TW200902085A - Liposome for pulmonary administration to control drug delivery - Google Patents

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200902085 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域2 本發明係有關於一種具有優異的藥劑或基因之送達控 制性且適於經肺投予之脂質體。再者，本發明係有關於— 5 種包含有藥物或基因被封入該脂質體之脂質體製劑。 c先前技術3 脂質體為一具有雙層脂質構造之封閉小胞。脂質體藉2 層分子膜而可將藥劑或基因在與外界隔絕之狀態下封入其 中，故可以保護該藥劑或基因使其不被分解或代謝。又， 1〇藉由控制脂質體膜之組成而可使該脂質體附著於細胞膜或 黏膜之上，故被封入之藥劑或基因可以送達到細胞内部。 由於此種脂質體之保護機能或送達機能，其作為藥劑或基 因之運搬體（載體）受到矚目。 Λ 一般而言，作為治療疾病所使用的藥劑或基因是希望 15其到達欲作用部位，並在該部位表現出所欲之藥理作用。 為了提升藥劑及基因至欲作用部位之送達性，則嘗試有利 用脂質體。迄今，為了賦予脂質體對欲作用部位具有選擇 性輸达之性能，控制構成脂質的種類或組成比例、表面電 何等方法已被提案出來。然而’上述習知方法在現狀上並 無法充分地控制藥劑的送達性。特別是，適用於肺組織的 藥劑或基因，根據其作用機構樣式，而希望其在肺組織的 表面（例如支氣管肺泡的表面）上滞留，或者希望其被攝 取入肺組織内部，故-直希望可以高度控制上述藥劑或基 因的活體内活動。然而，用來控制肺組織之藥劑或基因的 200902085 活體内活動之技術尚未被確立。 另一方面，以聚合物等高分子修飾脂質體表面之技術 已有報告提出（例如，參照非專利文獻1及2)。然而，藉修 飾脂質體表面以控制有關肺組織内之活體内活動之技術迄 5 今尚未被充分了解。 【非專利文獻 1 】Takeuchi H et al·, “ Effectiveness of submicron-sized,chitosan-coated liposomes in oral administration of peptide drugs." ,Int J Pharm., 2005 Oct 13;303(1-2):160-170. 10 【非專利文獻 2 】Takeuchi H et al.，“ Evaluation of circulation profiles of liposomes coated with hydrophilic polymers having different molecular weights in rats.”，J Control Release., 2001 Jul 10;75(l-2):83-91. L發明内容3 15 因此，本發明以解決前述習知技術之課題為目的。具 體而言，本發明之目的，在於提供具有優異的藥劑或基因 之送達控制性且適於經肺投予之脂質體，以及藥物或基因 被封入該脂質體之經肺投予用脂質體製劑。