RU2493874C2 - Транслегочная липосома для регулирования доставки лекарственного средства - Google Patents

Транслегочная липосома для регулирования доставки лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
RU2493874C2
RU2493874C2 RU2009140058/15A RU2009140058A RU2493874C2 RU 2493874 C2 RU2493874 C2 RU 2493874C2 RU 2009140058/15 A RU2009140058/15 A RU 2009140058/15A RU 2009140058 A RU2009140058 A RU 2009140058A RU 2493874 C2 RU2493874 C2 RU 2493874C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
liposome
liposomes
modified
terminally
membrane
Prior art date
Application number
RU2009140058/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009140058A (ru
Inventor
Хирофуми ТАКЕУТИ
Кодзи НАКАНО
Хидеказу ТОЙОБУКУ
Original Assignee
Хирофуми ТАКЕУТИ
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хирофуми ТАКЕУТИ, Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Хирофуми ТАКЕУТИ
Publication of RU2009140058A publication Critical patent/RU2009140058A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2493874C2 publication Critical patent/RU2493874C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • A61K9/1277Processes for preparing; Proliposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0075Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • A61K9/1271Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/88Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2810/00Vectors comprising a targeting moiety
    • C12N2810/10Vectors comprising a non-peptidic targeting moiety

Abstract

Предложены: липосомальный препарат для легочного введения, в котором в липосомы, поверхность которых модифицирована, по меньшей мере, одним полимером, выбранным из группы, включающей терминально гидро-фобизированные поливиниловые спирты и хитозан, инкапсулирован ген, способ его получения и способ лечения заболевания легочной ткани, включающий стадию введения в легкое пациента указанного липосомального препарата. Показана высокая эффективность доставки в легкие заявленного липосомального препарата - за короткое время. Показано, что липосома, модифицированная терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, может удерживаться на поверхности легочной ткани в течение длительного времени. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается липосомы, которая является превосходным средством для регулирования доставки лекарственных веществ или генов и, которая подходит для легочного введения. Кроме того, настоящее изобретение касается липосомального препарата, в котором лекарственные вещества или гены инкапсулированы в липосомы.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Липосома представляет собой замкнутый пузырек, имеющий двухслойную липидную структуру.
Липосома может включать лекарственные вещества или гены, изолируя их от внешнего окружения посредством бимолекулярной мембраны, и, таким образом, может защищать инкапсулированные лекарственные вещества или гены от разложения или метаболизма. Кроме того, регулируя состав липосомальной мембраны, можно прикрепить липосому к клеточной мембране и слизистой оболочке, и, следовательно, имеется возможность доставки включенных лекарственных веществ или генов в клетки. Благодаря такой защитной функции и функции доставки, липосомы привлекают внимание как носители для лекарственных веществ или генов.
Вообще, требуется доставить применяемые для лечения заболеваний лекарственные вещества и гены к намеченному месту действия и осуществить намеченное фармакологическое действие в данном месте. Применение липосом является попыткой улучшить характеристики доставки лекарственных веществ или генов к намеченному месту действия. Предложены способы регулирования видов, соотношения и поверхностных зарядов составляющих липидов с целью придания липосомам функции селективной транспортировки к намеченному месту действия. Однако упоминаемые выше способы прототипов не могут адекватно регулировать характеристики доставки лекарств в настоящих обстоятельствах. В частности, лекарственные вещества и гены, применяемые для легочной ткани, нуждаются в строгом регулировании поведения лекарственных веществ или генов in vivo в зависимости от способа их действия, т.е. в некоторых случаях требуется удерживание на поверхности легочной ткани (например, на бронховезикулярной поверхности) и в других случаях требуется включение внутрь легочной ткани. Однако методики регулирования поведения лекарственных веществ и генов in vivo в легочной ткани пока не созданы.
Между тем, описываются методики модификации поверхности липосом при помощи макромолекул, таких как полимеры (например, непатентные документы 1 и 2). Однако методики регулирования поведения лекарственных веществ или генов in vivo в легочной ткани посредством модификации поверхности липосом недостаточно известны.
[Непатентный документ 1]
Takeuchi H et al., "Effektiveness of submicron-sized, chitosan-coated liposomes in oral administration of peptide drags", Int J Pharm., 2005 Oct. 13; 303(1-2):160-170.
[Непатентный документ 2]
Takeuchi H и др. "Evaluation of circulation liposomes coated with hydrophilic polymers having different molecular weights in rats", J Control Release, 2001 Jul 10; 75(1-2):83-91.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
Таким образом, задачей изобретения является решение описанных выше проблем, присущих решениям, известным из уровня техники. Конкретно, задачей изобретения является создание липосомы, которая является превосходным средством для регулирования доставки лекарственных веществ или генов и которая подходит для легочного введения, и липосомальный препарат для легочного введения, в котором лекарственные вещества или гены инкапсулированы в липосомы. Кроме того, другой задачей изобретения является обеспечение способа лечения заболевания легочной ткани с применением указанного липосомального препарата.
Способы решения проблемы
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения указанной выше задачи и обнаружили, что при модификации поверхности липосомы с использованием терминально гидрофобизированного поливинилового спирта и/или хитозана, удерживание включенных в липосому лекарственных веществ или генов на поверхности легочной ткани и перенос лекарственных веществ или генов в легочную ткань или клетки легочной поверхности можно модулировать надлежащим образом и, таким образом, регулировать поведение лекарственных веществ или генов in vivo. Изобретение выполнено посредством дополнительного улучшения, сделанного на основании этих открытий.
В частности настоящее изобретение касается следующих вариантов.
Абзац 1. Липосома для легочного введения, где поверхность липосомы модифицирована, по меньшей мере, одним полимером, выбранным из группы, включающей терминально гидрофобизированные поливиниловые спирты и хитозан.
