JPS62181225A - 麻酔用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は麻酔、主として硬膜外麻酔用の医薬組成物に関
する。硬膜外麻酔は、硬膜外空間への局所麻酔注射によ
り行なわれる局所−局部的伝達麻酔である。

［従来の技術］ この空間は、硬膜とを推管のオステオリガメンタス（ｏ
ｓｔｅｏｌ　ｉｇａｍｅｎｔｏｕｓ）壁との間にある。

この空間は頂部が硬膜により閉じており、この硬膜は後
頭孔の周辺に密若しでいる。底部では、硬膜は第２仙椎
の位置で終っている。この位置で終端の膜は離れ、尾骨
に密着する。硬膜外空間はこのように後頭孔から仙尾骨
膜まで延在する。これは、ゆるいセルロース脂肪組織（
ｃｅｌｌｕｌｏａｄｉｐｏｓｅ　ｔｉｓｓｕｅ）　、を
髄神経の根、を髄動脈、椎骨動脈叢およびリンパ管を含
んでいる。

硬膜外無痛法の原理は、この技術が局所コカイン麻酔法
とほとんど同じ位い古いものであるところから、きわめ
て以前より知られているところである。

［解決すべき問題点］ 局所麻酔は神経線維に作用して、興奮−伝達の過程に干
渉する。しかしながら、神経ａｍは局所麻酔剤の作用と
同じように感応する訳ではない。

最初、自律神経線維が影響を受け（交感神経ブロック）
、ついで感覚ＭＡＲ（感覚は次の順序で消失する：痛覚
、熱電、触覚）が影響を受ける。運動線維は最後に影響
を受ける。

多くの物質は局所麻酔性を持ってはいるが、良好な局所
麻酔薬としての性質を全て備えている訳ではないので用
いられはしない。

特に、コカインから誘導した麻酔薬の中には、製品によ
り作用の強さにばらつきがある。このように、例えば、
ブピバカインは、運動線維に対して影！を与えるとして
も極くわずかに影響を与える程度である。

服用量を増やすことにより麻酔剤の不十分な薬効作用を
改善しようとすると、何らかの毒性を生じることになる
。実際、硬膜外的に投与する場合であっても、かなりの
率の麻酔剤が血流および／またはを髄を通りついで脳を
髄液を通って移動し、種々の器官、特に心臓および肝臓
および／または中枢神経系に達する。

このように、過度に弱いかあるいは薬効接続時間が不十
分な作用を克服するためにより強い用量の麻酔剤を注射
することは、血圧低下から心拍数不調あるいは心拍数停
止にさえ及ぶ、極めて重大なあるいは回復不能な毒性作
用を生じる危険を冒すことになる。

゛　［問題点の解決手段］ 本発明は上記した問題点を解決する方法を提供するもの
である。

実際、本発明は、脂肪親和性部分を含む局所麻酔剤およ
び／または中枢神経系統的に作用する鎮痛剤を含有し、
該麻酔剤または鎮痛剤が多層リポツム（Ｉ　ｉｐｏｓｏ
ｍｅｓ）中に封入されている医薬組成物に関するもので
ある。

実際、水溶性の形で硬膜外空間に投与された脂肪親和性
麻酔剤の薬効接続作用は、基本的には、その取込みと脂
肪組織による接収とにより決まる。

実際には、リポツムは水溶液中にある、二層のリン脂質
から成る小胞であり、その親水性部分は外側で水と接触
しており、その疎水性部分は内側の上記二層である。

明記すると、脂溶性の分子のリン脂質二層内に捕捉され
ることができる。

この方法では、脂肪親和性麻酔剤がリポツム中に捕捉さ
れるべきものであり、硬膜外で投与される他の有効成分
、例えばモルヒネ型の中枢神経系に作用する鎮痛剤も同
様である。

これらの麻酔剤としては、中枢神経系に作用する鎮痛剤
すなわちモルヒネまたはモルヒネ誘導体とともに、安息
香酸誘導体、アニリド銹導体またはコカイン誘導体を挙
げなければならない。

これらの組成物に用いるリポツムはその性質、特に多層
（ＭＬＶ）であるか単層（ＳＵＶ）であるかの変化はあ
ってもよいが、好ましくは多層リポツムがよい。

リポツムの構成にあずかる成分の性質は、封入される有
効成分の作用の調節に影響を与えるけれども、その組成
にかかわらず、下記の有利な効果は基本的には変らない
ものである。