再者，本發明 是提供使用上述脂質體製劑來治療肺組織的疾病之方法。 20 本發明人等，深入檢討解決上述課題時，發現藉使用 末端疏水化聚乙烯醇及/或聚葡萄胺糖來修飾脂質體之表 面，可適當地調整封入脂質體中之藥劑或基因之在肺組織 表面上之滯留性以及其往肺組織或肺表面細胞内之移動 性，可控制其活體内活動。本發明係根據該等知識加以改 200902085 良而完成者。 即，本發明長·供下述揭示態樣之發明： 第1項-種經肺投予用脂質體，其係以1聚合物 脂質體表面者，前述之聚合物係至少丨種選自由4 5 疏水化聚乙烯醇及聚葡萄糖胺所構成之群中者。端 第2項如帛1項之經肺投予用月曰匕質體，其含有構脂質作為墙 質體膜的組成脂質。 曰 第3項如第1項之經肺投予用脂質體，其中含有碟脂職膽 ^鹼、膽固醇、及磷酸二烷酯作為脂質體膜的組成脂質。 第4項如第1項之經肺投予用脂質體，其中該脂質體係經末 端疏水化聚乙烯醇修飾表面者，且是一種以肺組織表 ★面或肺組織表面細胞作為標的作用部位之脂質體。 第5項如帛1項之經肺投予用脂質體，其中該脂質體係經末 15 #疏水化聚乙烯醇修飾表面者，且是-種長效性經肺 投予用之脂質體。 *項如第1項之經肺投予用脂質體，其中該脂質體係經聚 葡萄糖胺修飾表面者，且是一種以肺組織表面乃至内 部為標的作用部位的脂質體。 20 項如第1項之經肺投予用脂質體，其中該脂質體係經聚 葡萄糖胺修飾表面者，且是一種速效性經肺投予用之 脂質體。 ^項如第1項之經肺投予用脂質體，其係經一種具有疏水 性基之末端疏水化聚乙婦醇修飾表面者 ，前述之疏水 性基包含有碳數丨，之⑥基、碳數卜觀烧氧基、 200902085 第9項碳數1〜觀舰基、及歧1〜數硫烧基。 第項一種經肺投予用脂質體製劑，其係將藥劑或基因封 弟1項之經肺投予用脂質體所製成者。 第10項如第9項之經肺投予_體製劑，其中該脂質體係 :末端疏水化聚乙稀醇表面修錦者，且該製劑係一種 組織表面或肺組織表面細胞為標的作用部位之製 劑。 第11項如第9項之經肺投予用脂質體製劑，其中該脂質體係 經聚葡萄糖胺表面修飾者，且該製劑係一種肺組織表 面乃至内部為標的作用部位之製劑。 第項-種經肺投予用脂質體製劑之製造方法，其包含有 下列步驟（i)及（ii): 〇)將藥劑或基因與脂質體膜之組成成份相混合， 以獲付藥劑或基因被封入其中之脂質體之步 15 驟；及 (11)將依上述獲取之藥劑或基因被封入其中之脂質 體與聚合物相混合，以利於該聚合物修飾該脂 質體之表面之步驟；該聚合物係至少1種選自由 末端疏水化聚乙稀醇及聚葡萄糖胺所構成之君等 20 者。 第13項一種聚合物之用途，其係用以製造經肺投予用脂柄 體，該聚合物係至少1種選自由末端疏水化聚己烯醇 及聚葡萄糖胺所構成之群者。 第14項一種末端疏水化聚乙烯醇之用途，其係用以製造長 200902085 效性經肺投予用脂質體者。 以製造逮效性經肺 第15項一種聚葡萄糖胺之用途，其係用 投予用脂質體者。 其係包含有對罹患肺 第16項一種治療肺組織疾病之方法， 量之如第9項之 組織疾病的患者肺部投予一治療有效 經肺投予用脂質體製劑的步驟。 [發明之效果] 本發明之經肺投予用脂質體，藉由調節末端疏水化聚 乙烯醇及/或聚葡萄胺糖的量，可控制被封人脂質體内之藥 10劑或基因在肺組織表面上之滯留性以及其往肺組織内之移 動性，故可賦予適用於肺組織的藥劑或基因期望之活體内 活動。因此，藉由本發明之經肺投予用脂質體，由藥劑和 基因所產生之藥理作題在肺_之標的仙部位有效地 表現出來。 15 x，被用來修飾本發明之經肺投予㈣質體之表面的 末端疏水化聚⑽醇及/或㈣萄贿具有活體適合性或 活體内分解特性’故認為本發明之經肺投予用脂質體具較 高安全性。又，依本發明之經肺投予用脂質體，藉由末端 疏水化聚乙烯醇及/或聚葡萄胺糖Μ脂質體之表面，可保 20遵脂質體並抑制被封入的藥劑或基因之分解。因此，本發 月之經肺投予用脂質體亦具有被封入的藥劑或基因安定性 高之優點。 [圖式簡單說明] 第1圖係試驗例i中，評價實施例i — 2的以聚合物修飾之 200902085 脂質體以及比較例2的未修飾脂質體於大鼠肺内活動的結 果之圖。 t實施方式3 以下，將詳細說明本發明。 5 本發明之經肺投予用脂質體只需為具有雙層脂質膜構 造的封閉小胞，雙層脂質之數量並無特別限定，例如，為 小型單層膜脂質體（small unilamellar vesicles : SUV)、大 型單層膜脂質體（large unilamellar vesicles : LUV)、以及 多層膜脂質體（multilamellar vesicles : MLV )之其中任一 10 者皆可。 本發明之經肺投予用脂質體，關於其組成雙層脂質之 成分，只需是一般被使用來作為構成脂質體膜之成分，其 成分並無特別限定。具體而言，作為構成脂質體膜之成分， 可舉例如脂質、膜穩定化劑、電荷物質、抗氧化劑、膜蛋 15 白質等。 構成脂質體膜之成分的脂質，是為構成脂質體膜之必 要成分，作為其具體例，可舉例如磷脂質、糖脂質、固醇、 飽和或不飽和脂肪酸等。 作為磷脂質之具體例，可舉例如：二月桂醯磷脂醯膽 20 鹼、二肉莖蔻醯磷脂醯膽鹼、二棕橺醯磷脂醯膽鹼、二硬 脂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼、二亞麻油醯磷脂醯 膽鹼、肉莖蔻醯棕橺醯磷脂醯膽鹼、肉莖蔻醯硬脂醯磷脂 醯膽鹼、棕櫚醯硬脂醯磷脂醯膽鹼等之磷脂醯膽鹼化合 物；二月桂醯磷脂醯甘油、二肉苴蔻醯磷脂醯甘油、二棕 10 200902085 櫚醯磷脂醯甘油、二硬脂醯磷脂醯甘油、二油醯磷脂醯甘 油、二亞麻油醯填脂it甘油、肉莖蔻醯掠橺醯麟脂酸甘油、 肉莖蔻醯硬脂醯磷脂醯甘油、棕櫚醯硬脂醯磷脂醯甘油等 之磷脂醯甘油化合物；二月桂醯磷脂醯乙醇胺、二肉菫蔻 5 醯磷脂醯乙醇胺、二棕橺醯磷脂醯乙醇胺、二硬脂醯磷脂 醯乙醇胺、二油醯磷脂醯乙醇胺、二亞麻油醯磷脂醯乙醇 胺、肉苴蔻醯棕櫊醯磷脂醯乙醇胺、肉莖蔻醯硬脂醯磷脂 醯乙醇胺、棕櫚醯硬脂醯磷脂醯乙醇胺等之磷脂醯乙醇胺 化合物；磷脂醯絲胺酸；磷脂酸；磷脂醯肌醇；神經鞠磷 10 脂；心磷脂；卵黃卵磷脂；大豆卵磷脂；及該等化合物之 氫化物。 作為糖脂質之具體例，可舉例如：二醣苷二甘油酯、 二半乳糖苷二甘油酯、半乳糖苷二甘油酯、醣苷二甘油酯 等之甘油糖脂質化合物；半乳糖苷腦脂質、神經節苷脂等 15 之神經鞘糖脂質化合物；硬脂酸葡萄糖苷、酯化硬脂酸醣 苷等。 