Абзац 2. Липосома для легочного введения согласно абзацу 1, которая содержит фосфолипид в качестве составляющего компонента липосомальной мембраны.
Абзац 3. Липосома для легочного введения согласно абзацу 1, которая содержит в качестве составляющих компонентов липосомальной мембраны фосфатидилхолин, холестерин и диалкилфосфатный эфир.
Абзац 4. Липосома для легочного введения согласно абзацу 1, в которой поверхность липосомы модифицирована терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, и целевыми участками для липосом являются поверхность легочной ткани или клетки поверхности.
Абзац 5. Липосома для легочного введения согласно абзацу 1, в которой поверхность липосомы модифицирована терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, и липосома представляет собой липосому с замедленным высвобождением для легочного введения.
Абзац 6. Липосома для легочного введения согласно абзацу 1, в которой поверхность липосомы модифицирована хитозаном, и целевыми участками для липосом являются поверхность и внутренняя часть легочной ткани.
Абзац 7. Липосома для легочного введения согласно абзацу 1, в которой поверхность липосомы модифицирована хитозаном, и липосома представляет собой быстродействующую липосому для легочного введения.
Абзац 8. Липосома для легочного введения согласно абзацу 1, где поверхность липосомы модифицирована терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, в котором гидрофобная группа представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 30 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 30 атомов углерода, карбоксиалкильную группу, имеющую от 1 до 30 атомов углерода, или тиоалкильную группу, имеющую от 1 до 30 атомов углерода.
Абзац 9. Липосомальный препарат для легочного введения, в котором лекарственное вещество или ген включены в липосому для легочного введения согласно абзацу 1.
Абзац 10. Липосомальный препарат для легочного введения согласно абзацу 9, в котором поверхность липосомы модифицирована терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, и целевыми участками для липосомального препарата являются поверхность легочной ткани или клетки поверхности.
Абзац 11. Липосомальный препарат для легочного введения согласно абзацу 9, в котором поверхность липосомы модифицирована хитозаном, и целевыми участками для липосомального препарата являются поверхность и внутренняя часть легочной ткани.
Абзац 12. Способ получения липосомального препарата для легочного введения, включающий следующие стадии (i) и (ii):
(i) смешивание лекарственного вещества или гена с составляющим компонентом или компонентами липосомальной мембраны с получением липосомы, инкапсулирующей лекарственное вещество или ген, и
(ii) смешивание полученных на предыдущей стадии (i) липосом, инкапсулирующих лекарственное вещество или ген, по меньшей мере, с одним полимером, выбранным из группы, включающей терминально гидрофобизированные поливиниловые спирты и хитозан, для модификации поверхности липосомы полимером.
Абзац 13. Применение, по меньшей мере, одного полимера, выбранного из группы, включающей терминально гидрофобизированные поливиниловые спирты и хитозан, для производства липосомы для легочного введения.
Абзац 14. Применение терминально гидрофобизированного поливинилового спирта для получения липосомы с замедленным высвобождением для легочного введения.
Абзац 15. Применение хитозана для получения быстродействующей липосомы для легочного введения.
Абзац 16. Способ лечения заболевания легочной ткани, включающий стадию введения в легкое пациента, страдающего от заболевания легочной ткани, терапевтически эффективного количества липосомального препарата согласно абзацу 9.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Липосома для транслегочного введения по изобретению может сообщать лекарственным веществам или генам, предназначенным для применения в легочной ткани, требуемое поведение in vivo, благодаря чему можно регулировать удерживание на поверхности легочной ткани лекарственных веществ или генов, инкапсулированных в липосомы, и перенос лекарственных веществ или генов в легочную ткань, модулируя количество терминально гидрофобизированного поливинилового спирта и/или хитозана. Следовательно, на основе липосомы для легочного введения можно эффективно осуществлять фармакологическое действие, обусловленное инкапсулированными лекарственными веществами или генами, на целевом участке воздействия в легочной ткани.
Полагают, что липосома для легочного введения по изобретению имеет сравнительно высокую безопасность, так как терминально гидрофобизированный поливиниловый спирт и хитозан, применяемые для модификации поверхности липосомы для легочного введения по изобретению, обладают характеристиками биосовместимости или биоразложения. Кроме того, на основе липосомы для легочного введения по изобретению можно защитить липосому при помощи терминально гидрофобизированного поливинилового спирта и/или хитозана, которым поверхностно модифицирована липосома, тем самым можно пресечь разрушение инкапсулированных лекарственных веществ или генов. Таким образом, липосома для легочного введения по изобретению также обладает преимуществом с точки зрения высокой стабильности инкапсулированных лекарственных веществ или генов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
На фиг.1 представлен график, демонстрирующий результаты оценок контрольного примера 1, в котором определяют поведение полимер-модифицированных липосом примеров 1 и 2 и немодифицированной липосомы сравнительного примера 2 в легких крыс.
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже изобретение описано подробно.
В липосоме для легочного введения по изобретению количество липидных двойных слоев специально не ограничено до тех пор, пока липосома представляет собой замкнутый пузырек, имеющий липидную двухслойную мембранную структуру. Он может быть любым маленьким однослойным пузырьком (SUV), большим однослойным пузырьком (LUV) и многослойным пузырьком (MLV).
В липосоме для легочного введения по изобретению компонент, составляющий липидный двойной слой, специально не ограничен до тех пор, пока он используется обычным образом в качестве составляющего компонента липосомальной мембраны. В частности, примеры составляющих компонентов липосомальной мембраны включают липиды, стабилизаторы мембран, заряженное вещество, антиоксиданты и мембранные белки.
Липид, который является составляющим компонентом липосомальной мембраны, представляет собой существенный компонент в липосомальной мембране, и его примеры включают фосфолипиды, гликолипиды, стерины и насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты.