例を挙げると、特にモル比が４：３のホスファチジルコ
リン（Ｐｃ）／コレステロール（ｃ　ｈ）？ｉｉ成物が
有利である。

本発明によるリボツムの製造は、公知の方法により行な
うことができ、有効成分は好ましくはリボツムの形成時
に封入される。

このために、好ましくは脂溶性基剤の形態の有効成分を
二つのリボツム成分、例えばモル比４：３の卵ＰｃとＣ
ｈとともにクロロホルムに溶解する。

リン脂質と有効成分の容量は変えてもよい。

本発明によるリボツムの好ましい実施例によると、約６
０ｍｇの脂質と約４〜５ｍｇの脂溶性基剤の形態をした
麻酔剤とをクロロホルムに溶解する。

この混合液は窒素雰囲気下で、ついで真空下で一晩蒸発
させる。

ついで、リボツムの形成はＭＬＶを得たいかＳＵＶを得
たいかにより変わる。前者の場合には、約３ｍｌの０．
３Ｍ）リスーＨＣＬ緩衝剤（ｐＨ８）を得られた脂質フ
ィルムに添加し、同じ緩衝剤中で五回遠心分離にかける
。第２の場合には、６５Ｗで約１５分間音波破砕を行な
う。

このようにして麻酔剤を組込んだリボツムは、更に注射
、特に硬膜外注射のための適格なキャリヤを含む医薬組
成物の形で投与される。

本発明による組成物は主として注射可能な形、すなわち
リボツムおよび使用経路に対して相溶性のある佐薬（こ
れはほとんどの場合生理的食塩水であるが）とともに用
いられる。

本発明による組成物は、麻酔剤または鎮痛剤以外の有効
成分を含むことができる。例えば、ブビバカインの場合
には、エピネフリンを組合わせて用いることができ、必
要であればこれも封入することができる。

硬膜外経路が好ましいが、求められる目的（外科用麻酔
かまたは純粋な無痛法かに応じて、他の経路を考えるこ
ともできる。

これらの条件下で、投与量は患者の体重および状態に応
じて、更には遂行目的に応じて変えることができる。こ
れは、しばしば麻酔士たは開業医の判断に任せられる。

驚くべきことに、本発明による組成物で行なった実験で
、リボツムに薬剤を封入することにより、封入されない
薬剤と比べて優れた麻酔作用を生じ、同一投与量ではよ
り長い接続作用を生じ、同程度の効果を得るのには用量
を減らすことができ、しかも副作用を減じることができ
ることが判明した。

本発明は、局所麻酔剤および／または中枢神経系に作用
する鎮痛剤の接続時間を長くすることができるとともに
、リボツムに封入された有効成分を含む医薬組成物が硬
膜外で投与される方法にも関するものである。

［実施例］ 実施例および添付の図面はガイダンスの目的のみで与え
られるものであって、本発明の他の特徴および利点を示
すこともできる。

唯一の図面は、下記のものの投与後の血液動態に関する
結果を示す。

一曲線１（Ｘ−−−Ｘ）で示される１　４　ｃ標識材け
Ｐｃに基づ＜ＳＵＶ。

一曲線２　（０−一−０）で示される３Ｈ標識付はブピ
バカインを含むＭＬＶ、 一曲線３　（０−−−０）で示されるアドレナリンと組
合わせたブビバカイン、 一曲線４（・−一−φ）で示されるブピバヵイン単味。

笑ム努ユ リボツムの製造およびブビバカインの組込ミ（１−１）
　　リボツム単独の製造 リボツムすなわち本発明による医薬組成物の本質的部分
は公知の方法で製造される。リポツムは、好ましくは二
つの主化合物、すなわち、卵ホスファチジルコリン（Ｐ
　ｃ）およびコレステロール（ｃ　ｈ）を４＝３のモル
比および合計脂質濃度約２０＋ａｇ／工ｌで含む。

本発明によるリボツムを製造する好ましい方法によれば
、卵ＰｃおよびＣｈをクロロホルム溶液中で混合し、窒
素雰囲気下でついで真空下で一晩蒸発させる。

つぎに、リボツムはつぎのような方法で形成される。約
３１の０．３Ｍリン酸塩緩衝剤（ｐＨ：約７．４）を加
えるか、６５Ｗで１５分間音波破砕を行なうかにより、
多層リボツム（ＭＬＶ）または単層リポツム（ＳＵＶ）
がそれぞれ得られる。