作為固醇之具體例，可舉例如：膽固醇、膽固醇半琥 珀酸酯、羊毛脂固醇、二氫羊毛脂固醇、鏈固醇、二氫膽 固醇、植物固醇、豆固醇、酵母固醇、麥角固醇、榖固醇、 20 油菜籽固醇、蕓苔固醇等。特別是，該固醇具有使脂質體 膜安定或調節脂質體膜的流動性之功能，故希望該固醇被 包含於脂質體作為脂質體膜的構成脂質。 作為飽和或不飽和脂肪酸之具體例，可舉例如：癸酸、 肉豆蔻酸、棕橺酸、硬脂酸、花生油酸、油酸、二十二酸 11 200902085 等之碳數10〜22的飽和或不飽和脂肪酸。 上述之脂質體膜的構成脂質，雖可使用單獨1種，但使 用組合2種以上亦可。在該等構成脂質體膜的脂質中，可舉 例如：以磷脂質與固醇之組合為宜，更以磷脂醯膽鹼與膽 5 固醇之組合為佳。以磷脂質與固醇組合時，關於兩者之比 例並無特別限制，其比例可舉例如：相對磷脂質100莫耳， 固醇宜為1〜100莫耳，而以5〜50莫耳為佳，更以10〜30莫 耳為佳。 上述之構成脂質體膜的脂質之含量並無特別限制，可 10 舉例如：相對構成脂質體膜的成分之總量，莫耳比為1〜100 % ，而以60〜95%為宜，更以70〜90%為佳。 又，電荷物質，其是調整脂質體膜内之電荷而含有者， 係可因應需要而作為構成脂質體膜的組成成分。又，此處 所稱之電荷物質，是指上述磷脂質、糖脂質及固醇以外之 15 帶有電荷的組成成份之成分。即，脂質體膜電荷之調節， 雖可採用膽固醇半琥珀酸酯、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、 磷脂酸等之離子性磷脂質作為形成脂質體膜之脂質來進 行，亦可藉由使之含有電荷物質以代替該離子性磷脂質或 者藉由含有一與該離子性磷脂質組合之電荷物質來進行。 20 作為賦予正電荷之電荷物質，具體而言可舉例如：月桂胺、 肉豆蔻胺、棕櫚胺、硬脂胺、油胺等之脂肪族第一級胺。 又，作為賦予負電荷之電荷物質，具體而言可舉例如：二 鯨蠟磷酸酯等之磷酸二烷（C14〜18)酯。該等電荷物質中， 磷酸二烷酯，特別是二鯨蠟磷酸酯，可形成負電荷脂質體， 12 200902085 藉此可以有效地修飾脂質體表面，故非常適合用於本發明 之經肺投予用脂質體。 關於脂質體膜内含之上述電荷物質之比例，並無特別 限制，可舉例如：相對於脂質體膜的組成成分之總量，莫 5 耳比為0〜50% ，而以5〜40%為宜，更以10〜25%為佳。 又，抗氧化劑，其是為了防止脂質體膜氧化而含有者， 係可因應需要而作為構成脂質體膜的組成成分。使用作為 脂質體膜組成成分之抗氧化劑，可舉例如：丁基羥基曱苯、 五倍子酸丙酯、生育酚、生育酚醋酸酯、濃縮混合生育酚、 10 維生素E、抗壞血酸、L-抗壞血酸硬脂酸醋、棕摘酸抗壞血 酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血 酸、檸檬酸等。 關於脂質體膜内含之上述抗氧化劑之比例，並無特別 限制，可舉例如：相對脂質體膜組成成分之總量，莫耳比 15 為0〜40% ，而以5〜20%為宜，又以2.5〜10%為佳。 又，膜蛋白質，其是為附加機能至脂質體膜或安定脂 質體膜構造而含有者，係可因應需要而作為構成脂質體膜 的組成成分。