Конкретные примеры фосфолипидов включают фосфатидилхолины, такие как дилауроилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диолеоилфосфатидилхолин, диленолеоилфосфатидилхолин, миристоилпальмитоилфосфатидилхолин, миристоилстеароилфосфатидилхолин и пальмитоилстеароилфосфатидилхолин; фосфатидилглицерины, такие как дилауроилфосфатидилглицерин, димиристоилфосфатидилглицерин, дипальмитоилфосфатидилглицерин, дистеароилфосфатидилглицерин, диолеоилфосфатидилглицерин, диленолеоилфосфатидилглицерин, миристоилпальмитоилфосфатидилглицерин, миристоилстеароилфосфатидилглицерин и пальмитоилстеароилфосфатидилглицерин; фосфатидилэтаноламины, такие как дилауроилфосфатидилэтаноламин, димиристоилфосфатидилэтаноламин, дипальмитоилфосфатидилэтаноламин, дистеароилфосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин, диленолеоилфосфатидилэтаноламин, миристоилпальмитоилфосфатидилэтаноламин, миристоилстеароилфосфатидилэтаноламин и пальмитоилстеароилфосфатидилэтаноламин; фосфатидилсерин; фосфатидную кислоту; фосфатидилинозит; сфингомиелин; кардиолипин; лецитин яичного желтка; соевый лецитин и продукты его гидрирования.
Конкретные примеры гликолипидов включают глицерогликолипиды, такие как дигликозилдиглицерид, дигалактозилдиглицерид, галактозилдиглицерид и гликозилдиглицерид; гликосфинголипиды, такие как галактозилцереброзид и ганглиозид; стеарилглюкозид и этерифицированный стеарилгликозид.
Конкретные примеры стеринов включают холестерин, холестерилгемисукцинат, ланостерин, дигидроланостерин, десмостерин, дигидрохолестерин, фитостерин, стигмастерин, зимостерин, эргостерин, ситостерин, кампестерин и брассикастерин. В частности, стерин оказывает действие по стабилизации липосомальной мембраны и модулированию текучести липосомальной мембраны, и, таким образом, предпочтительно, чтобы он содержался в качестве составляющего липида липосомальной мембраны.
Конкретные примеры насыщенных или ненасыщенных жирных кислот включают насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, имеющие от 10 до 22 атомов углерода, такие как декановая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахидоновая кислота, олеиновая кислота и докозановая кислота.
Эти липидные компоненты липосомальной мембраны можно использовать по одному или можно использовать два или несколько их видов в комбинации. Среди этих составляющих липидов липосомальной мембраны предпочтительной является комбинация фосфолипида(ов) и стерина, и более предпочтительной является комбинация фосфатидилхолина и холестерина. Если фосфолипид(ы) и стерин используют в комбинации, то соотношение обоих компонентов специально не ограничено, и количество стерина составляет, например, от 1 до 100 моль, предпочтительно от 5 до 50 моль и более предпочтительно от 10 до 30 моль на 100 моль фосфолипида(ов).
Содержание составляющего липида липосомальной мембраны специально не ограничено и равно, например, от 1 до 100%, предпочтительно от 60 до 95% и более предпочтительно от 70 до 90% от общего количества составляющих компонентов липосомальной мембраны в молярном отношении.
Чтобы модулировать электрический заряд липосомальной мембраны, подмешивают заряженное вещество и необязательно используют его в качестве составляющего компонента липосомальной мембраны. Используемое здесь выражение «заряженное вещество» обозначает составляющий компонент мембраны, имеющий электрический заряд и отличный от фосфолипида, гликолипида и стерина. Электрический заряд липосомальной мембраны можно модулировать, применяя в качестве липида, являющегося составляющим компонентом липосомальной мембраны, ионные фосфолипиды, такие как холестерилгемисукцинат, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит и фосфатидная кислота, и также можно модулировать, используя вместо ионных фосфолипидов заряженное вещество или используя заряженное вещество в комбинации с ионными фосфолипидами. Конкретные примеры заряженного вещества, которые сообщают положительный заряд, включают алифатические первичные амины, такие как лауриламин, миристиламин, пальмитиламин, стеариламин и олеиламин. Примеры заряженных веществ, которые сообщают отрицательный заряд, включают эфиры диалкил(C14-18)фосфаты, например, дицетилфосфат. Среди этих заряженных веществ подходящими для применения в липосоме для легочного введения по изобретению являются эфиры диалкилфосфаты, в частности, дицетилфосфат, так как использование таких заряженных веществ может давать отрицательно заряженную липосому, тем самым эффективно модифицируя поверхность липосомы.
Пропорция заряженного вещества, содержащегося в липосомальной мембране, специально не ограничена и составляет, например, от 0 до 5%, предпочтительно от 5 до 40% и более предпочтительно от 10 до 25% от общего количества составляющих компонентов липосомальной мембраны в молярном отношении.
Для предотвращения окисления липосомальной мембраны в ней может содержаться антиоксидант и необязательно использоваться в качестве составляющего компонента липосомальной мембраны. Примеры антиоксидантов, применяемых в качестве составляющего компонента липосомальной мембраны, включают бутилированный гидрокситолуол, пропилгаллат, токоферол, токоферолацетат, смесь, обогащенную токоферолом, витамин E, аскорбиновую кислоту, L-аскорбилстеарат, аскорбилпальмитат, гидросульфит натрия, сульфит натрия, эдетат натрия, эриторбовую кислоту и лимонную кислоту.
Пропорция антиоксиданта, содержащегося в липосомальной мембране, специально не ограничена и составляет, например, от 0 до 40%, предпочтительно от 5 до 20% и более предпочтительно от 2,5 до 10% от общего количества составляющих компонентов липосомальной мембраны в молярном отношении.