得られたリポツムは、参考リボツムとして、さらに適格
キャリヤを含む医薬組成物の形で硬膜外空間に投与され
る。

（１−２）　　ブピバカイン含有リポツムの製造４．５
ｍｇの可溶性ブビバカイン基剤をモル比４：３の卵Ｐｃ
およびｃｈから成る６０ｍｇの脂質に加え、この混合物
をクロロホルム中に溶解する。

窒素雰囲気下および真空下で一晩蒸発させた後、３ｍ１
（７）０　、３Ｍ　トリス−ＨＣｌ、ｉ衝剤（ｐ　Ｈ８
）を加えるとともに、同じ緩衝剤中で５００　Ｏｒｐｍ
で五回透心分離にかけることによりＭＬＶリボツムを形
成する。

実施例２ ビブバカインを組込み硬膜外に投与されたリボツムの生
体分布および薬物動態学 本考察は、モル比４：３の割合で卵ＰｃおよびＣｈを含
む［実施例（１−２）を参照１６０＋！Ｉｇの脂質に対
して、４．５ｍｇの可溶性のブピバカイン基剤の割合で
ブピバカインを組込んだＭＬＶについてのものである。

ブビバカインは１９６３年以来化学で使用されており、
つぎの式を有している。

ＭＬＶの形成は、０．３Ｍ）リスーＨＣＬ緩衝剤（ｐＨ
８）を加え、ついで同じ緩衝剤中で５０００ｇで五回遠
心分離にかけることにより生じる。

０　、２ｍｌの遠心分離ペレットを実施例と同一条件下
でラビットに硬膜外的に投与する。

コントロールとして、４．５ｍｇの臨床用フヒハカイン
（マル力インＲ−アストラー５％力価の塩酸塩溶液）を
同一条件でアドレナリンとともにあるいはアトレアリン
なしで、かつ０．０１ｍＣ１の［３Ｈ］ブビバカインを
加えて投与する。この組合わせ物は合計Ｑ　、　２ｍｌ
の溶液中に存在する。

同様に、コントロールとして、ブビバカインを含まない
ＳＵＶを本考察の過程中に、実施例において述べた条件
下で投与する。

ラビットの血液は、注入後１５，３０，６０゜１２０．
１８０および２４０分でサンプル採取した。

結果は、全血液中の注入投与量（ＩＤ）パーセントとし
て表わされる。

動物は注射後１２０および２４０分後に犠牲にし、実施
例１と同じ条件で器官および組織をサンプル採取した。

（２−１）　　血液動態学についての結果は図に示され
る 最高血液レベル（注入投与量の１．４％）は、ブビバカ
イン単味の注入後１５から６０分後に達成される。

アドレナリンをブビバカインに加える場合には、血液ピ
ークは０．８％である。これは、硬閃外空間を通ってい
る毛細管の内皮を通る通路を秋くする、アドレナリンの
血管収縮作用によるものである。この効果により、復原
レベルは、アドレナリンを含まないＳＵＶリポツムの服
用後観察されたものより低くさえある。

ブビバカインーＭＬＶリポツムについては、最低血液レ
ベルは（±０．４５％）であることが分る。更に、血液
中のブビバカインの存在は注入後６０分間のみ認められ
る。

したがって、循環系への移動およびその結果である全身
性の（心臓性の）毒性作用の観点からは、ブピバカイン
ーＭＬＶリポツムは現在用いられている麻酔剤の形態よ
りずっと安全であり、ＳＵＶリポツムよりも安全である
。

（２−２）　　尿排出物についての結果は第工表に丞ま ［３Ｈ］　Ｃｈｉｎを付＋ｔたｓＵＶ、３Ｈ４ｆｆｉｍ
ｌ；’ビバカインを組込んだＭＬＶ、あるいは非封入ブ
ビバカインの硬膜外注入後２時間で尿（Ｉ　ＤＸ１０２
）中に排ニヒされた放射能。

平均値上標準偏差；カッコ中の数字＝動物数第工表 排出されたブピバカインまたはその代謝生成物の量は、
ブビバカイン−ＭＬＶの硬膜外注射の後では、ブピバカ
インの硬膜外注射後の半分にすぎない。これは、一般循
環系への移動および血液中レベルと関係づけなければな
らない。

（２−３）　　脳を髄液についての結果を第■表に示す ［３ＨコＣｈ　　ＳＵＶ、　［３Ｈ］ブビバ力インを組
込んだＭＬＶ、あるいは非封入ブビバカインの硬膜外注
射後２および４時間の脳を髄液（１，５ｍ１Ｘ１０３に
おけるＩＤ）の標識。