膜蛋白質可舉例如：膜外周蛋白質、膜内周 蛋白質、白蛋白、重組型白蛋白等。 20 關於脂質體膜内含之上述膜蛋白質之比例，並無特別 限制，可舉例如：相對脂質體膜組成成分之總量，莫耳比 為0〜20% ，而以2.5〜10%為宜，更以5〜8%為佳。 以聚葡萄胺糖有效且堅固地進行修飾之觀點來看，一 直希望脂質體膜的組成成分中包含有帶負電荷之成份。作 13 200902085 為構成脂質體膜的成分，可舉例如：以嶙脂質、固醇及帶 有負電何之電荷物質為宜，更以包含磷脂醯膽鹼、膽固醇 及科日之物質為佳。依具有此類料組成成分之脂 質體，可有效且堅固地進行脂質體膜的表面修飾，且可更 有效地控制其在肺組織表面上之滯留性，以及其往肺組織 内之移動性。 又關於本發明之經肺投予用月旨質體本身的粒子徑 (即，表面未經修飾_ f體之粒子徑），可因應所使用的 脂質種類，修舞表面用的聚合物種類來 的設定，可 10舉例如：20〜 1000nm，而以5〇〜5〇〇⑽為宜，更以剛〜 200細為佳。脂質體之粒子徑以動態光散射法予以測定。 脂質體可藉由例如薄膜水合法、超音波處理法、乙醇 注入法、㈣注入法、逆相蒸發法、界面活性劑法、絲 融解法、薄膜水合-超音波法㈣所皆知之方法來調製。 15又’脂質體之粒子徑可藉由擠壓法、法式壓碎法 等周所皆知之方法來調節。 、 20 本發明之經肺投予用脂質體，係利用至少一種選自由 末端疏水化聚乙烯醇及聚葡萄胺糖所構成群中之聚合物 (以下’㈣表面修麟合物）來修飾料财面。本發 明之經肺料㈣質體’於脂質體表㈣由前述表面料 聚合物以疏水結合、氫鍵結合、靜電結合之社人方'來 飾脂質體表面。 在此，末端疏水化聚乙烯醇是指聚乙烯醇之末端與疏 水性基結合之聚合物。作為末端疏水化聚乙烯醇，具體二 14 200902085 言，可為例如將自烷基、烷氧基、羧烷基、硫烷基中所選 擇出之疏水性基結合到聚乙稀醇之末端而形成之聚合物。 該等聚合物中，較佳的疏水性基係硫烷基。在此，用於構 成疏水性基之烷基、烷氧基、羧烷基、及硫烷基，其使用 5 碳數為1〜30者，而以5〜25為宜，更以1〇〜20為佳。又， 用於構成疏水性基之烷基、烷氧基、羧烷基、及硫烷基， 其結構為直鍵狀或支鍵狀任一種皆可，而以直鍵狀為佳。 本發明使用之末端疏水化聚乙烯醇的疏水性基，可舉例 如：以碳數1〜30之硫烧基為宜，更以碳數5〜25之直鏈硫 10 烷基為佳，特別以碳數1〇〜20之直鏈硫烷基為佳。本發明 所使用之末端疏水化聚乙烯醇，其末端的碳原子與疏水性 基鍵結即可，例如：疏水基若為硫烷基時，該硫烷基之硫 原子共價鍵結至疏水化聚乙烯醇末端碳原子即可。 又’末端疏水化聚乙烯醇之聚乙烯醇部分的皂化度， 15可舉例如：70〜95莫耳％ ，而以80〜95莫耳％為宜，更以 82〜93莫耳％為佳。再者，末端疏水化聚乙烯醇之聚乙烯 醇邻分的聚合度，可舉例如：i⑻〜丨〇〇〇 ,而以2〇〇〜為 宜’更以300〜600為佳。 在本發明中，末端疏水化聚乙烯醇，雖可使用單獨丄 20種構造，或使用組合2種以上亦可。 末端疏水化聚乙烯醇是周所皆知的化合物，可藉由市 面販售之商品得到或周所皆知的製造方法取得。 又，聚葡萄胺糖，其是由葡萄糖胺殘基以厶丨—4鍵結 而結合之表示如下述結構式之多糖者。