inositol, dipalmitil Iisofosfatidil serina,ácido dipalmitil lisofosfatídico, dipalmitil Iisofosfatidil glicerol, e misturas des-tes.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, em que o fos-folipídio é lecitina, e a Iecitina compreende menos que 90% de fosfatidilcoli-na.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, em que alecitina é compreendida substancialmente de fosfatidilcolina hidrogenada e acomposição remanescente é composta de principalmente fosfatídeos aniôni-cos hidrogenados.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, em que a pureza química do glicocorticosteróide é maior que99%.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, em que a pureza química do glicocorticosteróide é maior que99,5%.
14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, em que a quantidade do glicocorticosteróide, na forma concen-trada ou mediante diluição em um veículo farmaceuticamente aceitável, variade cerca de 0,01% a cerca de 20% em peso.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, que compreende ainda sal de sódio de ácido etilenodiaminate-traacético, sal de cálcio de ácido etilenodiaminatetraacético, ou uma combi-nação destes.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, em que aquantidade de sal de sódio e/ou sal de cálcio de ácido etilenodiaminatetraa-cético varia de cerca de 0,0001% a cerca de 5%, de cerca de 0,001 a cercade 1%, e de cerca de 0,01% a cerca de 0,1%.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, em que a concentração do estabilizador de superfície não tôni-co é selecionado do grupo que consiste em cerca de 0,01% a cerca de 90%,de cerca de 0,1% a cerca de 50%, e de cerca de 1% a cerca de 10%, empeso, com base no peso seco total combinado do glicocorticosteróide e oestabilizador de superfície.
18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 17, em que o tamanho de partícula médio efetivo das partículas deglicocorticosteróide é selecionado do grupo que consiste em menos que cer-ca de 1.900 nm, menos que cerca de 1.800 nm, menos que cerca de 1.700nm, menos que cerca de 1.600 nm, menos que cerca de 1.500 nm, menosque cerca de 1.400 nm, menos que cerca de 1.300 nm, menos que cerca de-1.200 nm, menos que cerca de 1.100 nm, menos que cerca de 1.000 nm,menos que cerca de 900 nm, menos que cerca de 800 mn, menos que cercade 700 nm, menos que cerca de 600 nm, menos que cerca de 500 nm, me-nos que cerca de 400 nm, menos que cerca de 300 nm, menos que cerca de-250 nm, menos que cerca de 200 nm, menos que cerca de 150 nm, menosque cerca de 100 nm, menos que cerca de 75 nm, e menos que cerca de 50nm.
19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 18, em que pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%,pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de-95%, ou pelo menos cerca de 99% das partículas de glicocorticosteróide têmum tamanho de partícula menor que a média efetiva.
20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, que compreende ainda um ou mais excipientes farmacêuticos.
21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 20, em uma forma de dosagem:(a) formulada para administração por inalação, injetável, ótica,oral, retal, pulmonar, oftálmica, colônica, parenteral, intracisternal, intravagi-nal, intraperitoneal, local, bucal, nasal, ou tópica;(b) formulada como um pó, pó liofilizado, pó seco por atomiza-ção, pó granulado por atomização, pastilha sólida, cápsula, comprimido, pílu-la, grânulo, dispersão líquida, gel, aerossol, ungüento, ou creme;(c) formulada em uma forma de dosagem selecionada do grupoque consiste em formulação de liberação controlada, formulação de fusãorápida de dose sólida, formulações de liberação controlada, formulações defusão rápida, formulações liofilizadas, formulações de liberação retardada,formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, eformulações de liberação imediata e liberação controlada mistas; ou(d) qualquer combinação destas.
22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 21, formuladas como spray nasal.
23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 21, formulada como um aerossol pulmonar.
24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, formuladas como um aerossol aquoso e compreendendo decerca de 0,015 mg/mL até cerca de 600 mg/mL de glicocorticosteróide.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, em que aconcentração de glicocorticosteróide é selecionada do grupo que consisteem cerca de 10 mg/mL ou mais, cerca de 100 mg/mL ou mais, cerca de 200mg/mL ou mais, cerca de 400 mg/mL ou mais, e cerca de 600 mg/mL.