Можно подмешивать мембранный белок с целью добавления функций липосомальной мембране или стабилизации структуры липосомальной мембраны и необязательно использовать его в качестве составляющего компонента липосомальной мембраны. Примеры мембранного белка включают поверхностный мембранный белок, интегральный мембранный белок, альбумин и рекомбинантный альбумин.
Пропорция мембранного белка, содержащегося в липосомальной мембране, специально не ограничена и составляет, например, от 0 до 20%, предпочтительно от 2,5 до 10% и более предпочтительно от 5 до 8% от общего количества составляющих компонентов липосомальной мембраны в молярном отношении.
С точки зрения выполнения эффективной и интенсивной модификации хитозаном, предпочтительно включать в качестве составляющего компонента липосомальной мембраны компонент, имеющий отрицательный заряд. Липосома предпочтительно содержит в качестве составляющих компонентов мембраны фосфолипиды, стерин и заряженное вещество, способное придать отрицательный заряд, и более предпочтительно фосфатидилхолин, холестерин и диалкилфосфатный эфир. На основе липосомы, содержащей такие мембранные составляющие компоненты, можно эффективно и интенсивно проводить модификацию поверхности липосомы и также можно эффективно регулировать удерживание на поверхности легочной ткани и перенос в легочную ткань.
Диаметр частиц, используемых в липосоме для легочного введения по изобретению (то есть, диаметр частиц липосомы в состоянии, когда поверхность не модифицирована), можно установить подходящим образом в соответствии с видом липида и полимера, применяемых для модификации поверхности, и диаметр составляет, например, примерно от 20 до 1000 нм, предпочтительно примерно от 50 до 500 нм и более предпочтительно примерно от 100 до 200 нм. Диаметр частиц липосомы определяют методом динамического рассеяния света.
Липосому можно получить, применяя, например, известные способы, такие как способ гидратации тонких мембран, способ обработки ультразвуком, способ с инъекцией этанола, способ с инъекцией простого эфира, способ выпаривания в обращенной фазе, способ с применением ПАВ, способ замораживания/оттаивания и способ ультразвуковой гидратации тонких мембран. Диаметр частиц липосомы можно модулировать известными способами, такими как способ экструзии, способ с применением френч-пресса и способ гомогенизации.
В липосоме для легочного введения по изобретению модифицируют поверхность липосомы, применяя, по меньшей мере, один полимер, выбранный из группы, включающей терминально гидрофобизированные поливиниловые спирты и хитозан (здесь далее иногда обозначается как полимер для модификации поверхности). В липосоме для легочного введения по изобретению модифицируют поверхность липосомы, присоединяя полимер для модификации поверхности на поверхности липосомы через гидрофобную связь, водородную связь или электростатическую связь.
Выражение «терминально гидрофобизированный поливиниловый спирт» обозначает здесь полимер, в котором гидрофобная группа связана с концом поливинилового спирта. Конкретные примеры терминально гидрофобизированного поливинилового спирта включают полимеры, в которых гидрофобная группа, выбранная из алкильной группы, алкоксигруппы, карбоксиалкильной группы и тиоалкильной группы, связана с концом поливинилового спирта. Среди этих полимеров предпочтителен полимер, в котором гидрофобная группа представляет собой тиоалкильную группу. Можно использовать алкильные группы, алкоксигруппы, карбоксиалкильные группы и тиоалкильные группы, которые представляют собой гидрофобные группы, имеющие примерно от 1 до 30 атомов углерода, предпочтительно примерно от 5 до 25 атомов углерода и более предпочтительно примерно от 10 до 20 атомов углерода. Алкильные группы, алкоксигруппы, карбоксиалкильные группы и тиоалкильные группы, которые представляют собой гидрофобные группы, могут быть линейными или разветвленными и предпочтительно являются линейными. Предпочтительной гидрофобной группой терминально гидрофобизированного поливинилового спирта, применяемой в данном изобретении, является тиоалкильная группа, имеющая от 1 до 30 атомов углерода, более предпочтительна линейная тиоалкильная группа, имеющая от 5 до 25 атомов углерода, и особо предпочтительна линейная тиоалкильная группа, имеющая от 10 до 20 атомов углерода. Терминально гидрофобизированный поливиниловый спирт для применения в настоящем изобретении может быть любым поливиниловым спиртом, имеющим гидрофобную группу, связанную с терминальным атомом углерода поливинилового спирта. Например, если гидрофобная группа представляет собой тиоалкильную группу, то атом серы тиоалкильной группы может быть ковалентно связан с терминальным атомом углерода поливинилового спирта.
Степень омыления поливинилового спирта в терминально гидрофобизированном поливиниловом спирте составляет от 70 до 95 мольн.%, предпочтительно от 80 до 95 мольн.% и более предпочтительно от 82 до 93 мольн.%. Кроме того, степень полимеризации поливинилспиртового компонента терминально гидрофобизированного поливинилового спирта составляет от 100 до 1000, предпочтительно от 200 до 800 и более предпочтительно от 300 до 600.
В данном изобретении эти терминально гидрофобизированные поливиниловые спирты можно использовать по одному, или можно использовать два их вида или более в комбинации.
Терминально гидрофобизированный поливиниловый спирт является известным соединением и доступен коммерчески или получается известным способом получения.
Хитозан представляет собой полисахарид, в котором глюкозаминный остаток связан через β1-4 связь. Степень полимеризации хитозана, используемого для модификации поверхности липосомы, составляет от 2 до 1000, предпочтительно от 50 до 900 и более предпочтительно от 100 до 800 (примерно от 20000 до 150000 в единицах молекулярной массы). Также степень деацетилирования хитозана специально не ограничена и составляет, например, 60% или более, предпочтительно от 70 до 100% и более предпочтительно от 80 до 100%.