修飾脂質體表面所 15 200902085 :之聚葡萄胺糖的聚合度為2〜ι〇。。，而 更以100〜_為佳（分子量 0為宜， 葡萄胺糖的脫乙醯化度亦並 x關於t衾聚 又刀：L禾特別限制，可舉例如. 5 以上，t以7G〜_為宜，更以8〇〜圆為佳。〇% 脂貝體表面上存在有越多的末端疏水化聚乙 令其停留於肺喻自⑽：域細細t可 間越長’另-方面，脂質體表面上存在有越多的時 糖’則越可令其快速移入肺組織内十脂質體表2胺 末端疏水化聚乙稀醇之量越多，則封人脂f體 的 10 15 有效率地於肺輯表面絲㈣胞上仰。又1質= 面上的聚葡萄胺糖之量越多，越可提高封人脂質體内^ 質往肺組織内之移動性。因此，以末端疏水化聚乙歸= 飾表面的脂質體，其可使用作為長效性經肺投予用㈣ 體’或可使用作為以肺組織表面或肺組織表面細胞為枳 之經肺投予用脂質體。x，以聚葡萄胺糖修飾表面的月旨= 體，可使用作為速效性經肺投予用脂質體，或以肺紐織表 面乃至内部為標的之經肺投予用脂質體，特別是以肺魬織 内部為標的之經肺投予用脂質體。 ' 20 對本發明之經肺投予用脂質體而言，上述表面修飾聚 合物之種類，係可考慮前述往肺組織内之移動性或肺纟且織 表面上之滯留性，且基於作為目的之肺内活動，而作適卷 的設定即可。在本發明中，可只以末端疏水化聚乙歸醇戈 聚葡萄胺糖之任一種聚合物來修飾表面，亦或可以讀等聚 合物雙方組合來修飾表面。 16 200902085 對本發明之經肺投予用脂質體中而言，上述表面修飾 聚合物之量，係可考慮前述往肺組織内之移動性或肺組織 表面上之滯留性，且並基於作為目的之活體内活動，而作 適當的設定。例如：相對於脂質體膜之組成成份總量100重 5 量份，表面修飾聚合物為1〜300重量份即可，而以5〜250 重量份為宜，更以10〜200重量份為佳。 以表面修飾聚合物實行之脂質體表面修飾，是於純化 水或緩衝液中，將表面修飾聚合物與脂質體充分混合以進 行者。具體而言，將含有0.1〜10重量％表面修飾聚合物之 1〇 水溶液及含有1〜10重量％脂質體之水溶液等量混合，在4 〜10°c下攪拌0.5〜1小時，即生成經表面修飾聚合物修飾 表面的脂質體。又，經表面修飾聚合物修飾表面的脂質體， 經固液分離後，亦可以純化水或緩衝劑使其再分散。 本發明之經肺投予用脂質體，係封入欲在肺組織中表 15 現出藥理作用的藥劑、或封入在肺組織進行基因治療所使 用的基因，並使用供用於經肺投予的載體。關於封入脂質 體内的藥劑或基因之量，根據藥劑或基因的種類或投予量 作適當的設定。 又，經表面修飾聚合物修飾表面的脂質體中，關於其 20 封入藥劑或基因之方法，是周所皆知，且可採用該業界一 般使用的方法。具體而言，使用含有藥劑或基因之溶液與 構成脂質體膜之成分，使之形成脂質體，進而使藥劑或基 因被封入脂質體中。更為具體而言，本發明之藥劑或基因 封入肺投予用脂質體内之經肺投予用脂質體製劑，是可經 17 200902085 由以下之步驟（i)以及（ii)調製。 (i) 將藥劑或基因與脂質體膜之組成成分混合，得到 藥劑或基因被封入其中之脂質體之步驟，以及 (ii) 將如上步驟所得之藥劑或基因封入其中的脂質 5 體，與表面修飾聚合物混合，以利用表面修飾聚合物修飾 該脂質體的表面之步驟。 