26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 25, formulada como um aerossol aquoso, em que as gotículas doaerossol têm um diâmetro aerodinâmico mediano mássico selecionado dogrupo que consiste em menos que ou igual a cerca de 100 micra; de cercade 0,1 a cerca de 10 micra; de cerca de 2 a cerca de 6 micra; menos quecerca de 2 micra; de cerca de 5 a cerca de 100 micra; e de cerca de 30 acerca de 60 micra.
27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 26, formulada como aerossol e compreendendo ainda um ou maissolventes e/ou propelentes dissolvidos em uma solução não aquosa para co-administração de um inalador multidose.
28. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 27, que compreende ainda pelo menos um agente ativo de não-glicocorticosteróide.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, em que pelomenos um agente ativo de não-glicocorticosteróide é útil no tratamento deasma, conjuntivite alergia, rinite alérgica sazonal, ou outra condição inflama-tória ou alérgica para a qual glicocorticosteróides são convencionalmenteusados.
30. Composição, de acordo com a reivindicação 28, em que oagente ativo não glicocorticosteróide é selecionado do grupo que consisteem beta-agonistas de longa ação, modificadores de leucotrieno, teofilina,nedocromila, cromolina, beta-agonistas de curta ação, brometo de ipratrópio,prednisona, prednisolona, metilprednisolona, salmeterol, formoterol, mono-leucasto, zafirlucasto, zileutona, albuterol, levalbuterol, bitolterol, pirbuterol, eterbutalina.
31. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 30, formulada como um aerossol aquoso, em que:(a) essencialmente cada gotícula do aerossol aquoso compre-ende pelo menos uma partícula de glicocorticosteróide nanoparticulado;(b) as gotículas do aerossol têm um diâmetro aerodinâmico me-diano mássico (MMAD) menor ou igual a cerca de 100 mcira;(c) o glicocorticosteróide é selecionado do grupo que consisteem fluticasona, budesonida, triancinolona acetonida, triancinolona, mometa-sona, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, dipropionato debeclometasona, dexametasona, triamincinolona, beclometasona, fluocinolo-na, fluocinonida, hemi-hidrato de flunisolida, flunisolida, monoidrato de furoa-to de mometasona, clobetasol, e combinações destes;(d) o glicocorticosteróide está presente em uma concentração decerca de 0,015 mg/mL até cerca de 600 mg/ml_.(e) o estabilizador não iônico é um éster de ácido graxo de polio-xietileno sorbitano;e(f) o Iipfdio anfifílico é um fosfolipídio.
32. Método para preparar uma composição estéril, que compre-ende:(a) partículas de pelo menos um glicocorticosteróide, em que aspartículas têm um tamanho médio de partícula efetivo de menos que cercade 2.000 nm;(b) pelo menos um estabilizador de superfície não iônico; e(c) pelo menos um lipídio anfifílico,em que o método compreende:(i) contatar partículas de um glicocorticosteróide com pelo menosum estabilizador de superfície não iônico por um tempo e sob condições pa-ra reduzir o tamanho médio de partícula efetivo das partículas para menosque cerca de 2.000 nm.(ii) adicionar pelo menos um lipídio anfifílico à composição deglicocorticosteróide, ou antes, ou durante ou depois da redução de tamanhode partícula, e(iii) aquecer com vapor de água a composição para umatemperatura de cerca de 115°C para cerca de 135°C.
33. Método para tratar um paciente em necessidade, que com-preende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz deuma composição estéril que compreende:(a) partículas de pelo menos um glicocorticosteróide, em que aspartículas têm um tamanho médio de partícula efetivo de menos que cercade 2.000 nm;(b) pelo menos um estabilizador de superfície não iônico; e(c) pelo menos um lipídio anfifílico.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, em que a com-posição compreende pelo menos um excipiente ou veículo farmacêutico.
35. Método, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, em que odito tratamento é para uma doença inflamatória.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33a 35, em que o tratamento é para asma, fibrose cística, doença pulmonarobstrutiva crônica, enfisema, síndrome da angústia respiratório, bronquitecrônica, doença respiratória associada à síndrome de imunodeficiência ad-quirida, e condições inflamatórias do olho, condições inflamatórias da pele,condições inflamatórias do ouvido, condições alérgicas do olho, condiçõesalérgicas da pele, e conjuntivite alérgica, e rinite alérgica sazonal.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33a 36, em que a composição é administrada por meio um aerossol nasal oupulmonar.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, em que o tempode distribuição ao paciente para a administração de aerossol é de cerca desegundos até cerca de 15 minutos.
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