平均値上標準偏差；カッコ内の数字−動物数第ｎ表 ＳＵＶおよびＭＬＶの硬膜外注射の後では標識は全く観
察されず、ブピバカインの注射後は放射脂分子の存在が
観察される。これは公知の現象であり、中枢神経系のレ
ベルにおける毒性表示を果すものである。したがって、
麻酔剤を封入しているリボツムはこの毒性を回避できな
い。

（２−４）　　肝臓および心臓レベルについての結硬膜
外注射（ＩＤＸＩＯ２）後４時間の肝臓における、　［
Ｈ］Ｃｈ　　ＳＵＶ、　［３Ｈ］ブビバカインを組込ん
だＭＬＶ、およびブピバカインの生体分布。

平均値上標準偏差 カッコ内の数字＝動物数 （以　下　　余　白） 心臓レベルは、ＭＬＶ注射後はＳＵＶの注射後より低い
（循環系レベルに関連されると）。封入ブビバカインの
心臓蓄積は、ブピバカイン注射後観察される心臓蓄積の
２５％にすぎないことを示している。これは、麻酔法の
心臓毒性の危険を回避するために極めて重要である。

肝臓レベルも、ブビバカインーＭＬＶの注射後が最低で
ある（やはり、循環系への移動と結びつけなければなら
ない）。

硬膜外注Ｍ　（Ｉｇ　Ｘ　１０３ニｈケ６　Ｉ　Ｄ）　
’ｆ＆２および４時間の、神経組織における［３Ｈ］Ｃ
ｈＳＵＶ、［３Ｈ］ブビバカインを組込んだＭＬＶおよ
びプピバカインの摂取。

平均値上標準偏差：カツコ内の数字＝動物散会ての場合
に、ＭＬＶに封入されたブビバカインに対して注射後２
または４蒔間に、最高濃度が見られる。

濃度の順位は、すべての場合に、ＭＬＶ＞ＳＵＶ＞ブビ
バカインである。

これらの結果は、神経板、坐骨神経および腕神経叢に対
するＭＬＶの高限界点効果を強調するものである。

これは、つぎの事項を示唆しているニ ー封入薬剤に対する優れた麻酔作用； −同等の効果を得るには用量を減らせる可能性ががある
こと； 一同等の用量では薬効がより長く持続すること。

更に、観察された効果について述べると、後脚の運動ブ
ロックがＭＬＶに封入されたブビバジ力インの硬膜外注
射（Ｓ２−５３）後に観察された。今日麻酔に使用する
ブビバカインは、感覚線雄をブロックし、運動線維をブ
ロックしない。このことは、封入薬剤が非封入薬剤と比
べて神経線維によりよく侵入することを示している。

最後に、神経線維レベルにおける毒性の調査について述
べると、ＭＬＶの硬膜外注射５時間後に、神経根、坐骨
神経、腕神経叢、馬屋および髄膜のレベルで病理解剖学
的調査を行った。組織学的レベルでは何の効果も観察さ
れなかった。この結果は有望であるが、麻酔剤の使用に
おいては神経効果は注射後４〜６週間して発現してくる
ということに注意しなければならない。

実施例３ 本発明によるリボツム組成物の鎮痛効果鎮痛効果は、ラ
ットの尾に電気的ショックを与えることにより惹起され
る痛みの閾値の増加により測定される。

（３−１）　　リポツム組成物 脂質フィルム：卵Ｐ　ｃ　／　Ｃｈ、４：３−６０ｍｇ
の脂質 （４３，２６ｍｇの卵Ｐｃおよび１６．７＋ｗｇのコレ
ステロールに相当）＋５ｍｇの７ｆｌｉ乾燥した脂溶性
形のブピバカイン基剤 リポツムの形成：０．３Ｍ）リスーＨＣＬＩ衝剤（ｐＨ
８）（３＋１）中に多層リボツムの形態で脂質フィルム
を懸濁。リボツム懸濁液を遠心分離し、リボツム・ペレ
ットをそのまま、３２点　でラットの尾に皮下注射（０
、５ｍ１）する。

（３−２）　　痛み閾値 痛み閾値は、３　ついでＳ、（注射点より５ｃｍ下流側
に位置するＳｌは注射点についての対照を取るのと、Ｓ
２で注射された化合物の拡散を測るのに役立つ）におい
て電気的刺激により測る。