Если на поверхности липосомы имеется больше терминально гидрофобизированного поливинилового спирта, то становится возможным удерживание на поверхности легочной ткани (например, на бронховизикулярной поверхности) в течение более длительного времени, между тем, если на поверхности липосомы имеется больше хитозана, то становится возможным быстрый перенос в легочную ткань. Следовательно, если на поверхности липосомы имеется больше терминально гидрофобизированного поливинилового спирта, вещества, включенные в липосому, могут действовать на поверхности легочной ткани или клетках поверхности более эффективно. Если на поверхности липосомы имеется больше хитозана, можно повысить перенос в легочную ткань веществ, инкапсулированных в липосомы. Таким образом, липосома поверхностно-модифицированная терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, пригодна в качестве липосомы с замедленным высвобождением для легочного введения или липосомы, действие которой нацелено на поверхность легочной ткани или клетки поверхности. Кроме того, липосома, поверхностно-модифицированная хитозаном, пригодна в качестве быстродействующей липосомы для легочного введения или липосомы для легочного введения, действие которой нацелено на поверхность или внутрь легочной ткани, в частности, в качестве липосомы для легочного введения, действие которой нацелено на внутреннюю часть легочной ткани.
Вид полимера для модификации поверхности в липосоме для легочного введения по изобретению можно установить подходящим образом на основании предполагаемого внутрилегочного поведения, принимая во внимание указанный выше перенос в легочную ткань и удерживание на поверхности легочной ткани. В данном изобретении можно модифицировать липосомальную поверхность либо терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, либо хитозаном, либо комбинацией обоих полимеров.
Количество полимера для модификации поверхности в липосоме для легочного введения по изобретению также можно установить подходящим образом на основании предполагаемого внутрилегочного поведения, принимая во внимание упоминаемый выше перенос в легочную ткань и удерживание на поверхности легочной ткани. Например, можно использовать полимер для модификации поверхности в пропорции от 1 до 300 массовых частей, предпочтительно от 5 до 250 массовых частей и более предпочтительно от 10 до 200 массовых частей на 100 массовых частей общего количества составляющих компонентов липосомальной мембраны.
Модификацию поверхности липосомы полимером для модификации поверхности проводят при достаточном перемешивании полимера для модификации поверхности с липосомой в очищенной воде или буфере. Конкретно, липосома, модифицированная полимером для модификации поверхности, образуется при смешивании равных количеств водного раствора, содержащего примерно от 0,1 до 10% масс. полимера для модификации поверхности, и водного раствора, содержащего примерно от 1 до 10% масс. липосомы, с последующим перемешиванием при 4-10°C в течение 0,5-1 час. Кроме того, липосому, модифицированную полимером для модификации поверхности, можно повторно диспергировать в очищенной воде или буфере после разделения твердого вещества и жидкости.
Липосома для легочного введения по изобретению инкапсулирует лекарственное вещество(а), которое необходимо для произведения фармакологического действия в легочной ткани, или ген(ы) для генной терапии в легочной ткани и применяется в качестве носителя для легочного введения. В настоящем изобретении ген(ы) включает нуклеиновые кислоты, такие как siPHK, мРНК, рРНК, миРНК (микро РНК), рибозимы, антисмысловой олигонуклеотид, меченый олигонуклеотид, плазмидную ДНК, пептидную нуклеиновую кислоту, триплекс-образующий олигонуклеотид (TFO), аптамер и выделенную ДНК. Количество лекарственного вещества(веществ) или гена(ов), включенного в липосому, можно определить подходящим образом на основании вида лекарственного вещества(веществ) или гена(ов) и дозировки.
Кроме того, известны способы включения лекарственного вещества(веществ) или гена(ов) в липосому, модифицированную полимером для модификации поверхности, и можно применять способ, который обычно применяют в данной области. В частности, лекарственное вещество(а) или ген(ы) включают в липосому при образовании липосомы с использованием раствора, содержащего лекарственное вещество(а) или ген(ы) и составляющие компоненты липосомальной мембраны. Более конкретно, можно получить липосомальный препарат для легочного введения, в котором лекарственное вещество(а) или ген(ы) инкапсулирован в липосомы для легочного введения по изобретению, осуществляя следующие стадии (i) и (ii): (i) стадию смешивания лекарственного вещества(веществ) или гена(ов) с составляющими компонентами липосомальной мембраны с получением липосомы с инкапсулированным лекарственным веществом(ами) или геном(ами), и
(ii) смешивание полученной таким образом липосомы, включающей лекарственное вещество(а) или ген(ы), с полимером для модификации поверхности с целью модификации поверхности липосомы полимером для модификации поверхности.
Кроме того, также можно получить липосомальный препарат для легочного введения, в котором лекарственное вещество(а) или ген(ы) инкапсулированы в липосомы для легочного введения по изобретению, смешиванием лекарственного вещества(веществ) или гена(ов), составляющих компонентов липосомальной мембраны и полимера, модифицирующего поверхность.
Липосомальный препарат для легочного введения, в котором лекарственное вещество(а) или ген(ы) инкапсулированы в липосомы для легочного введения по изобретению, используют при введении в легкие, применяя такой способ введения как трансбронхиальное введение или глубокое назальное введение. Конкретно, терапевтически эффективное количество липосомального препарата, содержащего лекарственное вещество(а) или гены, эффективного для лечения заболевания легочной ткани, вводят в легкое пациента, страдающего от заболевания легочной ткани, проводя таким образом лечение заболевания легочной ткани.
ПРИМЕРЫ
Теперь настоящее изобретение будет описано подробно на основании примеров и подобного, но настоящее изобретение не ограничено этим.
Пример 1
Получение липосомы, модифицированной терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом.