再者，於本發明之藥劑或基因被封入肺投予用脂質體 内之經肺投予用脂質體製劑，亦可以混合藥劑或基因、脂 質體膜的組成成分、以及表面修飾聚合物來加以調製。 10 於本發明之藥劑或基因被封入肺投予用脂質體内之經 肺投予用脂質體製劑，是以經支氣管投予、鼻内投予等之 投予方法，投予至肺部使用。具體而言，將包含有對肺組 織疾病有效治療的藥劑或基因之該脂質體製劑，以一治療 有效量投予至罹患肺組織疾病之病患的肺部，治療該肺組 15 織疾病。 【實施例】 以下，將依據實施例等詳細說明本發明，但本發明並 非以此等為限者。 實施例1 以末端疏水化聚乙烯醇修飾之脂質體調製 20 以薄膜水合一超音波法調製出一種之脂質體，該脂質 體之脂質組成為二硬脂醯磷脂醯膽鹼：膽固醇：二鯨蠟磷 酸酯=8 : 1 : 2 (莫耳比），並包含有膽固醇基蔥一9—羧酸 酯（CA)作為螢光標示物質。具體而言，將二硬脂醯磷脂 醯膽鹼（103.2 mg)、膽固醇（6.3 mg)、二鯨蠟磷酸酯（17.9 18 200902085 mg)、以及CA( 1 mg)以三氯甲烷溶解，使用蒸發器2小時、 40 C條件下’得到脂質薄膜。之後，經一夜減壓乾燥後， 藉將其水和於6.4ml的100mM醋酸緩衝液，調製脂質體。 對如上得到之脂質體，使用末端疏水化聚乙烯醇（皂 5化度：88%、重合度：480、疏水性基：C16H33S—)進行 表面修飾。具體而言，將含有20g/L末端疏水化聚乙烯醇之 lOOmM醋酸緩衝液與含有201g/L上述製得之脂質體之 100mM醋酸緩衝液等量混合，以10。〇培育1小時，而調製出 末端疏水化聚乙烯醇修飾之脂質體。 10 以聚葡萄糖胺修飾之脂質體調製 使用聚葡萄糖胺（分子量15萬、脫乙醯化度：85% ) 以代替末端疏水化聚乙烯醇，與上述實施例1同樣之方法進 行脂質體之形成及脂質體之表面修飾，調製以聚葡萄糖胺 修飾之脂質體。但，因將已溶解有聚葡萄糖胺之緩衝液與 15 脂質體懸濁液等量混合就被認為會有粒徑增大，故於混合 後實施超音波處理。 試驗例1 大鼠肺内活動評價 於Wistar系雄性大鼠（7周大）以經支氣管投予實施例 1或2之以聚合物修飾之脂質體（15.63//g CA/大鼠）。投予5 2〇 小時後，將肺組織内支氣管肺泡洗淨後之回收液（BALF) 中，以及支氣管肺泡洗淨後之回收液中的細胞（BALC)中 CA濃度以螢光光度計（HITACHI F3010)測定，求得相對 於投予量之殘存率（劑量％ )。又，為了比較，使用未以聚 合物修飾之脂質體（膜之組成、CA含有量同於實施例1) 19 200902085 代替以聚合物修飾之脂質體進行相同於上述之試驗（比較 例1)。結果表示於第1圖。 由第1圖明白顯示，實施例1之以聚合物修飾之脂質體 與比較例1相比較，支氣管肺泡洗淨液中檢測出許多由CA 5 產生之螢光。即，實施例1的以聚合物修飾之脂質體，能在 肺組織表面上長時間滞留，故確認於肺組織表面或表面細 胞表現藥理作用時是實用的。 另一方面，實施例2之以聚合物修飾之脂質體，與比較 例1相比較，觀察到肺組織之許多由CA產生之螢光，故表 10 示多數往肺組織内移動。即，實施例2之以聚合物修飾之脂 質體，可短時間並有效率地移動至肺組織内，故明顯地其 可將例如難以移動至肺組織内之藥物等有效率地送達肺組 織内。 【圖式簡單說明3 15 第1圖係試驗例1中，評價實施例1一2的以聚合物修飾 之脂質體以及比較例2的未修飾脂質體於大鼠肺内活動的 結果之圖。 【主要元件符號說明】 益 20