ブピバカイン含有リボツムの注射前は、Ｓ２およびＳ□
両点における痛み閾値は５〜１０＋ｓＶ（計測は１時間
の間１０分毎になされた）である、注射後の１時間では
、痛み閾値は５２点で上昇する。この鎮痛効果は４８時
間維持される。閾値は、注射後の５〜６時間では約２か
ら５倍に上昇する。つぎの日およびそのつぎの日では、
痛み閾値は基本閾値の２倍に等しい。したがって、鎮痛
効果は±４８時間持続する（ブピバカイン含有リボツム
の遅延および持続効果）、この現象の統計的意義はステ
ニープントのテストおよびウイルコキソンのテス）　（
ｎ＝６）により示される。

数時間後、痛み閾値がＳ工で上昇することもあるが、４
８時間の間基本閾値の２倍を維持する。

このことは、注射点から化合物が拡散することがあるこ
とを示している。

（３−３）　　コントロール Ｓ２点に５ｍｇの非封入（ｆｒｅｅ）ブピバカイン（ア
ストラーノーベルのマル力イン）を注射。痛み閾値は５
２点で急激に（１時間以内に）基本値の５〜１０倍に上
昇するが臨床医がこれまで述べてきているように、鎮痛
効果は６〜８時間後に消失する。

緩衝剤の注射ニア２時間の間痛み閾値に変化なし。

（３−４）　　　　の効率と製剤の ｐＨ８のトリス緩衝剤中では、ブピバカインはｐＫ（８
，１）である。したがって、リボソムニ重層に装入する
ことにより封入できる。最大理論容量は５０％である。

０．１ｍＣＩの［３Ｈ］ブピバカインを加えた、脂質フ
ィルムから調整したリボツムについて実際に計ったとこ
ろでは、４０％の効率である。これは、脂質フィルムに
５＋ｓｇを入れて始めると、２ｍｇがリボツム二重層内
に封入されることを意味している。

緩衝剤中で３７℃で保存すると、リボツム製剤は１０日
間は安定である。この時間を越える測定はまだ行ってい
ない。

（３−５）　　コメント 非封入ブビバカインの注射によるコントロールは、用量
が脂質フィルム内に組込まれたものの用量に相当し、有
効に封入されたものに相当していないので、過大に評価
される。実際、５＋ａｇの脂溶性ブビバカインで始める
リポツム封入は２ｍｇである。したがって、服用された
量は２ｍｇの封入ブピバカインであった。これに対して
、コントロールのラットにおける痛み閾値は５ｍｇ非封
入ブピバカインで測定したものである。

毒性についての研究を行なう目的で、ブビバカインの滅
菌（ｓｔｅｒｉｌｅ）製剤を得た：■、ラビットの耳に
滅菌溶液を皮下注射することによる局所毒性：炎症、肉
芽腫形成、発熱性効果。

２、ラットの坐骨神経のレベルへの滅菌溶液と、６〜８
週間後の病理解剖学的研究による神経毒性。

３、ラットへの皮下注射後７２時間におけるブピ／ヘカ
インの血漿レベルの測定。

［発明の効果］ 上記したように、本発明によると、 −封入薬剤に対する優れた麻酔作用を有し、−同等の効
果を得るには用量を減らせる可能性があり、 一同等の用量では薬効がより長く持続する、という効果
がある。

【図面の簡単な説明】

図は種々の化合物投与後のそれぞれの血液動態を示すも
のである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）脂肪親和性部分を含む、局所麻酔剤および中枢神
   経系統的に作用する鎮痛剤もしくは局所麻酔剤または中
   枢神経系統的に作用する鎮痛剤を含有し、該麻酔剤また
   は鎮痛剤が多層リポソム中に封入されている麻酔用医薬
   組成物。
2. （２）注入可能な形態をした特許請求の範囲第１項に記
   載の医薬組成物。
3. （３）リポソムの組成は卵ＰｃおよびＣｈが４：３であ
   る特許請求の範囲第１項および第２項のいずれかに記載
   の医薬組成物。
4. （４）上記局所麻酔剤が安息香酸誘導体、アニリド誘導
   体またはコカイン誘導体から選ばれた誘導体である特許
   請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の医薬組
   成物。
5. （５）上記麻酔剤がブピバカインである特許請求の範囲
   第１項から第４項のいずれかに記載の医薬組成物。
6. （６）上記鎮痛剤がモルヒネまたはモルヒネ誘導体であ
   る特許請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の
   医薬組成物。