Липосому, которая имеет следующий липидный состав: дистеароилфосфатидилхолин:холестерин:дицетил фосфат=8:1:2 (молярное соотношение) и содержит холестерилантрацен-9-карбоксилат (CA) в качестве флуоресцентно-меченого вещества, получают ультразвуковым способом гидратации мембран. Конкретно, дистеароилфосфатидилхолин (103,2 мг), холестерин (6,3 мг), дицетилфосфат (17,9 мг) и CA (1 мг) растворяют в хлороформе и затем получают тонкую липидную мембрану в условиях применения испарителя при 40°C в течение 2 час. Потом мембрану сушат при пониженном давлении в течение ночи и далее получают липосому гидратацией при помощи 6,4 мл 100 мМ ацетатного буфера.
Полученная таким образом липосома поверхностно-модифицирована терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом (степень омыления 88%, степень полимеризации 480, гидрофобная группа C16H33S-). Конкретно, смешивают в равных долях 100 мМ ацетатного буфера, содержащего 20 г/л терминально гидрофобизированного поливинилового спирта, и 100 мМ ацетатного буфера, содержащего 20,1 г/л полученных выше липосом. Потом, полученную таким образом смесь инкубируют в течение одного часа при 10°С, получая липосому, модифицированную терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом.
Пример 2
Получение липосомы, модифицированной хитозаном.
Хитозан-модифицированную липосому получают аналогично получению примера 1, за исключением того, что используют хитозан (молекулярная масса 150000, степень деацетилирования 85%) вместо терминально гидрофобизированного поливинилового спирта. Однако при смешивании равных количеств суспензии липосом и буфера, содержащего растворенный в нем хитозан, увеличивается диаметр частиц, и поэтому после смешивания проводят ультразвуковую обработку.
Тестовый пример 1
Оценка внутрилегочного поведения у крыс
Самцам крыс Wistar (7 недельного возраста) вводят трансбронхиально полимер-модифицированную липосому примера 1 или 2 (15,63 мкг СА/крыса). Через пять часов после введения рассчитывают остаточное соотношение доз (% дозы), измеряя концентрацию СА в легочной ткани, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF) и клетках бронхоальвеолярного лаважа (BALC), используя спектрофлуориметр (HITACHI F3010). Для сравнения проводят тест, аналогично приведенному выше описанию, за исключением того, что используют липосому, которая не модифицирована полимером (состав мембраны и содержание CA аналогичны соответствующим величинам примера 1), вместо полимер-модифицированной липосомы (сравнительный пример 1). Результаты показаны на фиг.1.
Как ясно из результатов, показанных на фиг.1, в полимер-модифицированной липосоме примера 1 детектируют в BALF более сильную флуоресценцию от CA по сравнению со сравнительным примером 1. Таким образом, подтверждено, что полимер-модифицированные липосомы примера 1 пригодны для оказания фармакологического действия на поверхности или в клетках поверхности легочной ткани, так как они способны удерживаться на поверхности легочной ткани в течение длительного периода времени.
Для полимер-модифицированной липосомы примера 2 показано, что в легочную ткань переносится больше липосом, так как в случае полимер-модифицированной липосомы примера 2 наблюдают более сильную флуоресценцию от CA по сравнению со сравнительным примером 1. Следовательно, обнаружено, что полимер-модифицированная липосома примера 2 может эффективно переноситься в легочные ткани за короткое время, и, таким образом, возможна эффективная доставка в легочную ткань лекарственных веществ, например, веществ, которые нелегко переносятся в легочную ткань.

Claims (10)

1. Липосомальный препарат для легочного введения, в котором в липосомы, поверхность которых модифицирована, по меньшей мере, одним полимером, выбранным из группы, включающей терминально гидрофобизированные поливиниловые спирты и хитозан, инкапсулирован ген.
2. Липосомальный препарат по п.1, который содержит фосфолипид в качестве составляющего компонента липосомальной мембраны.
3. Липосомальный препарат по п.1, который содержит в качестве составляющих компонентов липосомальной мембраны фосфатидилхолин, холестерин и диалкилфосфатный эфир.
4. Липосомальный препарат по п.1, в котором поверхность липосом модифицирована терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, и поверхность легочной ткани или клетки поверхности являются целевыми участками для липосомы.
5. Липосомальный препарат по п.1, в котором поверхность липосом модифицирована терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, и липосомы представляют собой липосомы с замедленным высвобождением для легочного введения.
6. Липосомальный препарат по п.1, в котором поверхность липосом модифицирована хитозаном, и поверхность и внутренняя часть легочной ткани являются целевыми участками для липосомы.
7. Липосомальный препарат по п.1, в котором поверхность модифицирована хитозаном, и липосомы представляют собой быстродействующие липосомы для легочного введения.
8. Липосомальный препарат по п.1, в котором поверхность липосом модифицирована терминально гидрофобизированным поливиниловым спиртом, в котором гидрофобная группа представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 30 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 30 атомов углерода, карбоксиалкильную группу, имеющую от 1 до 30 атомов углерода, или тиоалкильную группу, имеющую от 1 до 30 атомов углерода.
9. Способ получения липосомального препарата для легочного введения, включающий следующие стадии (i) и (ii):
(i) смешивание гена с составляющим компонентом или компонентами липосомальной мембраны с получением липосомы, инкапсулирующей ген, и
(ii) смешивание полученной на предыдущей стадии (i) липосомы, инкапсулирующей ген, по меньшей мере, с одним полимером, выбранным из группы, включающей терминально гидрофобизированные поливиниловые спирты и хитозан, для модификации поверхности липосомы полимером.
10. Способ лечения заболевания легочной ткани, включающий стадию введения в легкое пациента, страдающего от заболевания легочной ткани, терапевтически эффективного количества липосомального препарата по п.1.