Claims (1)

1. 200902085 十、申請專利範圍： 1. 一種經肺投予用脂質體，其係以一種聚合物修飾該脂質 體表面者，前述之聚合物係至少1種選自由末端疏水化 聚乙烯醇及聚葡萄糖胺所構成之群中者。 5 2.如申請專利範圍第1項之經肺投予用脂質體，其含有磷 脂質作為脂質體膜的組成脂質。 3.如申請專利範圍第1項之經肺投予用脂質體，其中含有 磷脂醯膽鹼、膽固醇、及磷酸二烷酯作為脂質體膜的組 成脂質。 10 4.如申請專利範圍第1項之經肺投予用脂質體，其中該脂 質體係經末端疏水化聚乙烯醇修飾表面者，且是一種以 肺組織表面或肺組織表面細胞作為標的作用部位之脂 質體。 5. 如申請專利範圍第1項之經肺投予用脂質體，其中該脂 15 質體係經末端疏水化聚乙烯醇修飾表面者，且是一種長 效性經肺投予用之脂質體。 6. 如申請專利範圍第1項之經肺投予用脂質體，其中該脂 質體係經聚葡萄糖胺修飾表面者，且是一種以肺組織表 面乃至内部為標的作用部位的脂質體。 20 7.如申請專利範圍第1項之經肺投予用脂質體，其中該脂 質體係經聚葡萄糖胺修飾表面者，且是一種速效性經肺 投予用之脂質體。 8.如申請專利範圍第1項之經肺投予用脂質體，其係經一 種具有疏水性基之末端疏水化聚乙烯醇修飾表面者，前 21 200902085 述之疏水性基包含有碳數卜％之燒基、碳數卜如之炫 氧基、碳數1〜30之羧烷基、及碳數丨〜扣之硫烷基。 9·種經肺投予用脂質體製劑，其係將藥劑或基因封入申 °月專利範圍第1項之經肺投予用脂質體所製成者。 10. 如申凊專利範圍第9項之經肺投予用脂質體製劑，其中 該脂質體係經末端疏水化聚乙烯醇表面修飾者，且該製 劑係一種肺組織表面或肺組織表面細胞為標的作用部 位之製劑。 11. 如申請專利範圍第9項之經肺投予用脂質體製劑，其中 1〇 該脂質體係經聚葡萄糖胺表面修飾者，且該製劑係一種 肺組織表面乃至内部為標的作用部位之製劑。 12_ —種經肺投予用脂質體製劑之製造方法，其包含有下列 步驟（i)及（ii) ·_ (i)將藥劑或基因與脂質體膜之組成成份相混合，以獲 得藥劑或基因被封入其中之脂質體之步驟；及 (11)將依上述獲取之藥劑或基因被封入其中之脂質體 與聚合物相混合，以利於該聚合物修飾該脂質體之 表面之步驟；該聚合物係至少1種選自由末端疏水 化聚乙烯醇及聚葡萄糖胺所構成之群者。 2 0 3.種t合物之用途，其係用以製造經肺投予用脂質體， 該聚合物係至少1種選自由末端疏水化聚乙烯醇及聚葡 萄糖胺所構成之群者。 4’種末端疏水化聚乙烯醇之用途，其係用以製造長效性 經肺投予用脂質體者。 22 200902085 15. —種聚葡萄糖胺之用途，其係用以製造速效性經肺投予 用脂質體者。 16. —種治療肺組織疾病之方法，其係包含有對罹患肺組織 疾病的患者肺部投予一治療有效量之如申請專利範圍 5 第9項之經肺投予用脂質體製劑的步驟。 23