RU2009140058/15A 2007-03-30 2008-03-28 Транслегочная липосома для регулирования доставки лекарственного средства RU2493874C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007-090874 2007-03-30
JP2007090874 2007-03-30
PCT/JP2008/056156 WO2008120736A1 (ja) 2007-03-30 2008-03-28 薬物送達制御用経肺投与リポソーム

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009140058A RU2009140058A (ru) 2011-05-10
RU2493874C2 true RU2493874C2 (ru) 2013-09-27

Family

ID=39808316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009140058/15A RU2493874C2 (ru) 2007-03-30 2008-03-28 Транслегочная липосома для регулирования доставки лекарственного средства

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8658204B2 (ru)
EP (2) EP2133097B1 (ru)
JP (2) JP5191478B2 (ru)
KR (2) KR20140136047A (ru)
CN (2) CN101646462A (ru)
AR (1) AR065865A1 (ru)
AU (2) AU2008233656B2 (ru)
BR (1) BRPI0809852A2 (ru)
CA (2) CA2682376C (ru)
CO (1) CO6260108A2 (ru)
ES (2) ES2618457T3 (ru)
IL (1) IL201172A0 (ru)
MX (1) MX2009010479A (ru)
NZ (1) NZ579881A (ru)
PH (1) PH12014502430A1 (ru)
RU (1) RU2493874C2 (ru)
TW (1) TW200902085A (ru)
UA (1) UA100375C2 (ru)
WO (1) WO2008120736A1 (ru)
ZA (1) ZA200906742B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2748520C (en) * 2008-12-26 2013-12-17 Se-Ho Kim Pharmaceutical composition containing an anionic drug, and a production method therefor
JP2011246464A (ja) * 2010-04-28 2011-12-08 Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd ジクロフェナクナトリウムを封入した後眼部到達用ポリマーコーティングリポソーム
KR101601035B1 (ko) * 2013-02-28 2016-03-08 주식회사 종근당 키토산 및 액상결정 형성 물질을 포함하는 유전자 전달용 조성물
JP6697384B2 (ja) 2013-07-25 2020-05-20 イグジキュア, インコーポレーテッドExicure, Inc. 予防的および治療的使用のための免疫刺激剤としての球状の核酸ベース構築物
TR201908550T4 (tr) 2014-06-04 2019-07-22 Exicure Inc Profilaktik veya terapötik uygulamalar için lipozomal sferik nükleik asitler tarafından immün modülatörlerin çok değerlikli teslimi.
SG11201702656WA (en) 2014-10-06 2017-04-27 Exicure Inc Anti-tnf compounds
CN104922068B (zh) * 2015-05-22 2017-10-13 江苏凯基生物技术股份有限公司 一种Decoy核酸阳离子脂质体载体及其制备方法
US10562936B2 (en) 2015-09-18 2020-02-18 Technische Universitat Munchen Ligands for integrin αvβ6, synthesis and uses thereof
US10154947B2 (en) 2016-01-06 2018-12-18 The Procter & Gamble Company Antiperspirant composition
US9730867B2 (en) 2016-01-06 2017-08-15 The Procter & Gamble Company Methods of forming a slurry with microcapsules formed from phosphate esters
US9732303B2 (en) 2016-01-06 2017-08-15 The Procter & Gamble Company Microcapsules formed from phosphate esters and compositions containing same
WO2017136467A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-10 Exicure, Inc. Surface functionaliztion of liposomes and liposomal spherical nucleic acids (snas)
US11866700B2 (en) 2016-05-06 2024-01-09 Exicure Operating Company Liposomal spherical nucleic acid (SNA) constructs presenting antisense oligonucleotides (ASO) for specific knockdown of interleukin 17 receptor mRNA
TWI754659B (zh) * 2016-08-08 2022-02-11 台灣微脂體股份有限公司 用於製備含有弱酸性劑之微脂體組合物的傳輸載體、方法及套組
US11332498B2 (en) 2017-03-17 2022-05-17 Technische Universitat Munchen Ligands for integrin αVβ8, synthesis and uses thereof
WO2018201090A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Exicure, Inc. Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties
TWI734987B (zh) * 2019-05-23 2021-08-01 國立陽明交通大學 單醣標記之奈米脂質體藥物遞送系統,其製法及其作為藥物靶定遞送載體之應用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001003668A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Her Majesty The Queen As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government Pulmonary delivery of liposome-encapsulated cannabinoids
US20030096774A1 (en) * 2001-11-21 2003-05-22 Igor Gonda Compositions of nucleic acids and cationic aminoglycosides and methods of using and preparing the same
WO2003099362A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Research Development Foundation Aerosol drug inhibition of lung metastases
RU2238091C2 (ru) * 2002-12-15 2004-10-20 Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" Способ лечения туберкулеза у человека
WO2004110493A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-23 Alza Corporation Method of pulmonary administration of an agent
EP1131054B1 (en) * 1998-11-18 2006-02-15 University Of Florida Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
RU2130771C1 (ru) 1998-06-01 1999-05-27 Автушенко Сергей Сергеевич Способ получения липосомальных препаратов
AU2001247924A1 (en) 2000-03-29 2001-10-08 Aradigm Corporation Cationic liposomes
DE10214983A1 (de) 2002-04-04 2004-04-08 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen
JP4503953B2 (ja) 2003-08-11 2010-07-14 テルモ株式会社 プレフィルドシリンジの製造方法
JP4669665B2 (ja) 2004-04-12 2011-04-13 正彦 阿部 細胞毒性のないポリカチオン修飾リポソームおよびその製造方法
CN100356919C (zh) * 2004-05-31 2007-12-26 上海医药工业研究院 羟基喜树碱脂质体及其制备方法
US20080075691A1 (en) * 2004-09-15 2008-03-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Permucosal Composition and Method of Improving Permucosal Absorption

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1131054B1 (en) * 1998-11-18 2006-02-15 University Of Florida Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
WO2001003668A1 (en) * 1999-07-08 2001-01-18 Her Majesty The Queen As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government Pulmonary delivery of liposome-encapsulated cannabinoids
US20030096774A1 (en) * 2001-11-21 2003-05-22 Igor Gonda Compositions of nucleic acids and cationic aminoglycosides and methods of using and preparing the same
WO2003099362A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Research Development Foundation Aerosol drug inhibition of lung metastases
RU2238091C2 (ru) * 2002-12-15 2004-10-20 Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" Способ лечения туберкулеза у человека
WO2004110493A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-23 Alza Corporation Method of pulmonary administration of an agent

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FAN J. et al. Liposomal antioxidants provide prolonged protection against acute respiratory distress syndrome. Surgery 2000 Aug; 128 (2):332-8 *
FAN J. et al. Liposomal antioxidants provide prolonged protection against acute respiratory distress syndrome. Surgery 2000 Aug; 128 (2):332-8 Реферат [он-лайн] [найдено 2012-04-02] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 10923013. *
SATO Т. et al. In vitro gene delivery mediated by chitosan. effect ofpH, serum, and molecular mass of chitosan on the transfection efficiency. Biomaterials. 2001 Aug; 22(15):2075-80. *
TAKEUCHI H. et al. Mu-coadhesive nanoparticulate systems for pep-tide drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 47 (2001) 39-54. *
TAKEUCHI H. et al. Polymer coating of liposomes with a modified polyvinyl alcohol and their systemic circulation and RES uptake in rats. Journal of Controlled Release. Volume 68, Issue 2, 10 August 2000, Pages 195-205. *
МЕЛЕНТЬЕВА Г.А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 1968, с.166. *
Реферат [он-лайн] [найдено 2012-04-02] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 10923013. Реферат [он-лайн] [найдено 2012-04-05] (Найдено из базы данных ParSearch). *
Реферат [он-лайн] [найдено 2012-04-05] (Найдено из базы данных ParSearch). TAKEUCHI H. et al. Polymer coating of liposomes with a modified polyvinyl alcohol and their systemic circulation and RES uptake in rats. Journal of Controlled Release. Volume 68, Issue 2, 10 August 2000, Pages 195-205. SATO Т. et al. In vitro gene delivery mediated by chitosan. effect ofpH, serum, and molecular mass of chitosan on the transfection efficiency. Biomaterials. 2001 Aug; 22(15):2075-80. МЕЛЕНТЬЕВА Г.А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 1968, с.166. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090128491A (ko) 2009-12-15
KR20140136047A (ko) 2014-11-27
IL201172A0 (en) 2010-05-17
RU2009140058A (ru) 2011-05-10
US20140105968A1 (en) 2014-04-17
KR101476167B1 (ko) 2014-12-24
AU2008233656A1 (en) 2008-10-09
CA2682376C (en) 2015-10-06
UA100375C2 (ru) 2012-12-25
CA2885621C (en) 2016-01-05
CN103356482A (zh) 2013-10-23
NZ579881A (en) 2012-10-26
JP5191478B2 (ja) 2013-05-08
TW200902085A (en) 2009-01-16
EP2133097A1 (en) 2009-12-16
AU2014204483A1 (en) 2014-08-07
CN101646462A (zh) 2010-02-10
CA2682376A1 (en) 2008-10-09
ZA200906742B (en) 2010-12-29
CA2885621A1 (en) 2008-10-09
PH12014502430A1 (en) 2015-09-07
WO2008120736A1 (ja) 2008-10-09
US8658204B2 (en) 2014-02-25
US20100112043A1 (en) 2010-05-06
CO6260108A2 (es) 2011-03-22
EP2133097A4 (en) 2013-01-16
JP5674831B2 (ja) 2015-02-25
ES2643938T3 (es) 2017-11-27
JPWO2008120736A1 (ja) 2010-07-15
AR065865A1 (es) 2009-07-08
EP2133097B1 (en) 2017-01-25
BRPI0809852A2 (pt) 2014-09-23
EP2656858A1 (en) 2013-10-30
ES2618457T3 (es) 2017-06-21
AU2008233656B2 (en) 2014-05-22
MX2009010479A (es) 2009-10-19
US9750694B2 (en) 2017-09-05
JP2013100332A (ja) 2013-05-23
EP2656858B1 (en) 2017-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2493874C2 (ru) Транслегочная липосома для регулирования доставки лекарственного средства
Elnaggar et al. Anionic versus cationic bilosomes as oral nanocarriers for enhanced delivery of the hydrophilic drug risedronate
CA2358505C (en) Novel hydrogel isolated cochleate formulations, process of preparation and their use for the delivery of biologically relevant molecules
JPWO2008140081A1 (ja) リポソームおよびリポソームの製造方法
EP2027865A1 (en) Liposome having lipid membrane containing bacterial cell component
WO2015178343A1 (ja) siRNA細胞内送達のための脂質膜構造体
JP6238366B2 (ja) 非極性溶媒に分散性を有する細菌菌体成分を内封する脂質膜構造体およびその製造方法
WO2010067617A1 (ja) 脂質膜構造体
WO2006126267A1 (ja) 遺伝子類導入方法
JPWO2005021012A1 (ja) ゲムシタビン封入薬剤担体
JP2006238839A (ja) 核酸の細胞内送達効率又は細胞内発現効率を向上させた組成物
Wasankar et al. Nanocochleate: a review
JP2005168312A (ja) 遺伝子類導入方法
WO2009131216A1 (ja) オリゴアルキレングリコールで修飾された脂質膜構造体
JP2007166946A (ja) 標的遺伝子の発現を抑制するための組成物
WO2012117971A1 (ja) 脂質膜構造体、脂質膜構造体の製造方法および1の目的物質を1枚の脂質膜で封入する方法
Crommelin et al. Liposomes
KR100768265B1 (ko) 혈액내 순환시간을 향상시키기 위한 헤파린이 수식된리포솜 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160329